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ACTUALIZACIÓN

Enfermedades leucocitarias. Alteraciones funcionales de las células fagocíticas

M. Morado Arias y F. Hernández Navarro

Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Introducción

La defensa del cuerpo humano frente a organismos patóge- nos depende del sistema inmune, a través de una gran varie- dad de células y mediadores. La inmunidad innata, primera línea de defensa, está formada por las células fagocitarias, cé- lulas natural killer (NK), complemento, citocinas y proteínas plasmáticas. Los fagocitos incluyen una serie de células (neu- trófilos y monocitos), cuya función es digerir y eliminar mi- croorganismos patógenos sin que medie reconocimiento in- mune elaborado, a diferencia de lo que ocurre con la respuesta de los linfocitos B y T. En este capítulo se revisa- rán las enfermedades derivadas de las alteraciones funciona- les de dichas células.

Bases fisiológicas de la función leucocitaria

Los neutrófilos son la forma madura y funcional de la serie mieloide. Poseen dos tipos de granulación: gránulos azurófi- los o primarios, adquiridos desde el estadio de promielocito y que contienen de forma característica mieloperoxidasa (MPO), hidrolasas, elastasas, defensinas, proteínas catiónicas y prote- ína bactericida; y los gránulos específicos o secundarios, con NADPH oxidasa, histamina, proteínas de fijación de vitami- na B 12 y receptores para factores quimiotácticos del comple- mento (CR3). La formación de estos gránulos secundarios está controlada por la proteína-ε de unión a CCAAT/inten- sificadora. Estos neutrófilos maduros salen de la médula gra- cias a la acción de la interleucina-1 (IL1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), factores estimuladores de colonias,

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PUNTOS CLAVE

Concepto. Las anomalías en la función de las células fagocitarias (principalmente neutrófilos y monocitos) afectan a la inmunidad innata, haciendo que los pacientes sean susceptibles a enfermedades bacterianas de repetición.

Clasificación. Las alteraciones pueden ser cuantitativas, siendo las más frecuentes las neutropenias, o cualitativas. Estas últimas pueden presentarse a varios niveles de la actividad funcional de los fagocitos: en la adhesión, la fagocitosis, la producción de peróxido de hidrógeno, etc.

Clínica. La mayoría de estas alteraciones son secundarias a fármacos o a enfermedades concomitantes. Las congénitas son raras pero, en general, son mucho más graves, salvo excepciones como el déficit de mieloperoxidasa, que es la más frecuente y es asintomática. Sin embargo, otras como el déficit de adherencia leucocitaria, el síndrome de Job, el síndrome de Chediak-Higashi o la enfermedad granulomatosa crónica, cursan con infecciones graves, que pueden producir la muerte a edades tempranas.

Diagnóstico. El diagnóstico comenzará descartando formas secundarias, y a continuación se estudiarán las congénitas, empezando por las más frecuentes, basándose en datos clínicos claves o de laboratorio sencillos de obtener (albinismo, anemia hemolítica, déficit de mieloperoxidasa, anomalías en la granulación, dosificación de inmunoglobulinas e IgE) hasta llegar a estudios más complejos, por citometría de flujo o secuenciación génica.

Tratamiento. No existen tratamientos específicos ni curativos. Las enfermedades más graves se benefician del trasplante alogénico de médula ósea y de la futura terapia génica. Los tratamientos de las infecciones han de ser aplicados de forma intensiva y precoz, aun en ausencia de signos claros de infección. El tratamiento profiláctico con trimetoprim- sulfametoxazol es de gran utilidad. Algunos pacientes se benefician de otros fármacos como interferón, manosa o vitamina E.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

C3e y otras citocinas. Parte de estos neutrófilos estarán cir- culantes y otra parte estarán unidos a las paredes del endote- lio (marginación). Una vez que los neutrófilos son activados (por esteroides, endotoxinas, etc.) han de atravesar el endo- telio y pasar a los tejidos mediante un proceso de rodamiento sobre la superficie vascular. Para ello se precisa la interacción de unas glucoproteínas llamadas selectinas. La L-selectina del neutrófilo se une a unas proteínas glucosiladas de la su- perficie endotelial (GlyCAM-1 y CD34), y las E-selectinas (CD62E) y P-selectinas (CD62P) del endotelio se unen a las glucoproteínas CD15s (sialil-Lewis x ) del neutrófilo. En res- puesta a la quimioatracción de los tejidos lesionados (C5a del complemento o productos bacterianos) los neutrófilos se unen aún más a la superficie endotelial (adhesión) gracias a las integrinas. Estas moléculas están formadas por dos cadenas (α y β), siendo esencial la formada por la cadena β2 o CD18

y las cadenas α CD11a (LFA-1), CD11b (Mac-1, CR3 o

C3bi) o CD11c. Estos complejos CD18/CD11 median la fi- jación de los neutrófilos a receptores endoteliales específicos (ICAM). A continuación los neutrófilos aumentan su capaci- dad de movimiento (quimiocinesis) y su capacidad de dirigirse

a los tejidos (quimiotaxis). La migración (diapedesis) se realiza

gracias a la deformación de los neutrófilos a través de las cé- lulas endoteliales, a la interacción entre leucocitos y endote- lio (mediado por la molécula de adhesión del endotelio y plaquetas [PECAM o CD31]) y al aumento de la permeabi- lidad vascular. Una vez en su destino, los neutrófilos fagoci- tan a los microorganismos que previamente han sido opsoni- zados (recubiertos de IgG y complemento), acción facilitada por la fibronectina y el tetrapéptido de tuftsina y a su vez li- beran los contenidos de sus gránulos (degranulación), liberan- do las elastasas y colagenasas al medio produciendo daño ti- sular. Una vez fagocitados, comienza el proceso microbicida, gracias a un sistema de enzimas que llevan a la muerte del microorganismo mediante un aumento explosivo en la pro- ducción de oxígeno en el que está implicada la enzima NADPH oxidasa, encargada de producir peróxido de hidró- geno, que será convertido en hipoclorito, ácido hipocloroso (lejía) y cloro, gracias a la enzima mieloperoxidasa (fig. 1). Una vez cumplida su función, los neutrófilos mueren por apoptosis. El cúmulo de leucocitos, microorganismos digeri- dos y tejidos necróticos constituyen el pus, verde gracias a la acción de la MPO 1 .

Los monocitos y los macrófagos tisulares son células se- cretoras que resultan esenciales para combatir infecciones mi- cobacterianas y de organismos intracelulares. Para ello preci- san de la acción del eje interferón-gamma (IFNγ-IL12) y sus receptores. Los patógenos inducen la secreción de IL12 por las células dendríticas y los propios macrófagos, lo que provo- ca la secreción de IFN-γ por los linfocitos T y células NK. El IFN-γ estimula a los neutrófilos y macrófagos en la produc- ción de TNF-α y NADPH oxidasa, activando así la capacidad microbicida. Los macrófagos producen IL1 (induce hiperter- mia al actuar en el hipotálamo y activa a linfocitos y neutrófi- los), TNF-α (pirógeno importante en el shock por gramnega- tivos, su función es estimular la producción de peróxido de hidrógeno y el catabolismo de la inflamación crónica) entre otros factores y son células presentadoras de antígenos que participan en la inmunidad mediada por linfocitos T 2 . Alteraciones congénitas o adquiridas en cualquiera de los pasos de este complejo sistema producen un defecto en la función fagocítica, lo que lleva a una incapacidad de defensa primaria frente a organismos patógenos.

Clasificación

Las alteraciones funcionales de los fagocitos pueden clasifi- carse en dos grandes grupos: por alteraciones cuantitativas o por alteraciones cualitativas. A su vez, las enfermedades pue- den ser congénitas o adquiridas. La clasificación queda refle- jada en la tabla 1.

Manifestaciones clínicas generales

Las alteraciones de la función fagocitaria producen infeccio- nes de repetición por bacterias, hongos o micobacterias (raro por virus). Las alteraciones congénitas deberán sospecharse en niños con infecciones de repetición. Es característica la pre- sencia de úlceras aftosas en mucosas sin pus, las infecciones periodontológicas o gingivitis, hepatoesplenomegalia y linfa- denopatías, la mala respuesta a los antibióticos y los escasos signos de infección. Pueden afectar a varios órganos, pero la sepsis o la meningitis son poco frecuentes. Algunas de estas enfermedades producen la muerte en edades tempranas lo que obliga a tratamientos intensivos.

NADPH + 0 2

NADPH oxidasa

NADPH + + H + + 20 2 -

 
 

Superóxido dismutasa

0H -

 

Glutatión

 

Glutatión

 

G6PDH

reductasa

peroxidasa

 

Catalasa

NADPH 2GSH H 2 0 2   H 2 0

NADPH

NADPH 2GSH H 2 0 2   H 2 0
NADPH 2GSH H 2 0 2   H 2 0

2GSH

NADPH 2GSH H 2 0 2   H 2 0
NADPH 2GSH H 2 0 2   H 2 0

H 2 0 2

 
NADPH 2GSH H 2 0 2   H 2 0

H 2 0

 

NADP +

GSSG

H 2 0

NADP + GSSG H 2 0 Mieloperoxidasa

Mieloperoxidasa

 

HOCl

 
 

Actividad microbicida

Fig. 1. Enzimas implicadas en la producción de peróxido de hidrógeno y en la actividad microbicida celular. G6PDH: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Enfermedades específicas: patogenia, clínica y tratamiento

En esta revisión se resumen las alte- raciones congénitas de la función fagocitaria, especialmente las debi- das a alteraciones cualitativas. Con cada enfermedad se describirán las alteraciones genéticas responsables, la fisiopatogenia, la clínica específi- ca y los tratamientos posibles 2-7 .

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ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS

TABLA 1

Clasificación de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos

Alteraciones cuantitativas

Neutropenias

Congénitas

Síndrome de Kostman

Neutropenia cíclica idiopática benigna

Neutropenia cíclica hereditaria

Síndrome de hipoplasia de pelo y de cartílago

Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski

Mielocatexis

Síndrome de Chediak-Higaski

Disgenesia reticular

Disqueratosis congénita

Mutaciones en el gen del G-CSF

Asociada a inmunodeficiencias primarias (agammalobulinemia ligada a X o de Bruton, ataxia-telangiectasia, déficit de IgA)

Adquiridas

Secundaria a fármacos: quimioterápicos y antimetabolitos, antibióticos (penicilina, sulfamidas, cloranfenicol), fenotiacinas, tranquilizantes (meprobamato), antiepilépticos (carbamacepina), antipsicóticos (clozapina), diuréticos, AINE, antitiroideos

 

Infiltración medular por tumores sólidos o hematopoyéticos

Deficiencia nutricional: vitamina B 12 y ácido fólico

Infección crónica o activa: fiebre tifoidea, brucela, tularemia, sarampión, mononucleosis infecciosa, paludismo, hepatitis vírica, leishmaniasis, VIH, endotoxemia aguda, sepsis, etc.

Autoinmune: anticuerpo antineutrófilo asociado a otras enfermedades autoinmunes (lupus, artritis reumatiode, síndrome de Felty, etc.), inducido por fármacos (aminopirina, a-metil- DOPA, fenilbutazona, fenotiacinas, etc.)

Granulomatosis de Wegener

Neutropenia neonatal aloinmune

Neutropenia crónica benigna de la infancia

Aplasia pura de serie mieloide

Asociada a Linfocitosis T-gamma

Alteraciones metabólicas: cetoacidosis, hiperglicinuria, aciduria orótica, aciduria metilmalónica, enfermedades de depósito de glucógeno (Ib)

 

Exceso de marginación

Otras: hemodiálisis y circulación extracorpórea

Neutrofilias

Congénitas

Neutrofilia hereditaria

Neutrofilia idiopática crónica

Enfermedades mieloproliferativas familiares

Reacciones leucemoides asociadas a tetralogía de Fallot y amegacariocitosis.

Síndrome de Down

Déficit de adhesión leucocitaria

Urticaria a frigore familiar

Adquiridas

Infección aguda

Inflamación crónica

Neutrofilia de estrés y tras ejercicio físico

Anomalía de Pelgüer-Huet

Síndromes mileoproliferativos crónicos y mieloproliferativo- mielodisplásicos

Inducida por fármacos: esteroides, AINE, adrenalina, beta-agonistas, litio, tetraciclinas, G-CSF, GM-CSF, etc.

Tumores sólidos: carcinoma microcítico de pulmón, estómago, mama o neuroblastoma

Golpe de calor

Hiperestimulación medular: anemia y trombopenia inmune, sangrado, etc.

Hipoesplenismo o aesplenia

Lesiones tisulares: necrosis o infartos

Trastornos metabólicos: cetoacidosis, insuficiencia renal aguda, eclampsia, etc.

Monocitopenia

Fármacos (ídem de neutropenia) y esteroides

Estrés

Endotoxemia

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 1

Clasificación de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos (continuación)

Monocitosis

Congénitas Déficit de adherencia leucocitaria Síndrome de Job o híper-IgE Síndrome de Chediak-Higashi Enfermedad granulomatosa crónica

Adquiridas Infecciones: tuberculosis, endocarditis bacteriana, fiebre de las montañas rocosas, paludismo, leishmaniasis visceral, etc. Tumores sólidos Síndromes mieloproliferativos/mielodisplásicos Hiperestimulación medular: hemorragias, etc. Neutropenia idiopática crónica Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, enfermedad de Crohn Enfermedades del colágeno

Alteraciones cualitativas

Déficit de adhesión

Congénitas Déficit de adherencia leucocitaria tipo I y tipo II Déficit de Rac2 o inmunodeficiencia de neutrófilos Adquiridas Neonatos Fármacos: AAS, colchicina, alcohol, esteroides, AINE Hemodiálisis

Déficit en la capacidad de deformación

Neonatos, leucemias, diabetes mellitus, neutrófilos inmaduros, etc.

Déficit de quimiotaxis y quimiocinesis:

Congénitas Déficit de complemento Síndrome de Leiner Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de híper-IgE o síndrome de Job Periodontitis juvenil Déficit de α-manosidasa Síndrome de Down Déficit de gránulos específicos Otras inmunodeficiencias de tipo combinado y grave Mielocatesis Síndrome de Shwachman Síndrome de Wiskott- Aldrich

Adquiridas Fármacos (esteroides a dosis altas, colchicina, fenilbutazona, IL-2, ibuprofeno, indometacina, etc.) Neoplasias, hemoglobinuria paroxística nocturna Lesiones térmicas Malnutrición Diabetes mellitus Enfermedad periodontal Enfermedades autoinmunes: lupus, artritis reumatoide, etc. Infecciones: sepsis, infección grave por gripe, HSV, VIH, etc. Produción de inhibidores de la quimiotaxis: lepra, sarcoidosis, cirrosis, bacterias del tipo de Streptococcus y Capnocytofaga

(Continúa en página siguiente)

Déficit de adherencia leucocitaria

Déficit de adherencia leucocitaria tipo I Defecto heredado de forma autosómica recesiva (AR), des- crito por Crowley en 1980. Se debe a la ausencia de la cade- na β2 (CD18) de las integrinas, cuyo gen se encuentra en el

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cromosoma 21q22.3. La proteína CD18 (747aa) posee en la zona aminoterminal una secuencia muy conservada donde se localizan la mayoría de las mutaciones. Recientemente han sido descritas variantes de déficit de adherencia leucocitaria (DAL) tipo I por alteraciones en las cadenas β2 y β3, en las señales que regulan la actividad de estas cadenas o mutacio-

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ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS

TABLA 1

Clasificación de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos (continuación)

Déficit de fagocitosis

Congénitos Déficit de adherencia leucocitaria Défict de opsonina Déficit del eje IL12/IFN-γ, Déficit de NEMO Disfunción en la actina

Adquiridas Fármacos, infecciones, alcohol, etc.

Déficit en la función microbicida

Congénitas Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome de Gricelli Déficit de gránulos específicos Enfermedad granulomatosa crónica Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Alteraciones en el metabolismo del glutatión Déficit de mieloperoxidasa Déficit de Rac2 o inmunodeficiencia de neutrófilos

Adquiridas Fármacos: colchicina, ciclofosfamida, esteroides (dosis altas) Leucemias y anemia aplásica Lesión térmica Neonatos Diabetes mellitus Sepsis Malnutrición Infección por VIH Déficit de tuftsina Enfermedad de Alzheimer Intoxicación por plomo

G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HVS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; GM-CSF: factor estimulante de colonias granulo-monocíticas; AAS: ácido acetilsalicílico; IL2: interleucina-2; IFN-γ: interferón gamma.

nes cualitativas de CD18 5 . El defecto impide que los fagoci- tos puedan unirse a la superficie endotelial, por lo que no pueden llegar a su destino y los recuentos leucocitarios son altos. Se altera la capacidad fagocítica ya que el com- plejo CD18/CD11b es el principal receptor para C3bi del complemento, implicado en la opsonización y fagocitosis. A pesar del defecto en CD18/CD11a, es raro que estos pacien- tes tengan alteraciones en la función linfocitaria. La clínica característica es de leucocitosis (12.000-100.000 leucoci- tos/mcl) en ausencia de infección, asociada a retraso en la se- paración del cordón umbilical e infecciones de repetición desde los primeros meses de vida. Las infecciones más fre- cuentes son abscesos perianales, infecciones orales, de piel o intestino, generalmente debidas a bacterias gramnegativas, S. aureus, Candidas y Aspergillus. Los focos de infección pose- en escasos neutrófilos o pus, tardan en cicatrizar y forman ci- catrices displásicas. Cuando la cantidad de CD18 es indetec- table, los pacientes mueren en los primeros 10 años de vida. Pacientes con valores de CD18 próximos al 1%-10% pueden vivir hasta los 40 años, presentando gingivitis y periodontitis de repetición. El diagnóstico se realiza mediante la medi- ción de la molécula CD18 o la de CD11b por citometría de flujo en neutrófilos estimulados y sin estimular 3 . El trata-

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miento de elección en los casos graves es el trasplante alogé- nico de médula ósea, que consigue el éxito en el 70% de los casos. La terapia génica está siendo probada en algunos ca- sos. El uso de trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) profiláctico puede ser útil en los casos moderados y leves. Las infecciones han de ser tratadas de forma agresiva con an- tibióticos (AB) intravenosos.

Déficit de adherencia leucocitaria tipo II Defecto descrito en 1991, heredado de forma AR, debido a la deficiencia del antígeno sialil-Lewis x leucocitario. Estos pa- cientes tienen un defecto en el metabolismo de la fucosa (alte- ración de un gen que codifica un transportador de fucosa), lo que lleva a la ausencia de este antígeno, impidiendo la unión de los neutrófilos a las selectinas, y provoca la ausencia de otros antígenos eritrocitarios que precisan de fucosilación. La altera- ción genética no ha sido descubierta todavía. Los pacientes tie- nen también neutrofilia, infecciones periodontales recurrentes, asociado a retraso mental, fenotipo eritrocitario Bombay, pero no retraso en la separación del cordón umbilical. Las infeccio- nes son menos graves que en el caso del DAL tipo I. Los neutrófilos tienen una expresión normal de CD18/CD11b pero presentan adhesión patológica a células

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

endoteliales activadas con IL-1β 3 . La cuantificación del antí- geno sialil-Lewis x (CD15) puede hacerse por citometría de flujo. El tratamiento profiláctico con AB es útil. El uso de fu- cosa oral pude conseguir reducir la incidencia de infeccio- nes 2,6 .

Déficit de Rac2

Recientemente se ha descrito este síndrome 8 que clínica- mente asemeja un déficit de adhesión leucocitaria DAL-I, cursando con abscesos cutáneos, retraso en la caída del cor- dón umbilical, defecto en la cicatrización de heridas, ausen- cia de pus en las infecciones y marcada leucocitosis con neu- trofilia. Se hereda de forma autosómica dominante (AD). El defecto reside en la mutación del gen de la proteína Rac2. Esta proteína pertenece a la familia Rho de GTPasas y su función es regular la activación de los neutrófilos y la función del citoesqueleto (actina). Su déficit condiciona una migra- ción anormal de los neutrófilos y una alteración en la libera- ción de los gránulos, produciendo menor generación de su- peróxido y menor activación de NADPH oxidasa. El defecto es de quimiotaxis y de función microbicida. El tratamiento es similar al del DAL-I.

Síndrome de híper-IgE o síndrome de Job

Síndrome muy raro descrito por primera vez en 1996, lla- mado síndrome de Job por la semejanza entre la descrip- ción bíblica de Job y las lesiones de los pacientes. Su patrón hereditario parece ser autosómico, con ligamiento al cro- mosoma 4q. La tríada característica es: niveles de IgE séri- ca elevados, dermatitis crónica e infecciones de repetición. Los niveles de IgE parecen deberse a una alteración subya- cente en los linfocitos T que producen exceso de IgE y dis- minuyen la producción de IFN-γ y TNF. Las infecciones de repetición son debidas a una excesiva producción de IgE contra S. aureus, con déficit de una IgG protectora frente a este microorganismo y a un defecto del quimiotactismo de los neutrófilos. Las manifestaciones clínicas comienzan en los dos primeros meses de vida con la aparición de derma- titis crónica. A los 5 años ya tienen historia de infecciones de repetición, generalmente por S. aureus. Los abscesos de estos pacientes son “fríos”, sin la típica inflamación alrede- dor. Otras alteraciones son candidiasis mucocutáneas cró- nicas, queratoconjuntivitis o úlceras corneales. Algunos pa- cientes sufren fracturas óseas por osteopenia de etiología incierta y es típica la presencia de deformidades, tales como cifoescoliosis y ausencia de desarrollo dentario correcto. El diagnóstico se realiza con la clínica y por la marcada eleva- ción de los niveles de IgE sérica (generalmente mayor de 2.500 UI/ml) aunque cifras altas pueden encontrarse en pa- cientes con atopia. No hay tratamiento curativo en el mo- mento actual. La profilaxis antibiótica con TMP-SMX puede prevenir las infecciones. La dermatitis puede tratar- se con esteroides. Las infecciones han de tratarse de forma agresiva con AB por vía intravenosa (iv). En algunos casos

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se ha intentado el uso terapéutico de IFN-γ (50 mcg/m 2 subcutáneo, tres veces por semana) consiguiendo en algu- nos casos disminuir los niveles de IgE y mejorar la quimio- taxis de estos pacientes 9 . La administración de antihistamí- nicos o de cromoglicato ha conseguido reducir la frecuencia de infecciones. El trasplante de células progeni- toras de sangre periférica ha sido realizado en casos aisla- dos, con buenos resultados.

Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski

Síndrome caracterizado por neutropenia intensa (<500/l) y alteraciones del quimiotactismo. El cuadro clínico lo com- ponen infecciones de repetición, displasia metafisiaria (con talla corta, sindactilia, microcefalia, paladar hendido y otras malformaciones) e insuficiencia pancreática exocrina (con esteatorrea y malabsorción en los primeros 5-8 años de vida). El tratamiento es con factor estimulante de colonias de gra- nulocitos (G-CSF) y antibióticos, asociado a enzimas pan- creáticas orales.

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Síndrome caracterizado por la tríada de eccema, trombo- penia e infecciones de repetición que se hereda de forma ligada al cromosoma X (lig X). La diátesis hemorrágica aparece en el período neonatal por acortamiento en la vida media de las plaquetas. El eccema aparece a los pocos me- ses de vida y las infecciones generalmente en el primer año. Son incapaces de producir anticuerpos frente a antí- genos polisacáridos. Presentan un déficit de células T se- cundario y niveles disminuidos de IgM con valores norma- les de IgG e IgA. Se detecta déficit de sialoforina y de CD23. La mayoría de estos niños mueren en la infancia. El único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de médula ósea.

Déficit de complemento

El mayor quimiotáctico en seres humanos es la fracción del complemento C5a, aunque más elementos de esta compleja cascada están implicados tanto en la quimiotaxis como en la opsonización. Cualquier defecto en este siste- ma predispone a infecciones de repetición y ocasionalmen- te fenómenos tipo-lupus. Están descritas deficiencias de casi todas las proteínas de este sistema, casi todas hereda- das de forma AR o codominante, exceptuando el déficit de properdina (lig X) y el de C1-inhibidor (AD). La enferme- dad de Leiner se debe a un déficit cualitativo, pero no cuan- titativo, de C5 asociado a alteraciones de quimiotactismo, que cursa con dermatitis seborreica e infecciones recu- rrentes por bacterias gramnegativas y que remite de forma espontánea a los 2 meses de edad. La base genética parece deberse a una alteración en una proteína de unión a la ma- nosa. El tratamiento es la administración de plasma fresco que contiene C5.

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ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS

Déficit del sistema IL12/IFN-γ o de vulnerabilidad a micobacterias

En los años 70 se describieron casos de infecciones fatales tras la vacuna con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) 5,6 . En estos pacientes se detectó que la alteración residía en el re- ceptor del IFN-γ (cadena R1 y cadena R2) que conlleva a una infección diseminada y grave por micobacterias en la infan- cia, con incapacidad de hacer granulomas y con ausencia de respuesta al IFN-γ. Las mutaciones están descritas en las dos cadenas y se heredan de forma AR o AD. En áreas en las que se realiza vacunación con BCG, el paciente comienza con una infección diseminada tras la vacuna. En zonas en las que la exposición es medioambiental, las infecciones iniciales suelen ser debidas a M. avium complex, M. fortuitum o M. che- lonae. Pueden darse otras infecciones por microorganismos intracelulares (virus parainfluenzae, citomegalovirus, virus sincitial respiratorio, virus varicela-zoster, Listeria o Salmo- nella). El diagnóstico se hace por citometría de flujo, mos- trando ausencia o descenso del receptor de IFN-γ. Cuando las mutaciones son parciales, las infecciones son menos gra- ves, con capacidad de formar granulomas y de responder a IFN-γ a altas dosis. Se ha descrito una alteración en la porción intracelular de receptor de IFN-γ R1 que se hereda de forma AD 5 . Esta alte- ración produce un cuadro clínico menos marcado, con infec- ciones por micobacterias no tuberculosas en forma de osteo- mielitis. En estos casos hay respuesta al IFN-γ. Niveles de IFN-γ disminuidos, debidos a ausencia de su producción en respuesta a IL12, se producen en aquellos ca- sos de mutaciones en el receptor de la IL12. El receptor de IL12 tiene dos cadenas: β1 y β2. Las alteraciones en β1 se heredan de forma AR y provocan infecciones diseminadas por micobacterias no tuberculosas y por Salmonella, de for- ma similar al defecto del receptor de IFN-γ. Los pacientes presentan respuesta clínica a INF-γ 6 . Están descritos defectos en la propia IL12 en su cadena β1, con incapacidad de formar granulomas, susceptibilidad a infecciones por micobacterias pero con respuesta al IFN-γ. Otras mutaciones en este sistema son los defectos en el ligando de IL12 (IL-12p40) o las mutaciones en proteínas intracitoplasmáticas (STAT1). Una alteración descrita re- cientemente es la mutación en el inhibidor de la molécula NF kappaB, también llamada NEMO 5 , que produce tendencia a la infección por micobacterias, virus y P. carinii, por un défi- cit en la secreción de IL12. Heredado lig X, asocia displasia ectodérmica, inmunodeficiencia, osteopetrosis, linfedema, hipogammaglobulinemia con exceso de IgM, y que responde a tratamiento con IL12 o IFN-γ.

Síndrome de Chediak-Higashi

Este raro síndrome fue descrito por Chediak e Higashi en torno a 1950 aunque el término Síndrome de Chediak-Hi- gashi (SCH) fue acuñado por Sato en 1955 4 . Se trata de un defecto heredado de forma AR que afecta a todo tipo de li- sosomas del organismo, dando clínica hematológica, neuro-

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lógica y cutánea. El gen mutado en el SCH (LYST) podría encontrarse en el cromosoma 1p42-43 y codifica para una proteína citoplásmica encargada de la formación de vacuolas y del transporte y función de proteínas intracelulares esen- ciales para la granulogénesis. Se produce una fusión patoló- gica de gránulos en el interior celular, siendo éstos gigantes pero inefectivos. Los neutrófilos presentan incapacidad para moverse de forma adecuada por alteración en el ensamblaje de los microtúbulos. Los gránulos de estos pacientes carecen de elastasa y catepsina G, ambas de acción antimicrobiana. En definitiva, en estos casos la quimiotaxis es deficiente, la fagocitosis está alterada y la degranulación es incompleta. La clínica característica es de albinismo oculocutáneo parcial, nistagmus, infecciones bacterianas frecuentes (y a veces fata- les) especialmente por S. aureus y Streptococcus beta-hemolíti- co, Candida y Aspergillus, diátesis hemorrágica leve por dis- función granular plaquetaria y neuropatía progresiva con anormalidades en los pares craneales y en el quiasma óptico. El 85% de los pacientes que sobreviven a las infecciones re- currentes padecen una “fase acelerada”, a menudo fatal, ca- racterizada por un síndrome linfoproliferativo con infiltra- ción de tejidos por linfocitos T CD8+ y macrófagos, que generalmente ocurre en la segunda década de la vida y que puede estar desencadenada por el virus de Epstein-Barr (VEB). El diagnóstico se sospecha por la clínica y la presen- cia de gránulos gigantes peroxidasa positivos (fig. 2) en los neutrófilos, que son más evidentes en la médula ósea, donde parte de estos precursores patológicos son destruidos produ- ciendo una moderada neutropenia. Esos gránulos se pueden ver también en los monocitos, macrófagos, eosinófilos, lin- focitos, melanocitos, células de Langerhans, células de Sch- wann y plaquetas entre otras células. El déficit de quimiota- xis puede estudiarse in vivo mediante la prueba de la ventana cutánea de Rebuck o in vitro mediante la cámara de Boyden 3 . El tratamiento es similar al de otros defectos de la función fagocitaria. La profilaxis con TMP-SMX puede ser benefi- ciosa. Altas dosis de ácido ascórbico (200 mg/d en niños y 6 g/d en adultos) puede mejorar la clínica de los pacientes. El único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de mé-

tratamiento curativo es el trasplante alogénico de mé- Fig. 2. Granulación patológica de un segmentado en

Fig. 2. Granulación patológica de un segmentado en un caso de enfermedad de Chediak-Higashi.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

dula ósea y la terapia génica en el futuro. Para la “fase acele- rada” el único tratamiento curativo es el trasplante de médu-

la ósea aunque puede intentarse, con escasa respuesta, el uso

de esteroides y vincristina. Para evitar la “fase acelerada” se

ha intentado la administración de gammaglobulinas o vacu- nas frente a VEB.

Déficit de gránulos específicos

Trastorno AR caracterizado por alteraciones en la produc- ción de proteínas lisosómicas en los gránulos primarios (de- fensinas) y secundarios (lactoferrina, proteína ligadora de vi- tamina B 12 ), probablemente debido a un defecto común en su producción. Las mutaciones parecen residir en la proteína-ε de unión a CCAAT/intensificadora (C/EBP-ε), presente ex- clusivamente en los precursores mieloides. Alteraciones ad- quiridas pueden verse en grandes quemados y en enfermeda- des hematológicas. La clínica es de infecciones de repetición por S. aureus, S. epidermidis y bacterias entéricas en piel y pulmones debida a la carencia de dos potentes proteínas gra- nulares microbicidas: la lactoferrina y las defensinas, así como a alteraciones en la quimiotaxis por anomalías en la ex- presión de β2-integrinas. La ausencia de gránulos específicos en los neutrófilos (tinción de Wrigth) es característica y sus núcleos son bilobulados similares a los encontrados en la anomalía de Pelger-Hüet. El diagnóstico se puede confirmar demostrando la deficiencia de lactoferrina o de proteína li- gadora de vitamina B 12 . El tratamiento es similar a otros de- fectos de fagocitos. El pronóstico es bueno y los pacientes suelen vivir hasta adultos.

Enfermedad granulomatosa crónica

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es un síndro- me caracterizado por infecciones de repetición, con forma- ción de granulomas en los tejidos y que tiene en común la incapacidad de los fagocitos de producir peróxido de hidró- geno por alteraciones en el sistema enzimático de la NADPH oxidasa. La enfermedad fue descrita por primera vez en 1957, pero hasta los años 70 no se supo cuál era la al- teración enzimática. La prevalencia aproximada es de 1 caso de cada 200.000 individuos. La NADPH oxidasa es un complejo sistema enzimático compuesto por múltiples uni- dades catalíticas y reguladoras situadas en la membrana y en el citosol. La membrana contiene el citocromo b 558 que ac- túa como centro catalítico de la reacción red-ox de la oxi- dasa. Este citocromo está formado por dos subunidades:

gp91-phox y p22-phox, además de un flavin adenin dinu- cleótido (FAD) y dos grupos hemo. El resto de los compo- nentes de la oxidasa (p47-phox, p67-phox, p40-phox y la proteína Rac2) están en el citosol. Todos los casos descritos de EGC se deben a alteraciones en uno de estos 4 compo- nentes: gp-91-phox, p22-phox, p47-phox o p67-phox (tabla 2) 10 . Todos los tipos de EGC que se heredan lig X se deben

a mutaciones en el gen que codifica para gp-91-phox, lla-

mado CYBB, localizado en Xp21.1, siendo responsables de hasta el 70% de los casos de EGC. La diversidad de las mu-

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TABLA 2

Alteraciones moleculares de la enfermedad granulomatosa crónica

Componente

Gen

Herencia

Designación

Frecuencia

gp91-phox

Xp21.1

Ligada X

X91

0

68%

 

X91

-

5%

X91

+

1%

p22-phox

16p24

Autosómica recesiva

A22

0

4%

 

A22

+

<1%

p47-phox

7q11.23

Autosómica recesiva

A47

0

17%

p67-phox

1q25

Autosómica recesiva

A67

0

5%

taciones va paralela a la diversidad clínica. Las grandes de- leciones pueden afectar a genes contiguos, como los del precursor del sistema sanguíneo Kell (gen XK) y del de la distrofina (DMD) cursando con anemia hemolítica con fe- notipo McLeod y distrofia muscular de Duchene. Otros ge- nes afectos pueden ser los de la retinitis pigmentaria y los de la ornitina transcarbamilasa. Las formas variantes en las que queda actividad residual (X91 - ) suelen deberse a muta- ciones puntuales que producen cambios en aminoácidos. Las mutaciones en el gen de p22-phox (gen CYBA, locali- zado en el cromosoma 16q24) se heredan de forma AR y re- presentan el 5% de los casos de EGC. El gen del p47-phox se encuentra en el cromosoma 7q11.23 y se hereda de for- ma AR, siendo responsable de un 15% de los casos. En este gen se ha descrito una mutación con alta frecuencia: la de- leción de GT en el exón 2, que produce un codón de para- da y parece deberse a una recombinación con un pseudogén análogo. La mutación en el gen NCF2 de la proteína p67- phox, en el cromosoma 1q25, es la responsable de un 5% de los casos. La variabilidad genética explica la heterogeneidad clínica: en general, aquellos pacientes con mutaciones tipo X91 0 y A22 0 suelen tener cuadros clínicos más graves, los ti- pos A47 0 tienen una enfermedad leve y los tipos A67 0 tienen una gravedad intermedia, pudiendo comenzar estos últimos casos en la adolescencia y en adultos jóvenes. En dos tercios de los pacientes la clínica aparece en el primer año de vida en forma de infecciones de repetición por S. aureus, gram- negativos entéricos (especialmente Klebsiella y E. coli), Se- rratia marcescens, Burkholdelia cepacia, Nocardia y Aspergillus. La mayoría de estos patógenos tienen la cualidad de ser ca- talasa-positivos o peroxidasa-negativos. Los microorganis- mos catalasa negativos como estreptococos, neumococos o H. influenzae, no producen patología en estos pacientes. Las infecciones por micobacterias son poco frecuentes. La neu- monía es la forma más frecuente de infección, seguida por las linfadenitis. Otras manifestaciones por orden descen- dente de frecuencia son impétigo recurrente perinatal e in- fecciones cutáneas resistentes (incluido acné), abscesos he- páticos o perihepáticos, osteomielitis, fístulas y abscesos perirrectales, septicemias, infecciones urinarias, abscesos cerebrales y meningitis. Son típicas las úlceras aftosas y la inflamación crónica de las fosas nasales. Las principales complicaciones derivan de la excesiva formación de granu- lomas en los tejidos, formados por linfocitos y macrófagos que intentan ayudar a los neutrófilos en la infección y que pueden llegar a obstruir el sistema urinario o gastrointesti- nal. En estos pacientes aparecen otras enfermedades no re-

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ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS

lacionadas directamente con la infección, por ejemplo: lu- pus discoide, lupus eritematoso sistémico, enteritis/colitis tipo Crohn y coriorretinitis. Las mujeres portadoras suelen ser asintomáticas y presentarán clínica sólo en casos de lyo- nización extrema con actividad menor del 10% y en aque- llos raros casos en los que presenten un lupus discoide. El diagnóstico se realiza tradicionalmente por la negatividad repetida de los neutrófilos patológicos en la prueba de re- ducción del nitroazul de tetrazolio (NBT), técnica descrita en 1968 11 . En los pacientes tipo X91 0 se observa completa ausencia en la tinción de NBT, en los X91 - se detecta una población débilmente positiva, y las portadoras tienen mez- cla de neutrófilos positivos y negativos. El diagnóstico se puede realizar también por citometría de flujo con dihidro- rodamina 12 o por técnicas de espectrofotometría o inmuno- blot. Además las alteraciones en la producción de peróxido de hidrógeno se pueden estudiar mediante quimioluminis- cencia con luminol o con lucigenina 3 . La demostración de la actividad bactericida de los granulocitos en estudios de formación de colonias bacterianas resulta de gran utilidad diagnóstica. El estudio del ADN genómico se realiza para identificar la alteración genética y para dar un correcto con- sejo genético. En su defecto, puede recurrirse a estudios in- directos de polimorfismos intragénicos. El tratamiento se basa en un correcto, agresivo y precoz tratamiento de las in- fecciones con AB iv, aun en ausencia de signos claros de in- fección, y en el uso de antibióticos profilácticos, en especial TMP-SMX (5 mg/kg/d de TMP) o cloxacilina. La admi- nistración profiláctica de itraconazol reduce en un 70% la incidencia de infecciones por Aspergillus frente a controles históricos. El uso de IFNF-γ a 50 mcg/m 2 tres veces por se- mana por vía subcutánea ha demostrado que reduce la tasa de infecciones graves. La administración de vacunas, la hi- giene bucal y la desinfección cutánea de heridas resulta esencial. El uso de esteroides está contraindicado excepto en aquellos casos de granulomas obstructivos. El pronósti- co para los casos graves es fatal, con muerte en los primeros años de vida. El trasplante alogénico ha sido demostrado curativo en algunos casos 13 , sin embargo la alta incidencia de morbimortalidad en estos pacientes inmunosuprimidos ha llevado al estudio de nuevas alternativas como el tras- plante alogénico de intensidad reducida o no mieloablativo. Para la mayoría de los pacientes la única posibilidad de cu- ración será la terapia génica. La transferencia de los genes gp91-phox o p47-phox por medio de vectores retrovíricos a ratones knockout ha obtenido valores de NADPH oxidasa de un 25%. Se han conseguido transducir de la misma forma células progenitoras CD34+, que después han sido adminis- tradas a un paciente, con posterior detección de neutrófilos normales en sangre periférica 6 .

Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

La glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH) es la enzima encargada de producir la NADPH, principal sustrato para el metabolismo oxidativo de los fagocitos (fig. 1). El defecto se hereda de forma lig X (Xq28) y es especialmente frecuente en afroamericanos y población mediterránea. En el caso de

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los neutrófilos, dada su corta vida media comparado con los hematíes, el descenso progresivo en la actividad de la G6PDH no suele llegar a ser crítico, incluso en las altera- ciones más inestables. La clínica sólo aparece en aquellos ca- sos raros de mutaciones causantes de anemia hemolítica con- génita no esferocítica (AHCNE), en los que los niveles de la enzima son menores del 5% del valor normal y en los que la hemólisis ocurre aun en ausencia de estrés red-ox, presen- tando un cuadro clínico similar a la EGC. El diagnóstico se realiza por medición de niveles de la G6PDH en hematíes y neutrófilos. Presentan anormalidades en la prueba de nitro- azul de tetrazolio. El tratamiento es similar al de la EGC, a excepción del dudoso efecto de IFN-γ.

Alteraciones en el metabolismo del glutatión

Las reacciones enzimáticas del metabolismo del glutatión tienen como función proteger a la célula de la acción tóxica del peróxido de hidrógeno y se consigue gracias a la acción de las enzimas glutatión-peroxidasa, glutatión-reductasa y glutatión-sintetasa (fig. 1). Se han descrito casos aislados de alteraciones en la glutatión-reductasa, heredado de forma AR, que produce que la actividad oxidativa ceda prematuramen- te, cursando con hemólisis ante agentes oxidantes, aunque la actividad es suficiente para no producir infecciones. El défi- cit de glutatión-sintetasa es raro y cursa con infecciones de re- petición, neutropenia intermitente, hemólisis por estrés oxi- dativo y acidosis metabólica intensa por niveles elevados de 5-oxoprolina. El déficit de glutatión-peroxidasa produce ane- mia hemolítica y actividad microbicida anormal. El trata- miento en estos casos es con antioxidantes (vitamina E [400 UI/d]).

Déficit de mieloperoxidasa

Es el déficit congénito de función fagocítica más frecuente. El déficit completo se detecta en 1 de cada 4.000 individuos, pero el parcial es más común (1/2.000). Se hereda de forma AR por alteraciones en el gen situado en el cromosoma 17 (17q22-q23), próximo al punto de ruptura responsable de la leucemia promielocítica, aunque las alteraciones no son siempre por mutación a nivel de ADN, y se han descrito al- teraciones postranscripcionales. El déficit de MPO puede ser también adquirido en el contexto de enfermedades hemato- lógicas. Lo más curioso de este defecto es la ausencia de sín- tomas a pesar de que la MPO cataliza el paso principal para la producción del potente microbicida ácido hipocloroso. In vitro, sí se han comprobado anormalidades en la actividad bactericida que no se manifiestan in vivo, salvo en pacientes con enfermedades concomitantes, en especial con diabetes mellitus, en cuyo caso sufren infecciones recidivantes o dise- minadas por Cándidas. Parece ser que otros productos resul- tantes de la actividad respiratoria y vías antibacterianas inde- pendientes de oxígeno están aumentados, superando así el defecto funcional de MPO. Algunos estudios han sugerido que el déficit de MPO puede estar asociado a mayor riesgo de enfermedades malignas. El defecto se suele diagnosticar

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

de forma casual, por diferencias entre los recuentos automá- ticos de leucocitos realizados por el canal de peroxidasa y el de lobularidad. La MPO es negativa por histoquímica. Un descenso en la quimioluminiscencia dependiente de luminol puede ayudar al diagnóstico. Estos pacientes no precisan tra- tamiento salvo en aquellos casos de infecciones micóticas de repetición, en los que el tratamiento o la profilaxis con anti- fúngicos están indicados. Recientemente se ha descrito un déficit en la MPO de los eosinófilos, también asintomático 6 .

Alteraciones adquiridas

Numerosas enfermedades sistémicas, situaciones patológicas por tóxicos o fármacos pueden producir alteraciones de la

función fagocitaria a varios niveles (tabla 1). De hecho, la causa más frecuente de inmunodeficiencia es la secundaria a causas yatrógenas. La mayoría de estas alteraciones se deben

a disminución del número de neutrófilos, alteraciones de la

quimiocinesis/quimiotaxis o de la función fagocítica (ante una alteración en la actividad fagocítica hay que descartar, en primer lugar, causas secundarias). Pacientes que toman este- roides, diabéticos o con alcoholismo, por ejemplo, aunque están predispuestos a padecer infecciones bacterianas, no presentarán patología tan grave como en las enfermedades congénitas. La mayoría de estas alteraciones son transitorias

y desaparecen al retirar la causa desencadenante o controlar la enfermedad de base.

Aproximaciones diagnósticas a las enfermedades por alteración de la función fagocitaria

En aquellos pacientes con infecciones de repetición, espe- cialmente si éstas son graves por su curso clínico, frecuencia, localización o por patógenos poco comunes y especialmente en aquellos casos que se presentan a edades tempranas, se puede proceder de la forma siguiente.

Primer paso

Historia clínica, personal y familiar, hemograma y revisión al microscopio de la morfología de los leucocitos. Hallazgos:

1. Neutrófilos <1500/mcl: estudio de neutropenia o

>15.000: estudio de leucocitosis.

2. Anemia hemolítica: posible déficit de G6PDH.

3. Displasia metafisaria e insuficiencia suprarrenal: sín-

drome de Swachman.

4. Trombopenia y eccema: posible enfermedad de Wis-

kott-Aldrich.

5. Déficit de MPO: déficit congénito o adquirido de MPO.

6. Cuerpos de Howell-Jolly: aesplenia funcional o se-

cundaria a cirugía.

7. Albinismo y granulación patológica: enfermedad de

Chediak-Higashi.

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8. Neutrófilos bilobulados y agranulares: déficit de grá-

nulos específicos.

Segundo paso

Determinación de inmunoglobulinas, IgE sérica y factores del complemento (C3, C4 y CH50). Hallazgos:

1. IgE >2.500UI/ml y dermatitis: posible síndrome de

hiperIgE.

2. Descenso de Igs: estudio de hipoglobulinemias (mie-

loma múltiple, linfomas, etc.).

3. Descenso de complemento: déficit congénito o adqui-

rido.

Tercer paso

Estudios de inmunidad humoral o celular: inmunodeficien- cias congénitas o adquiridas por alteración de la función lin- focitaria.

Cuarto paso

Evaluación de la función fagocítica: prueba de NBT o similares, estudio de la producción de superóxido, estudios de la actividad quimiotáctica y citometría de flujo de

CD18/CD11.

Hallazgos:

1. Ausencia de producción de peróxido de hidrógeno y

prueba de NBT anormal: EGC.

2. Producción de peróxido deficiente: déficit de

G6PDH o glutatión.

3. Alteración de quimiotaxis: déficit de complemento,

SCH, DAL. Valorar causas adquiridas como más frecuentes.

4. Déficit de CD18/CD11: DAL.

Ante todo recordar que estas enfermedades congénitas son poco frecuentes y que, ante una neutropenia o un pa- ciente con infecciones de repetición, especialmente si éste es adulto, hay que realizar una correcta anamnesis y explora- ción, incluyendo pruebas complementarias, para descartar causas secundarias.

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