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Conjugación con glutation

-Metabolismo de compuestos xenobióticos para facilitar su eliminación del organismo. Los


xenobióticos se pueden encontrar recurrentemente en el medio ambiente y suelen ser de
naturaleza lipofílica. Por lo que tienen una tendencia a bioacumularse en entornos
lipídicos del organismo. Su eliminación suele se mucho más problemático que la
eliminación de compuesto volátiles eliminados por intercambio gaseoso en los pulmones o
compuestos hidrosolubles filtrados por el riñón. Es por eso por lo que su acumulación se
favorece además de que pueden desencadenar fenómenos de toxicidad.
-El hígado es el principal promotor para facilitar la eliminación de xenobióticos lipófilos,
mediante un conjunto de reacciones de biotransformación. Las cuales modifican de
manera compleja la estructura química de los xenobióticos para aumentar su
hidrosolubilidad y facilitar su eliminación. También contribuyen intestino, pulmones, piel y
riñón. Además de microorganismos saprofíticos.
- La transformación o el resultado de la biotransformación de la sustancia es la generación
de metabolitos que gracias a su menos lipoficilidad son más solubles en agua y más
fácilmente eliminables por vía renal, biliar o fecal. También llamadas reacciones de
detoxificación.
- Estos compuestos xenobióticos solo pueden eliminarse fácilmente sin son volátiles o
hidrosolubles. Los compuestos lipófilos necesitan de reacciones de biotransformación en
fase 1 o fase 2 para que sean hidrosolubles y faciliten la eliminación renal o biliar-fecal.
- Los compuestos xenobióticos son absorbidos y distribuidos a través de fluidos
corporales hasta alcanzar los tejidos y órganos diana (Se consideran órganos diana a los
tejidos del cuerpo humano que reaccionan a un estímulo interno o externo.).
- Son importantes porque los xenobióticos sufren distintos procesos en el organismo,
encaminados a facilitar su eliminación y evitar su acumulación y potencial efecto tóxico en
el cuerpo.
- Fase 1: Los xenobióticos sufren reacciones de funcionalización de distinta naturaleza,
destinados a introducir nuevos grupos funcionales a la molécula. (modificación química de
los compuestos xenobióticos con la aparición de nuevos grupos funcionales en sus
estructuras).
- Fase 2: Los metabolitos generados en la fase 1 son conjugados mediante una unión
covalente con moléculas endógenas de la célula, lo que finalmente facilita la eliminación
en el organismo. Este proceso aumenta considerablemente la hidrosolubilidad y
disminuye la actividad toxicológica. Están catalizadas estas reacciones por enzimas
presentes en la fracción citosólica celular y el retículo endoplasmático de las células.
- El objetivo principal es modificar la hidrofobicidad del compuesto, puede lograrse solo
con la fase 1. 2 o necesariamente ambas.
- Las Mono oxigenasas son enzimas que hacen uso del oxígeno molecular, del que
utilizan uno de los átomos para oxigenar al xenobiótico oxidándolo y al tiempo que el otro
átomo termine reducido en agua. En el hígado existen oxigenasas: Las dependientes del
citocromo P450 ( P450, CYP) y las flavin monoxigenasas ( FMO).
- La conjugación con glutation está catalizada por la glutationtransferasa (GST), enzima
de la que se conocen seis isoformas que difieren en cuanto a la especificidad por el
substrato y su distribución tisular. La enzima usa directamente GSH, formando tioéteres.
Los conjugados con glutation son eliminados directamente por la bilis, y en menor medida
por la orina. En este último caso, antes de ser excretado, el conjugado con GSH
( Molécula reductora )sufre un proceso metabólico por el que secuencialmente es
eliminado el resto γ-glutámico, la glicina, de la molécula de GSH y finalmente es acetilado
el grupo amino de la cisteína, dando origen a derivados del ácido mercaptúrico que son
los metabolitos que finalmente aparecen en la orina. Existe actividad GST en aquellos
tejidos que están en contacto con el O2, o bien en los que existe un metabolismo
oxidativo importante.
-. Biotransformación, bioactivación y detoxificación. Aunque en la mayoría de los casos la
biotransformación de un compuesto va ligado a una disminución de su potencial tóxico,
como consecuencia del metabolismo, se pueden originar especies más reactivas capaces
de interaccionar con las biomoléculas celulares, unirse covalentemente a macromoléculas
o iniciar en la célula reacciones radicalarias en cadena, todo ello con el resultado de daño
celular (bioactivación). Las células poseen mecanismos de defensa para contrarrestar
dichos metabolitos reactivos. En última instancia, es el balance entre la bioactivación, y
los mecanismos de defensa, lo que determina si la biotransformación de un fármaco
resultará en un proceso de detoxificación, o en un daño celular

La formación de ácidos mercaptúricos ocurre en varias etapas:


1- Formación de un conjugado con GSH, a través del SH de la CYS glutation
transferasa
2- 2- Eliminación de GLU, quedando cisteinil-glicil-SUSTRATO γ-GLU-
transpeptidasa
3- Eliminación de la GLY, quedando el conjugado-SH- CYS aminopeptidasa
4- 4- Acetilación de la CYS para dar ácido mercaptúrico.
La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo
sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico. La reacción es
catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta
energía. El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se
rompe en el riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un
conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orina. Esta reacción es
importante en la destoxificación de epóxidos y peróxidos. La glutatión-S-transferasa se
encuentra en células de muy diversos tejidos. Si esta reacción disminuye
significativamente el nivel celular de glutatión, el organismo puede sufrir daños
considerables debido a la peroxidación de lípidos o por otros tipos de agresión
química como necrosis hepática severa.
La presencia de ácidos mercaptúricos en la orina es un índice de la exposición a
sustancias que rinden dichos compuestos. Este tipo de test puede ser usado en la
industria para sondear la exposición de trabajadores a compuestos con riesgo de
toxicidad. Algunos mecanismos de resistencia a tóxicos se asocian con incrementos
de la GS transferasa.
Las biotransformaciones o reacciones de detoxificación son la manera de la manera de
metabolizar compuestos xenobióticos para facilitar su eliminación del organismo.
Los xenobióticos se pueden encontrar recurrentemente en el medio ambiente y suelen ser
de naturaleza lipofílica.
Por lo que tienen una tendencia a bioacumularse en entornos lipídicos del organismo. Su
eliminación suele ser mucho más problemático que la eliminación de compuesto volátiles
eliminados por intercambio gaseoso en los pulmones o compuestos hidrosolubles filtrados
por el riñón. IMAGEN 1
Es por eso por lo que su acumulación se favorece además de que pueden desencadenar
fenómenos de toxicidad. Lo anterior se da porque una sustancia muy liposoluble (por
ejemplo, los insecticidas organoclorados) jamás podría abandonar el organismo humano
ya que siempre encontraría una membrana lipoide en la que disolverse. Por ello es
necesario realizar una transformación química en la molécula del tóxico en la que se
introducen grupos polares, haciéndolo menos liposoluble y más hidrosoluble, de manera
que se facilita su eliminación por vía renal, biliar o fecal CASE 1
Son importantes porque los xenobióticos sufren distintos procesos en el organismo,
encaminados a facilitar su eliminación y evitar su acumulación y potencial efecto tóxico en
el cuerpo como lo son epóxidos, peróxidos y demás compuestos xenobióticos. Si esta
reacción disminuye significativamente el nivel celular de glutatión, el organismo puede
sufrir daños considerables debido a la peroxidación de lípidos o por otros tipos de
agresión química como necrosis hepática severa. CASE 2
Otra importancia del ciclo es que, en específico, la conjugación con glutatión evidencia
la presencia de ácidos mercaptúricos en la orina es un índice de la exposición a
sustancias que rinden dichos compuestos. Este tipo de prueba puede ser usado en la
industria para sondear la exposición de trabajadores a compuestos con riesgo de
toxicidad. Algunos mecanismos de resistencia a tóxicos se asocian con incrementos
de la GS transferasa. Esta reacción es importante en la detoxificación de epóxidos y
peróxidos. La glutatión-S-transferasa CONCLUSIÓN
http://binational.pharmacy.arizona.edu/content/2342-biotransformaci%C3%B3n-fase-ii
https://www.uv.es/jcastell/Metabolismo_de_farmacos.pdf
https://www.uv.es/jcastell/Metabolismo_de_xenobioticos.pdf

Biotransformations or detoxification reactions are the way in which xenobiotic compounds are
metabolized to facilitate their elimination from the body.

Xenobiotics can be found recurrently in the environment and are usually lipophilic in nature.

Thus they have a tendency to bioaccumulate in lipid environments of the organism. Their
elimination is usually more problematic than the elimination of volatile compounds eliminated by
gaseous exchange in the lungs or water-soluble compounds filtered by the kidney. IMAGE 1

That is why their accumulation is favored, in addition to the fact that they can trigger toxicity
phenomena. This is because a very liposoluble substance (e.g. organochlorine insecticides) could
never leave the human organism because it would always find a lipid membrane in which to
dissolve. It is therefore necessary to carry out a chemical transformation in the molecule of the
toxicant in which polar groups are introduced, making it less lipid-soluble and more water-soluble,
thus facilitating its elimination by the renal, biliary or fecal routes.

They are important because xenobiotics undergo different processes in the body, aimed at
facilitating their elimination and avoiding their accumulation and potential toxic effect in the body,
such as epoxides, peroxides and other xenobiotic compounds. If this reaction significantly
decreases the cellular level of glutathione, the organism can suffer considerable damage due to
lipid peroxidation or other types of chemical aggression such as severe hepatic necrosis. CASE 2

Another importance of the cycle is that, specifically, glutathione conjugation is evidence of the
presence of mercapturic acids in the urine as an index of exposure to substances that yield these
compounds. This type of test can be used in industry to probe the exposure of workers to
compounds with risk of toxicity. Some mechanisms of resistance to toxicants are associated with
increases in GS transferase. This reaction is important in the detoxification of epoxides and
peroxides. Glutathione-S-transferase CONCLUSION

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