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FIGURA 12Algunos cardiomiocitos y células del músculo esquelético branquial comparten un ancestro común. Las células derivadas de estas células bipotenciales pueblan los
arcos branquiales y también las regiones de entrada y salida del corazón en etapas en las que el tubo cardíaco en desarrollo se encuentra debajo de la faringe. Tenga en cuenta
que las células asociadas con el arco izquierdo y derecho contribuyen a los compartimentos izquierdo y derecho del tracto de salida y el polo venoso. Solo se muestran unos
pocos músculos faciales (segundo arco); consulte la Figura 30 para ver el conjunto completo. VI, ventrículo izquierdo; RA, RV, aurícula/aurícula derecha y ventrículo. Modificado
de Diogo, Kelly, et al., 2015, basado en Lescroart et al., 2015

La inervación de la población progenitora común de estos músculos el tubo cardíaco (rostral: tracto de salida arterial; caudal: tractos de entrada

comienza poco después del inicio de la diferenciación primaria de mioblastos, venosos) que se agrega más tarde desde el mesodermo lateral cefálico

mientras que estas células aún se encuentran adyacentes a los rombómeros 1 y (Mjaatvedt et al., 2001; Waldo et al., 2001). Estos dos sitios progenitores

2 del istmo (futuro metencéfalo). Los axones eferentes que emergen de los miocárdicos se denominaron campos cardíacos secundarios anterior y

rombómeros 5 y 6 crecen rostralmente y luego, acercándose al agregado, se
dividen en dos fascículos distintos. Los axones del abducens entran en la futura
región caudal del recto lateral delmyf5-condensación positiva, mientras que las
fibras abducens accesorias pasan por alto este sitio y entran en el agregado
compartido cranealmente, donde se ubican los primordios de sus futuros
músculos objetivo (Wahl, Noden y Baker, 1994). Queda por analizar si esto es
evidencia de una identidad temprana específica del músculo o más bien que los
axones de CNVI y CNVIacc que crecen más allá reconocen aspectos rostrales vs.
caudales distintos dentro o alrededor del agregado lateral rectus-pyramidalis/
quadratus.
posterior (revisado por: Buckingham, Meilhac y Zaffran, 2005). El campo
secundario anterior se superpone a partes del mesodermo lateral precordal, 1.°
y 2.° BA, y algunas células de esta región que son positivas para Tbx1 (Huynh et
al., 2007) y están destinadas a formar células del músculo esquelético también
expresan el gen del miocito cardíaco.Nkx2.5 (Stanley et al., 2002).
Los clones mesodérmicos marcados que se generaron aleatoriamente,
muy probablemente durante la gastrulación o poco después, generaron grupos
de células tanto en los músculos esqueléticos de la cabeza como en los
músculos cardíacos (Figura 12; Lescroart et al., 2010, 2015; revisado por: Diogo,
Kelly, et al. , 2015; Ziermann, Fahimuddin, Forrester y Singh, 2017). No se

etiquetaron otros tipos de tejido, lo que indica que estos eran linajes

5|PRIMEROS LINAJES: OPCIONES MÚLTIPLES bipotenciales restringidos que se separaron espacialmente durante la

formación de mesodermos precordales, paraxiales y laterales. Si bien la

Por lo general, se ha considerado que el linaje del músculo esquelético se especificó conclusión conservadora es que su ubicación determinó qué ruta de

temprano, por ejemplo, en el tronco durante la segregación de las células del diferenciación se seleccionó, no se puede excluir el modelo inverso: las células

miotoma de los márgenes dorsal y ventral de los somitas (Ordahl & Le Douarin, 1992). se comprometen y luego se mueven a la ubicación correcta.

Sin embargo, ahora hay varias líneas de evidencia de que estas restricciones de linaje Otro ejemplo de bipotencialidad ha sido descrito por Kardon, Campbell y Tabin (2002),

temprano no son tan restrictivas. Uno proviene del hallazgo inesperado de que quienes descubrieron células dentro de los somitas cuya progenie formó tanto mioblastos

algunas células del músculo cardíaco y esquelético de la cabeza están relacionadas esqueléticos como angioblastos. Estos son inicialmentePax3-positivo, que es característico de

clonalmente. A fines de la década de 1990, los estudios de trasplante y mapeo en todos los mioblastos esqueléticos derivados de somitas. La elección está dirigida por los

embriones aviares revelaron que el asa cardíaca inicial, que en todos los vertebrados niveles del agente mediador de adhesión. Muescapresentes en los somitas (Mayeuf-Louchart

es evidente durante las primeras etapas de los somitas, es de hecho el progenitor solo et al., 2014). En la mayoría de los experimentos en los que se etiquetan las poblaciones de

del ventrículo izquierdo y parte de la aurícula, con el resto de mesodermo de la cabeza, ya sea
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FIGURA 13Células de la cresta neural craneal que emergen del neuroepitelio del mesencéfalo y el rombencéfalo. Secciones de embrión de pollo dibujadas por His
(1868) y Balfour (1885), embrión de perro de 4 somitas de la Cornell Embryo Collection (Noden & de Lahunta, 1983; fig. 6.3a). Su usó el términoZwischenstrang (
banda intermedia). Balfour aplicadoganglio vagal,pero en el texto adjunto utiliza el términocresta neural,que fue introducido por primera vez por Marshall (1878;
revisado por Hall, 1999). Es de destacar que His también identificó el mesodermo lateral cefálico como una fuente de músculos (Muskelanlagen),basado en la
extrapolación de derivados de somita troncal
in situ o trasplantadas, se marcan tanto el músculo esquelético como las células
endoteliales (Borue & Noden, 2004; Evans & Noden, 2006; Noden, 1991a; véase la
Figura 23). Sin embargo, no se sabe si una población comparable de mioangioblastos
bipotenciales está presente dentro del mesodermo de la cabeza.
Varias preguntas surgen de los mapas de destino y las firmas moleculares
de las poblaciones miogénicas descritas anteriormente. Algunos aún no tienen
respuesta: ¿dónde están los límites entre las poblaciones de mesodermo
precordal, paraxial y lateral y, como corolario, estos realmente importan al
embrión mientras que los amplios dominios de la expresión génica reguladora
se reducen a focos miogénicos discretos? ¿Por qué algunos pero no todos los
miembros de cada posible grupo de músculos craneofaciales muestran firmas
moleculares distintas? Todas las MOE, por ejemplo, caen dentropitx2dominios
de expresión, pero también lo hacen algunos mioblastos BA1. ¿Por qué el recto
lateral expresa varios marcadores que son característicos de los mioblastos del
tronco? ¿Podría esto reflejar un rasgo atávico perdido hace mucho tiempo? ¿Se
relaciona el repertorio molecular único del recto lateral con las miopatías
congénitas que son específicas de esta MOE, por ejemplo, algunas formas del
síndrome de retracción de Duane (Wahl et al., 1994; revisado por: Kekunnaya &
Negalur, 2017) y, como planteado recientemente la hipótesis, un vínculo con la
esquizofrenia (Agarwal et al., 2017)?
Finalmente, ¿son estas firmas evidencia de especificación temprana de
identidades musculares individuales, o este nivel de especificación espera contactos
posteriores con células NCr? Las siguientes secciones abordan esta pregunta.
6|APARICIÓN Y PROPAGACIÓN DE LAS
POBLACIONES DE LA CRESTA NEURAL
CRANEOFACIAL
His (1868; Figura 13) notó la similitud de los "cordones intermedios" que van desde la
parte dorsal del rombencéfalo hasta los sitios donde más tarde se formarían los
ganglios sensoriales craneales, y los homologó con la población comparable de NCr
que descubrió en el tronco. Independientemente, al estudiar embriones de tiburón,
Balfour (1878) describió cordones similares de células que emergían del techo del
rombencéfalo. Las células NCr cefálicas emergen por primera vez
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poco antes (zarigüeya: Vaglia & Smith, 2003) o, más a menudo, después del inicio de la
somitogénesis. El grado en que los pliegues neurales se han elevado y fusionado varía
mucho, de modo que, por ejemplo, las células NCr de los mamíferos entran en
contacto con las poblaciones mesodérmicas subyacentes antes de lo que se observa
en las aves (Figura 13) y algunos anfibios (Mitgutsch, Olsson y Haas, 2009) . No hay
evidencia que indique que estas diferencias afecten los patrones posteriores de
dispersión de la población de NCr.
A medida que las células NCr cefálicas emergen de los pliegues
neurales o del techo del cerebro, se han identificado tres poblaciones
separadas por zonas sin cresta (o escasas) (Figura 14; lamprea:
Horigome et al., 1999; Medeiros, 2013; urodelos: Landacre, 1921;
Stone, 1922; pollo: Noden, 1975; Vaage, 1969; Van Campenhout,
1937; mamíferos: Bartelmez & Evans, 1926; Halley, 1955; Morris &
Thorogood, 1978). La más rostral, generalmente llamada cresta
mandibular, aunque un término más preciso sería cresta mandíbulo-
maxilar-frontonasal, es la más temprana en emerger, con el borde de
ataque irregular pero cohesivo. En la mayoría de las especies, el
límite rostral de esta población emergente de NCr se encuentra
sobre la parte caudal del prosencéfalo, y estas células rostrales
contribuyen preferentemente al proceso frontonasal (Noden, 1975).
Caudal a un espacio libre de NCr a nivel del rombómero 3, justo detrás de
la unión metencéfalo-mielencéfalo, surgen las células NCr destinadas al
segundo BA. Las pocas células NCr que emergen al nivel de la placoda ótica se
mueven ya sea rostralmente, uniéndose con el grupo hioides, o caudalmente y
contribuyen a la 3.ª BA y poblaciones NCr postóticas adicionales, que se
extienden hasta el nivel del primer somita (Figura 10). ).
Tras el descubrimiento de que las células NCr craneales contribuyeron a los
elementos esqueléticos de BA (p. ej., Platt, 1893, 1894), muchos informes señalaron
que, dentro del mesénquima de la cabeza al inicio de la formación de BA, estas células
mesenquimatosas más superficiales tenían una densidad de empaquetamiento más
alta que las subyacentes. población (Figura 15); este criterio se utilizó para describir
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FIGURA 14 Segregación temprana de las poblaciones de la cresta neural cefálica.
(a)SEM de un embrión de lamprea. Las células de la cresta (azul) se segregan en tres
flujos antes de entrar en contacto con el mesodermo (rojo) y las bolsas faríngeas (pp1,
amarillo). Algunas células de la cresta que recubren el mesodermo mandibular (mand)
se perdieron durante la eliminación del ectodermo superficial. Hy, flujo hioides; Lat,
mesodermo lateral. (B)Compuesto que muestra la distribución de las células de la
cresta neural (puntos) 2 días después de los trasplantes de3Pliegues neurales de pollo
marcados con H-timidina en cuatro sitios. La organización columnar de las células de
la cresta que se mueven hacia los arcos branquiales (1.°, 2.°, 3.°) es evidente, al igual
que la distribución más dispersa de las células de la cresta maxilar y periocular. (a)
Recoloreado de Horigome et al. (1999). (b) Redibujado basado en parte en
ilustraciones de Noden (1975)
su expansión de dorsal a ventral en muchas especies, incluidos los humanos
(Anderson & Meier, 1982; revisado por: O'Rahilly & Mu €ller, 2007), pero
no es suficiente para identificar los límites NCr:mesodermo en etapas posteriores.
La aplicación de microscopía electrónica de barrido y marcadores
específicos de NCr confirmaron la identidad de la población superficial en
muchas especies y mostraron que el patrón de su expansión ventral era
similar en todos los vertebrados estudiados (p. ej., lamprea: Horigome et
al., 1999; mixinos). : Ota, Kuraku y Kuratani, 2007; pez pulmonado: Falck,
Joss y Olsson, 2000; pez cebra: Eisen y Weston, 1993; Langenberg, Kahana,
Wszalek y Halloran, 2008; Sadaghiani y Thièbaud, 1987; Vaglia y Hall,
2000; Williams & Bohnsack, 2017; ajolote: Cerny, Meulemans, et al., 2004;
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Falck, Hanken y Olsson, 2002; ranas: Mitgutsch et al., 2009; Moury y
Hanken, 1995; pollito: Anderson & Meier, 1982; Steffek, Mujwid y
Johnston, 1979; Tosney, 1978, 1982; ratón: Erickson & Weston, 1983;
rata: Tan & Morriss-Kay, 1985).
Una característica clave que emerge de estos estudios de diversas especies es la
similitud en los patrones de expansión de las tres corrientes de NCr (revisado por:
Falck et al., 2002). Dentro de cada flujo, las células NCr muestran una coherencia
estrecha a medida que la población se expande ventral y rostralmente, un proceso
descrito como comportamiento celular colectivo (revisado por: Carmona-Fontaine et
al., 2008; Scarpa & Mayor, 2016; Theveneau & Mayor, 2012; Wynn, Rupp, Trainor,
Schnell y Kulesa, 2014). El establecimiento y mantenimiento de estos flujos compactos
se facilita a través de un conjunto complejo de interacciones entre células NCr (Barriga
et al., 2018; Gunuth et al., 2018; Kulesa & Fraser, 2000; McKeown, Wallace & Anderson,
2013) y con sus vecinos Este movimiento colectivo contrasta con el término de uso
frecuente migración, que enfatiza la actividad de una sola célula (consulte Migración
en la sección "Glosario"); la actividad migratoria de las células NCr individuales solo se
observa con poca frecuencia entre las poblaciones tempranas de la cresta neural.
El crecimiento lateral de las bolsas faríngeas mantiene las corrientes de NCr
separadas dentro de cada BA (Graham & Richardson, 2012). Sin embargo, tanto por
encima (dorsal) como por debajo (ventral) de cada bolsa, las corrientes de NCr
adyacentes se vuelven confluentes. Esto se evidencia por las contribuciones
compartidas pero segregadas de las células NCr de los BA 1 y 2 a la mandíbula inferior
(Noden, 1983a; véase la Figura 25).
7|ASOCIACIÓN DE MIOBLASTOS CON
CÉLULAS DE LA CRESTA NEURAL
No fue hasta que se marcaron las células NCr con anticuerpos, colorantes
fluorescentes o construcciones transgénicas, o trasplantando células con marcadores
de replicación endógenos, que se revelaron sus relaciones con las poblaciones de
mesodermo subyacentes (Figura 16). Los progenitores de mioblastos BA están
presentes en la superficie superficial de los mesodermos paraaxiales y laterales y,
como tales, se ponen en contacto con las poblaciones de NCr en o poco después de
que las células de la cresta emergen de los pliegues neurales. Posteriormente, las dos
poblaciones se mueven en sincronía, tanto espacial como temporalmente, para
establecer arcos branquiales (Noden, 1984; Richardson et al., 2016). Este movimiento
concertado es análogo a la formación de los músculos de la pared del cuerpo del
tronco, en los que las células derivadas de los esclerotomos y los miotomos se
mueven juntas ventralmente entre la pared del cuerpo y la serosa celómica (Burke y
Nowicki, 2003; Durland, Sferlazzo, Logan y Burke, 2008; Nowicki, Takimoto y Burke,
2003).
A lo largo de estos cambios dorso-ventrales, los límites rostro-caudales de cada
flujo NCr se mantienen estrechamente. Debido a que la diseminación completa de las
células de la cresta neural desde los pliegues neurales hasta el extremo distal de los
arcos branquiales ocupa una distancia mayor que los movimientos de la mayoría de
los precursores del músculo BA, no sorprende que las células individuales del
mesodermo y NCr no retengan las relaciones de vecino más cercano (Kaucka et al.,
2016). Estas disparidades son evidentes al mapear las ubicaciones finales de los
mioblastos y las células NCr que, en etapas tempranas, eran adyacentes (Figura 17).
La interfaz NCr:mesoderm no es impenetrable. En los embriones aviares, unas
pocas células NCr cruzan la interfase durante las primeras etapas y ocupan sitios tanto
internos como dentro del presunto mesodermo miogénico (Figura 16;
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FIGURA 15Dorsal (a)y transversal (B)SEM que muestran células de la cresta neural de pollo (azul) moviéndose sobre la superficie del mesodermo paraxial (rojo), en
ruta para cubrir también el mesodermo lateral (naranja). SEM originales de (a) Steve Meier; (b)Karen Reiss

Carmona-Fontaine et al., 2008; Grenier, Teillet, Grifone, Kelly y Duprez, 2009; Una de las características más llamativas de la estrecha relación entre NCr y mioblastos

Yoshida, Vivatbutsiri, Morriss-Kay, Saga e Iseki, 2008). En el momento en que en los AB son las situaciones en las que estos músculos forman uniones que se cruzan entre

tanto las poblaciones miogénicas como las de NCr cohabitan en BA, el anágeno los arcos o se extienden desde los arcos branquiales hasta las estructuras esqueléticas

muscular condensado está completamente rodeado por células NCr (Figura 18; formadas por los tejidos conectivos mesodérmicos, por ejemplo, las tiras del aductor

Trainor & Tam, 1995). En el ajolote, Cerny, Lwigale, et al. (2004) describieron un mandibular (que se muestra en la imagen). en la Figura 17a). Un ejemplo bien estudiado en

cerco de afuera hacia adentro de la masa muscular mandibular por células NCr, amniotas es el trapecio y los músculos del cuello estrechamente relacionados. Estos conectan

pero esto no ha sido evaluado en otros embriones. Posteriormente, junto con la los elementos de la cintura pectoral con las vértebras cervicales y el cráneo, pero están

diferenciación y alineación de los miocitos/miofibras, las células NCr penetran inervados por el nervio craneal XI (accesorio), que connota un origen del arco branquial. De

en las masas musculares BA y comienzan el proceso de segregación de los hecho, se ha postulado ampliamente que estos son homólogos con grupos de músculos que

músculos individuales (consulte la ilustración de resumen, Figura 29). Estas surgen dentro de las caras dorsales de los arcos branquiales que contienen branquias

células de la cresta forman los tejidos conectivos intramusculares y los caudales en los anamniotas (Figura 19). Los estudios de mapeo en pollitos identificaron el

adipocitos (Billon et al., 2007; Lemos et al., 2012). origen embrionario de estos

FIGURA 16Secciones transversales de embriones de pollo teñidos con anticuerpo HNK1 para marcar células de la cresta neural. La mayoría de las células de la cresta permanecen dentro de un

mesénquima cohesivo encima del mesodermo paraxial, pero algunas (flechas rojas ena)pasar al mesodermo subyacente. (B)A medida que las poblaciones de cresta y mesodermo miogénico se
expanden ventralmente juntas, los primordios musculares (asteriscos rojos en c) quedan rodeados por células de cresta (discos compactos)ambos muestran la extensión completa de la
población de la cresta del primer arco desde el ganglio del trigémino (G. V) hasta debajo de la faringe. DA, aorta dorsal; faringe
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FIGURA 17El mesodermo miogénico y las células de la cresta neural no mantienen relaciones con los vecinos más cercanos mientras se mueven hacia los arcos
branquiales. Se usaron marcadores virales para etiquetar las células en ambos lados de la interfaz cresta:mesodermo en los orzuelos b, c y d que se muestran en el
mapa superior. Estos corresponden a las ubicaciones de los primordios del músculo oblicuo dorsal (DO), recto lateral (LR) y del 1er arco. (a)Se muestra un cráneo de
pollito de 15 días con varios músculos. (b–d)Distribución de miofibras marcadas (líneas rojas) y condrocitos/osteocitos (puntos azules: cresta neural; puntos rojos:
mesodermo). En cada caso, las ubicaciones finales de las células de la cresta neural y del mesodermo etiquetadas fueron dispares, lo que indica que no se
mantuvieron las relaciones vecinas anteriores. El rosa y el azul representan elementos esqueléticos derivados del mesodermo y la cresta neural, respectivamente.
ángulo, angular; Ar, proceso retroarticular; Den, dentario, Eth, etmoidal, Max, maxilar, Mc, cartílago mandibular (de Meckel), Pal, palatino, Pfr, prefrontal, Qd,
cuadrado, San, surangular, Sqm, escamoso. Revisado de Evans y Noden (2006); Noden y Trainor (2005)

músculos del mesodermo ubicados a nivel de los somitas rostrales somitas ubicados más caudalmente y mesodermo somático (revisado por
(Evans & Noden, 2006; Huang, Zhi, Ordahl, & Christ, 1997; Ko€ntges & Nagashima et al., 2016).
Lumsden, 1996). Análisis posteriores en sistemas de pollos (Theis et al., Utilizando ratones transgénicos en los que el mesodermo o las células NCr
2010) y mamíferos (Matsuoka et al., 2005; Valasek et al., 2010) redujeron portaban marcadores de linaje, Matsuoka et al. (2005) identificaron grupos de

el origen al mesodermo lateral en esta ubicación axial.
La cuestión de cómo los mioblastos branquiales alcanzan los elementos de la
cintura pectoral que surgen de los progenitores mesodérmicos más caudales, y
específicamente si esto representa la retención de relaciones ancestrales o
innovaciones evolutivas y, de hecho, si estos son músculos verdaderamente
homólogos, ha sido una fuente de debate activo. Es bien sabido a partir de estudios
comparativos que la interfaz cabeza:tronco ha sufrido profundos cambios evolutivos
durante la evolución de los vertebrados (revisado por: Sefton, Bhullar, Mohaddes y
Hanken, 2016). Entre estos se encuentra la ubicación de los elementos de la cintura
pectoral, muchos de los cuales inicialmente estaban cerca y estabilizados sobre un
células branquiales derivadas de NCr tanto en el hueso supraoccipital como en
la espina escapular, en los sitios donde se inserta el trapecio. Estos resultados
sugieren que la asociación estricta y obligatoria que define la miogénesis
intrabranquial es válida para aquellos mioblastos que salen de los arcos. Este
modelo de "seguir el líder de la cresta neural" se ha extrapolado para explicar la
unión del trapecio aviar a una banda de células NCr en la fúrcula, que es
homóloga a la clavícula (McGonnell, McKay y Graham, 2001), aunque los
estudios de mapeo muestran que algunas células claviculares también surgen
del mesodermo que se origina a nivel occipital (Nagashima et al., 2016).

techo dérmico expandido del cráneo y ubicados en los mismos niveles axiales que los Estudios posteriores plantean interrogantes sobre la “universalidad” de este

músculos branquiales caudales y los elementos branquiales derivados de NC (revisado modelo. No se encuentran células NCr en los elementos de la cintura pectoral

por: Ferguson & Graham, 2004, Lours-Calet et al., 2014, Oisi et al., 2015; (escápula, coracoides) en peces (pez cebra: Kague et al., 2012; gar: Naumann, Warth,

Olsson y Konstantinidis, 2017), ajolote (Epperlein, Khattak, Knapp,

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FIGURA 18 Secciones del plano dorsal y vista lateral izquierda de 4 días
embriones de pollo.MyoR-las células positivas forman placas musculares
cohesivas en los arcos branquiales, pero dorsalmente se dispersan más allá
de los límites de los precursores miogénicos, especialmente entre el primer
arco y el ojo (asteriscos rojos; véase también la figura 22). Los mioblastos
marcados (flechas) ubicados caudo-dorsal al arco 4 pueden representar
progenitores del músculo trapecio.Tbx1se expresa en todos los músculos del
arco branquial y el primordio LR, pero no en otros EOM. Los asteriscos
blancos indicanTbx1marcaje en endodermo de bolsa faríngea
Tanaka, & Malashichev, 2012), o pollitos (Valasek et al., 2011; Veitch et al., 2010,
2011), muchos de los cuales son sitios de inserción de los músculos trapecio
(cucullaris). Esto sugiere que la asociación descrita en ratones (Matsuoka et al.,
2005) es exclusiva de los mamíferos (sinapomorfa) o de los ratones
(autapomorfa).
Una situación sinapomórfica similar ocurre en el desarrollo de los músculos
asociados con el velo del paladar. Estos son exclusivos de los mamíferos y son un
componente funcional esencial de la deglución. La mayor parte del paladar está
poblado por células de la cresta neural del 1.er AB y, como era de esperar, el músculo
tensor del velo del paladar está inervado por la CNV. Sin embargo, otros músculos,
incluidos el elevador del velo del paladar, el palatofaríngeo y el palatogloso, están
inervados por ramas del nervio vago (CNX), lo que indica un origen embrionario más
caudal (Edgeworth, 1935; Michailovici et al., 2015). Estudios de rastreo usandoDlx5
como marcador encontró que las células NCr de BA4 se mueven hacia los estantes del
paladar blando en desarrollo y forman un andamiaje necesario para la morfogénesis
de los mioblastos que los acompañan (Grimaldi, Parada y Chai, 2015; Sugii et al.,
2017).
Hay, sin embargo, muchas excepciones a esta retención de los emparejamientos
iniciales NCr:mioblastos en el desarrollo de otros músculos de la cabeza. Músculos de
la expresión facialson exclusivos de los mamíferos y, como era de esperar en función
de su inervación por el nervio facial (CNVII), surgen dentro de la población miogénica
BA 2. Mucho después de que la diferenciación está en marcha dentro de otros
músculos del segundo arco, estos mioblastos crípticos (es decir, que no expresan
marcadores miogénicos conocidos) se separan y se mueven subcutáneamente a
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rodean los ojos y la boca (Gasser, 1967). Sin embargo, al hacerlo, dejan el dominio de
las células NCr del segundo BA y se ensamblan dentro de las poblaciones NCr
maxilares y frontonasales (O'Gorman, 2005; véase la Figura 30).
Los músculos laríngeos también se unen a las estructuras esqueléticas
derivadas del mesodermo y del NCr. El elemento laríngeo esquelético más
rostral, el cartílago tiroides, es exclusivo de los mamíferos, mientras que los
cartílagos cricoides y aritenoides tienen una larga historia evolutiva. Con base
en la ubicación de su primordio embrionario, tradicionalmente se le han
asignado orígenes a partir de células NCr del cuarto BA (Edgeworth, 1916, 1920;
De Beer, 1937), y recientemente confirmado por Tabler et al. (2017). Muchos
libros de texto actuales afirman además que todos los cartílagos laríngeos se
derivan de NCr (de las células NCr 4ª y 6ª BA), una afirmación basada más en la
adherencia al modelo de segmentación que en la evidencia. Edgeworth (1920,
1935) se mostró escéptico ante esta hipótesis, porque en muchas especies los
cartílagos cricoides y aritenoides se desarrollan caudalmente a los BA. Estudios
de mapeo en pollitos (Evans & Noden, 2006; Noden, 1987) y ratón (Tabler et al.,
2017; pero véase la afirmación contraria de Matsuoka et al., 2005) prueban que
los cartílagos cricoides y aritenoides son, como los anillos traqueales caudales a
ellos, derivados del mesodermo lateral ubicado adyacente al somitas
occipitales. Este mesodermo lateral también contribuye a las estructuras
ventromediales asociadas con los arcos branquiales caudales (Davidian y
Malashichev, 2013; Sefton, Piekarski y Hanken, 2015).
Como reconoció por primera vez Edgeworth (revisado en 1920), los
músculos laríngeos intrínsecos se derivan del mesodermo lateral (Huang et al.,
1997; Nathan et al., 2008) y están inervados por el nervio vago (CNX). Estudios
recientes de rastreo de linaje en ratones (Tabler et al., 2017) revelan que los
músculos laríngeos intrínsecos, como el cricotiroideo y el tiroaritenoideo, se
unen a sitios NCr en el cartílago tiroides pero a sitios mesodérmicos en los
otros cartílagos (Figura 20). El contraste entre las estrategias que subyacen al
patrón de los sitios de inserción muscular en la laringe y las propuestas para la
mayoría de los músculos branquioméricos en los amniotas puede relacionarse
con la novedad de incorporar un nuevo elemento, el cartílago tiroides de los
mamíferos, en un dominio funcional estructural laríngeo establecido mucho
antes.
Como se presentó anteriormente, el desarrollo de EOM difiere sustancialmente
del descrito para la miogénesis BA. Los precursores de EOM ubicados más
caudalmente, incluidos los de los músculos rectos laterales y oblicuos dorsales, se
encuentran en lo profundo del mesodermo y, como tales, no entran en contacto con la
gran población de células de la cresta mandibulo-maxilar-frontonasal que se extiende
sobre los mesodermos precordales y paraxiales. Además, no existe una concordancia
espacial temprana entre las células NCr, los mioblastos EOM y los nervios que los
inervan en estas primeras etapas.
La translocación de los precursores de la MOE a sus ubicaciones finales
cercanas al margen ecuatorial de la vesícula óptica no sigue un patrón de
propagación simple y compartido, sino que sus movimientos son
multidireccionales (Figura 21). Algunos MOE se mueven rostralmente (oblicuo
dorsal), algunos rostro-ventralmente (recto lateral) y otros caudo-ventralmente
(recto ventral y medial). Durante estas etapas, los MOE se "cambian de ropa" y
se despojan de la envoltura mesodérmica que los rodea por el mesénquima
NCr periocular.
Se ha demostrado que estos procesos en embriones aviares implican la
deformación del plano que marca la interfaz NCr:mesodermo. Siguiendo los
movimientos de las condensaciones de EOM marcadas en pollo
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FIGURA 19Los músculos homólogos de ubicación (amarillo) derivan del mesodermo lateral postótico que se extiende al lado de los somitas occipitales. Originalmente asociados
con las branquias caudales, que estaban adyacentes a los elementos pectorales emergentes, los músculos han expandido su dominio rostrocaudal a medida que se formaron
las vértebras del cuello y los elementos de la cintura escapular de las extremidades anteriores se desplazaron caudalmente. Miofbras marcadas en un músculo trapecio de pollo
después de una inyección retroviral a nivel de los somitas occipitales y el mesodermo lateral adyacente (Evans y Noden, 2006)

embriones, Borue y Noden (2004) reportaron la formación de columnas de Clement, et al., 2017), así como humanos (Sevel, 1986). En la mayoría de los
mesodermo en forma de dedos que penetran las poblaciones perioculares de NCr, casos, estas descripciones se basan en la aparición de condensaciones
llevando los músculos oblicuos dorsal y ventral a sus sitios terminales de maduración miogénicas y no se han definido las historias previas de los mioblastos.

(flechas, Figura 21d). Dentro de estas proyecciones, tanto las células mesodérmicas Músculos hipobranquialesson, al igual que las MOE, tardías en establecer

miogénicas como las no miogénicas expresan el factor de transcripciónMioR (Figura alianzas con tejidos conectivos derivados de NCr. Mackenzie et al. (1998) extirparon

22). Este factor de transcripción se describió inicialmente como un co-regulador tanto progenitores NCr postóticos y de nivel occipital (también conocidos como población

positivo como negativo de la diferenciación del músculo esquelético en la pared del NCr circunfaríngea), pero encontraron que las células miogénicas del cordón

cuerpo y, más tarde, en los músculos BA (Bothe & Dietrich, 2006; Lu, Webb, hipogloso emergían de los somitas, se fusionaban con primos de somitas adyacentes

Richardson, & Olson, 1999; Lu et al. , 2002; Yu et al., 2003). Después de laMyoR-las y se extendían normalmente alrededor y debajo de la faringe. No se conocen los

proyecciones positivas “entregan” los MOE en su ubicación correcta, las células NCr se mecanismos que promueven y guían estos precursores, algunos de los cuales

cierran detrás de cada músculo, borrando efectivamente la evidencia de las alcanzan la punta distal de la mandíbula inferior (es decir, el geniogloso).

proyecciones y haciendo que estos músculos aparezcan como islas en medio de un

mar de células NCr. Se ha demostrado que las deformaciones planas en la interfaz Las células NCr y miogénicas no están solas dentro del mesénquima de la

entre poblaciones celulares que tienen diferentes fuerzas de adhesión célula:célula cabeza. Otro linaje, los angioblastos, muestran un comportamiento

crean patrones similares de interdigitación (Newman & Comper, 1990). sorprendentemente diferente. Los angioblastos de todos los subconjuntos del

mesodermo de la cabeza se mueven de forma invasiva a través de las regiones

Se han descrito movimientos comparables de precursores de EOM en el vecinas y también hacia la población NCr, donde muchos se habrán fusionado para

pez cebra (Lin et al., 2006), que también tiene una vesícula óptica formar arcos aórticos cuando las células NCr hayan completado su viaje (Figura 23;

comparativamente grande. Enxenopo,están presentes bandas anchas de Feinberg & Noden, 1991; Noden, 1990) . Sus movimientos son multidireccionales y no

supuestos precursores de EOM (Ziermann, Clement, Ericsson y Olsson, 2017). están relacionados con su destino final como células endoteliales venosas o arteriales

Estos se subdividen primero en tres pares: rectos dorsal y ventral, rectos medial (Figura 23). Se han descrito movimientos invasivos multidireccionales similares

y lateral, y los dos oblicuos. También se ha descrito el emparejamiento de durante la angiogénesis axial y apendicular en embriones de pollo (Seifert, Zhao y

rectos lateral y medial en salamandras (Duellman & Trueb, 1994),rana viridis ( Christ, 1992; Wilms, Christ, Wilting y Wachtler, 1991) y de ratón (Pudliszewski y

Edgeworth, 1935), y el tiburónSqualus acantias (Goldschmid, 2004), pero los Pardanaud, 2005). Las condensaciones musculares tempranas también son infiltradas

orígenes espacialmente separados ocurren en el pez pulmonado (Ziermann, por angioblastos,

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8.1|Lecciones de las malformaciones congénitas

Anoftalmía/microftalmía congénita (sin ojo/ojo pequeño) es una ocurrencia rara en

humanos (<0.2%; revisado por: Bridge, Ragge, Jenkinson, Cowey, & Watkins, 2012;

McLoon, 2011). La mayoría de los casos están asociados con síndromes complejos y

son causados por muchas mutaciones no relacionadas (revisado por: Reis & Semina,

2015). Algunos tienen fenocopias en otras especies, sobre todo en las más de 200

especies de peces cavernarios ciegos que se citan ampliamente como ejemplos de

evolución convergente (revisado por: Yamamoto, 2016). Los análisis experimentales

muestran que la vesícula óptica, el cristalino y la cresta neural periocular participan en

el crecimiento y la maduración normales del ojo, incluidas las EOM (Gage et al., 2005;

Twitty, 1932, 1966).

El hallazgo común de la mayoría de los estudios en humanos y otras especies es que el

grado de compromiso de los MOE está estrechamente relacionado con el momento en que se
FIGURA 20 Inserciones del músculo laríngeo. Izquierda: vista dorsal
detiene el desarrollo de la vesícula óptica. Generalmente, en humanos esta detención ocurre
cartílagos laríngeos (diseccionados y separados para facilitar la identificación) de un
después de que las vesículas han sido envueltas por células NCr y la miogénesis de EOM está
recién nacidoWnt1-Creratón que muestra que los cartílagos tiroideo y epiglotal se
avanzada. Exámenes de resonancia magnética recientes confirman informes quirúrgicos y
derivan en gran parte de las células de la cresta neural (azul), mientras que el
aritenoides y el cricoides no están marcados (Tabler et al., 2017 muestran que son de post-mortem anteriores de que la mayoría de los pacientes tienen EOM pequeños pero por lo

origen mesodérmico). Los sitios azules bilaterales en el cricoides son el resultado de demás anatómicamente colocados normalmente (Bohnsack et al., 2011). De manera similar,
una fusión transitoria anterior de los cartílagos tiroides y cricoides. Derecha:
en ratones, niveles variables de expresión dePax6,un factor de transcripción activo durante el
reconstrucción del esqueleto laríngeo, vista dorsal; las líneas rojas representan
desarrollo ocular temprano, están estrechamente relacionados con la retención de EOM
músculos que se extienden desde la tiroides derivada de la cresta hasta los cartílagos
(Yasue et al., 2017).
laríngeos mesodérmicos (Thomas, Stemple, Andreatta y Andrade, 2009). Ratones
transgénicos cortesía de Miles Epstein craneosinostosisincluyen una amplia gama de defectos del desarrollo que

tienen en común el cierre prematuro de una o más suturas entre el cráneo y los

huesos orbitarios, más a menudo asociado con mutaciones en el receptor R2 de

formación de tejido endotelial hasta el inicio de la elongación y alineación de los FGF. Algunos pacientes con cualquiera de los dos síndromes de

miotubos (Grimaldi et al. 2015; Ruberte, Carretero, Navarro, Marcucio, & craneosinostosis más frecuentes, el de Apert y el de Crouzon, carecen del

Noden, 2003). músculo recto dorsal o, con menos frecuencia, del músculo recto ventral,

La pregunta que surge de estos estudios es si existe un modelo unificador aunque están presentes los nervios troclear (CNIV) y oculomotor (CNIII)

que abarque ampliamente la morfogénesis temprana del músculo de la cabeza. (Diamond, Katowitz, Whitaker , Quinn y Schaffer, 1980; revisado por: Kreiborg y

La asociación estrecha y duradera de las células NCr del arco branquial y el Cohen, 2010). No se ha resuelto si la aparente ausencia de estos músculos, que

mesodermo miogénico representa una asociación ordenada con límites generalmente ocurre de forma bilateral, es el resultado de una degeneración

restringidos y reordenamientos celulares limitados dentro y entre poblaciones, secundaria de las miofibras o de una falta primaria de desarrollo.

hasta el establecimiento de uniones musculoesqueléticas. Las excepciones se no sindrómicomicrosomía hemifaciales una reducción del crecimiento, con

relacionan en gran medida con archivos adjuntos con nuevos elementos mayor frecuencia unilateral, que afecta principalmente a la parte proximal de la

esqueléticos evolutivos. Claramente, sin embargo, los MOE siguen diferentes mandíbula inferior, los huesos escamosos temporales y cigomáticos y se acompaña de

vías moleculares y morfogenéticas, aunque, en última instancia, también se anomalías en la articulación temporomandibular (Monahan et al., 2001). Ocurre en 1

encuentran bajo la guía de las células de la cresta neural (periocular). Y, tal vez, de cada 4000 nacimientos, por lo que es el segundo en frecuencia después de las

generar diversidad tanto evolutiva como de desarrollo sea la antítesis de un hendiduras faciales (labio leporino y/o paladar hendido). Las personas afectadas a

modelo singular. menudo tienen pérdida auditiva debido a anomalías en los huesecillos del oído medio,

dos de los cuales (yunque, martillo) se derivan de las células NCr del 1er BA (revisado

8|PATRONES DE MÚSCULOS por: Brandstetter & Patel, 2016). En casos severos, las estructuras del segundo arco,

CRANEOFACIALES incluidos los músculos faciales, pueden verse afectadas. En los niños, este retraso

esquelético asimétrico se acompaña de reducciones en los músculos masetero,

La morfogénesis del músculo esquelético depende del desarrollo concurrente temporal y pterigoideo (Figura 24a,b), con otros músculos 1.er AB más proximales y

de los tejidos conectivos circundantes en todos los contextos estudiados. No es distales relativamente no afectados (Heude, Rivales, Couly y Levi, 2011).

de extrañar que la extirpación de cada una de las tres corrientes de la cresta Inesperadamente, la severidad de la pérdida muscular no está estrechamente

neural en embriones de ajolote diera lugar a hipoplasias extensas de los relacionada con el grado de hipoplasias esqueléticas. Se ha postulado que este

músculos branquioméricos (Ericsson, Cerny, Falck y Olsson, 2004), con varios conjunto de lesiones puede resultar del compromiso vascular local, ya sea

extremos ciegos o adhiriéndose de manera inapropiada al "vecino más hemorrágico o isquémico (Hartsfield, 2007; Poswillo, 1975). Se ha identificado una

cercano" de el objetivo normal, como se propone para otros sistemas modelo gran cantidad de loci asociados (Zhang et al., 2016), pero aún se desconocen las

(Smith et al., 2015). Sin embargo, este enfoque no ilumina los procesos causas de estas reducciones musculoesqueléticas focales y coordinadas.

subyacentes.
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FIGURA 21Los movimientos discordantes de los progenitores de la EOM. Vistas laterales que muestran los sitios de las poblaciones de MOE en los días 2, 3, 4 y 5,5 del
desarrollo del polluelo. La fisura óptica está orientada de forma idéntica en cada embrión. Inicialmente, el primordio del oblicuo dorsal (DO) se ubica caudal al
oblicuo ventral (VO), pero se mueve rostralmente a la posición "1:00" alrededor del ojo (flecha morada), mientras que el VO se mueve en la dirección opuesta al "
Posición 6:00” (flecha verde). Revisado de Noden y Francis-West (2006)

Análisis anatómico detallado de untrisomía 18 feto con ciclopía reveló un
solo ojo con dos pupilas (Figura 24c,d; Smith et al., 2015). Ambos lados laterales
están en contacto con músculos rectos laterales con inserciones normales,
mientras que los oblicuos dorsales (superiores) están ausentes bilateralmente,
lo que no es inesperado ya que este músculo se desarrolla en el lado medial del
ojo. El recto dorsal se duplica, pero el recto ventral es singular. Los músculos
oblicuos ventrales exhiben configuraciones anómalas, con
adjuntos aberrantes a la esclerótica y entre sí, y también hay una banda
supernumeraria de músculo paralelo al limbo del ojo. Se desconoce si
alguna fibra del recto medial originalmente programada contribuye a
estos músculos anómalos. Esta configuración muestra que los patrones
reconocibles en el patrón muscular están presentes incluso en
malformaciones graves, con limitaciones en los sitios donde el entorno
del tejido conjuntivo está gravemente alterado.

FIGURA 22 (a)Las proyecciones mesodérmicas que llevan los músculos DO y VO a sus ubicaciones terminales dentro de la cresta neural periocular están marcadas
por la expresión deMyoR.Las flechas muestran las puntas principales de estas proyecciones. (B)Sección sagital sondeada parahendidura-1,que codifica para una
proteína mejor caracterizada como un factor de guía para los movimientos de células y axones dentro del sistema nervioso central. Aquí co-localiza con elMyoR-
células mesodérmicas perioculares positivas. Figura (C)muestra retención deMyoRexpresión en los músculos oblicuos dorsal y ventral, pero las proyecciones de
arrastre previamente etiquetadas están desapareciendo. Estos sitios han sido invadidos en gran parte por células de la cresta neural. La flecha indica MyoRcélulas
anteriormente dentro de BA1 y ahora contribuyendo al miocardio del tracto de salida. (b) Cortesía de Cynthia Lance-Jones
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FIGURA 23Dispersión invasiva de angioblastos. Los trasplantes de mesodermo de pollito de codorniz revelan que los angioblastos, identificados por un anticuerpo específico endotelial de codorniz

(QH1), se mueven de forma invasiva a través del mesodermo y hacia las poblaciones de la cresta neural. (a)Aproximadamente 36 horas después de trasplantar una pieza de mesodermo de

codorniz del tamaño de un somita, las células endoteliales derivadas del injerto y los angioblastos están presentes en los arcos aórticos 1 y 2, la vena cardinal craneal (CCV), y se distribuyen

ampliamente como células individuales y vesículas endoteliales. (B)Aproximadamente 3 días después de la cirugía, la extensión y los movimientos multidireccionales de los angioblastos son

evidentes, ya que las células marcadas están presentes en los vasos meníngeos alrededor del mesencéfalo y el rombencéfalo, rostralmente en las regiones perioculares y ventralmente en los

tejidos del arco branquial.

8.2|Experimentos de trasplante de cresta neural isoforma de miosina (Figura 26c; Marcucio y Noden, sin publicar), lo que sugiere

entre especies que las células NCr dirigen el patrón de citodiferenciación de miofibras. Se ha

demostrado un papel comparable de los tejidos conectivos en el patrón de la

Hasta hace poco, la mayoría de los trasplantes de NCr entre especies de anfibios (Ho
síntesis de isoformas de miosina en las extremidades (Duprez, Lapointe, Edom-
€Rstadius y Sellman, 1946; Sadaghiani y Vielkind, 1990; Wagner, 1959) y
Vovard, Kostakopoulou y Robson, 1999; Robson y Hughes, 1999).
aves (Schneider & Helms, 2003; Tucker & Lumsden, 2004; revisado por:
Noden & Schneider, 2006) se centró en las estructuras esqueléticas. Más
8.3|Experimentos de trasplante transposicional de
recientemente, el grupo de Schneider (Solem, Eames, Tokita y Schneider,
crestas neurales
2011; Tokita y Schneider, 2009; Schneider—este volumen) generó
quimeras NCr entre embriones de codorniz y pato e identificó varios Un enfoque diferente, también iniciado por Ho €rstadio (Ho€rstadius & Sell-

músculos mandibulares cuyas uniones siguen los patrones específicos de hombre, 1946; Revisado por: Ho€rstadius, 1950, actualizado por: Hall &
la especie. apropiado para la fuente de las células NCr (Figura 25a,b). Ho
€Rstadius, 1988; Hall, 2009) ha sido trasplantar precursores de NCr

Los trasplantes de especies cruzadas también revelan un papel de las células de la destinados a una de las tres corrientes en lugar de un conjunto diferente. En

cresta neural en el establecimiento de patrones de tipos de fibras dentro de los músculos. Las embriones aviares, reemplazando el NCr del segundo arco prospectivo con

fibras musculares de la cabeza expresan varias miosinas únicas, algunas de las cuales precursores del NCr del 1er BA emparejados en etapa, produjeron embriones

producen tiempos de contracción excepcionalmente rápidos (Porter, Baker, Ragusa y con dos conjuntos de conjuntos esqueléticos de mandíbula (Figura 25c, d;

Brueckner, 1995) y otras que son exclusivas de subconjuntos específicos de los músculos de la Noden, 1983b). El examen de los músculos en estos embriones reveló que

cabeza (revisado por: Sciote, Horton, Rowlerson, & Link, 2003). Las miofibras que expresan algunas miofibras dentro del 2.º AB aberrante formaron uniones con los

diferentes isoformas pueden estar ampliamente dispersas o completamente segregadas en elementos esqueléticos ectópicos del 1.er AB, adoptando así una anatomía

diferentes regiones de los músculos de la cabeza (Marcucio & Noden, 1999; revisado por: mandibular, no hioides. En los límites entre los primeros AB ectópicos y

Wigmore & Evans, 2002). normales, algunos músculos se unieron a estructuras esqueléticas homólogas
El músculo quadratus nictitans aviar, que es homólogo al retractor bulbi que se en ambos, lo que sugiere que la "posición de entrada" de los mioblastos no es
encuentra en muchas especies, sirve para llevar rápidamente la membrana nictitante un determinante crítico de su resultado espacial.
sobre la córnea. En los embriones de pollo está poblado exclusivamente por miofibras Un resultado secundario inesperado de estos estudios es que el injerto de

que contienen “miosina rápida”. Sin embargo, en el embrión de codorniz, este cualquier parte de la población progenitora de NCr mandíbulo-maxilo-frontonasal dio

músculo tiene miofibras que expresan una isoforma de “miosina lenta” (Figura 26a,b). resultados idénticos, es decir, las células trasplantadas formaron un esqueleto de

En embriones de pollo que recibieron trasplantes de células NCr de codorniz, el mandíbula inferior aunque dos de estas poblaciones normalmente se habrían

cuadrado contiene células que expresan la formado palatino-maxilar o estructuras frontonasales. Todos estos NCr