NATURALEZA MOLECULAR DEL GEN Y DEL GENOMA

Viviana Sabbatino- Andrea Lassalle- Gladys Gálvez- Silvia Márquez

EL PROCESO DE LA TRANSCRIPCIÓN

La transcripción consiste en la síntesis de ARN a partir de un molde de ADN.

La transcripción, tanto en células procariotas como eucariotas, involucra la participación de una enzima ARN
polimerasa ADN dependiente. Ésta sintetiza una cadena de ARN cuyos inicio, terminación y secuencia de
bases vienen determinados por el propio gen.

El primer paso de la transcripción es la unión de la enzima ARN polimerasa a una región del gen llamada
promotor. El promotor es una secuencia específica de bases con alta afinidad por la enzima, por lo que
proporciona a la misma su sitio de unión al ADN. Es asimismo una señal que indica cuál cadena se ha de
transcribir. La transcripción es asimétrica, pues usualmente sólo se transcribe una de las dos cadenas que
forman cada gen. La cadena que actúa como plantilla es la cadena molde, no codificante; la hebra no transcripta,
complementaria de la anterior, se denomina o codificante. La ARN polimerasa se desplaza sobre la cadena
molde, recorriéndola y transcribiéndola a partir del nucleótido que el promotor señala como punto de inicio de
la transcripción. Este nucleótido se nombra +1 y los siguientes, río abajo, siguen la numeración correlativa (+2,
+3, etc.). Partiendo desde el punto de inicio en la dirección contraria, es decir “río o corriente arriba”, los
nucleótidos se numeran –1, -2, etc.

La ARN polimerasa sólo puede desplazarse y transcribir si previamente la doble hélice sufre un desenrollamiento
(separación de las cadenas complementarias por ruptura de los puentes de hidrógeno entre las bases). La
misma enzima cataliza ambos procesos, generando hacia el extremo 3´ una burbuja de transcripción, un
tramo de aproximadamente 12 nucleótidos de longitud, en el cual las cadenas permanecen desapareadas. La
burbuja de transcripción avanza río abajo junto con la enzima, y a medida que progresa la fusión por delante de
ella, la doble hélice se recompone por detrás.

Burbuja de transcripción

Cuando el molde ya ha sido desapareado en la burbuja de transcripción y expone sus bases, éstas son
reconocidas por la ARN polimerasa. A medida que la enzima “lee” la plantilla, coloca junto a cada base de la
misma el ribonucleótido trifosfato portador de la base complementaria. A los desoxirribonucleótidos de A, T, C y
G se le aparean, respectivamente, los ribonucleótidos de U (recordemos que el ARN no contiene T), A, G y C
mediante puentes de hidrógeno. Una vez ubicados los dos primeros ribonucleótidos, la enzima cataliza la
formación del enlace fosfodiéster entre ambos, iniciándose la cadena de ARN.

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 Dirección de la transcripción

El enlace fosfodiéster se produce entre el hidroxilo en posición 3’ del primer nucleótido y el grupo fosfato interno,
en posición 5’, del segundo. Por lo tanto, son los mismos sustratos los que, por estar trifosfatados, aportan la
energía necesaria para su polimerización.

Incorporación de ribonucleótidos en el extremo 3' de ARN

Este procedimiento se repite tantas veces como nucleótidos contenga el molde, de tal manera que el ARN va
creciendo en forma antiparalela a aquél, es decir, desde su extremo 5’ (el que quedó libre en el primer nucleótido)
hasta su extremo 3’ (que quedará libre en el último nucleótido añadido). La dirección de la síntesis del ARN es
5´ => 3´.

Siempre los nucleótidos recién incorporados al ARN forman una hélice corta ARN-ADN con su plantilla. Esta
hélice híbrida es transitoria, pues conforme el polímero se alarga por su extremo 3’, el extremo 5’ se separa del
molde, el cual vuelve a emparejarse con su hebra de ADN complementaria.

La transcripción concluye cuando la ARN polimerasa alcanza una señal (una secuencia específica de ba ses del
ADN) que actúa como señal de terminación. El producto obtenido, un ARN transcripto primario, resulta una
copia complementaria y antiparalela de una región del gen comprendida entre el punto de inicio y la señal de
terminación.

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El transcripto primario repite la dirección y la secuencia (excepto porque lleva U en vez de T) de la hebra no
copiada, lo que justifica que a esta última se apliquen las denominaciones de hebra positiva o codificante. Es la
cadena convencionalmente elegida para representar un gen.

Cabe aclarar que al describir la transcripción en forma general, hemos omitido la mención de regiones
reguladoras de los genes, bajo cuyo control se encuentran los acontecimientos analizados.

El proceso de transcripción

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En el siguiente cuadro resumimos los requisitos de la transcripción:

Una molécula de ADN molde, con región promotora, que indica el inicio de la transcripción, con secuencia de
terminación, que marca el fin del proceso, y un segmento que será expresado.

Una enzima ARN polimerasa que: -reconoce las secuencias señalizadoras, -abre la hélice, -lee el molde
-reconoce y ubica los sustratos complementarios, -polimeriza los sustratos(de 5´a 3´).

Cofactores enzimáticos de la ARN polimerasa: Mg++ o Mn++.

Sustratos ribonuclótidos: UTP, ATP, GTP Y CTP. Con su fuente de energía: los mismos sustratos.

A partir de distintos genes se transcriben diferentes clases de ARN: ARN mensajero(ARNm), ARN de
transferencia(ARNt),ARN ribosómico(ARNr),ARN pequeños nucleares y citoplasmáticos (ARNpn/ARNpc
respectivamente).

ARNm (mensajero)
Los ARNm son moléculas lineales de cadena simple en donde residen las instrucciones para la elaboración de
un producto proteico.
Los ARNm eucariotas y procariotas son esencialmente iguales en el sentido que presentan, una vez listos para
la traducción, una secuencia continua de codones que se extienden desde el principio al fin del mensaje genético
dictando con exactitud la secuencia lineal de aminoácidos de una cadena polipeptídica en particular. Esta
secuencia se lee en la dirección 5'- 3'. El principio de la secuencia presenta un codón iniciador (casi siempre
AUG), y el final de la secuencia o región codificadora es un codón de terminación o stop (UGA, UAA, UAG).
Además de la región codificadora presenta sectores extra en los extremos 5' y 3' del mensajero denominados
secuencias directora y seguidora respectivamente. Estas regiones no se traducen en proteína aun cuando
forman parte del ARNm transcripto del gen.

Correspondencia entre las regiones del gen eucariota, su transcripto maduro y la cadena polipeptídica

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Existen diferencias entre los ARNm procariota y eucariota
ARNm eucariota
1- La mayoría de los ARNm eucariotas presentan la secuencia del mensaje interrumpida, es decir
coexisten a lo largo de la molécula sectores que codifican para la proteína llamados EXONES, con
secuencias intercaladas sin información denominadas INTRONES

5´ EXON INTRON EXON INTRON EXON 3´

Estructura en mosaico del ARNm transcripto primario eucariota

2- Los ARNm transcriptos primarios sufren una serie de modificaciones antes de salir al citoplasma como ARNm
maduro.
Algunos cambios consisten en el agregado de moléculas en los extremos 5' y 3' llamados capping y
poliadenilación.
Capping: Ésta es la denominación del proceso por el cual se adiciona en el extremo 5' del ARNm una molécula
de 7 metil-guanosina (un nucleótido metilado) a la que se conoce como cap (del inglés, capuchón). Ésta
molécula se agrega al ARNm naciente cuando éste alcanza, aproximadamente, los 30 nucleótidos de longitud.
Por ser esta modificación simultánea a la transcripción se la considera co-transcripcional. La cap impide la
degradación del ARNm inmaduro por nucleasas y fosfatasas nucleares. También participa en la remoción de
intrones y en el inicio de la traducción.

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Poliadenilación: Este proceso consiste en el agregado de alrededor de unas 250 adenosinas o cola poli A ,
en el extremo 3' del ARNm. El ARNm presenta una secuencia de nucleótidos específica AAUAAA conocida
como señal de poliadenilación. Una nucleasa corta al pre-ARNm a unos 20 nucleótidos después de la señal.
Una vez liberado el pre-ARNm, la enzima poliA-polimerasa le agrega las adenosinas de a una por vez. Por otra
parte la ARN pol II continúa transcribiendo un tramo más del molde, para finalmente disociarse del gen. Este
último tramo de ARN es totalmente infructuoso, pues resulta rápidamente degradado por nucleasas y fosfatasas.

Las funciones de la cola poli A son: proteger el extremo 3' de la degradación y ayudar a los ARNm a salir del
núcleo.

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 El agregado de la cola poli A

Otra modificación significativa afecta a la secuencia codificadora, que sufre un acortamiento producto de la
eliminación de los intrones, quedando como producto final los exones empalmados en secuencia continua. Este
tipo de procesamiento se llama corte-empalme (splicing) y fue descubierto en 1977.

Para que se lleve a cabo este tipo de maduración del pre-ARNm se necesita una batería de ribonucleoproteínas
nucleares: las RNPpn ( snRNP, del inglés, small nuclear ribonucleoprotein). Estas partículas ricas en uridinas y
diversas proteínas se denominan U 1, U2, U4, U5, U6 y se combinan de a una por vez en los extremos de cada
intrón (lindantes a sendos exones). El complejo resultante del ensamblado de las distintas RPNpn se denomina
espliceosoma. La actividad enzimática residiría en los ARNpn del espliceosoma. Éstos serían los responsables
de reconocer las secuencias señalizadoras de corte, escindir a los intrones y empalmar a los exones entre ellos,
produciendo una molécula de ARNm maduro.

Mecanismo molecular del splicing:

El corte de intrones y el empalme de exones deben ser muy exacto, pues de lo contrario un error pequeño,
causaría un corrimiento del marco de lectura del ARNm. Los intrones son clivados del transcripto primario por
las RNPpn que reconocen cortas secuencias conservadas dentro del intrón y en los límites con los exones.
Estas secuencias, muy similares en todos los intrones estudiados, son:

Secuencia GU en el extremo 5' o sitio dador

Secuencia AG en el extremo 3' del intrón o sitio aceptor

Estas secuencias participan en las reacciones de clivado (corte) y empalme que ocurren en dos etapas:

En la primera etapa, una RNPpn reconoce al sitio dador y otra se enlaza al sitio de ramificación. El extremo 5'
es clivado y ligado a un nucleótido(A) del sitio de ramificación.
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En la segunda etapa, se da el reconocimiento del extremo 3’ por parte de otra RNPpn y se produce el corte en
el extremo 3' del intrón, seguido por el empalme de los dos exones. Así se libera el ARNm maduro del
espliceosoma. El intrón queda eliminado en forma de lazo y será degradado posteriormente en el núcleo.

- Acción del espliceosoma

3- Los ARNm maduros son monocistrónicos, es decir el sector codificador dicta la secuencia para una sola
cadena polipeptídica.

Estructura de la molécula de ARNm maduro eucariota

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ARNt (TRANSFERENCIA)

Los ARNt son moléculas "adaptadoras" ya que interactúan por un lado con la cadena polinucleotídica (ARNm)
y por el otro con los aminoácidos que formarán parte de la cadena polipeptídica, así alinean a los aminoácidos
siguiendo el orden de los codones del ARNm.

Cada ARN t es una molécula de 70 a 93 ribonucléotidos. Enlaces puente hidrógeno entre sus bases repliegan
la molécula dando origen a una disposición espacial en forma de trébol. Cada brazo presenta una zona de doble
cadena y un asa o bucle de cadena simple sin apareamiento de bases. Interacciones posteriores dobl an la
estructura de trébol formando una "ele".

¿Por qué existen 64 codones y aproximadamente 31 ARNt, si en la naturaleza hay 20 aminoácidos?

Existen 64 combinaciones posibles en que las 4 bases pueden ordenarse en tripletes o codones. De ellos, 3 son
codones stop. Los 61 tipos restantes codifican para los 20 aminoácidos, existiendo para varios de ellos codones
sinónimos

Los anticodones de los ARNt reconocen a los codones del ARNm, sin embargo no hay 61 tipos distintos de
ARNt porque no se requiere la complementaridad exacta entre los 3 nucleótidos del codón y el anticodón.

En muchos casos, mientras coincidan las 2 primeras bases del codón, hay suficiente "balanceo"en la tercera
posición para permitir el acoplamiento con más de un tipo de nucleótido en el anticodón, de manera que existen
aproximadamente 31 tipos de ARNt.

Por ejemplo el aminoácido fenilalanina es codificado por dos codones sinónimo: UUU / UUC. Sin embargo un
solo anticodón AAG puede complementarse indistintamente con UUU y UUC, realizando el trabajo de llevar a
la fenilalanina al ribosoma para ser incorporada a la cadena polipeptídica en formación.

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En esta molécula se distinguen básicamente dos extremos:

En el extremo 3' o extremo aceptor de la molécula se encuentra el trinucleótido CCA que representa el sitio de
unión donde se liga el aminoácido. Esta unión es catalizada por una enzima aminoacil ARNt sintetasa específica
y apropiada para cada uno de los 20 aminoácidos.

En el otro extremo de la "ele" se localiza un triplete de nucleótidos conocido como anticodón, cuya secuencia
varía en cada tipo de ARNt. Cada anticodón es complementario de un codón del ARNm, aunque podría
acoplarse a más de un codón (sinónimo).

ARNr (RIBOSÓMICO)

Los ARNr, junto a proteínas, son los componentes de los RIBOSOMAS. Los ribosomas y los ARNt intervienen
en la traducción de la información codificada en el ARNm por lo cual los primeros son considerados fábricas de
proteínas.

Cada ribosoma consta de dos subunidades: la subunidad MAYOR y la subunidad MENOR

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 - Modelo tridimensional del ribosoma bacteriano visto desde distintos ángulos

La subunidad mayor contiene una depresión en una de sus superficies, en la cual se ajusta la subunidad menor.
El ARNm se inserta en el surco formado entre las superficies de contacto de las subunidades. Dentro de cada
ribosoma hay dos huecos llamados sitios A (AMINOACÍDICO o AMINOACIL) y P (PEPTIDÍLICO O PEPTIDIL),
para el ingreso de los ARNt unidos a sus correspondientes aminoácidos.

Modelo de ribosoma que representa la ubicación tentativa del ARNm y de la proteína naciente Y Sitios
aminoacídico y peptidílico del ribosoma

Las subunidades ribosómicas trabajan conjuntamente para la síntesis proteica. La subunidad menor aloja al
ARNm sobre el cual se ac omodan los ARNt para que puedan unirse los aminoácidos que transportan.

La subunidad mayor cataliza la unión peptídica de los aminoácidos gracias a la acción de la peptidil transferasa
( enzima que forma parte de la estructura de esta subunidad). [1]

Si bien cumplen idéntica función, los ribosomas procariotas y eucariotas se diferencian en su tamaño, coeficiente
de sedimentación [2] , y en el tipo y número de moléculas de ARNr y proteínas que los forman:

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 Comparación de las estructuras de los ribosomas procariotas y eucariotas

Procesamiento de los ARN 45S

Las subunidades ribosómicas en distintos estadios de ensamblaje, se localizan en la periferia del nucléolo,
conformando la zona granular del mismo.

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 Ensamblaje de subunidades ribosómicas

Finalmente, las subunidades ribosómicas por separado y antes de completar sus respectivos ensambles, son
exportadas al citoplasma a través del complejo del poro, concluyendo el procesamiento de cada subunidad en
el citosol.

Respecto del ARNr 5S no transcripto en el nucléolo, una vez sintetizado se incorpora al resto de los
componentes para conformar la subunidad mayor del ribosoma

EL PROCESO DE LA TRADUCCIÓN O SÍNTESIS PROTEICA

La síntesis proteica consiste en la traducción de la información codificada en la secuencia de nucleótidos del

ARNm, en la secuencia correspondiente de aminoácidos en una cadena polipeptídica.

La síntesis proteica se lleva a cabo en los RIBOSOMAS y si bien en esencia es un proceso similar en todos los
organismos, la maquinaria traduccional es más compleja en eucariotas.

La síntesis proteica incluye las siguientes etapas:

1. ACTIVACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS O AMINOACILACIÓN

2. TRADUCCIÓN DEL ARNm

1. ACTIVACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS

Antes de la traducción cada ARNt se engancha a su aminoácido específico. Esta reacción de aminoacilación es
catalizada por las enzimas aminoacil ARNt sintetasas. Existen 20 tipos distintos de enzimas, una para cada
aminoácido.
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Se transfiere el aminoácido con lo cual se origina la molécula AMINOACIL -ARNt

El enlace entre el ARNt y el aminoácido libera al hidrolizarse la energía necesaria para propulsar la formación
del enlace peptídico durante la traducción.

2. TRADUCCIÓN

El mecanismo por el cual se traduce el mensaje del ARNm puede describirse en tres etapas:
Iniciación
Elongación
Terminación

En todas las fases se requiere la presencia de un complejo sistema de proteínas citoplasmáticas conocidas
como factores de iniciación, factores de elongación y factores de terminación respectivamente. Dichos factores
son diferentes en procariotas y eucariotas aunque sus funciones son semejantes.

INICIACIÓN DE LA TRADUCCIÓN

En esta etapa se reúnen los componentes que constituyen el complejo de iniciación, disparador de la síntesis
proteica. El complejo está compuesto por una molécula de ARNm, La subunidad mayor, una subunidad menor,
el ARNt iniciador (cargado con metionina en eucariotas) y factores proteicos de iniciación (IF) .

Dicho complejo comienza a formarse cuando se acoplan a la subunidad menor el ARNm y el aminoacil ~ARNt
iniciador. No está claro cual de las dos moléculas se une primero la subunidad menor, pero ambas deben estar
presentes antes que la subunidad mayor cierre el complejo originando un ribosoma completo y funcional.

La posible secuencia de acontecimientos durante la iniciación de la traducción en eucariotas es:

1. El aminoacil~ARNt iniciador se une a la subunidad menor, con gasto de GTP.

2. El ARNm se acopla a la subunidad menor, para lo cual debe ser previamente reconocida la cap y los
nucleótidos contiguos en el extremo 5' del mensaje.

3. La subunidad menor se desliza sobre el ARNm hasta localizar al codón de iniciación AUG.

4. Una vez localizado y acoplado el anticodón al codón AUG del mensaje se establece la pauta de lectura
correcta para el resto de los codones que contenga la región codificadora del ARNm.

5. Finalmente se acopla la subunidad mayor, quedando el aminoacil ~ARNt iniciador en el sitio P del
ribosoma. Como todas las cadenas polipeptídicas han sido iniciadas por un ARNt iniciador, todas las proteínas

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recién sintetizadas tienen metionina como residuo amino terminal. En ambos casos la metionina inicial es
eliminada por una aminopeptidasa específica.

Cabe destacar que en eucariotas, en cuanto se han reconocido la cap y los nucleótidos aledaños que
preceden a AUG en el extremo 5' del mensaje, ningún otro codón AUG del ARNm será utilizado como lugar de
iniciación, por lo tanto de cada molécula de ARNm se sintetiza una sola cadena proteica. Los ARNm
eucariotas son monocistrónicos.

Fases de la etapa de iniciación de la síntesis proteica

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En conclusión, tres clases de interacciones determinan el inicio de la síntesis proteica:

• Reconocimiento del codón de iniciación AUG en la subunidad menor del ribosoma

• Acoplamiento de bases del codón AUG con el ARNt iniciador
• Acoplamiento de la subunidad mayor del ribosoma cerrando el complejo de iniciación

ELONGACIÓN DE LA CADENA POLIPEPTÍDICA

El proceso de elongación o crecimiento de la proteína puede resumirse en tres etapas:

6. Una molécula de aminoacil~ARNt ingresa al sitio A vacante del ribosoma (adyacente al sitio P que está
ocupado) acoplándose por complementariedad de bases al segundo codón del ARNm expuesto en ese lugar.

7. El aminoácido iniciador se desacopla del ARNt del sitio P, liberando energía que se utiliza en la formación
del enlace peptídico entre los dos aminoácidos alineados (reaccionan el carboxilo del primer aminoácido con el
grupo amino del segundo aminoácido). Esta reacción es catalizada por una peptidil transferasa integrante de la
subunidad mayor. Como consecuencia de esta reacción el ARNt iniciador del sitio P queda sin aminoácido y el
dipéptido resultante queda enganchado al ARNt del sitio A

8. Translocación O movimiento de un codón del ribosoma: determina que el sitio A quede vacío y el P ocupado
por el anterior ARNt-aa unido a otro aa (dipéptido) Así el sitio A, que se halla desocupado, puede aceptar una
nueva molécula de aminoacil~ARNt, con lo cual se vuelven a iniciar los pasos anteriormente analizados.

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 - Fases de la etapa de la elongación de la síntesis proteica

Resumiendo, el ciclo de elongación de la síntesis se caracteriza por:

• La unión del aminoacil-ARNt (reconocido por el codón)

• La formación del enlace peptídico
• La translocación del ribosoma

TERMINACIÓN DE LA SÍNTESIS PROTEICA

9. La finalización de la síntesis proteica ocurre ante la llegada, al sitio A del ribosoma, de uno de los tres
codones stop o de terminación: UGA, UAG, UAA. Éstos son reconocidos por un factor de terminación. La
asociación del codón stop con dicho factor modifica la actividad de la peptidil transferasa, la que adiciona agua
al peptidil - ARNt en lugar de un nuevo aminoácido.

10. Como consecuencia de esta reacción el polipéptido se desacopla del ARNt, liberándose en el citoplasma.
El ARNm se desacopla del ribosoma y se disocian las dos subunidades, las cuales podrán volverse a ensamblar
sobre otra molécula de ARNm reiniciándose el proceso de traducción.

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 Fases de la etapa de terminación de la síntesis proteica

Los acontecimientos que caracterizan a la terminación de la síntesis son:

• El reconocimiento del codón stop

• La disociación de las subunidades ribosómicas,el ARNm y la cadena polipeptídica

POLIRRIBOSOMAS

En cuanto un ribosoma ha traducido una secuencia de aminoácidos suficientemente larga como para dejar libre
el extremo 5' del ARNm, un nuevo ribosoma puede iniciar la traducción. Al grupo de ribosomas que traducen
simultáneamente el mismo mensaje se lo denomina polirribosoma o polisoma. Los ribosomas en esta unidad
estructural operan independientemente sintetizando una cadena polipeptídica completa.

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AUTOEVALUACIÓN

1) Describa el proceso por el cual la información de un gen es transcripta y traducida a una cadena polipeptídica.
Utilice para su descripción los siguientes términos:transcripción, codón stop, anticodón, ARNt, codón,
aminoácido, codón iniciación, ARNm, unión peptídica, ARN polimerasa, ribosoma, traducción, gen.

2) La siguiente secuancia de un gen : CCAAAGGGAGCGCGGCAA, codifica para una corta cadena

polipeptídica. Indique:
a) la secuencia de bases del ARNm transcripto del gen
b) la secuencia de aminoácidos de la cadena polipeptídica resultante. (Utilice la tabla del código genético)

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