señalización celular

Introducción y componentes básicos de la señalización

Imagen 15.1 karp

Muchos procesos biológicos requieren que varias células traben juntas y coordinen sus actividades.
Las células tienen que comunicarse entre sí, lo cual se realiza por un proceso llamado señalización
celular, hace posible que las células respondan de manera apropiada a un estímulo ambiental
especifico.

La señalización afecta prácticamente a todos los aspectos de la estructura y función de una célula.

Por ejemplo, puede estar involucrada de manera intima en la regulación del crecimiento y la
división celular.

Las células generalmente se comunicarán entre sí a través de moléculas mensajeras extracelular

Autocrina: La célula que esta produciendo el mensajero expresa receptores en su superficie que
pueden responder a ese mensajero. Las células que liberan el mensajero se estimularán o inhibirán
a ellas mismas.

Paracrina: Las moléculas mensajeras viajan solo distancias cortas a través del espacio extracelular a
células que están muy cerca de la célula que esta generando el mensajero. Las moléculas
mensajeres paracrinas por lo regular tienen una capacidad limitada para viajar alrededor del
cuerpo, es necesario que las moléculas señal segregadas no puedan difundir mucho; por esta razón
habitualmente son captadas rápidamente por las células diana vecinas, destruidas por enzimas
extracelulares o inmovilizadas por la matriz extracelular.

Endocrina: Las moléculas alcanzan sus células blanco a través del paso por el torrente sanguíneo,
los mensajeros endocrinos son hormonas y generalmente actúan sobre células diana distantes en
el cuerpo.

Sináptica: Las más sofisticadas de ellas son las células nerviosas, o neuronas, las cuales típicamente
emiten largas prolongaciones (axones) que entran en contacto con células diana alejadas. Cuando
es activada por señales del ambiente o de otras células nerviosas, la neurona envía impulsos
eléctricos (potenciales de acción) a lo largo de su axón; cuando uno de estos impulsos llega al
terminal nervioso, en el extremo del axón, estimula al terminal para que segregue una señal
química denominada neurotransmisor. El terminal nervioso entra en contacto con su célula diana a
través de uniones celulares especiales denominadas sinapsis químicas, las cuales parecen estar
diseñadas para asegurar que el neurotransmisor sea liberado sobre la membrana postsináptica de
la célula diana, rápida y específicamente

Moléculas señal: Desde compuestos pequeños (esteroides y neurotransmisores), pequeñas

hormonas proteicas solubles (glucagón e insulina) a grandes glucoproteínas unidas a las superficies
de otras células.
Respuesta: Las células solo pueden responder a un mensaje extracelular particular si expresan
receptores que reconocen específicamente y unen esa molécula mensajera.

Los distintos tipos de células poseen diferentes complementos de receptores que les permiten
responder a diversos mensajeros extracelulares.

Incluso células que comparten un receptor especifico pueden responder de manera muy diferente
al mismo mensajero.

Ej. Células hepáticas y de los músculos lisos poseen receptor adrenérgico B2. La activación de este
receptor al circular la adrenalina conduce a la descomposición de glucógeno en una célula hepática
y a relajación en una célula del musculo liso.

¿Por qué si comparten receptor especifico y mensajero reaccionan diferente?

La respuesta se localiza en diferentes proteínas intracelulares que participan en la respuesta en

estos dos tipos de célula.

Por tanto, los tipos de actividades en los que una célula participa depende de los estímulos que
recibe y de la maquina intracelular que posee en ese momento particular de su vida.

En la imagen 15-2 de karp menciona dos vías principales por las cuales una señal se transmite al
interior de la célula donde provoca la respuesta apropiada. Esta depende del receptor que active.

Sin embargo, hay otras formas en las que una señal puede tener impacto en una célula.

Canales iónicos (4.18): Como actúan neurotransmisores abriendo canales iónicos de la membrana
plasmática.

Difusión a través de la membrana (12-47): hormonas esteroideas se difunden a través de la

membrana plasmática y se unen a receptores intracelulares.

Moléculas que funcionan como portadores extracelulares de información

Estas moléculas pueden ser de naturaleza hidrofílica (Hidrosoluble), hidrofóbica (liposoluble) y

gases.

¿Por qué importa esto? La naturaleza del mensajero extracelular definirá el medio por el cual
entrara a la célula, por ejemplo, moléculas pequeñas hidrofóbicas o gases entraran por difusión a
través de la membrana, mientras que moléculas hidrofílicas necesitaran acoplarse a un receptor en
la membrana plasmática.

Aminoácidos y derivados de aminoácidos: Glutamato, glicina, acetilcolina, epinefrina, dopamina y

hormona tiroidea. Estas moléculas actúan como neurotransmisores y hormonas.

Gases: Como el NO y CO

Esteroides que derivan del colesterol: Por ejemplo, hormonas esteroideas van a regular procesos
como diferenciación sexual, embarazo, metabolismo de carbohidratos y excreción de iones de
sodio y potasio.
Eicosanoides: Son moléculas no polares que contienen 20 carbonos que derivan de un ácido graso
llamado acido araquidónico. Los eicosanoides regulan variedad de procesos que incluyen dolor,
inflamación, presión arterial y coagulación de la sangre. Varios medicamentos que se usan para
tratar cefaleas (dolor de cabeza) e inflamación inhiben la síntesis de eicosanoides.

Amplia variedad de polipéptidos y proteínas: Presentes como proteínas transmembrana en la

superficie de una célula interactuante, otros son de, o están asociados a la matriz extracelular.

Y una gran parte de proteínas son excretadas al medio extracelular donde estarán involucradas en
la regulación de muchos procesos como división celular, diferenciación, respuesta inmunitaria o la
muerte celular, y la supervivencia.

Receptores

Los receptores celulares se unirán a su ligando con alta afinidad traduciendo esta interacción en la
superficie externa de la célula a cambios en el interior de la célula.

Receptores acoplados a proteínas G (GPRC): Son una gran familia de receptores, que contienen 7
hélices alfa transmembrana. Su función consiste en traducir la unión de ligandos en la activación
de proteínas de unión a GTP (Proteínas G).

Receptor tirosina cinasa (RTK): La unión de un ligando extracelular a un RTK conduce a la

dimerización del receptor y después la activación del dominio del receptor de la proteína cinasa
que esta en la región citoplásmica. Tras la activación estas proteínas cinasas fosforilan residuos de
tirosina específicos de las proteínas citoplásmicas, alteran su actividad, localización o capacidad
para interactuar con otras proteínas dentro de la célula.

Canales activados por ligando: estos canales son proteínas con la habilidad para conducir flujo de
iones a través de la membrana, y esta función esta regulada por la unión de un ligando.

El resultado del flujo de iones puede ser el cambio temporal en el potencial de membrana que
afectara a la actividad de otras proteínas de membrana como canales activados por voltaje. Esta
secuencia de eventos son la base para la formación de un impulso nervioso.

También la afluencia de iones como el Ca2+ puede cambiar la actividad de enzimas en el

citoplasma.

Un gran grupo de canales activados por ligando funcionan como receptores de neurotransmisores.

Receptores intracelulares (imagen 12-47): Estos pueden ser receptores como los de hormonas
esteroideas y funcionaran como factores de transcripción regulados por ligando.

¿Cómo sucede? Pues las hormonas esteroideas se difunden a través de la membrana y se unen a
receptores en el citoplasma. La unión de la hormona con su receptor produce un cambio
conformacional que provoca que el complejo hormona-receptor se mueva al núcleo y se una a
elementos en los promotores o potenciadores de genes sensibles a hormonas. Esta interacción
dará lugar a un aumento o disminución en la tasa de transcripción génica.

Receptores acoplados a proteínas G

Algunas hormonas que estimulan sus células diana a proliferar se unen a receptores asociados a
proteínas G en lugar de unirse a receptores tirosina quinasa. Por ejemplo, el factor liberador de
hormona de crecimiento (GHF, de Growth Hormone Releasing Factor) estimula las células
secretoras de hormona de crecimiento de la glándula hipófisis a proliferar; GHF se une a los
receptores de GHF que activan la adenil ciclasa a través de una proteína G estimuladora Gs. El
incremento resultante de los niveles de AMP cíclico induce a las células de la hipófisis a dividirse.
Como era de esperar, las mutaciones del gen a s que inactivan la actividad GTPasa de la subunidad
a de Gs (y por lo tanto hacen que la proteína esté activa de forma constitutiva) producen un
oncogén que se halla frecuentemente en los tumores humanos de hipófisis.

Ambas clases de proteínas que unen GTP son GTPasas y actúan como interruptores moleculares
que pueden saltar entre dos estados: uno activo, cuando están unidas a GTP, y otro inactivo,
cuando están unidas a GDP.

La mayoría de receptores asociados a proteínas G activan una cadena de acontecimientos que

modifican la concentración de una o más moléculas señal intracelulares. A su vez, estas pequeñas
moléculas, a menudo denominadas mediadores intracelulares (o también mensajeros
intracelulares o segundos mensajeros), transfieren la señal alterando el comportamiento de
determinadas proteínas de la célula. Dos de los mediadores intracelulares más ampliamente
utilizados son el AMP cíclico (cAMP) y el Ca2+

La mayoría de receptores asociados a proteínas G activan una cadena de acontecimientos que

modifican la concentración de una o más moléculas señal intracelulares. A su vez, estas pequeñas
moléculas, a menudo denominadas mediadores intracelulares (o también mensajeros
intracelulares o segundos mensajeros), transfieren la señal alterando el comportamiento de
determinadas proteínas de la célula.

Clasificación de las subunidades Alfa conforme a la proteína efectora a la que se acoplan

Gs: Los miembros de la familia Gs se acoplan a efectores como la adenil ciclasa que conducirá a la
producción de un segundo mensaje, el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El AMP cíclico se
sintetiza a partir de ATP mediante una enzima unida a membrana, la adenil ciclasa, y es rápida y
continuamente destruido mediante una o varias fosfodiesterasas de AMP cíclico, que hidrolizan el
AMP cíclico hasta adenosina 5’-monofosfato (5’-AMP).

Gq: Los miembros de la familia Gq tienen subunidades alfa que activan fosfolipasa C-Beta (PLCB),
esta enzima hidroliza fosfatidilinositol bisfosfato, produciendo inositol trifosfato y diacilglicerol.

Gi: Las subunidades Gi activadas funcionan inhibiendo la adenil ciclasa

Receptores acoplados a proteínas G, heterotriméricas (Gs,Gi y Gq) y monoméricas (familia Ras).

Receptores asociados a enzimas (tirosina cinasa)

Mientras que los receptores asociados a proteínas G atraviesan siete veces la membrana,
habitualmente cada subunidad de los receptores catalíticos la atraviesan una sola vez.

los receptores tirosina quinasa, que fosforilan determinados residuos de tirosina de un pequeño
grupo de proteínas señal intracelulares
Los receptores para la mayoría de los factores de crecimiento son proteínas transmembrana que
presentan actividad proteína tirosina quinasa específica.

La primera proteína receptora que se reconoció que presentaba actividad proteína tirosina quinasa
específica (en 1982) fue el receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGF, de Epidermal
Growth Factor).

Muchos otros receptores para factores de crecimiento y diferenciación también son receptores
tirosina quinasa.

La unión de un ligando hace que el receptor de EGF forme dímeros, lo cual permite a los dos
dominios citoplasmáticos fosforilarse uno al otro sobre varios residuos tirosina.

Esta fosforilación cruzada se denomina autofosforilación porque se produce dentro del receptor
dimérico.

Se cree que la dimerización del receptor es un mecanismo general de la activación de los

receptores asociados a enzima que tienen un único dominio transmembrana.

Las tirosinas de autofosforilación se utilizan como lugares de unión, de alta afinidad, para proteínas
señal intracelulares de la célula diana. Cada una de estas proteínas se une a diferentes lugares
fosforilados del receptor activado, reconociendo además de la fosfotirosina, determinadas
características del entorno de la cadena polipeptídica. Una vez se han unido al receptor, muchas de
estas proteínas resultan fosforiladas sobre tirosinas, y así son activadas. De esta forma se cree que
la autofosforilación en tirosinas actúa como una especie de interruptor que desencadena el
ensamblaje transitorio de un complejo señal intracelular, el cual libera la señal al interior de la
célula.

habitualmente la unión del ligando induce la dimerización del receptor, lo cual activa la actividad
tirosina quinasa del propio receptor o de la enzima tirosina quinasa asociada al receptor. Una vez
activada, habitualmente la actividad tirosina quinasa se autofosforila a sí misma sobre m últiples
residuos tirosina, que entonces actúan como lugares de unión para un reducido núm ero de
proteínas señal intracelulares las cuales, a través de sus dominios SH2, se unen específicamente a
determinados residuos fosfotirosina. De esta form a se activa un complejo señal multiproteína, a
partir del cual la señal se transmite al interior celular.