Señalización celular

Reversible → se puede dar la señal en la

célula, pero viene otra señal que impida que
se produzca la señal o respuesta que da la
señal, puede revertir la señal. Es muy
regulada
Las señales no se manejan solas, están
reguladas por otras señales o por proteínas
de la célula. Cuando no hay regulación hay
cáncer.

Es una red donde actúan hartas señales a la

vez.

Seis pasos en la señalización celular

Una célula secretora secreta la señal con sus gránulos de secreción en la cara
apical (espera a que llegue otra señal para liberarlos)
La señal se libera en el ambiente (torrente sanguíneo o matriz extracelular).
La señal llega a la célula blanco, donde hay un receptor.
PASOS
Síntesis → Como toda molécula debe formarse en el citoplasma, después debe
ir al sistema endoplasmático donde en Golgi se formará el granulo de secreción
que espera la señal.
Liberación → Exocitosis (liberación regulada), a esta misma célula le llega una
célula para que secrete los gránulos
Transporte → El transporte va por los vasos sanguíneos o por la matriz
extracelular
Unión → Es la unión del ligando con el receptor (específica)
Transducción de señales → Transformar la señal directa del ligando al citoplasma, no entra la
señal a la célula, se transfiere la señal al receptor.
Desensibilización → eliminación de la señal, específicamente el receptor, se elimina el receptor
con el ligando

Transmisión de señales entre células

Cuatro formas de señalización

1.- Endocrina → Transporte interior

Secreta al interior, hacia los vasos
sanguíneos.
Vamos a tener una glándula endocrina
donde hay una señal secretora de hormona
la cuál llega al vaso sanguíneo y viaja largas
distancias hacia las células blancas.

2.- Paracrina → “Al lado de”

Comunicación entre células vecinas.
La señal viaja por la matriz extracelular (difunde por la
matriz).
Como son locales tiene mediadores locales.
Prostaglandinas en agregación plaquetaria, contracción
uterina, proliferación celular en cicatrización
SINAPSIS
La sinapsis es un tipo de señalización paracrina.
Son células vecinas, una que actúa como botón sináptico
(secreta neurotransmisores) y la otra actúa como célula post
sináptica

3.- Autocrina → Así mismo.

La señalización la realiza la célula sobre si misma.
Secreta hacia la matriz y viaja a los receptores de la misma
célula.
Tiene mediadores locales porque están en el mismo sitio.
Factores de crecimiento y de diferenciación, células en cultivo
y células tumorales.
*Todas las células lo hacen, si no lo hacen morirán o se infectarán por cáncer.

4.- Dependiente de contacto: Proteínas de membrana

Son proteínas de membrana (generalmente de
transmembrana), unen a la célula con otra célula (conecta con
el citoesqueleto, donde el desmosoma conecta una célula con
otra gracias al filamento intermedio) y a la célula con la matriz
extracelular (como la integrina, sirve como receptor para
modificar el citoesqueleto)
Combinatoria en la señalización
Cada tipo celular presenta un número determinado de receptores
para responder
Existen señales permanentes para la supervivencia celular (factores
tróficos)
Las señales no están solas, para mantenerse vivo el tejido necesita
que le lleguen señales de sobrevivencia (también conocidos como
factores tróficos, de crecimiento o de supervivencia)
Depende de las señales que le llegan a la célula para saber que
deberá hacer.
En este caso A, B y C son factores tróficos, mantienen viva a la célula,
siempre deben estar estas señales.
D y E actuan como señales para que la célula se divida.
G y F le indican a la célula que se diferencie.
Y si no le llega ninguna señal la célula morirá.

Esquema general de señalización

El más importante es el
del medio, porque entra
al núcleo y cambia la
expresión génica de la
célula.
Las otras dos van al
citoplasma.
1.- Molécula señal extracelular
Ligandos
Se unen a los receptores.
Son variados, pero los receptores son específicos.
Ejemplos: Factores de crecimiento, receptores de la matriz extracelular, citoquinas y interluquinas
(propias del glóbulo blanco), hormonas y neurotransmisores.

Las señales extracelulares pueden inducir

respuestas celulares rápidas o lentas
Pueden dar dos señales, una lenta o una rápida.
Señal lenta → Cuando la señal entra al núcleo,
porque cuando llega la señal se activa el factor de
transcripción, luego va a la caja TATA, ahí activa la
RNApol, luego se sintetiza RNA, luego se madura y
recién saldrá al citoplasma para formar la
proteína, para formar la proteína pasa por más
procesos y después comienza su función
(diferenciación y división)
La célula debe pasar por muchas cosas antes de
llegar al núcleo.

Señal rápida → Cuando la respuesta va directa al organelo o a la organización supramolecular.

El movimiento celular es rápido, la secreción solo resguarda hasta que llega la señal y secretan.
Aumenta el metabolismo del Ca y de ATP ya que la señal llega directo al mitocondrias

Una misma molécula señalizadora puede originar respuestas diferentes en distintos

tipos celulares
El ligando tiene muchas funciones
Órganos – Célula que lo componen – Cada una cumple una función
¿Cómo lo hace el organismo para que cada célula cumpla su
función? Como no me quiero confundir de función (porque son
muchas) existen pocos ligandos, pero los receptores son los que
varían.
Acetilcolina → Cumple distintas funciones según el receptor y la
célula a la que llegue.
Célula muscular cardiaca; cuando llega la señal, la célula se
contrae
Célula esquelética; Se abren los canales produciendo contracción.
Célula secretora; llega la señal y secreta vesículas.
2.- Tipos de receptores
Existen dos tipos de receptor;
El receptor de superficie celular es el
típico receptor de transmembrana
con su ligando hidrofílico (no entra al
citoplasma)
Y los receptores intracelulares, la
mayoría en el núcleo. Como
hormonas hidrofóbicas, cuando
viajan por el torrente, viajan
cubiertas de una proteína, luego al
entrar a la célula se cubren con otras
proteínas hasta llegar al núcleo y
entregar la señal.

RECEPTORES INTRACELULARES
Cortisol, es una hormona hidrofóbica proviene del
metabolismo del colesterol.
Viaja por el torrente cubierto por una proteína, pasa por la
membrana y hay un receptor de glucocorticoide y se una a la
proteína para cubrirlo, así viaja por el citosol hasta el núcleo,
en donde hay elementos de respuestas para los
glucocorticoides.
Genera nueva transcripción de RNA
Es una respuesta lenta
Receptores intracelulares que actúan como enzimas

A las personas pre infartadas se les agrega óxido nítrico para que fluyera el torrente sanguíneo.
Pero producía erección (se descubre el viagra)
El óxido nítrico abre tanto las venas que produce erección.

Tenemos la arteriola, porque tiene mayor cantidad de musculatura lisa, el lumen del vaso
sanguíneo por donde pasa la sangre y alrededor las células endoteliales.

Cuando la persona se va a infartar, a la musculatura no le llega oxígeno, se tiene a cerrar. El

corazón produce óxido nítrico porque le llega una señal de Acetilcolina.
Llega el receptor, va al interior y ahí la argenina secreta el óxido nítrico el cuál pasa fácil por las
membranas ya que es un gas y llega a una célula vecina del musculo liso que está contraído.
Al estar contraído el óxido nítrico se encuentra con el receptor intracelular (guarilatocitasa) , toma
el ATP y lo transforma en GMP cíclico (2do mensajero), produce que el músculo liso se relaje y
fluya el torrente senguíneo.

Célula secretora → Célula endotelial

Receptor intracelular → Guarilatocitasa
Señal → Óxido nítrico
Mensajero secundario → GMP cíclico
Tipo de señal → Paracrina
RECEPTORES DE MEMBRANA PLASMÁTICA
Unidos a proteína G
El receptor esta inactivo (proteína integral de
transmembrana multipaso), al lado hay una
proteína g y una enzima de membrana.
La señal transduce y activa a la proteína G, y esta
activará a la enzima.
Unidos a enzimas
Son dos unidades separadas, tiene un paso de
transmembrana, cuando llega el ligando, se unen
los receptores (formando una enzima en la parte de
abajo)
Tiene dos partes, se unen cuando llega el ligando y
estimula a una enzima que estaba separada.
Canales de iones activados por ligando
Están cerrados, llega el ligando y entran/salen los iones

3.- PROTEÍNAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES (Citoplasmáticas)

Proteína G (Por unir GTP)
Se activan cuando se cambia GDP por GTP.
Así manda la señal y para dejar de enviar la señal se debe
hidrolizar el GTP, así se inactivará.
Al pasar por ese proceso se conoce como interruptor
molecular ya que se prende y apaga rápidamente.

Proteínas Quinasas (por unir grupos fosfatos a ciertos

aminoácidos de proteínas dianas)
Fosforilan a otras proteínas.
Unas proteínas inactivas se unen con la Quinasa y esta las fosforila
activándolas.
Se desfosforilan (inactivan) gracias a la fosfatasa.

Proteínas adaptadoras
(Se unen directamente al receptor)
Tenemos los mismos ligandos, pero el que cambia es el
receptor.
Tenemos un receptor inactivo y cuando se activa llegan
proteínas adaptadoras que adaptan la señal del
receptor con otras proteínas.
MODELOS DE SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DE RECEPTORES DE MEMBRANA PLASMÁTICA
1. Receptores acoplados a proteínas unidas a GTP (Proteínas G)
Están en todas las células

Receptor de siete pasos (Receptor acoplados a proteína G)

Es general en todas las células.
Tiene 7 dominios de transmembrana:
Serpentina.
Receptores alfa y beta adrenérgicos
receptores hormonales como el
glucagón.
El N terminal mira al espacio extracelular donde se ubica el ligando y el carboxilo es donde se una
la proteína G

Ligandos al receptor de 7 pasos

Es un tipo de proteína de anclaje

Funciones biológicas de la señalización de receptores acoplados a proteína G.

ü Percepción del olor y de los sabores (∼ 1000 tipos de receptores)
ü Percepción de la luz
ü Neurotransmisión
ü Función de glándulas endocrinas y exocrinas
ü Quimiotaxis
ü Exocitosis
ü Control de la presión sanguínea
ü Embriogénesis
ü Diferenciación celular
ü Oncogénesis
Proteína G Trimérica (Es una GTPasa)
Es la proteína G más grande que existe,
tiene 3 subunidades; alfa (intercambia
nucleótidos), beta y gama.
Cuando se inactiva esta junta.
La sub unidad alfa une GTP
La sub unidad beta-gama forma un
complejo separado, cuando llega la
proteína, la proteína se separa en 2, en
alfa y beta-gama

Tipos de proteína G

Giα – Inhibe la señal

Gsα – Estimuladora, estimula los
genes a través de AMPc
Gqα – relacionada con el
metabolismo del calcio

Ciclo de activación e inactivación de proteína G-s-alfa (estimulante)

Activada va a la enzima y para inactivarla se debe
ir a hidrolizar el GTP transformándolo en GDP y
haciendo que se unan.
La toxina del cólera impide que el GTP se
hidrolice. Si no se hidroliza la enzima mantiene la
señal todo el rato.
*No hay fármaco para sacar GTP
La persona debe ir a la clínica por deshidratación
máxima. Si no se rehidrata rápido puede morir.
En casos de sobrevivir debe superar 7 días hasta
el cambio de células intestinales.
 Transducción a través de
proteína G trimérica
estimulante G-s-alfa
*APRENDERSELO COMO MANTRA,
DMS IMPORTANTE*

Receptor – Proteína G
llega el ligando, se activa el
receptor y se activa la proteína G
(GDP por GTP), cuando se activa se
separan las unidades alfa y
betagama por otro lado

Adenilato ciclasa
¿A dónde va la subunidad alfa activada? A la enzima
adenilato ciclasa.
Tiene dos casquetes de proteínas catalíticas. A partir de
ATP se produce AMP cíclico (2do mensajero) el cuál va
al citoplasma.

Se incluye la enzima (proteína de membrana)

Subunidad alfa con GTP estimula la enzima y a
partir de GTP produce AMPc (2do mensajero)
Viaja al citoplasma.
Ligando primer mensajero

Inhibición de la señalización por proteína Gs-

alfa en adipocitos
Existe una proteína G inhibitoria paralela a la
estimulación.
Hay un receptor que inhibe y activa a la proteína G
inhibitoria, y en vez de estimular al Adenilato
ciclasa, inhibe al AMPc (no se forma)
Señalización a través de la activación de la proteína Quinasa A (PKA)
Se encuentra con una Quinasa
(enzima que fosforila).
Se forma AMPc, este difunde por
el citoplasma hasta que llega a la
quinasa A, ahí está inactiva.
Cuando llega el AMPc se activa, se
sale la parte reguladora y activa la
parte enzimática fosfolizadora.
Entra el núcleo y fosforila a un
factor de transcripción.
Es una respuesta LENTA.

RESUMEN

Receptor intracelular

Receptor acoplado a proteína G

Receptor con enzimas propias

La acetilcolina induce la apertura de canales

de K+ en el nodo sinusal (corazón)
Muchos de estos complejos beta-gama cuando se
activan a su vez activan canales de potasio.
Beta gama se activa y en algunos casos como el
nodo sinusal
Se activa a través de beta gama, va al canal de
potasio activado por ligando (el ligando es el
complejo beta gama) y cuando se abre el potasio
tiene a salir.
Al salir el potasio se repolariza la célula.
Señalización de fosfolípidos de Inositol
Activación de la fosfolipasa C-beta
Señal involucrada al receptor de 7 pasos.
Respecto a la proteína G, que aquí se llama proteína Gq
activa a la enzima fosfolipasa c-beta.
Esta señal está involucrada en la señalización del Ca.
- ¿Qué hace la glucosa mirando al interior? La célula no
permite que haya carbohidratos ahí. El citoplasma
tiende a hidratarse mucho.
- Como la célula ahorra, se usa el mismo fosfolípido que
se dio vuelta para señalizar *hace flipflop*
- Inositol es el azúcar, es específica para señalizar.
- La célula activa una enzima llamada fosfolipasa c-beta
y rompe al glucolípido en dos partes, una donde están
las colas de ácidos grasos en la membrana y el ácido
graso en sí que saldrá (inositol) está acompañado de 3
grupos fosfatos (inositol2fosfato=ip3) y arriba las colas de ácido graso junto al grupo de glicerol
(diacilglicerol DAG)
- El IP3 difunde en el citoplasma y llega al RE
Segundos mensajeros DAG y IP3

- Llega el ligando al receptor de 7

pasos
- Transduce la señal a la proteína Gq,
se activa (GDP a GTP) y se separa el
complejo
- El complejo alfa activa la enzima,
pero la enzima es la fosfolipasa c-beta
y va a romper al glucolípico que hizo
flipflop
- Quedan dos productos; el
diacilglicerol el cual activará a la
quinasa C y el inositol el que difunde
por el citoplasma y llega al REL donde
guarda Calcio.
- Hay unos canales que se activan por
el IP3 como ligando, sale el Ca y
comienza la concentración de Ca citoplasmático. Este a su vez difunde hacia la proteína quinasa C
- La proteína quinasa C necesita diacilglicerol y Ca para activarse
- Quinasa C también irá al núcleo, o sea, una señal lenta
DAG → Cinasa C (Serina/treonina
cinasa)

DAG activada + calcio → Activación

cinasa C

Quinasa C, en el citoplasma hay una

MAP quinasa
Quinasa c, activa a la MAP quinasa y esa
es la que entra el núcleo

RESUMEN
Adenil ciclasa → estimulada
por Gs
2do mensajero → AMP cíclico

Fosfolipasa C → activada por

proteína Gq, tiene calcio
2dos mensajeros → Ca+,
Inositol, Diacilglicerol

CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA PLASMÁTICA

2. Receptores con actividad enzimática intrínseca (Se auto fosforilan y fosforilan a otros
sustratos)
El receptor tiene a la enzima / El receptor es la enzima

Proteína receptora: Receptor

Tirosina Quinasa (RTK)
Tiene un paso
La parte de arriba varía
*Receptor que fosforila en tirosina
RTK*
Es un tipo de receptor específico de
factores de sobrevivencia.
 Receptor Tirosina Kinasa (RTK)
Receptores para EGF, PDFG, Insulina, FGF.
Los receptores de RTK contienen tres dominios:
El extracelular, transmembrana y el
intracelular.
Un solo paso de transmembrana, y el dominio
intracelular tiene la enzima quinasa y la parte
que regula

PRIMER PASO: Dimerización de los receptores RTK

Cuando llega la señal se juntan (los receptores se dimerizan) y se
activan (parte de abajo).
La enzima fosforila al receptor que esta al lado y el receptor
fosforila al otro. Es una fosforilación cruzada.
El fosfato está pegado en la tirosina.

SEGUNDO PASO: Unión de las proteínas adaptadoras

(señalización)
Una vez que tengo el receptor fosforilado, vienen unas proteínas que
se llaman proteínas adaptadoras, adaptan la señal del receptor a otras
proteínas, es distinta con la tirosina que se fosforila
Llegan distintas tipos de proteínas adaptadoras dependiendo de la
proteína fosforilada

El receptor tiene la parte intracelular la parte

enzimática, se autofosforila y se unen a proteínas
adaptadoras
Se descubre en cáncer.
Cuando se descubre se descubre un
protooncogén c-Src, la gracia de las proteínas es
que tenían dos dominios de aminoácidos
importantes SH2 y SH3 y luego se dieron cuenta
que las proteínas adaptadoras tenían esos dos
dominios
Proteínas adaptadoras: Presentan dos dominios SH2-SH3 que permiten transmitir la
señal hacia el interior citoplasmático
SH2 Se une donde está fosforilado
SH3 Se una a otras proteínas

Son tres proteínas adaptadoras, todas se unen

a diferentes lugares de fosforalización

Ejemplo: Tyr 1009 Se fosforila y se une la

fosfolipasa C-y

La proteína adaptadora se une a la parte

fosforilada y luego se una a otra proteína.

TERCER PASO: Señalización a través de una proteína

G pequeña (Ras)
Se pegan las proteínas adaptadoras y luego se pegan otras
proteínas.
Llega una proteína que activa a la proteína que está arriba,
se llama Ras, la cual es una proteína G pequeña ya que
tiene un solo monómero.
Se activa al cambiar de GDP a GTP y manda la señal al interior.

Proteína G pequeña (monomérica)

Proteína G pequeña, hace lo mismo que la otra.
Con GDP inactiva, intercambiador de
nucleótidos GDP por GTP, se activa y luego se
hidroliza.
Como es pequeña, tiene poca actividad
enzimática, se ayuda de dos proteínas extras.
La GEF intercambia nucleótidos
La GAP ayuda a que se hidrolice

Interruptor molecular: Proteína Ras

• Proteína de anclaje.
• Forma activa: unión a GTP.
• Participan en diferenciación y proliferación celular.
• Poseen baja actividad GTPasa:
GAPs (proteínas que activan a GTPasa)
GEFs (factor de intercambio de GTP).
• Mutación de Ras: Produce cáncer.
 RESUMEN

Se une el Ligando llega al receptor y se unen Se fosforila cruzada y se activa la enzima

(dimerizar)

Llegan las proteínas adaptadoras. Activada RAS esta manda la señal al

Al unirse activan a RAS interior del citoplasma

CUARTO PASO: Activación de la vía Mitogen-Activated Protein Kinasas (MAPK):

Proteínas quinasas
- Se activan las proteína MAP quinasa, produce efectos
en la célula pero principalmente entra al núcleo, como
es quinasa va a fosforilar.
- Tenemos la proteína Ras activada por GTP
- Ésta activa una proteína Raf que está cerca de la
membrana (es quinasa)
- Raf fosforila en el interior a la Mek, la fosforila en dos
sitios en serina y treonina (También es quinasa) – Mek
activa la Erk, la fosforila en dos sitios, en serina y
treonina, y una vez activada va a fosforilar sustratos.

*ES COMO UNA CASACADA, APRENDERSE EL ORDEN*

Raft (quinasax3)– Mek (quinasax2) – Erk (quinasa)
 RESUMEN
Receptor de insulina, se fosforila y se
dimeriza.
Se activan proteínas adaptadoras.
Se activa Ras.
Ras activa a Raf.
Raf activa a Mek.
Mek activa a Erk.
Erk entra al núcleo.

Características de las señalizaciones

Llega una señal y llega a la
de otra y unas proteínas
conversan entre ellas,
porque les llegan señales
de división celular y de
diferenciación y debe
decidir la célula que hacer.

Convergencia → Llega a
una sola proteína (Ras), las
señales convergen en Ras

Divergencia → Proteína
Gq activada, activa una
proteína que va al núcleo y
al REL. La señal se divide
en dos (puede hasta tres)

Tipos de desensibilización de la señal

¿Como se apaga la señal? En el receptor
Reciclaje a través de la endosoma, entra el
ligando con el receptor y se separan.
Degradación, Entrada a la endosoma temprano
y luego todo el conjunto va al lisosoma a
degradarse.
Inactivación, se inactivan, aunque lleguen ligando, porque están mutados o porque a la célula le
están llegando otras señales.
Inhibición, producción de una proteína que inhiba la señal
Receptor de 7 pasos, activa la proteína G, la
proteína G activa una enzima y esos dan
2dos mensajeros y esos 2dos activan las
quinasas y cumplen función.

RTK llega el ligando, dimerizan los

receptores, se fosforilan, llegan las
proteínas adaptadoras, se activa Ras y Ras
activa la cascada de señales.