CICLO CELULAR

¿Por qué una célula se divide?

- Para que continúen formándose nuevos individuos.
- Para regenerar tejidos, reparar tejidos. Por ejemplo, si se hace una cirugía o un
corte. Entonces, se supone que debe reponerse ese tejido en el que queda una
abertura, la cual se cierra, y en ese cierre debe haber crecimiento celular.
- Para reemplazar células viejas, células que mueren. Toda célula tiene un tiempo de
vida. ERITROCITOS (120 días), Hay que reponer aquellas células que van
perdiéndose.
- Para el crecimiento. Nosotros desde que hemos nacido hasta ahora, hemos
aumentado el tamaño, la longitud y eso tiene que ver con el crecimiento celular.
- Durante el desarrollo embrionario. Desde una única célula (HUEVO CIGOTO) se
forman millones de células que están formando parte de un individuo cuando nace.
De una única célula por divisiones mitóticas se originan millones de células.

¿Qué idea tenemos del ciclo celular?

- Como vemos, el ciclo celular comprende toda una serie de eventos que tienen que
ver con crecimiento, duplicación de material citoplasmático, duplicación del mat.
genético y finalmente, repartir dicho material citoplasmático y genético entre las
células hijas. Entonces, el fin es repartir el material genético de manera equitativa,
ya sea, de una división mitótica o meiótica cada célula debe recibir la mitad de dicho
mat. genético.
- Comprende de dos etapas: interfase, fase de división (mitosis o meiosis)
- La mitosis toma de 1 a 3 horas, la interfase 22 horas (mitosis-células somáticas) o
muchos años (meiosis, en células sexuales).

INTERFASE
Esta interfase comprende 3 periodos: G1, S y G2
- G viene del término inglés GAP (intervalo, pausa. Algunos consideran que viene de
“CRECIMIENTO”), porque en la Fase G, son fases de crecimiento (la fase G1 es la
fase de crecimiento, para que una célula crezca necesita de nutrientes, sino no
crece, y no aumenta de volumen, por lo tanto, no se divide).

G1
- G1 es la fase más variable, puede ser corta o larga, dependiendo si hay nutrientes.
- Se da la duplicación de organelos, por ejemplo, mitocondrias (se inicia la duplicación
de centriolos).
- Debe haber síntesis de ATP, porque más adelante (en la siguiente etapa), se
requiere energía. TODO PROCESO DE SÍNTESIS (SE SINTETIZAN LAS
MOLÉCULAS QUE PARTICIPAN EN LA FASE “S”, SOBRE TODO PROT Y ENZ. DE
 LA REPLICACIÓN DE ADN), pero eso tiene un costo energético, por lo tanto, se
debe sintetizar ATP.
- Casi al final, hay un punto R (PUNTO RECEPCIÓN). Algunas células son capaces
de pasarlas y otras no.

S
- Es la fase de SÍNTESIS.
- Etapa en la cual se da la replicación del ADN, también se da la síntesis de
HISTONAS, porque nuestros CROMOSOMAS están formados de CROMATINA (es
ADN + HISTONAS + NO HISTONAS). También se ensambla el NUCLEOSOMA.
- Toma entre 8-10 horas
- Como se ve en la figura del lado derecho. En la fase S temprana, el cromosoma
tiene solo una cromatide. Entonces, tenemos que el número de cromosoma es 2N
(diploide->2 juegos cromosómicos->46->cantidad de ADN es 2C). Pero cuando una
célula hace la replicación vamos a tener que cada CROMOSOMA tendrá 2
cromátides (hermanas). El número de cromosomas sigue siendo el mismo,
DIPLOIDE, pero varía la cantidad de ADN que pasó de 2C a 4C. Y es importante
porque esas dos cromátidas hermanas durante la fase M, se van a separar y van a
ser dirigidas a las células hijas correspondientes.

G2
- Es un periodo también de CRECIMIENTO, de síntesis (de moléculas necesarias
para la etapa siguiente que es la MITOSIS).

MITOSIS
- Se divide en etapas: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis
(inicia a mitad de anafase).
- Algunas de estas fases son cortas
CLASIFICACIÓN DE LAS CÉL DE ACUERDO A SU CAPACIDAD DE
PROLIFERACIÓN
- Lábiles: son células que continuamente se están dividiendo, siempre se dividen. Son
células que mayormente presentes en EPITELIOS (porque estamos sometidos .- piel
- a agentes externos, en el caso de la parte interna de los EPITELIOS DIGESTIVOS
que está expuesto a ácidos, a enzimas o TRACTO RESPIRATORIO). Entonces son
epitelios que están renovándose, en el caso del epitelio intestinal (casi cada 4-5 días
se renueva). El tejido hematopoyético también (la sangre, células sanguíneas, tanto
rojas y blancas).
- Quiescentes: es una célula que se divide poco, que puede salir del ciclo celular, pero
puede volver a dicho ciclo. Por ejemplo, los HEPATOCITOS (células que se dividen
entre 300-500 días, casi un año). También son: las renales, el páncreas y los
fibroblastos
- Permanentes: células que no se dividen, salen del ciclo celular, no son capaces de
pasar el punto “R ”punto restricción). Dentro de ellas tenemos la célula nerviosa y las
células musculares cardíacas
- Toda célula tiene un número límite de divisiones. Se establece que son 50 divisiones
(límite de HAYFLICK). Una característica de una célula normal es tener capacidad
replicativa limitada. En cambio, una CÉLULA CANCEROSA tiene un número
ilimitado de divisiones (capacidad replicativa ilimitada), eso tiene que ver con el
TELÓMERO, porque las células cancerosas presentan una ALTA ACTIVIDAD
TELOMERASA.

TIEMPOS DE RENOVACIÓN: proliferación celular

- Los tiempos de renovación varían.
- Hay células como las embrionarias tempranas, las blastómeras, que son células que
se van formando después de la unión del espermatozoide y el óvulo (forman el
CIGOTO), el cual se divide 2,4,8 células (blastómeras), solamente hacen fase “S-M”
 - Las células somáticas G1,S,G2-M, toma aprox 24 horas.
- Las neuronas salen del ciclo celular, no es el caso único en neuronas. También
mencionamos músculo cardiaco y células del cristalino.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR: (Seminario)

- Pueden ser: positivos o negativos

Positivos:
- Son aquellos que favorecen el ciclo, que avanza el ciclo, que se dé el ciclo. Son
ciclinas, quinasas dependientes de ciclina, factores de crecimiento y
protooncogenes.
- Estos genes reguladores, algunos son de respuesta temprana (permiten la expresión
de los genes de respuesta tardía), otros de respuesta tardía.
- Por ejemplo, la ciclina D es un gen de Respuesta Tardía. En cambio, el gen MYC o
JUN son de respuesta temprana.

Negativos:
- Son los genes supresores tumorales o los inhibidores de quinasas. Si cualquiera de
ellos muta. Por ejemplo, un protooncogen se convierte a oncogen por una mutación,
o un gen de expresión tumoral pierde su capacidad de detener el ciclo, entonces la
célula empieza a dividirse sin control, el cual es un proceso (CÁNCER-división
celular incontrolada).
- Los genes supresores tumorales pueden ser: gatekeepers (vigilantes-tienen que ver
con el control de vías de proliferación celular) *En el seminario se habla de los 3 de
P53 (50% de cánceres), RB (asociado a retinoblastoma) y APC (tiene que ver con el
cáncer al colón).*
 - Los caretakers (cuidadores), estos como el caso de BRCA1-2 (asociados al cáncer
de mama y ovario). Sobre todo BRCA1. Son genes que tienen que ver con mantener
la estabilidad del genoma. En el caso de BRCA puede activar genes de reparación o
está implicado para la reparación del ADN. Dentro de ellos tenemos MLH 1 y MLH2
(asociado a cáncer de colon).
Aquellos que hemos dicho ciclinas (quinasas dependientes de ciclina), protoncogenes, y
factores de crecimiento.

Ciclinas y Kinasas dependientes de ciclina

- Tanto CICLINAS Y KINASAS son PROT y todos los genes involucrados son PROT,
que cuando se expresan producen proteínas, dan un producto PROTEICO.
- CICLINAS: son moléculas que muestran ciclicidad en su concentración. En algunos
momentos es alta su concentración y en otros es baja. Toman distinta denominación.
Por ejemplo, la CICLINA MITÓTICA (CICLINA M), es la CICLINA B y su
concentración en la fase “M” es alta. La ciclina es una molécula reguladora que va a
regular la actividad de una KINASA.
- KINASA: es una PROT que fosforila a otras PROT. Toda KINASA fosforila.Y como
hay un proceso donde se produce la fosforilación de una PROT por una KINASA,
debe participar una FOSFATASA llevando a cabo la desfosforilación. Entonces, la
KINASA es aquella responsable de fosforilar PROT, la cual puede llevar a una
activación o inactivación.
- Las que se van a mencionar a cada momento son: LA CICLINA D se asocia o a
CDK4 o a CDK6, participa en G1, es favorecida por MITÓGENOS, factores de
crecimiento que estimulan su síntesis. Luego la CICLINA E/CDK2, como se muestra
en la figura, la fosforilación de una PROT (RB). Ambas contribuyen a la fosforilación
de RB.
- ¿Por qué una célula nerviosa no puede pasar el punto R? Por la ausencia de
CICLINA D.
- En la fase “S”, se requiere CICLINA A/CDK2 .
 - En G2, CICLINA A/CDK1.
- Nos interesa más CICLINA D-CDK6, D-CDK4, S-CDK2, CICLINA B-CDK1 (porque
esa va a formar el FPM, factor promotor de MITOSIS). Por otro lado, que es un
regulador transcripcional, nos interesa la CICLINA H-CDK7, porque es la kinasa
activadora de kinasa, se le conoce con el nombre de CAP.

ACTIVACIÓN DE COMPLEJOS CICLINA/KINASA

Hay 4 Complejos de activación

UNO: KINASAS Y FOSFATASAS

- Tiene que ver con la participación de KINASAS Y FOSFATASAS.
- Según la figura, cuando una KINASA se fosforila en 3 sitios, es fosforilada, la
KINASA se inactiva. Pero cuando participa un fosfatasa, que hace que se pierdan 2
de los fosfatos (treonina 14 y tirosina 15), el complejo se activa, en ese caso hace
referencia al FPM (formado por CICLINA B-CDK1).

Dos: PROTEÓLISIS
- El complejo CICLINA/KINASA no siempre va a tener actividad, por ejemplo el FPM,
que está representado ahí, solamente tiene actividad hasta mitad de ANAFASE,
porque ahí va a participar un complejo llamado APC, no es el mismo APC del cáncer
(poliposis adenomatosa coli), porque este se llama COMPLEJO PROMOTOR DE
ANAFASE.
- Este APC conlleva que las CICLINAS se degraden y por lo tanto, al verse degradado
la KINASA se torna inactiva.
TRES: UNIÓN DE UN INHIBIDOR
- Existen dos: uno que inhibe a la KINASA, la inactiva. Por ejemplo, P16. Otros que
inhiben al complejo CICLINA/KINASA como P21, por lo tanto, lo inactiva.

CUATRO: LOCALIZACIÓN SUBCELULAR

- Las CICLINAS se pueden mover tanto dentro como fuera del núcleo. Cuando no son
requeridas, están fuera del núcleo. Cuando son requeridas, se mueven al núcleo
para ejercer su acción.

ACTIVACIÓN DE COMPL CDK1/CICLINA B-FPM

- Deben darse fosforilaciones y esas fosforilaciones tienen que ver en 3 sitios:
(TREONINA 161-llevada a cabo por la KINASA ACTIVADORA DE KINASA, CAP.
Fosforilación en los sitios 14-15 por la KINASA WEE y MIT)
- Entonces el CDK1 se fosforila en 3 sitios, pero luego viene la acción de una
fosfatasa CDC25, la cual toma importancia porque es la FOSFATASA activante de
todos los complejos CICLINA/KINASA, por lo tanto, al perderse los dos fósforos de
14-15 y solamente quedar en posición 160-161-167, dependiendo de la KINASA
(CDK1). Se activa el complejo, por lo tanto va a participar en todos los eventos que
tienen que ver con la MITOSIS
- A mitad de la ANAFASE el APC, complejo promotor anafase ciclosoma lleva a cabo
la degradación de la CICLINA.
- Luego, se desfosforila y en la siguiente etapa, en la siguiente fase M, nuevamente se
activa este complejo.
FACTOR PROMOTOR DE MITOSIS
- Ahí tenemos el FPM. En algunos libros a la CDK1 se le conoce como CDK2, pero
CDK2 es el término usado para levaduras (hongos), no para mamíferos.
- El FPM como KINASA va a permitir la fosforilación de muchas moléculas proteicas.
Por ejemplo, fosforila las PROT condensinas y cohesinas, la consecuencia es la
condensación de la CROMATINA (evento típico de PROFASE).
- Otro es fosforila las PROT del GOLGI, fosforila la PROT G130, lo que conlleve a dos
cosas: fragmente el APARATO DE GOLGI y a q no haya transporte vesicular del
GOLGI a otros ORGANELOS.
- Otra de las funciones del FPM es que fosforila aquellas PROT asociadas al
MICROTÚBULO, por lo tanto, los MICROTÚBULOS se organizan de tal manera que
da lugar a la formación del HUSO MITÓTICO.
- Esos tres ocurren en PROFASE
- PROMETAFASE: Cuarto: FOSFORILA las PROT LAMINAS y también las PROT de
la membrana interna. ¿Cuál es la consecuencia? la fragmentación de la envoltura
nuclear, se fragmenta la envoltura nuclear, de tal manera, que en METAFASE ya no
veremos la envoltura nuclear.
*En el SEMINARIO deben hablar de PROTONCOGENES Y GENES SUPRESORES
TUMORALES*

PROTONCOGENES
- Son genes normales, son genes que tienen que ver con procesos claves como por
ejemplo: la proliferación, crecimiento celular, sobrevivencia. Pero estos genes
pueden sufrir alteraciones, mutaciones. La consecuencia es el incremento de la
proliferación celular. Son genes que tienen una herencia de tipo DOMINANTE. Si
nosotros tenemos los genes normales, no hay problema, entonces hay un
crecimiento celular normal. Pero cuando ocurre una mutación, se acelera el
crecimiento y por lo tanto, puede desarrollarse un tumor, ese tipo de mutación se
llama MUTACIÓN DE GANANCIA DE FUNCIÓN.
- Los protoncogenes pueden estar relacionados a factores de crecimiento, receptores
de factores de crecimiento, traductores de señales o factores de transcripción.
CONVERSIÓN (PROTONCOGEN a ONCOGEN)
Hay muchas causas: Mencionaremos 4
- Nosotros sabemos que un gen tiene una sec codificante, una sec promotora y una
sec reguladora. Si el gen es normal, se producirá una PROT NORMAL. Pero qué
ocurre si se da una mutación de tipo PUNTUAL, ya sea de cambio de sentido, en el
cual hay cambio de aa, se cambia un nucleótido, la consecuencia es el cambio de
aa. Si se produce una MUTACIÓN PUNTUAL O DELECIÓN DE tipo FRAMESHIFT
(se pierde un nucleótido), se produce una PROT con una función aumentada,
incrementada.
- Se da una amplificación génica como vemos no hay una sola copia, tenemos 3
copias de ese gen, lo que va a producir es más proteínas de lo normal, más
proteínas de lo normal
- Se produce la translocación, la cual conlleva a que se ubique cerca de la región
promotora o en la región Enhancer potenciadora, lo que conlleva a que ese gen se
exprese pero esa expresión por se un Enhancer potenciador, se produzcan más
copias de esa proteína normal
- En una translocación lo que vemos es que se da el intercambio de segmentos
cromosómicos, un cromosoma recibe el segmento de otro, lo que hace es que se
genere genes fusionados por lo tanto, den un producto de una PROT que resulte de
una fusión de dichos genes. Por lo tanto, será una PROT alterada.
PROTONCOGENES DE INTERÉS MÉDICO
Vamos a mencionar algunos:
- Sobre todo el ADL que está asociado a LEUCEMIA MIELÓGENA, tiene actividad
TIROSIN KINASA.
- Tenemos a los RAS, es una GTPasa, está implicada a CARCINOMA DE COLON.
- Tenemos EL MYC, FOS, JUN, que son factores de transcripción, por lo que permite
la expresión de genes. Estan asociados sobre todo FOS Y JUN a SARCOMAS
GENES SUPRESORES TUMORALES (GST)
- Son ya los reguladores negativos, son los que ponen el freno.
- Dentro de ellos el principal es quizá el P53, es el guardián del GENOMA.
- Son capaces de detener el ciclo, de evitar que la célula siga progresando, de que
vaya avanzando a las siguientes etapas, de llevar a que la célula muera
APOPTOSIS, pero cuando ellos mutan no son capaces de detener la proliferación
celular.
- Mayormente, en el caso de P53, actúa como un factor de transcripción. Acá es de
tipo autosómico RECESIVO, por lo tanto, si muta un alelo no hay problema, porque
el otro alelo es normal, todavía puede ejercerse ese control. Pero el problema es que
mutan los dos ALELOS, ahí se produce un descontrol, entonces la célula empieza a
crecer de manera desmesurada, ya que, no hay nada que la frene o detenga. A esto
se conoce como “PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD”. Mientras sea heterocigoto
no hay problema, porque el otro alelo es normal. Pero cuando ocurre PÉRDIDA DE
HETEROCIGOSIDAD es donde se produce ese descontrol.

GENES SUPRESORES DE TUMORES DE I.MÉD

- P53 es de gran importancia y se ve implicado casi en el 50% de CÁNCERES
- RB, RETINOBLASTOMA
- APC, como se ha mencionado, está relacionado a CÁNCER AL COLON
- BRCA1, BRCA2 -> CÁNCER DE MAMA
- CDKN1, P21
- CDKN2, P26 -> asociado a CÁNCER DE PÁNCREAS
FUNCIONES DE P53
- Detiene el ciclo celular
- Permite que la célula entre a SENESCENCIA
- Implica una APOPTOSIS
- regula AUTOFAGIA
- Mantiene la estabilidad del GENOMA
- Lleva reparación de ADN
- Regula migración
- Angiogénesis
*SENESCENCIA: En el ámbito de la biología, la senescencia abarca el envejecimiento de
las células hasta que dejan de dividirse, pero no mueren. Con el tiempo grandes cantidades
de células envejecidas o senescentes se acumulan en los tejidos del cuerpo. Estas células
permanecen activas y liberan sustancias dañinas que producen inflamación y lesiones en
las células vecinas. La senescencia cumple una función en la formación del cáncer y otras
enfermedades.*
GEN SUPRESOR DE TUMORES p53
Normalmente, p53, su concentración es baja.
¿Por qué su concentración es baja? porque p53 es marcada con UBIQUITINA, sale del
núcleo al citosol, en el citosol se degrada por el PROTEOSOMA
¿Quién marca a p53 con UBIQUITINA? MDM2, es el responsable, marca con ubiquitina a
p53 para que se degrada, por lo tanto la concentración de p53 siempre se mantendrá baja,
y asu vez MDM2 es regulado por otra molécula llamada ARNF, regula MDM2, y MDM2
regula a p53.
Cuando existe un daño en el ADN, ya sea por una ruptura o doble ruptura, se rompen las
dos cadenas, o se rompe una cadena, van a activarse ciertas proteínas sensoras de daño,
estas son: ATM ATR. ATM, reconoce o es sensor de esa doble rotura y ATR, si existe una
sola ruptura, ambos informan a la célula de que existe un daño, pero a su vez ATM Y ATR
van a activar a unas quinasas, llamadas “quinasas checkpoint” CHK1, CHK2. CHK2, en este
caso por ATM y CHK1 por ATR, estas quinasas son activadas por ATM o ATR, y como
quinasas (CHK1 CHK2) fosforilan a p53.
El p53 fosforilado ya no puede ser destruido, se incrementa su concentración (p53). Ahora,
p53 es un tetrámero, cuatro subunidades, basta que una de ellas mute para que esté
alterado. Entonces, p53, volviendo atrás al ser fosforilado eleva su concentración y el GEN
p53, permite la expresión de la proteína p53. Esta proteína va a ejercer varias acciones
como factor de transcripción, permite la expresión de p21, se expresa p21. El GEN GUAT
permite la expresión de la proteína p21, p21 es un inhibidor de los complejos
ciclina-quinasa, inhibe a la CICLINA CDK2
¿Qué importancia tiene CICLINA CDK2? Fosforila Rb, pero al estar inhibida, no se va a
activar, no va a fosforilar al RB y al no estar fosforilado, el ciclo NO PUEDE AVANZAR,
queda detenido en G1. EL PAPEL DEL P21, ES DETENER EL CICLO EN G1. Una célula
no puede dividirse con su ADN dañado
¿Para qué lo detiene? para que la célula sea capaz de reparar su daño, si se repara
exitosamente, la célula va a dividirse teniendo su ADN normal, continúa con la división
celular; p53 también permite la expresión de GENES con GUAT 45.
GUAT 45 está asociado a reparación de daños, reparación de ADN. Dijimos que p21
detiene para que pueda repararse el daño, si la reparación es exitosa, entonces continúa
normalmente, pero si la reparación falla, no es exitosa, p53 va a activar GENES que tienen
que ver con muerte celular, GENES que van a llevar a muerte por apoptosis, dentro de ellos
tenemos: el GEN BAX, la vía PUMA, NOXA, SMARK / DIABLO.
Todos ellos llevan a APOPTOSIS. Además p53, no solamente permite la activación del GEN
BAX, de genes que tienen que ver con apoptosis, proapoptóticos, sino también inhiben a
GENES antiapoptóticos, en este caso al GEN BCL2, que es antiapoptótico, para que ocurra
apoptosis. Además p53 inhibe la TRADUCCIÓN de aquellos genes que promueven el
crecimiento, por ejemplo de este oncogen MI o de aquellos que permiten la autosíntesis de
CICLINA D, que es aquella que va a participar en G1 y que tambiénes responsable, de
fosforilar Rb
¿Qué sucede si el ADN de p53 está mutado? si p53 está alterado o mutado, no va a
detener el ciclo, no se va a reparar el daño, no va a haber apoptosis, no habrá senescencia
y por lo tanto se formarán clones de células alteradas, células mutantes que van a adquirir
nuevas mutaciones, sufrirán nuevas mutaciones generando finalmente a un TUMOR. Ese
es el papel de p53
GENES SUPRESORES DE TUMORES: Rb
Rb, que hemos estado mencionando, es el otro gen supresor tumoral. La CICLINA D, es
expresada debido a vías MITOGÉNICAS, factores externos. La división celular depende de
factores internos y factores externos, factores propios: síntesis de QUINAS CICLINAS u
otros, pero además de factores externos: factores mitogénicos, hormonas, factores de
crecimiento, por ejemplo esas vías mitogénicas, conllevan a la síntesis de CICLINA D.
La CICLINA D se une a la CDK4 o CDK6 y que puede ser inhibida por p16. CICLINA D,
CDK4 Y CKD6, fosforilan Rb. Pero Rb se encuentra hipofosforilado, necesito fosforilaciones
adicionales, y es proporcionada por la CICLINA E-CDK2. CICLINA E-CDK2, CICLINA D,
CDK4 Y CKD6, conllevan a la hiperfosforilación de Rb.
Rb mantiene secuestrado a E2F, entonces una vez liberado E2F, puede actuar como factor
de transcripción para permitir la expresión de GENES:
- CICLINA E, que es necesario para que se una a CDK2 y que continúe fosforilando
Rb
- CICLINA A, que conjuntamente CDK2 van a participar en la FASE S en la
replicación del ADN
- CDK1
- TK, timidilato quinasa, que tiene que ver con la síntesis de timina
- C/DC6 Y ORC, que van a formar el complejo de replicación,
Entonces todos ellos, van a ser sintetizados cuando E2F se une a su respectivo GEN,
permitiendo su transcripción , en consecuencia LA CÉLULA SE MUEVE DE G1 A S. Si no
se da, ya hemos dicho, si por ejemplo participa p21, inhibe al complejo CICLINA E-CDK2 y
se detiene aquí, es en esta etapa en donde se van a detener.

INHIBIDORES DE KINASAS
Son de dos tipos los CIP/KIP:
-p21, que inhibe a casi todos los complejos ciclina-quinasa(CE-CDK2, CA-CDK, CE-CDK2,
CB-CDK1) (C=ciclina)
En cambio los INK4:
-p16, solamente inhibe a la quinasa CDK4, CDK6, aquellas que se asocian a la CD, con
inhibidores que quinasas (C=ciclina)

BRCA 1
BRACA, viene del término inglés BR: breast C: cancer; cáncer de mama. BRCA1, en el
cromosoma 17 y BRCA2 en el cromosoma 13. Son genes caretakers, son aquellos que
están asociados por un lado, a la reparación de ADN lo que permite finalmente la
estabilidad del genoma. Uno de los PROBLEMAS O CARACTERÍSTICAS DE CÁNCER es
la inestabilidad genómica, esta inestabilidad conlleva a que por ejemplo se puedan originar
ANEUPLOIDÍA, es cuando existe un cromosoma más o uno menos, la inestabilidad
cromosómica, es una de las causas de cáncer de colon, inestabilidad cromosómica.

CONTROL DEL CICLO CELULAR

Los puntos de control se llaman check(verificar)point(punto). Son tres, aunque se
consideran cuatro o cinco.
-G1: es aquel que permite decidir si se salta o no el punto restricción, deben darse ciertas
condiciones
-el entorno de la célula debe ser favorable para continuar y no detenerse, el entorno
es el medio en el cual la célula se encuentra.
-Las condiciones, significa tener un buen pH, tener una buena temperatura,
mencionamos que son moléculas proteicas y que las quinasas son enzimas y sabemos que
las proteínas y enzimas son afectadas por el pH y la temperatura, por lo tanto deben ser
adecuadas.
-Nutrientes, si hay nutrientes la célula crece, si no crece no puede dividirse
-La concentración óptima del medio debe ser la adecuada
-No haya daño del ADN, si hay se debe detener
-G2: además de verificar el entorno, el crecimiento y si existe daño, lo importante acá es
que este punto verifica que se haya completado la replicación del ADN, los puntos de
verificación son aquellos que verifican que el proceso anterior se completo y que no puede
avanzar a la siguiente etapa si el proceso anterior aún no ha terminado
-M: en este sí debemos destacar, porque el punto de control M es aquel que determina si
todos los cromosomas se encuentran alineados en la placa metafásica, si todos los
cromosomas se encuentran unidos por su cinetocoro a la fibra del huso mitótico a los
microtúbulos del huso mitótico.
Este punto si es muy importante porque ¿qué pasa si un cromosoma no está unidos a
ambos lados, a ambos cinetocoros y a la fibra del huso mitótico? Si un cromosoma empieza
a moverse hacia uno de los polos de la célula lo más probable es que tengamos un
aneuploidía, en consecuencia una inestabilidad cromosómica.

PUNTO DE CONTROL G1 Y G2
El punto de control G1 y G2, ya habíamos hablado de ATM y ATR que son los sensores.
ATM que activa CHK2 y ATR que activa CHK1, llevan a la, en este caso, fosforilación de
p53, pero también pueden llevar a la fosforilación de CDC25, pero esta resulta siendo
inactivada.
Si se inactiva cdc25, hemos dicho, cdc25 es responsable de todas las activaciones de los
complejos ciclina-quinasa, entonces no va a activar a la cdk2 ni a la cdk1 y esa cdk2 es
aquella que se asocia a CICLINA E, por lo tanto va a detener el ciclo en G1.
Pero también chk1 y chk2 fosforilan a p53 y fosforilado p53 permite la expresión de p21 que
detiene el ciclo en G1-S, una doble función, inactivando a la fosfatas CDC25 y permitiendo
la transcripción de p21.

PUNTO DE CONTROL M
En la parte superior vemos que en uno de los cinetocoros del lado derecho no se han unido
las fibras del huso mitótico, no están presentes los microtúbulos cinetocóricos, cuando no
ocurre eso, el ciclo debe detenerse, no puede iniciarse la ANAFASE mientras no se unan
las fibras del huso, también hay proteínas que son BUB y MAD que se unen a la CDC20.
Cdc20 es la molécula que activa la APC. APC/C complejo promotor de la ANAFASE
ciclosoma. El cdc20 unido a MAD y BUB no puede activar a la APC, la APC se encuentra
inactivo, cuando los cromosomas en la parte inferior están unidos a ambos lados, los
cromosomas entre ellos tienen cohesinas en la parte centroamérica, en los centrómeros que
los mantienen juntos.
Cuando la cdc20 está libre puede unirse al APC y por lo tanto se activa, una vez activado
ejerce dos acciones, agrega ubiquitinas a la ciclina, y ya sabemos que toda molécula
proteica marcada con ubiquitina su fin es ser destruida en el PROTEOSOMA, La ciclina se
degrada y solo queda el cdk1 que queda inactivo. El complejo ciclina-kinasas, la kinasa
necesita de ese regulador, ciclina, al estar degradada no ejerce su acción.
En ese momento el FPM a mitad de ANAFASE deja de tener actividad, entonces, de allí en
adelante ya no va a ejercer actividad por eso todos lo eventos que se dieron en PROFASE
PROMETAFASE de fosforilación tienen que revertirse durante la TELOFASE.
Por otro lado, el APC va a degradar a la SECURINA, va a marcar con UBIQUITINA a la
SECURINA. La SECURINA es una proteína que mantiene secuestrada a otra proteína
llamada SEPARASA, pero al degradarse la SECURINA, se activa la SEPARASA y la
SEPARASA que tienen actividad enzimática degrada las cohesinas que mantienen juntas
las cromátidas hermanas, esto ocurre en ANAFASE, las cromátidas hermanas se separan y
se dirigen a polos opuestos, evento típico de ANAFASE, separación de cromátidas
hermanas.

Bueno, acá para ver todo lo que ocurre realmente. De color verde vemos a la Cdc25 que es
la que está activando todos los complejos ciclina-quinasa.
SEMINARIO: VIRUS ONCOGÉNICOS
Los virus oncogénicos tenemos al VPH, papiloma humano; de hepatitis, que produce una
proteína, la hdx. Pero veamos acá que el VPH del papiloma, tiene dos proteínas E6 y E7, la
E6 actúa inhibiendo a p53 y la E7 actúa a nivel de Rb, lo inhibe, lleva a la ubiquitinación de
Rb y si lógicamente está degradado el Rb, la célula se divide sin control, ya que pasa de G1
a S sin problema. Las señales externas donde hay receptores: tirosina quinasa, es el EGFR,
que es un receptor de factores de crecimiento activan ciertas vías: RAS. ¿Qué sucede en el
caso del cáncer con esta vía RAS? Una de las características de las células cancerosas es
que pueden ser capaces de generar sus propias señales, generan sus propias señales, no
necesita de señales proveniente de otras células. Y aun, no responden a señales
anticrecimiento está vía RAS, RA, NET que activan al GEN de respuestas tempranas, que
el MYC o JUN y que finalmente lleva la expresión de genes de respuesta tardía como ciclina
D. RAS, es un oncogen, cuando muta, activa toda la vía cascada abajo RAS RAF MEK FOS
o JUN CICLINA D. No necesita de esa activación externa, ni que el receptor reciba una
señal externa, sino simplemente RAS al estar mutado activa toda la cascada de
señalización corriente abajo, es independiente a lo que venga de afuera, la mutación de
RAS es clave en muchos procesos cancerosos, cáncer de colon, es la situación
problemática del caso 2 .

Entonces una célula responde a señales positivas o negativas, positiva que permiten la
proliferación, receptor de factor de crecimiento epidérmico o receptor que responde a otra
señal completamente distinta que conlleva a la muerte celular. La otra figura está en
relación a una célula normal y las mutaciones que pueden haber, una única mutación o
pueden haber dos, una en la que está mutada el receptor y en la otra además del receptor,
el gen supresor tumoral, eso conlleva a una división celular sobreestimulada que finalmente
conlleva al desarrollo de un cáncer.

MITOSIS
La mitosis de manera general, es el evento final del ciclo celular. PROFASE
PROMETAFASE METAFASE ANAFASE TELOFASE CITOCINESIS, una célula diploide se
divide en dos y origina células hijas diploides idénticas, iguales
PROFASE: serie de eventos, ya hemos hablado de algunas fosforilaciones: se fosforila la
histona H3, las condensinas e ingresan al núcleo, estos dos eventos fosforilación de
histonas y de condensinas, conllevan a que la cromatina se condensa. Y eso se evidencia
porque los cromosomas van haciéndose visibles, cada cromosoma estará formado por dos
cromátides hermanas, cada una tendrá su propio CINETOCORO. Por eso dice que empieza
la condensación de cromosomas. Los cromosomas que fueron duplicados, durante la
interfase, los centríolos, empiezan a desplazarse a los polos, esto genera desplazamiento,
se valla formando el huso mitótico y el ASTER. La célula se hace redonda. Los organelos
celulares, algunos de ellos, empiezan a fragmentarse como el caso del RE, el aparato de
GOLGI. Aunque más se habla de fragmentación del GOLGI que del RE.
PROMETAFASE: La envoltura nuclear se fragmenta, los cromosomas quedan dispersos,
cada cromosoma se unirá por su cinetocoro a la fibra de luz y como quedan dispersos no se
unen simultáneamente en ambos lado, sino que primero se une por uno de los lados y luego
por el otro lado, de tal manera que cada microtúbulo tiene distinta longitud, lo que debe
ocurrir ahí es que el microtúbulo más grande se acorte y el más corto se alarga, lo que se
ve es un movimiento de vaivén de cromosomas, traccionados a uno y otro lado, como
vemos, hay cromosomas en 5 y 6, sin embargo el 4 todavía está unido por un lado entonces
debe asociarse, unirse, por ambos lados y empieza un movimiento de “congregación”,
empiezan a congregarse a la línea media, empiezan a avanzar hacia es alinea, el
acortamiento y alargamiento, el acortamiento depende de una kinesina, la kinesina 13 es
responsable de la despolimerización del acortamiento del microtúbulo, en la figura de la
parte derecha hay algunos microtúbulos que van a crecer y otros que van a cortarse, esta
perdida de tubulina está asociado a la kinesina-13, de tal menera que al moverse y al
generarse el cortamiento y alargamiento hacen que ellos vallan ubicandose en la parte
central, cuando se ubican en la parte central, o hacen congrecion, la fuerza neta en ese
momento es 0, los cormosomas se ubican en la línea ecuatorias. Ese momento es la
metafase.
METAFASE: Se ubican de tal manera que una cromátida está orientada a un polo y la otra
cromátida está orientada hacia el otro polo.
ANAFASE: A Y B
-A: separación de las cromátidas hermanas ¿Por qué se separan? Tiene que ver con
degradación de cohesinas y eso depende del APC/C cdc20. CDC20 activa el complejo
APC.
-B: es el alejamiento de los polos, la célula se alarga, en la A es separación, acá hace
referencia al alejamiento, este tiene que ver con dos cosas: por un lado, el crecimiento , la
polimerización de los microtúbulos, y por otro lado tiene que ver con el desplazamiento
entre un microtúbulo y otro, este desplazamiento hace referencia al movimiento de las
escaleras de los bomberos, ese tiene que ver la quinesina 5, permite el desplazamiento
entre pares de microtúbulos, entre microtúbulos entre sí.
El lizamiento contribuye un 50% y la despolimerización ya sea en el extremo + o - tiene
que ver con un 50%, eso permite finalmente la segregación de los cromosomas, esta
segregación debe darse de tal manera que sea la mitad de cromosomas que vaya a uno y
la otra mitad al otro, si no ocurre esto hablamos de NO DISYUNCIÓN, y una NO
DISYUNCIÓN es causa de una ANEUPLOIDÍA, una alteración cromosómica numérica, por
eso es importante el punto de control M.
TELOFASE: evento final de la CARIOCINESIS. División son dos eventos: CARIOCINESIS,
div del núcleo; CITOCINESIS, div del citoplasma.
Acá, en la ANILLO CONTRÁCTIL que se forma en la ANAFASE, está formado por ACTINA
y MIOSINA, acá reaparecen los organelos, GOLGI RE; la envoltura nuclear porque hay una
fosfatasa que va a desfosforilar a todas las proteínas que fueron fosforiladas en la
PROFASE, en la PROFASE se fosforilan las proteínas del GOLGI acá se desfosforila, todas
las fosforilaciones conllevan a que aparezcan los organelos. LOS LISOSOMAS SE
MANTIENEN INTACTOS, POR SU ENZIMA RIBOSOMAS Y SE REPARTEN DE MANERA
EQUITATIVA CON LOS MITOCONDRIAS QUE SE DIVIDIERON POR FISIÓN BINARIA.
PEROXISOMAS TAMBIÉN SE REPARTEN DE MANERA EQUITATIVA. Reaparece la
envoltura nuclear en cada célula hija, va a reaparecer.
CITOCINESIS: división del citoplasma, entonces la ANILLO CONTRÁCTIL va estrechando
a nivel de la línea ecuatorial es evidente la formación de su surco equivaje, ese ANILLO
CONTRÁCTIL, formado por ACTINA Y MIOSINA, requiere de la participación de unas
pequeñas proteínas GTPasas, el evento final es la ACCESIÓN, en la accesión participa una
proteína llamada ESCR72, es la que finalmente lleva a separación en las dos células hijas.
CICLO CELULAR
Tiene dos etapas INTERFASE y FASE DE DIVISIÓN, una etapa que se llama G1, S, G2,
M(PROFASE PROMETAFASE METAFASE ANAFASE TELOFASE CITOCINESIS). Hemos
mencionado de que pueden darse situacione en las cuales puede existir ruptura de dos
cadenas o puede romperse simplemente una cadena, si hay ruptura de una o dos cadenas
deben participar las enzimas sensoras, ATM o ATR, las cuales van a activar a quinasas
checkpoint CHK1 CHK2. Estas llevan a la activación finalmente de p53, se fosforila p53 y
que p53, mencionamos, puede ser inhibida por el MDM2 porque MDM2 marca p53 con
ubiquitina para su destrucción en el proteosoma. El MDM2 puede ser inhibido por ARF. p53
como guardián del genoma puede ejercer las siguientes acciones: expresión de p21(inhibe
a CICLINA E CDK2, si se inhiben CICLINA E y CDK2, no se fosforila RB, que está junto a
E2F y en consecuencia la célula no va de G1 a S, queda detenido)
Por otro lado, p53 activa a gap45, para que se repare el daño; puede activar a vías BAX,
NOXA, PUMA, SMARK / DIABLO, para que lleve la célula a apoptosis, pero también p53
inhibe al BCL2 para que a de apoptosis.

CICLO CELULAR

Tenemos G1, S, G2, M(PROFASE

PROMETAFASE METAFASE ANAFASE
TELOFASE CITOCINESIS)

Cuando existe daño, este puede ser de una

doble cadena(ATM) o de una simple
cadena (ATR). Ambas activan quinasas,
ATM a CHK1 y ATR a CHK2. Estas iban a
activar p53, pero también inhiben al cdc25

Se activa p53, permite la expresión de p21

e inhibe al complejo CICLINA E CDK2

CICLINA E CDK2 son responsables de

activar al Rb, el cual se encuentra unido a
E2F, al no hacer esto, la célula no avanza
de G1 a S.

p53 también activa a GADD45 que tiene

que ver con reparación que acá también
tiene que ver

p53 activa ciertas vías como BAX, NOXA,

PUMA, SMAC/ DIABLO para la apoptosis
p53 inhibe al BCL 2 para que no inhiba a la
apoptosis

Se requiere de CDK4 CICLINA D, CDK6

CICLINA D
.
¿De dónde proviene la CICLINA D?

Factores externos de la célula, acá hay

receptores que activan ciertas vías:
RAS-RAF-que llevan a la expresión de
ciertos genes como por ejemplo MYC o
YUS, que permiten la expresión de
CICLINA D

Estas son las que llevan también a la

fosforilación de Rb, esta es inhibida por p16

Tenemos S: CICLINA A CDK2, M: CICLINA

B CDK1, que forma el FPM, tiene que ver
con los eventos de fosforilación de
proteínas del GOLGI (se fragmenta el
GOLGI), fosforilación de proteínas del
RE(se fragmenta el RE), fosforilación de
proteínas asociadas a microtúbulos, por lo
tanto se forma el huso mitótico, fosforilación
de láminas(se fragmenta la envoltura
nuclear). ACTÚA EN SERIES

p53 es inhibido por E6 BPH-E 6

Rb es inhibido por BPH-E 7

CICLINA A CDK1, estos complejos son

activados por la CDC25