UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLN

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOLGICAS
SECCIN DE BIOQMICA Y FARMACOLOGA HUMANA

BIOQUIMICA DE SISTEMAS

Protocolo de investigacin
Efectos bioqumicos presentes por
la accin de un hepatoprotector
Cholal frente la Hepatoxixidad del
paracetamol en ratas wistar
Lic. Farmacia
Integrantes
*Arroyo Ibarra Viridiana
* Lpez Arratia Berenice
*Rayn Rodrguez Carmen Jacqueline
*Trejo Mximo Edson Alonso

ndice

Grupo: 1501
Semestre: 2016-I

Introduccin----------------------------------------------------------------------

Marco terico---------------------------------------------------------------------

Objetivos ---------------------------------------------------------------------------

Hiptesis------------------------------------------------------------------------------

Material---------------------------------------------------------------------------------

Metodologa---------------------------------------------------------------------------

Cotizacin -----------------------------------------------------------------------------

Cronograma----------------------------------------------------------------------------

Referencias -----------------------------------------------------------------------------

INTRODUCCIN:
Los tejidos hepticos no solo son los tejidos ricos en receptores farmacolgicos los que tienen las
ms fuertes concentraciones de medicamentos. Sino aquellos en los que se efectan ms su
metabolismo, su almacenamiento o su eliminacin. El hgado, gracias a su localizacin anatmica, a
su gran irrigacin sangunea y al papel que juega el metabolismo y excrecin de los medicamentos
puede concentrar algunos de ellos a concentraciones entre diez y cien veces superiores a los de la

sangre o musculo. El riesgo de aparicin de efectos hepatotoxicos en el hombre, uno de los ms

frecuentes desde el punto de vista estadstico se debe en buena medida a este fenmeno.(Cascales1987)
La presencia de los medicamentos en el hgado puede tener consecuencias variadas segn la
direccin desde la que se analice las posibles interacciones. Es preciso recordar, en primer lugar,
que el hgado es el responsable principal del metabolismo de los medicamentos. Los hepatocitos
disponen, en efecto, de un equipo enzimtico y diferenciado, capaz de modificar su estructura en
general hacia una inactivacin, pero tambin mediante la potenciacin de sus propiedades
farmacolgicas. Esta biotransformacion hepticas son especficas y estn reguladas, es decir, son
susceptibles de aceleracin o de desaceleracin. Siempre importante, la intervencin metablica del
tejido heptico condiciona la masa de principios activos capaces de actuar sobre los receptores
tisulares y, por ello, sobre sus efectos farmacolgicos. Se producen otros mecanismos si se tiene en
cuenta la relacin medicamento-hepatocito. En este caso, el agente teraputico, o ms raramente un
producto de biotransformacion del mismo, puede ejercer sobre el tejido heptico efectos txicos
produciendo una alteracin de las estructuras celulares o de la capacidad funcional del tejido.
(Cascales- 1987)
El dao al hgado, tambin conocido como hepatotoxicidad, hace que este rgano fundamental
funcione inadecuadamente o de forma irregular. El hgado es el mayor rgano del cuerpo y tiene
muchas funciones vitales. La tarea ms importante del hgado es filtrar sustancias txicas de su
cuerpo, como el alcohol y muchos medicamentos diferentes, como los frmacos de quimioterapia,
los antibiticos. Otras funciones importantes que realiza el hgado son: Colabora con el bazo para
retirar de la sangre glbulos rojos viejos o daados. Produce la bilis, una sustancia que se libera al
intestino para ayudar en la absorcin y digestin de las grasas y proporciona un modo por el que el
hgado puede excretar productos de desecho Produce factores de coagulacin que son
fundamentales para formar un cogulo que detenga el sangrado Procesa y conserva las vitaminas,
los minerales, las protenas, las grasas y la glucosa (azcar) de la dieta.
Paracetamol: Es uno de los medicamentos ms usados por sus propiedades analgsicas y
antitrmicas. Desde hace muchos aos se conoce su capacidad de provocar dao heptico agudo
con necrosis en la zona 3 del acino heptico Este dao es de tipo intrnseco y se produce siempre al
ingerir ms de 8-10 gramos en una dosis. La dosis teraputica es ms de 10 veces menor que la
txica en condiciones normales, de modo que el riesgo en circunstancias habituales es despreciable.
Esto se explica porque en dosis bajas, la mayor parte del paracetamol se metaboliza directamente a
conjugados en Fase II y slo una pequea proporcin ingresa a reacciones de Fase I con formacin
de metabolitos reactivos (N-acetil parabenzoquinona). El glutatin desempea un rol fundamental en
la defensa del organismo frente a la aparicin de los metabolitos electroflicos, ya que los conjuga
transformndolos en inertes.
El dao se produce en dos circunstancias: a) por la ingesta de dosis masiva por error, o ms
frecuentemente por intento de suicidio y b) por el consumo de dosis menores, hasta de 2 gramos en
una dosis. Las dosis menores provocan dao en individuos que tienen una induccin previa de su Cit
P450, lo que puede ocurrir por ejemplo en alcohlicos. El etanol induce el sistema oxidante
microsomal y se produce proporcionalmente una mayor probabilidad de reacciones de Fase I con
formacin de metabolitos reactivos. El etanol repleta los depsitos de GSH, as su disponibilidad
disminuye y se favorece el dao estructural mediante la unin covalente de los metabolitos reactivos
a macromolculas
Los hematoprotectores como su nombre lo indica, ms que provocar la curacin o regeneracin del
hepatocito lesionado, impide que la situacin de este contine deteriorndose bajo la influencia del
agente agresivo, usualmente, una sustancia qumica. (Cascales- 1987)

Cascales, M. Ferrandiz, F. (1987) Aspectos bioqucos y farmacolgicos en disfunciones hepticas.

Madrid, consejo superior de investigaciones cientficas
MARCO TEORICO

Hepatoprotector: Son aquellos frmacos que mejoran el funcionalismo de la clula heptica,

permitiendo que puedan bloquear algunos agentes hepatotxicos, algunos son aminocidos como la
metionina y otros como el cido tioctico.
Los hepatoprotectores estimulan los procesos de detoxificacin heptica, actuando como
hepatoprotectores y hepatoregeneradores, debido a que mantienen la integridad de las membranas
celulares del hepatocito; aumentan los niveles hepticos de cido ascrbico; inhiben la oxidacin
NADPH aumentando la NADPH-citocromo c reductasa; inhiben la peroxidacin lipdica a nivel
microsomal heptico y la formacin de malondialdehido heptico; disminuyen la produccin de
monxido de carbono a nivel heptico; inducen el sistema enzimtico microsomal heptico citocromo
P-450; previenen la colestasis inducida por sustancias txicas, aumentando el flujo biliar y la
excrecin de sustancias txicas por va biliar. Disminuyen los niveles plasmticos de transaminasas y
promueven la recuperacin de las funciones hepticas, lo que indica una reduccin del dao
hepatocelular; inducen la formacin del mRNA para el factor de crecimiento del Hepatocito (FCH),
que contribuye a su regeneracin; estimulan la proliferacin del retculo endoplsmico liso del
hepatocito y acelera la proliferacin de hepatocitos; aumentan la actividad de la ornitin decarboxilasa
y el ndice mittico; aumentan los niveles de glutation mitocondrial heptico y la actividad de la
glutation reductasa mitocondrial y de la glucosa-6-fosfato hepticas, mejorando la capacidad de
regeneracin del glutation reducido y la sntesis de glucgeno heptico.
Mecanismos de accin.
Los mecanismos de accin de los hepatoprotectores consisten:

Modificacin de la membrana celular externa de los hepatocitos impidiendo el ingreso de

las toxinas al interior de las clulas
Estimulacin de la actividad de la polimerasa A nucleolar, aumentando la sntesis ribosomal
de protenas y la capacidad de regeneracin del hgado y la formacin de nuevos
hepatocitos
Un efecto antioxidante que contrarresta la accin de los radicales libres que se forman
como metabolitos reactivos por accin de las toxinas y que daan las membranas
celulares.

Pruebas bioqumicas:

Colesterol:
Albumina:
Protenas totales:

ANALISIS DE PRUEBAS BIOQUMICAS

Las pruebas con las que podemos para diagnosticar y vigilar enfermedad heptica, en este caso la
hepatotoxicidad inducida por el Acetaminofn son las siguientes.

Bilirrubina total y bilirrubina directa. La bilirrubina es un derivado de la degradacin de los

glbulos rojos. Por lo general, pasa a travs del hgado y es eliminada del organismo. Pero si
esto no ocurre, a causa de una enfermedad heptica, los niveles de bilirrubina en la sangre
suelen aumentar y la piel se torna amarillenta (ictericia). Los anlisis de bilirrubina pueden ser
total (miden el nivel de toda la bilirrubina en sangre) o directa (miden solamente la bilirrubina
que ha sido procesada por el hgado y como resultado se ha unido a otras sustancias
qumicas).
Teniendo como valor normal la concentracin 0- 0.64 mg/ dL esperando un aumento en estos
valores al inducir el efecto hepatotxico

Albmina y protena total. La protena es necesaria para formar y mantener los msculos,
los huesos, la sangre y el tejido de los rganos. A veces, cuando hay un problema con el
hgado, ste no puede producir protenas y, por lo tanto, los niveles de protenas disminuyen.
Los anlisis de las funciones hepticas miden especficamente la albmina (la protena ms
importante de la sangre producida por el hgado) y la cantidad total de todo tipo de protenas
en la sangre.
Teniendo como valor normal para protenas totales la concentracin 6.3- 8.6 mg/ mL y para la
albmina 3.3- 4.9 mg/ dL esperando un aumento en estos valores al inducir el efecto
hepatotxico.
Prueba opcional

Aspartato aminotransferasa (AST). Esta enzima, que desempea un papel en el

procesamiento de protenas, est presente en el hgado, el corazn, los msculos y los
riones. Cuando el hgado se lesiona o inflama, los niveles de AST en la sangre suelen ser
elevados.
Teniendo como valor normal para aspartato aminotransferasa la concentracin 39- 92 UI/L
esperando un aumento en estos valores al inducir el efecto hepatotxico.

Perfil heptico
El perfil heptico es un anlisis de sangre en el que se mide la presencia de algunas enzimas,
protenas y bilirrubina en sangre, con el objetivo de determinar si existe alguna alteracin en el
hgado.
Las pruebas que pueden formar parte del perfil heptico son las siguientes:
Tabla 1. Pruebas en el perfil heptico
prueba
Descripcin
Enzima ALT o GPT
Se eleva cuando las clulas hepticas estn daadas.
Enzima AST o GOT
su presencia en sangre tambin aumenta cuando se daan las clulas
del hgado
GammaGT
La actividad enzimtica GammaGT puede estar elevada en casos de
cirrosis o litiasis biliar.
LDH
se trata de una enzima que puede incrementar su nivel en sangre por
diferentes razones, entre ellas, alteraciones hepticas
Fosfatasa alcalina

esta enzima se encuentra en diversos tejidos y puede elevarse por

distintas razones, incluyendo litiasis biliar, cirrosis, problemas seos,
nios y adolescentes en etapa de crecimiento, etc.

Bilirrubinas

El hgado es el encargado de procesar las bilirrubinas, por eso stas se

incluyen siempre dentro del perfil heptico. Cuando el hgado no est
funcionando correctamente, las bilirrubinas pueden estar elevadas. El
incremento de las bilirrubinas tambin puede aparecer en casos de
anemia hemoltica o ictericia del recin nacido

Protenas totales y
albmina

tambin se incluyen frecuentemente entre las pruebas del perfil

heptico, ya que se sintetizan en el hgado y su disminucin en sangre
puede deberse a una insuficiencia heptica

Necrosis heptica
Muerte del tejido heptico asociada con infecciones virales, frmacos, txicos, etc. En casos graves,
se puede producir coma y muerte.
Necrosis masiva: El aspecto del hgado vara segn el tiempo que sobreviva el paciente: si son
pocos das, el hgado est disminuido de tamao y consistencia, es friable; al corte domina una
coloracin amarillenta anaranjada; el parnquima, turbio. Si son algunas pocas semanas, el hgado,
empequeecido, es flcido; al corte domina un color rojizo en zonas esplenizadas: homogneas,
brillantes, con prdida de la estructura lobulillar. Microscpicamente ellas corresponden a zonas de
colapso de la trama fibrilar, con gran ingurgitacin sangunea de los sinusoides, entre los cuales se
encuentran detritus celulares. Si son algunos meses, el hgado, pequeo, muestra extensas
cicatrices que alternan con ndulos regenerativos. Estos tres cuadros morfolgicos se denominan en
la patologa clsica, atrofia amarilla aguda, atrofia roja subaguda e hiperplasia nodular mltiple.

2) Necrosis en puente: necrosis de hepatocitos en reas que unen espacios porta entre s (portoportal) o espacios porta con venas centrolobulillares (porto-central). Generalmente se observa como
rea de desaparicin de clulas hepticas, acompaada de colapso del retculo

3) Necrosis en sacabocado o necrosis erosiva: destruccin de hepatocitos aislados de la placa

limitante periportal, con interrupcin de sta. En lugar de los hepatocitos hay infiltracin linfocitaria,
que tiende a rodear hepatocitos, generalmente balonizados, en vas de desaparicin. No se aprecia
la etapa de necrofanerosis. La presencia de necrosis en sacabocado puede significar el paso a la
llamada hepatitis crnica activa.
Tabla 2. Resultados esperados por lote.
+/- Valores se mantienen normales
+ Aumento de valores normales
- Disminucin de valores normales

Lot
e

Cuantificacin de
bilirrubinas totales
0- 0.64 mg/ dL

Protenas totales
6.3- 8.6 mg/ mL

Albmina
3.3- 4.9 mg/ dL

AST
39- 92 UI/L

+/-

+/-

+/-

+/-

+/-

+/-

+/-

+/-

+/-

+/-

+/-

+/-

Frmacos a utilizar
Cholal (Hepatoprotector)

Precio:

Forma farmacutica y formulacin: Cada ampolleta de 5 ml contiene

Sulfato de sodio anhidro 0.020 g

Sulfato de magnesio anhidro 0.058 g
Cloruro de sodio 0.015 g
Nitrato de potasio 0.002 g
Principio antitxico de hgado 0.100 g (equivalente a 30 unidades sato)
Inositol 0.500 g
Sorbitol 0.250 g
Vehculo, c.b.p. 5 ml.

Indicaciones teraputicas:
CHOLAL* MODIFICADO est indicado en hepatopatas, como colagogo, colertico, estreimiento
intestinal y regulador de colesterol y triglicridos.
Farmacocintica y farmacodinamia:
El factor antitxico de hgado por ser extracto altamente purificado de bilis de bovino, protege el
parnquima heptico, favorece los procesos de multiplicacin celular (mitosis del hepatocito), por lo
que acelera la convalecencia, activa los fenmenos de cicatrizacin y mejora el estado general del
paciente
al
normalizar
el
metabolismo
heptico.
La constitucin compleja del factor antitxico de hgado a base de vitaminas, aminocidos y cidos
nucleicos le permite desarrollar diferentes funciones, destacando las siguientes:
Accin de proteccin: Ejerce un efecto protector del parnquima heptico. Tiene accin cicatrizante y
eutrfica frente a los tejidos, propiedades tnicas capaces de acelerar la convalecencia, efectos
sobre la regeneracin de las clulas e incluso un efecto positivo sobre la esclerosis en placa.
Desintoxicante general: Ejerce un efecto protector contra diversos productos qumicos como: cloruro
de amonio, tetracloruro de carbono, arsenobenzoles, cloroformo, etctera; contra toxinas de origen
microbiano; contra el veneno de algunos animales y contra el efecto nocivo de algunos
medicamentos (antibiticos y sulfas). Esta accin la ejerce debido a su capacidad para reparar las
lesiones
parenquimatosas
causadas
por
estas
sustancias.
Accin normalizadora sobre el metabolismo basal: Funcin que realiza gracias a que normaliza la
fosforilacin oxidativa; cuando el exceso de tiroxina produce un aumento en el consumo de oxgeno
y, por lo tanto, necesidad de mayor oxidacin de compuestos para la produccin de ATP.
El complejo inico salino: (Crenoterapia) constituido por sulfato de sodio anhidro, sulfato de
magnesio anhidro, cloruro de sodio y nitrato de potasio, dichas sales se encuentran presentes en la
bilis
en
forma
natural.
Accin hipocolesterolemiante del complejo inico salino basado en: Mejora notable de la
funcionalidad de la celdilla heptica, por lo que se inhibe la transformacin del exceso de acetatos en
colesterol.
Por una insuficiencia en el ciclo de Krebs, una cierta cantidad de radicales acetato es conducida
hacia la colesterosntesis; la correlacin normalizadora acta en tal caso mejorando la actividad de la
celdilla heptica y aumentando la secrecin biliar, va normal de eliminacin del colesterol.
Una mejora del equilibrio y relacin HDL/LDL. Una modificacin del cuadro lipoproteico en el sentido
de
una
redistribucin
de
las
grasas
del
lipidograma
hacia
la
normalidad.
El complejo inico salino reduce los niveles de colesterol al aumentar la produccin de bilis;
normaliza
el
equilibrio
lipoproteico
HDL/LDL.
Por contener magnesio aumenta la produccin de enzimas digestivas, amortigua el efecto de los
cidos grasos, cido clorhdrico y jugos gstricos, permitiendo la pronta recuperacin de la mucosa

gstrica
e
intestinal.
Por su parte el inositol siendo alcohol (polialcohol de cadena cerrada) acta en diversos procesos;
como lipotrpico (confirmado por Gavin y Mc Henry) tiene la propiedad de movilizar las grasas y
llevarlas
al
torrente
sanguneo
para
su
eliminacin.
El inositol tambin forma parte de los principales fosfoglicridos que actan como componentes de
las membranas celulares y de las lipoprotenas de transporte, donde el diacilglicrido sirve como
precursor tanto de la biosntesis del fosfatidil-inositol como de la fosfatidilglicerina y puede ser
separado como dicilglicerol y trifosfato de inositol. Es esencial en el crecimiento de las clulas de los
seres
humanos
(Eagle).
Sorbitol: Alcohol con actividad especfica en el aprovechamiento y asimilacin de las vitaminas del
complejo B; adems la va del sorbitol (poliol) es responsable de la formacin de fructosa a partir de
la glucosa en presencia de la enzima sorbitol deshidrogenasa a nivel heptico por lo que tambin
tiene
accin
energizante.
Sorbitol junto con el sulfato de magnesio y el sulfato de sodio tienen accin como catrticos
(desintoxicantes),
ya
que
actan
rpidamente
y
sin
efectos
secundarios.
CHOLAL* MODIFICADO mantiene en ptimas condiciones el funcionamiento heptico utilizndolo
como frmaco de primera eleccin; ya que por los componentes de su frmula corrige el
metabolismo heptico, regulando los niveles de colesterol y triglicridos, as como la relacin
LDL/HDL.
Los triglicridos que funcionan como lpidos de depsito o almacenamiento son activamente
sintetizados en la clula heptica. Estos triglicridos son desdoblados en energa de la misma
manera que los provenientes de la dieta y el colesterol restante es transportado a los tejidos
perifricos, las lipoprotenas tambin transportan el colesterol en direccin inversa de los tejidos
perifricos al hgado (transporte inverso del colesterol); dando origen entre otras interacciones a la
idea bsica de las tres vas:
1. Intestino a hgado.
2. Hgado a tejidos (endgena).
3. Tejido a hgado (transporte inverso del colesterol).

Contraindicaciones
Clico hepatobiliar agudo. En oclusiones mecnicas de las vas biliares.
Reacciones adversas y secundarias:
Ocasionalmente se han reportado diarreas las cuales ceden al ajustar la dosis.
Interacciones farmacolgicas:
No se han encontrado.
Dosis y va de administracin:
Oral.
Tomar en ayunas y antes de cenar el contenido de una ampolleta en medio vaso con agua o t
durante 45 das, posteriormente alterne 10 das de descanso por 10 das de tratamiento.
Presentacin:

Caja con 10 ampolletas de 5 ml.

Recomendacin de almacenamiento:
Consrvese a temperatura ambiente a no ms de 30C

Acetaminofn:
Precio:

Principio activo: Paracetamol

Dosificacin y Administracin: Va oral

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad. Insuficiencia hepatocelular grave. Hepatitis vrica.
PRECAUCIONES
- En Insuficiencia renal: si aclaramiento de creatinina < 10 ml/min, el intervalo mnimo entre tomas
debe ser 8 h. Si aclaramiento de creatinina es 10-15 ml/min, el intervalo entre tomas cada 6 h.

- Alcoholismo: el consumo crnico de alcohol puede potenciar la toxicidad heptica del paracetamol.
Debe evitarse tratamientos prolongados o a dosis altas.
- Insuficiencia heptica: dado que se metaboliza principalmente por esta va, debe evitarse o
reducirse la dosis.
- Anemia: debido a la posible aparicin de alteraciones sanguneas, se recomienda precaucin en
estos pacientes y evitar tratamientos prolongados.
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa: el paracetamol a dosis altas puede precipitar
anemia hemoltica aguda en estos pacientes.
- Alergia a salicilatos: el paracetamol es una alternativa en pacientes alrgicos a salicilatos u otros
AINE. Sin embargo, se han dado casos de reaccin cruzada.
- Se han descrito casos de intoxicacin accidental de nios pequeos por la prescripcin de envases
de tamao grande que llevan jeringuilla dosificadora por ml, en vez de envases pequeos con
cuentagotas dosificador. Para minimizar este riesgo se aconseja prescribir para nios pequeos el
envase con dosificador por cuentagotas. Por este motivo en USA desde el ao 2011 y a lo largo del
2012 estn desapareciendo todas las presentaciones cuya concentracin no se corresponda con la
que se ha aceptado como estndar y que corresponde a 160 mg/5 ml.
- Especial atencin hay que prestar a la utilizacin de la va IV, sobre todo en nios de poco peso y
por confundir mg con ml ya que la solucin comercializada corresponde 10 mg/ml (consultar ms
arriba tabla con dosis y pauta de administracin).
Considerar la posibilidad de estar consumiendo a la vez otro medicamento que tambin contenga
paracetamol ya que no se debe superar la dosis mxima diaria.
Asociaciones farmacolgicas: Existen presentaciones asociado a codena a dosis bajas (analgsico
opioide de potencia moderada) y tambin asociado a tramadol. Sus efectos analgsicos se
potencian, y es mayor que la suma de frmacos individuales. Indicado para tratamiento de dolor
moderado-grave y de la fiebre. Existen tambin presentaciones que asocian cido ascrbico, cafena
y difenhidramina.
EFECTOS ADVERSOS
- Hepticos: aumento de transaminasas. Aumento de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina. A dosis
altas se ha descrito hepatotoxicidad, especialmente en pacientes alcohlicos o debilitados.
- Hipersensibilidad: exantema, urticaria, rash maculopapular, dermatitis alrgica, fiebre. Se ha
descrito angioedema y reacciones anafilcticas.
- Hematolgicos: trombocitopenia, leucopenia en tratamientos prolongados a dosis altas. Se ha
descrito agranulocitosis y anemia aplsica en casos graves.
- Raras: malestar, hipotensin, erupcin cutnea, hipoglucemia, piuria estril.
Intoxicacin: dosis txica y tratamiento En caso de sobredosificacin aguda accidental o
intencionada, su principal va metablica de eliminacin puede saturarse y producir un dao heptico
irreversible y hasta la muerte. La sintomatologa por sobredosis incluye mareos, vmitos, prdida de
apetito, ictericia, dolor abdominal e insuficiencia renal y heptica. Si se ha ingerido una sobredosis
debe tratarse rpidamente al paciente en un centro mdico aunque no haya sntomas o signos
significativos ya que, aunque estos pueden causar la muerte, a menudo no se manifiestan

inmediatamente despus de la ingestin, sino a partir del tercer da. Puede producirse la muerte por
necrosis heptica. Asimismo, puede aparecer fallo renal agudo.
La sobredosis de paracetamol se evala en cuatro fases, que comienzan en el momento de la
ingestin de la sobredosis.
FASE I (12-24 horas): nauseas, vmitos, diaforesis y anorexia.
FASE II (24-48 horas): mejora clnica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT, bilirrubina y
protrombina.
FASE III (72-96 horas): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para la AST.
FASE IV (7-8 das): recuperacin. Puede aparecer hepatotoxicidad. La mnima dosis txica es de 6 g
en adultos y ms de 100 mg/kg de peso en nios. Dosis superiores a 20-25 g son potencialmente
fatales. Los sntomas de la hepatotoxicidad incluyen nuseas, vmitos, anorexia, malestar,
diaforesis, dolor abdominal y diarrea. La hepatotoxicidad no se manifiesta hasta pasadas 48-72
horas despus de la ingestin. Si la dosis ingerida fue superior a 150 mg/kg o no puede determinarse
la cantidad ingerida, hay que obtener una muestra de paracetamol srico a las 4 horas de la
ingestin. En el caso de que se produzca hepatotoxicidad, realizar un estudio de la funcin heptica
y repetir el estudio con intervalos de 24 horas. El fallo heptico puede desencadenar encefalopata,
coma y muerte. Niveles plasmticos de paracetamol superiores a 300 g/ml, encontrados a las 4
horas de la ingestin, se han asociado con el dao heptico producido en el 90% de los pacientes.
ste comienza a producirse cuando los niveles plasmticos de paracetamol a las 4 horas son
superiores a 120 g/ml o superiores a 30 g/ml a las 12 horas de la ingestin.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS
- Anticoagulantes orales: puede aumentar el tiempo de protrombina en tratamientos prolongados a
dosis altas, aunque se ha cuestionado su importancia clnica. Se suele recomendar como analgsico
de eleccin por no ser antiagregante plaquetario y ser poco gastrolesivo, pero la dosis debe limitarse
a 2 g/da durante perodos cortos de tratamiento.
- Isoniazida: reduce el metabolismo de paracetamol y aumenta el riesgo de hepatotoxicidad.
- Fenobarbital, fenitona: en caso de sobredosificacin de paracetamol, pueden inducir la formacin
de los metabolitos del paracetamol responsables de la hepatotoxicidad.
DATOS FARMACUTICOS
El metabolismo del paracetamol experimenta un efecto de primer paso heptico, siguiendo una
cintica lineal. Sin embargo, esta linealidad desaparece cuando se administran dosis superiores a 2
g. El paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hgado (90-95%), siendo eliminado
mayoritariamente en la orina como un conjugado con el cido glucurnico, y en menor proporcin
con el cido sulfrico y la cistena; menos del 5% se excreta en forma inalterada. Su semivida de
eliminacin es de 1.5-3 horas (aumenta en caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia
heptica, ancianos y nios). Dosis elevadas pueden saturar los mecanismos habituales de
metabolizacin heptica, lo que hace que se utilicen vas metablicas alternativas que dan lugar a
metabolitos hepatotxicos y posiblemente nefrotxicos, por agotamiento de glutatin.
La farmacocintica en el nio se supone similar a la del adulto (aunque no existen estudios). La
absorcin depende de la rapidez del vaciamiento gstrico, el metabolismo es heptico. A dosis
txicas la glutatin conjugacin es insuficiente y se produce necrosis de las clulas hepticas.

Conservacin: el vial debe conservarse a T ambiente

OBJETIVO:
Demostrar los efectos bioqumicos del hepatoprotector Cholal en presencia de un hepatotoxico
paracetamol, mediante la administracin oral de ambos frmacos, utilizando ratas wistar para que a
travs de algunas pruebas bioqumicas se evidencien los cambios metablicos efectuados por las
alteraciones inducidas.

HIPOTESIS:
Si, se administra en ratas wistar paracetamol como un hepatotxico generar disfunciones hepticas
del hgado evidencindose en la disminucin de protenas totales y bilirrubina, entonces al
administrar Cholal como hepatoprotector se ver una regulacin de las funciones del hgado
devolviendo la estabilidad a los valores normales de protenas.

MATERIAL

METODOLOGIA
Residuo
Jeringa
Guantes y cubre boca
Tubo
Cadveres de animales
Sondas orales
Cama sanitaria
Agujas

Efecto hepatoprotector del

hepaphil en
Disposicin
Basura
municipal
ratas Wistar inducidas
a efecto
Basura municipal
hepatotxico con Paracetamol
Colocar en el contenedor indicado
Envolver en papel reciclado y bolsa de plstico, colocar en lugar
indicado
Basura municipal
Colocar en bolsa y despus en la basura municipal
Colocar en el contenedor rojo, rgido de RPBIs

Marcar, sexar, pesar y distribuir a las

ratas de acuerdo al modelo CCJ en 4 lotes

Lote 1

Lote 2

Lote 3

Lote 4

Control

Cholal

Paracetamol

Paracetamol +
Cholal

Dieta normal
durante todo
el proyecto,
no se le
administrar
nada por ser

Dieta normal durante todo el

proyecto

Realizar tratamientos de acuerdo al

Realizar pruebas
clnicas y necropsia

Dieta normal
durante todo el
proyecto

COTIZACIN:
Dosis txica para inducir el efecto hepatotxico con paracetamol: 100mg/Kg/da
Dosis teraputica del hepatoprotector:
COTIZACIN
Frmaco
Paracetamol
(100mg/mL)
Cholal

Dosis
100mg/Kg/da

Dosis totales
220

Volumen total
55mL

Costo
15mL$10.00
60mL$40.00

Total
CRONOGRAMA:

nes

-sep
de ratas
quipo.
o, pesado
ado,
bucin)

-sep
ruebas de
o

ndientes;
os
,2,3,4,5 y
de los
,7,8,9,10.

-sep
ruebas de
o
y 2 de los
,7,8,9,10
4 de los
1,2,3,4,5.

Martes
15-sep
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal
22-sep
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal
29-sep
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

Mircoles

CRONOGRAMA
Jueves

16-sep
Lote 1: Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

17-sep
Lote 1: Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

23-sep
Lote 1: Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

24-sep
Lote 1: Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

30-sep
Lote 1: Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3: alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

01-oct
Lote 1: Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3: alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

Viernes
18-sep
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal
25-sep
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal
02-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

Sbado
19-sep
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal
26-sep
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
Administracin va
oral, paracetamol
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal
03-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

Dom

20-s
Lote 1:
Alimentaci
normal
Lote 2:
Administra
oral de cho
Lote 3:
Administra
oral, parac
Lote 4:
Administra
paracetam
cholal
27-s
Lote 1:
Alimentaci
normal
Lote 2:
Administra
oral de cho
Lote 3:
Administra
oral, parac
Lote 4:
Administra
paracetam
cholal
04Lote 1:
Alimentaci
normal
Lote 2:
Administra
oral de cho
Lote 3:
alimentaci
normal
Lote 4:
Administra
paracetam
cholal

-oct
pruebas de
io
es 1 y 2
uipos
y del lote
equipos
0

-oct
pruebas de
io
es 1 y 2
uipos
0 y del
los
1,2,3,4,5

-oct

cin

racin va
holal

cin

racin de
mol y

-oct

pruebas de
io y
a

CRONOGRAMA
06-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin
paracetamol y
cholal
13-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin
paracetamol y
cholal

va

de

va

de

20-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

07-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin
paracetamol y
cholal
14-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin
paracetamol y
cholal

va

de

va

de

21-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

08-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal
15-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal
22-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

09-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin
paracetamol y
cholal
16-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin
paracetamol y
cholal

va

de

va

de

23-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

10-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin
paracetamol y
cholal
17-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin
paracetamol y
cholal

va

de

va

de

24-oct
Lote 1:
Alimentacin
normal
Lote 2:
Administracin va
oral de cholal
Lote 3:
alimentacin
normal
Lote 4:
Administracin de
paracetamol y
cholal

11-o
Lote 1:
Alimentaci
normal
Lote 2:
Administra
oral de cho
Lote 3:
alimentaci
normal
Lote 4:
Administra
paracetam
cholal
18-o

Lote
Aliment
norm
Lote
Administra
oral de
Lote
aliment
norm
Lote
Administr
paraceta
cho
25-o
Lote 1:
Alimentaci
normal
Lote 2:
Administra
oral de cho
Lote 3:
alimentaci
normal
Lote 4:
Administra
paracetam
cholal

REFERENCIAS

CLARK, J.M: Bioqumica Experimental, 1a Ed, Editorial Acribia, Zaragoza, 1966.

COWGILL, R y PARDEE, A: Tcnicas de Investigacin Bioqumica, 1a Ed, Editorial Alhambra, Madrid, 1964.
STRYER, L: Bioqumica, 2a Ed, Editorial Revert, Barcelona, 1983.
McGILVERY, G: Bioqumica Aplicaciones Clnicas, 3a Edicin, Editorial McGraw Hill, Mxico, 1986
Zimmerman HJ. The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 1999.
Farrel GC. Hepatopata causada por frmacos, anestsicos y toxinas. En: Sleisenger y Fordtran eds.
Enfermedades gastrointestinales y hepticas: Fisiopatologa diagnstico y tratamiento. 7a ed. Buenos Aires:
Ed. Panamericana; 2004. p. 1486-1537.