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Complicaciones del síndrome de Cushing: estado del arte

Rosario Pivonello*, Andrea M Isidori*, María Cristina De Martino, John Newell-Price, Beverly MK Biller, Annamaria Colao

El síndrome de Cushing es una enfermedad endocrina grave causada por la secreción crónica, autónoma y excesiva de Lancet Diabetes Endocrinol 2016
cortisol. El síndrome se asocia con una mayor mortalidad y deterioro de la calidad de vida debido a la aparición de Publicado en línea

comorbilidades. Estas complicaciones clínicas incluyen el síndrome metabólico, que consiste en hipertensión arterial 10 de mayo de 2016

http://dx.doi.org/10.1016/
sistémica, obesidad visceral, alteración del metabolismo de la glucosa y dislipidemia; trastornos musculoesqueléticos,
S2213-8587(16)00086-3
tales como miopatía, osteoporosis y fracturas esqueléticas; trastornos neuropsiquiátricos, tales como deterioro de la
*Contribuyó por igual
función cognitiva, depresión o manía; deterioro de la función reproductiva y sexual; y manifestaciones dermatológicas,
Departamento de Medicina
representadas principalmente por acné, hirsutismo y alopecia. La hipertensión en pacientes con síndrome de Cushing
Clinica e Chirurgia, Sezione di
tiene una patogenia multifactorial y contribuye al aumento del riesgo de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca o Endocrinologia, Università

accidente cerebrovascular, que son las causas más comunes de muerte; los riesgos de estos resultados se ven Federico II de Nápoles, Nápoles,
Italia (Prof. R Pivonello PhD,
exacerbados por una diátesis protrombótica e hipopotasemia. Los trastornos neuropsiquiátricos pueden ser
MC De Martino PhD,
responsables del suicidio. Los trastornos inmunológicos son comunes; la inmunosupresión durante la enfermedad Prof. A Colao PhD); Departamento
activa causa susceptibilidad a infecciones, posiblemente complicadas por sepsis, una causa importante de muerte, de Medicina Experimental,

mientras que el rebote inmunitario después de la remisión de la enfermedad puede exacerbar enfermedades autoinmunes Universidad Sapienza de Roma,
Roma, Italia
subyacentes. El tratamiento oportuno del exceso de cortisol y los tratamientos específi cos de las comorbilidades son cruciales para prevenir complicac
(Profesor AM Isidori PhD);
Departamento de Oncología y
Introducción Complicaciones asociadas con el síndrome de Cushing. Metabolismo, El Médico

El síndrome de Cushing, o hipercortisolismo endógeno El cuadro clínico del síndrome de Cushing consiste en aumento Escuela, Universidad de Sheffield,
Sheffield, Reino Unido
crónico, es una enfermedad endocrina grave causada por la de peso con obesidad central, fatiga con miopatía proximal,
(Profesor J Newell-Price PhD);
secreción crónica, autónoma y excesiva de cortisol de las adelgazamiento de la piel con estrías violáceas y hematomas La Unidad Endocrina, La Real
glándulas suprarrenales, con una prevalencia estimada de fáciles. Varias comorbilidades se asocian al síndrome de Hospital de Hallamshire, Sheffield

alrededor de 40 casos por millón y una incidencia estimada de Cushing1,2,4 y son responsables de un deterioro de la calidad Hospitales Universitarios NHS
Fundación Trust, Sheffield, Reino Unido
0,7-2 ·4 casos por millón por año, aunque la epidemiología de vida y un aumento de la mortalidad6.
(Profesor J Newell-Price); y
mundial no ha sido completamente determinada.1–3 El Unidad Neuroendocrina,
síndrome de Cushing es al menos tres veces más prevalente El diagnóstico y la determinación del origen del síndrome de Departamento de Medicina,
General de Massachusetts
en mujeres que en hombres, y aunque puede ocurrir a cualquier Cushing pueden ser desafiantes y lentos, y requieren diferentes
Hospital Médico de Harvard
edad, es más frecuente durante el cuarta a sexta décadas de pruebas de laboratorio y procedimientos de imagen.
Escuela, Boston, MA, EE. UU.
la vida1–4. En la gran mayoría de los casos (alrededor del complicaciones y protección contra el aumento del riesgo de (Profesor BMK Biller MD)
70%), el síndrome de Cushing está causado por un tumor mortalidad (panel 1).4,10,11 En particular, el aumento de la
Correspondencia a:
hipofisario que produce un exceso de hormona mortalidad y la morbilidad que afectan a los pacientes con Prof. Rosario Pivonello,

adrenocorticotrópica (ACTH) que estimula la secreción excesiva síndrome de Cushing durante la fase activa de la enfermedad Dipartimento di Medicina
Clinica e Chirurgia, Sezione di
de cortisol de la corteza suprarrenal, lo que se denomina podría no revertirse por completo después de la remisión de
Endocrinologia, Università Federico
síndrome de Cushing dependiente de la hipófisis o enfermedad la enfermedad (es decir, resolución del hipercortisolismo II di Napoli, 80131 Nápoles, Italia
de Cushing. La producción suprarrenal de cortisol independiente después de un tratamiento efectivo). Las razones por las que
de ACTH por un tumor suprarrenal o hiperplasia o displasia seguramente la morbilidad y posiblemente la mortalidad siguen rosario.pivonello@unina.it

suprarrenal bilateral es responsable de alrededor del 20% de
los casos de síndrome de Cushing.
Un tumor extrapituitario que secreta ACTH o, muy raramente,
hormona liberadora de corticotropina, causa el síndrome de
Cushing ectópico en aproximadamente el 10 % restante de los
casos.1–4 El síndrome de Cushing también puede ser causado de glucocorticoides o la insuficiencia suprarrenal, que pueden
por una exposición excesiva a glucocorticoides exógenos, lo
que se denomina síndrome de Cushing exógeno .1,2
En 1932, Harvey Cushing reconoció por primera vez una
constelación de síntomas y signos en un grupo de pacientes,
que incluían obesidad con adiposidad localizada en la cara y
el tronco, atrofia de la musculatura de brazos y piernas, con
debilidad muscular y fatiga, estrías violáceas en el abdomen ,
telangiectasias de la cara, equimosis difusas, hipertensión,
hiperglucemia, osteoporosis, depresión, susceptibilidad a las
infecciones, irregularidad menstrual en las mujeres y
disminución de la libido en los hombres.5 La mayoría de estas
manifestaciones clínicas se reconocen hoy en día como las
principales características clínicas y
aumentando después de la remisión del síndrome de Cushing
siguen sin estar claras. Más allá del daño irreversible de los
órganos y sistemas inducido por el exceso de cortisol a largo
plazo, las razones por las que la morbilidad y la mortalidad
siguen aumentando podrían incluir el síndrome de abstinencia
resultar del tratamiento del síndrome de Cushing, o la terapia
de reemplazo suprarrenal no fisiológica en pacientes con
insuficiencia suprarrenal después del tratamiento del síndrome
de Cushing (panel 2).1,10–14
En esta revisión, resumimos estudios clave sobre el riesgo
de mortalidad y nos centramos en las comorbilidades y
complicaciones clínicas de los diferentes tipos de síndrome de
Cushing endógeno. Presentamos una descripción detallada
de la fisiopatología de las comorbilidades junto con un análisis
sistemático de los estudios sobre mortalidad y enfermedades
metabólicas, esqueléticas, infecciosas y autoinmunes.

www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3 1

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Panel 1: Tratamientos específi cos para los distintos tipos de síndrome de Cushing1,2,10,11
• Manejo de la enfermedad de Cushing dependiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
requiere un abordaje multidisciplinario e individualizado. En general, el tratamiento de elección para el
síndrome de Cushing dependiente de ACTH es la cirugía curativa con resección selectiva del tumor
hipofisario o corticotropo ectópico, aunque esto no siempre es posible o efectivo.
• En la enfermedad de Cushing, los tratamientos de segunda línea incluyen repetir la cirugía pituitaria
(generalmente con un abordaje más radical), radioterapia hipofisaria, cirugía suprarrenal (generalmente
adrenalectomía bilateral) y terapia farmacológica.
• En el síndrome de Cushing ectópico, los tratamientos de segunda línea incluyen cirugía radical,
radioterapia o quimioterapia, según el tumor responsable de la enfermedad y el estadio de la enfermedad.
• El síndrome de Cushing ACTH independiente suele tratarse mediante cirugía suprarrenal, con extirpación de la
glándula suprarrenal donde se encuentra el tumor, y menos frecuentemente con extirpación de ambas
glándulas, pero rara vez o transitoriamente puede tratarse con terapia farmacológica.
• En pacientes con un tumor suprarrenal maligno, puede ser necesaria una cirugía extensa y/o radioterapia o
quimioterapia.
• La terapia farmacológica para el síndrome de Cushing consta de tres categorías de medicamentos:
• Agentes dirigidos a las glándulas suprarrenales, que bloquean la producción de cortisol a través de la
inhibición de las enzimas de esteroidogénesis, por ejemplo, ketoconazol y metirapona (aprobados
en la Unión Europea para el tratamiento del síndrome de Cushing) y mitotano (generalmente,
indicación no autorizada, aparte del cáncer suprarrenal);
• Fármacos dirigidos a la hipófisis, que actúan a nivel del tumor hipofisario, inhibiendo la secreción de
ACTH y que son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Cushing, por ejemplo, pasireotida
(aprobada en todo el mundo para el tratamiento de la enfermedad de Cushing cuando la cirugía no es
una opción) y cabergolina (indicación fuera de etiqueta);
• Fármacos dirigidos al receptor de glucocorticoides que bloquean periféricamente el receptor de
glucocorticoides, por ejemplo, mifepristona (aprobado en los EE. UU. para pacientes con hiperglucemia
cuando la cirugía no es una opción).
Ver en línea para el apéndice complicaciones asociadas con los tipos de síndrome de Cushing,
tanto durante la fase activa como en la de remisión de la
enfermedad, cuando dicha información estuviera disponible en la
literatura científi ca. Finalmente, para ayudar a los médicos que
manejan pacientes con síndrome de Cushing activo así como
aquellos en remisión, discutimos enfoques que pueden usarse en
la práctica clínica para la prevención de complicaciones, como la
profilaxis antitrombótica y antiinfecciosa. En particular, la mayoría
de los estudios informados sobre las complicaciones clínicas del
síndrome de Cushing no representan evidencia de alta calidad.
Mortalidad
El síndrome de Cushing se asocia a un exceso de mortalidad,
causado principalmente por enfermedades cardiovasculares o
infecciosas, y sus consecuencias sistémicas, principalmente
infarto de miocardio, ictus y sepsis15. El exceso de mortalidad
suele observarse en pacientes que no alcanzan la remisión
quirúrgica inicial, mientras que en pacientes con control hormonal
posoperatorio, se describió que la mortalidad era mayor o similar
a la de la población general.15 En las últimas dos décadas, varios
estudios han investigado el aumento de la mortalidad por el
síndrome de Cushing, centrándose principalmente en el síndrome
de Cushing.
2 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
enfermedad. 11 estudios nacionales o de un solo centro informaron
la razón de mortalidad estandarizada (RME) de pacientes con
síndrome de Cushing,16–26 con resultados variables: seis se
centraron solo en la enfermedad de Cushing16,17,20–23 y cinco
también evaluaron pacientes con síndrome de Cushing síndrome
de Cushing ectópico.18,19,24–26 Consulte el apéndice para un
análisis sistemático de los estudios sobre mortalidad que
informaron la SMR en el síndrome de Cushing. En pacientes con
enfermedad de Cushing, la SMR global osciló entre 0,98 y 9,3,16–
26 siendo similar a17–20,25 o significativamente más alta16,21–
24,26 que la población general. Existe evidencia consistente de
que los pacientes con enfermedad persistente después de la
cirugía hipofisaria tienen la mortalidad más alta. Por el contrario,
los datos son discordantes para los pacientes con remisión de la
enfermedad después del tratamiento; varios estudios mostraron
una SMR similar a la de la población general,19–21,25 pero se
informó una SMR aumentada en tres estudios diferentes del Reino
Unido y un estudio de Nueva Zelanda.22–24,26
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte
en pacientes con enfermedad de Cushing, ya sea durante la
enfermedad activa o después de la remisión. Las enfermedades
infecciosas y la sepsis representan causas frecuentes de muerte,
y también se ha descrito el suicidio asociado a trastornos
psiquiátricos en pacientes con enfermedad de Cushing6,15–26.
Los principales factores predictores de mortalidad han sido
identificados como la mayor edad al diagnóstico, la presencia y
duración de la enfermedad activa y la presencia de comorbilidades,
principalmente hipertensión y diabetes.27,28 Un metaanálisis
reciente sobre la mortalidad en pacientes con síndrome de
Cushing, que incluyó seis estudios centrados en pacientes con
enfermedad de Cushing, confirmó que la enfermedad de Cushing
es asociado con una mayor mortalidad (SMR 1·84, 95% IC 1·28–
2·65), con la mayor mortalidad en pacientes con enfermedad
persistente o recurrente (3·73, 2·31–6·01). Por el contrario, la
mortalidad en pacientes con enfermedad curada después de la
cirugía hipofisaria inicial (SMR 1·23, 95% IC 0·51–2·97) no difiere
significativamente de la de la población general.29 Este metanálisis
está en de acuerdo con varios estudios disponibles, lo que sugiere
que la remisión inducida por la cirugía es crucial para proteger a
los pacientes con enfermedad de Cushing de una muerte
prematura, aunque este concepto aún se debate y necesita más
estudios para llegar a una conclusión definitiva.
En pacientes con síndrome de Cushing suprarrenal dependiente,
incluidos pacientes con patología suprarrenal benigna, la SMR
varió sustancialmente, de 1,35 a 7,5,18,19,24–26 en adenomas
suprarrenales y de 1,14 a 12 en pacientes bilaterales. hiperplasia
suprarrenal,18,24,25 siendo mayor,18,24
similar,19,25 o inferior26 a la reportada en pacientes con
enfermedad de Cushing. Las principales causas de muerte fueron
las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, la
tromboembolia, las enfermedades infecciosas o sepsis y el suicidio.
Los pacientes con carcinoma suprarrenal, que conlleva un
pronóstico muy pobre, tenían una TME sustancialmente
aumentada hasta 48,00 (IC del 95 % 30,75–71,42), principalmente
debido a la progresión neoplásica o al tromboembolismo
pulmonar.25,26
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Panel 2: Insuficiencia suprarrenal y síndrome de abstinencia de glucocorticoides después de la resolución del hipercortisolismo1,10–14
El tratamiento exitoso del síndrome de Cushing podría inducir
insuficiencia suprarrenal, que puede durar de varios meses a varios años,
debido a la supresión del eje hipotálamo-pituitario suprarrenal (HPA), pero
puede ser permanente si el eje HPA no se recupera. Después de la remisión
del síndrome de Cushing, la terapia de reemplazo con glucocorticoides se
usa para la insuficiencia suprarrenal. La hidrocortisona 10-20 mg/m² en dos
o tres dosis diarias es la terapia actual óptima, con la mitad o dos tercios de
la dosis total tomada por la mañana; su vida media corta podría facilitar la
recuperación del eje HPA. Por el contrario, los glucocorticoides de acción
prolongada deben evitarse porque pueden prolongar la supresión del eje
HPA y tienen consecuencias metabólicas adversas. Sin embargo, se necesita
una estrecha vigilancia del eje HPA y las concentraciones de cortisol sérico
matutino antes de la administración de glucocorticoides deben evaluarse
aproximadamente cada 3 meses durante los primeros 2 años. Se encuentran
tres resultados principales: (1) una concentración de 500 nmol/L (18 ÿg/dL)
o más significa que el eje HPA se ha recuperado y se pueden suspender los
glucocorticoides; (2) una concentración de menos de 200 nmol/L exige la
continuación de la terapia con glucocorticoides; y (3) las concentraciones
que oscilan entre 200 nmol/L (7 ÿg/dL) y 500 nmol/L están asociadas con
una recuperación incompleta del eje HPA; por lo tanto, se recomienda una
prueba de estimulación con hormona adrenocorticotrópica con cortisol sérico
estimulado
concentraciones de menos de 500 nmol/L (18 ÿg/dL) identifican
insuficiencia suprarrenal persistente, y concentraciones más altas
permiten la interrupción de los glucocorticoides.
En general, el uso de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides se
asocia con una mayor morbilidad y mortalidad, principalmente por
En pacientes con síndrome de Cushing ectópico, la SMR osciló incluyen manía o depresión, que pueden resultar en suicidio.1,2,4
entre 13,3 y 68,5, como era de esperar por el origen frecuentemente Una complicación importante del síndrome de Cushing es el
maligno o el comportamiento agresivo de la enfermedad.24–26
Más allá de la progresión neoplásica, las causas de muerte fueron
típicamente enfermedades infecciosas o sepsis; un estudio señaló
complicaciones esqueléticas como causa de muerte.25
Morbosidad
La excesiva mortalidad asociada al síndrome de Cushing es una
consecuencia directa de las múltiples comorbilidades que afectan
a los pacientes con este síndrome (figura 1). Estas comorbilidades
incluyen una forma específica de síndrome metabólico,
caracterizada por hipertensión, obesidad visceral, alteración del
metabolismo de la glucosa y dislipidemia. Este síndrome metabólico La morbilidad puede incrementarse a largo plazo, estando
está estrictamente asociado a enfermedades cardiovasculares,
incluidas la aterosclerosis vascular y el daño cardíaco, que, junto
con el tromboembolismo y la hipopotasemia, contribuyen al
aumento del riesgo cardiovascular1,2,4 .
Las complicaciones clínicas adicionales incluyen enfermedades
musculoesqueléticas, como miopatía, osteoporosis y fracturas
esqueléticas, así como enfermedades neuropsiquiátricas, como
deterioro de la función cognitiva y trastornos psiquiátricos.
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
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enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la terapia de
reemplazo de la insuficiencia suprarrenal debe adaptarse a las necesidades
de cada paciente, evitando el sobretratamiento y el tratamiento insuficiente
(lo que podría aumentar la probabilidad de crisis de insuficiencia suprarrenal).
Otro desafío es la necesidad de replicar el ritmo circadiano fisiológico de la
secreción de cortisol. Los regímenes estándar de hidrocortisona dan como
resultado picos suprafisiológicos de cortisol circulante, especialmente
después de la dosis de la tarde y la noche, cuando las concentraciones de
cortisol sérico en individuos sanos suelen ser bajas. Las insuficiencias de los
regímenes actuales de hidrocortisona podrían tener un papel en la intolerancia
a la glucosa o la diabetes, la obesidad visceral, la hipertensión, las
alteraciones del metabolismo óseo y la disminución de la calidad de vida
observada en algunos pacientes con síndrome de Cushing incluso después
de la remisión, y así contribuir a la mortalidad residual. .
Los pacientes en remisión debido al tratamiento del síndrome de Cushing
también pueden tener síndrome de abstinencia de glucocorticoides, en el
que una rápida disminución de las concentraciones de cortisol circulante
después de una sobreexposición crónica previa se asocia con falta de
bienestar e incluso con un síndrome similar a la gripe, que podría simular
una insuficiencia suprarrenal. incluso en presencia de concentraciones
normales de cortisol circulante. Este trastorno puede ser muy difícil de
manejar. Una estrategia es usar terapia farmacológica para reducir
ligeramente las concentraciones de cortisol antes del tratamiento definitivo
para el síndrome de Cushing, mientras que otro enfoque más práctico es
administrar glucocorticoides en dosis de reemplazo más altas que las
óptimas durante varias semanas después de la remisión, pero luego
disminuirlas tan pronto como sea posible. , de acuerdo con los síntomas
individuales del paciente, para evitar inducir el síndrome de Cushing
iatrogénico.
deterioro de la función inmunológica, asociado con infecciones
graves o sepsis durante la enfermedad activa, que son una
consecuencia directa del aumento de la secreción de cortisol. . La
disminución de cortisol durante la remisión puede provocar un
rebote inmunitario, lo que puede inducir un brote de trastornos
autoinmunitarios subyacentes.
Un deterioro de la función reproductiva y sexual está
frecuentemente presente tanto en hombres como en mujeres. En
ambos sexos, las manifestaciones dermatológicas también son
comunes, pero las características dermatológicas específicas (p.
ej., acné, hirsutismo y alopecia) se asocian típicamente con el sexo femenino.1,2,4
presente antes del diagnóstico y permaneciendo en varios
pacientes incluso después de muchos años de remisión.28
Síndrome metabólico
Patogénesis
Los glucocorticoides regulan el metabolismo, y el hipercortisolismo
crónico puede conducir a una forma específica del síndrome
metabólico.28,30 El exceso de glucocorticoides afecta una serie
de vías metabólicas que determinan las diferentes
3
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Neurosiquiátrico
trastornos
Arterial
aterosclerosis
y vasculares
enfermedad
esteatosis hepática
Osteoporosis
(cuello femoral)
miopatía
Figura 1: Principales comorbilidades y complicaciones clínicas asociadas a mortalidad en pacientes con síndrome de Cushing
manifestaciones de este síndrome metabólico (fi gura 2).
Los glucocorticoides estimulan las enzimas clave involucradas en
la gluconeogénesis hepática, aumentando la producción de glucosa
y las concentraciones de glucosa circulante,31,32 y causan
resistencia a la insulina hepática y periférica por mecanismos
directos e indirectos.31 Los glucocorticoides también interfieren con
la translocación estimulada por la insulina de los transportadores de
glucosa (GLUT4) a la membrana plasmática, lo que disminuye la
captación de glucosa.32 En el tejido adiposo, los glucocorticoides
promueven la diferenciación de preadipocitos en adipocitos y
disminuyen la lipogénesis, lo que también mejora la lipogénesis
inducida por insulina.33 En el tejido adiposo y el músculo esquelético, tipos 1 y 2, y recientemente se ha sugerido que la variación de la
los glucocorticoides reducen la captación de aminoácidos y
aumentan la oxidación de lípidos y lipólisis, mientras que en el
hígado, los glucocorticoides promueven la secreción de lipoproteínas
y estimulan las enzimas involucradas en la síntesis de ácidos
grasos, lo que contribuye al desarrollo de esteatosis hepática y
afecta la sensibilidad a la insulina.31 Todos estos procesos
contribuyen a la resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, personas sin síndrome de Cushing; de hecho, se informaron células
una característica importante del meta 30 En modelos animales, los
glucocorticoides inhiben la secreción de insulina pancreática y en
los seres humanos alteran la liberación de insulina de alta frecuencia
en ayunas. 32 En línea con estos hallazgos, las alteraciones del
metabolismo de la glucosa observadas en pacientes con síndrome
de Cushing han sido atribuido tanto a la resistencia a la insulina
inducida por los glucocorticoides como a la compensación
inadecuada de las células ÿ del páncreas.32
También se han informado efectos centrales de los glucocorticoides
sobre el apetito.34
El hipercortisolismo crónico se asocia principalmente con la
obesidad abdominal con acumulación preferencial de grasa
visceral.33 Los mecanismos que subyacen al patrón típico de
distribución de la grasa solo se comprenden parcialmente.
4 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
Enfermedad cardiaca
Osteoporosis
(columna vertebral) y
fracturas
vertebrales
Infertilidad y disfunción sexual
Obesidad visceral
Infecciones
La enzima 11ÿ-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11ÿ-HSD1)
convierte la cortisona inactiva en cortisol activo, y la expresión
diferencial de 11ÿ-HSD1 en los tejidos podría afectar la disponibilidad
local de cortisol.33 Los ratones knockout para 11ÿ-HSD1 están
protegidos contra la obesidad inducida por la dieta. ; por el contrario,
los animales que sobreexpresan 11ÿ-HSD1 tienen síndrome
metabólico y obesidad visceral.33 Por lo tanto, la expresión
diferencial de 11ÿ-HSD1 en tejido adiposo visceral versus
subcutáneo podría afectar el patrón de distribución de grasa, pero
los datos de estudios en humanos son escasos. Los glucocorticoides
ejercen sus efectos uniéndose a los receptores de glucocorticoides
expresión de estos receptores y sus isoformas en diferentes tejidos
podría influir en las acciones de los glucocorticoides en tejidos
específicos, lo que contribuye a los efectos dispares. efectos
observados en el tejido adiposo visceral y subcutáneo.33 Se ha
informado que el tejido adiposo visceral en pacientes con síndrome
de Cushing es estructural y funcionalmente diferente al de las
adiposas abdominales agrandadas, aumento de la actividad de la
lipoproteína lipasa y disminución de la capacidad lipolítica en
pacientes con síndrome de Cushing en comparación con mujeres
sin síndrome de Cushing,33 mientras que se registró un aumento
de la lipogénesis en pacientes con síndrome de Cushing en
comparación con controles obesos.35 la acumulación preferencial
de grasa visceral en el síndrome de Cushing se asocia con una
producción anormal de adipoquinas, lo que podría contribuir al
desarrollo del síndrome metabólico.32 Consulte el apéndice para
un análisis sistemático de los estudios sobre el síndrome metabólico
en el síndrome de Cushing.
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Páncreas Cerebro Tejido adiposo

ÿSecreción de insulina ÿApetito ÿPre-adipocitos a
diferenciación de adipocitos
ÿAbsorción de aminoácidos
ÿTranslocación de GLUT4
ÿPeso corporal y
grasa ÿLipogénesis
acumulación ÿLipólisis
Hígado Músculo esquelético

ÿGluconeogénesis ÿGasto hepático de glucosa ÿGlucosa en sangre

ÿSecreción de lipoproteínas ÿResistencia a la insulina hepática ÿTranslocación de GLUT4

ÿSíntesis de ácidos grasos ÿEsteatosis hepática ÿOxidación de lípidos

ÿPeriférico
Metabolismo anormal resistencia a la insulina
de los lípidos

Llave Metabólico
ÿAumentar síndrome
ÿDisminuir

Figura 2: Principales mecanismos patogénicos que subyacen al desarrollo del síndrome metabólico en pacientes con síndrome de Cushing
Las imágenes en círculos representan los principales órganos que tienen un papel en las anomalías metabólicas observadas en pacientes con síndrome de Cushing; el texto
debajo de cada órgano describe los principales mecanismos implicados en la patogenia de estas anomalías metabólicas y las principales anomalías metabólicas que determinan
el síndrome metabólico en pacientes con síndrome de Cushing. ÿ indica aumentado; ÿ indica disminuido. GLUT4=transportador de glucosa tipo 4.

Obesidad visceral síndrome, aunque estos parámetros permanecieron aumentados

El exceso de peso, documentado por el aumento patológico del
IMC, se encuentra entre las características más comunes del
síndrome de Cushing; de hecho, el exceso de peso se observa
en 57 a 100 % de los pacientes (sobrepeso en 33 a 48 % y
obesidad en 25 a 100 %).23,36–43 Sin embargo, la obesidad
asociada con el síndrome de Cushing es abdominal más que
un aumento de peso generalizado, con acumulación preferencial
de tejido adiposo visceral en lugar de subcutáneo,36–40 como
se informó en estudios que utilizaron imágenes de resonancia
magnética de cuerpo entero.41 En un estudio de pacientes con
síndrome de Cushing hipofisario o suprarrenal, la circunferencia
de la cintura, un marcador simple de obesidad visceral, fue
significativamente mayor en los casos que en los controles
emparejados con el IMC (p = 0 · 0001), sin diferencias
significativas entre los tipos de síndrome de Cushing . relación
cintura-cadera, otro marcador de obesidad visceral, con la
presión arterial, la concentración de glucosa y la concentración
de insulina en pacientes con síndrome de Cushing.36
La duración del hipercortisolismo se correlaciona con la
presencia de obesidad.37 Las mujeres con síndrome de
Cushing tienen un IMC más alto que los hombres,44
aunque la prevalencia de la obesidad es similar entre hombres
y mujeres.45 La remisión del hipercortisolismo puede mejorar,
pero no normaliza de manera constante el exceso de peso, que Se ha descrito una alteración del metabolismo de la glucosa en
puede persistir después de una remisión quirúrgica a corto
plazo (1 año) o a largo plazo (5 años). .36,38,40 Dos estudios
informaron una mejora en la relación cintura-cadera o la
circunferencia de la cintura 1 año después de la remisión
quirúrgica, particularmente en pacientes con síndrome de Cushing investigado
en comparación con los controles.36,38
El tratamiento farmacológico puede mejorar el exceso de
peso en el síndrome de Cushing.46–55 En pacientes con varios
tipos de síndrome de Cushing, el tratamiento de 3 meses con
ketoconazol redujo el peso de 1 kg a 10 kg en aproximadamente
la mitad de los pacientes que tenían sobrepeso u obesidad al
inicio del estudio.49 El control del hipercortisolismo después de
6 meses de tratamiento con mitotano redujo significativamente
el IMC (desde una mediana de 28,3 [rango 19,3–51,7] al inicio
hasta 26,2 [16,3–46,3] después del tratamiento; p< 0·0001) en
pacientes con enfermedad de Cushing,50 y el tratamiento con
mifepristona mejoró el peso en pacientes con síndrome de
Cushing en comparación con el valor inicial.53 Entre los
fármacos dirigidos a la hipófisis, la pasireotida redujo el peso
(en –4·4 kg a los 6 meses y –6· 7 kg a los 12 meses), IMC (–
1,6 kg/m² y –2,5 kg/m²) y perímetro de cintura (–2,6 cm y –5,0
cm) incluso sin control bioquímico completo55, mientras que la
cabergolina mejoró la relación cintura-cadera después del
tratamiento a corto plazo (1·10 al inicio frente a 1·08 después
de 3 meses) y redujo el IMC después del tratamiento a largo
plazo ent (28,2 kg/m² frente a 27,1 kg/m² después de 24
meses)46 en pacientes con enfermedad de Cushing frente al
inicio.
Deterioro del metabolismo de la glucosa
27 a 87% de los pacientes con síndrome de Cushing; en
particular, la intolerancia a la glucosa se describe en 7 a 64 %
de los pacientes y la diabetes en 11 a 47 % de los pacientes,
mientras que la alteración de la glucosa en ayunas se ha
suprarrenal.con menos frecuencia y se notificó en 6 a 14 % de los pacientes.

www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3 5

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pacientes.16,23,24,26–28,36–38,40–44,56 Las concentraciones
de glucosa e insulina fueron más altas en pacientes con
enfermedad de Cushing en comparación con controles pareados
por sexo y edad y en comparación con controles pareados por
IMC después de la glucosa. carga,36 lo que sugiere que algunos
efectos son independientes del peso. La prevalencia de intolerancia elevado concentraciones de triglicéridos y concentraciones
a la glucosa o diabetes fue más alta en pacientes con síndrome reducidas de colesterol HDL.24,36,37,44 Se observó un perfil de
de Cushing hipofisario o suprarrenal que en controles con IMC
y suprarrenal en comparación con los controles,36,38 con
emparejado.38 No hubo diferencias entre los dos tipos de enfermedad38
o entre sexos45 . Sin embargo, la prevalencia de diabetes en hallazgos similares en pacientes con síndrome de Cushing
pacientes con síndrome de Cushing ectópico (74 %) es mayor
que en pacientes con otros tipos de síndrome de Cushing, por
ejemplo, 33 % en hipófisis y 34 % en síndrome de Cushing
suprarrenal (ambos p<0,01). 56
La remisión del hipercortisolismo puede mejorar, pero no siempre
normaliza las anomalías de la glucosa.57
5 años después de la remisión quirúrgica, la prevalencia de una
anomalía en el metabolismo de la glucosa seguía siendo más alta
en pacientes con enfermedad de Cushing que en los controles.40
En dos estudios, uno exploraba los efectos de la remisión
quirúrgica de 1 año en pacientes con síndrome de Cushing
hipofisario y suprarrenal, y uno que exploró estos efectos en
pacientes con síndrome de Cushing hipofisario únicamente, los
niveles de glucosa después de una prueba de tolerancia oral a la
glucosa disminuyeron ligeramente en comparación con la fase
activa de la enfermedad y no mostraron diferencias significativas
con los controles.36,38 Sin embargo, una diferencia significativa
la reducción en la prevalencia de intolerancia a la glucosa se
observó solo en pacientes con síndrome de Cushing suprarrenal
(7 % 1 año después de la remisión frente al 40 % al inicio del estudio, p = 0,02),38
lo que sugiere que el metabolismo anormal de la glucosa podría
recuperarse más rápido con tratamiento en esta población que en
pacientes con enfermedad de Cushing.
Generalmente, el tratamiento farmacológico se asocia a una
mejora del metabolismo de la glucosa, a excepción de la
pasireotida. Los fármacos dirigidos a la glándula suprarrenal
afectan positivamente el metabolismo de la glucosa en pacientes
con síndrome de Cushing.47–50,58 La mifepristona mejoró la
sensibilidad a la insulina y el control de la diabetes en pacientes
con síndrome de Cushing.51–54 Entre los fármacos dirigidos a la
hipófisis, la cabergolina mejoró la sensibilidad a la insulina a corto
plazo. , y redujo la prevalencia de intolerancia a la glucosa o
diabetes y redujo el requerimiento de medicación antidiabética
durante el tratamiento a largo plazo46. Por el contrario, la
pasireotida empeoró el control glucémico en pacientes con
enfermedad de Cushing, particularmente en aquellos con
alteraciones preexistentes del metabolismo de la glucosa. 55,59
Los resultados de un estudio en voluntarios sanos mostraron que
la hiperglucemia inducida por pasireotida probablemente esté
relacionada con una inhibición directa de la insulina pancreática y
la secreción de incretina gastrointestinal . una intensificación del
tratamiento por etapas con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4
o un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, o con
insulina, según sea necesario, para lograr y mantener el control
glucémico.61
6 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
Dislipidemia
La dislipidemia no ha sido ampliamente investigada, pero se
describe en el 12-72% de los pacientes con síndrome de
Cushing.23,24,27,36-38,42,44 La dislipidemia en el síndrome de
Cushing se caracteriza comúnmente por colesterol total y LDL
lípidos anormal en pacientes con síndrome de Cushing hipofisario
suprarrenal.38 La dislipidemia persistió 1 año después de la
remisión quirúrgica en pacientes con síndrome de Cushing
hipofisario o suprarrenal . [0,2] después de la remisión; p<0,004)
y colesterol LDL (3,5 mmol/L [0,2] frente a 2,5 mmol/L [0,2];
p<0,004) después de la remisión en pacientes con síndrome de
Cushing suprarrenal, volviéndose similares a los de los controles,
sin ningún cambio significativo en la th e informó concentraciones
normales de colesterol HDL o triglicéridos; En este estudio, no se
observaron cambios en pacientes con enfermedad de Cushing .
vs 3,75 [0,5] después de la remisión, p<0,05) se observó 1 año
después de la remisión quirúrgica.36 Después de una remisión a
corto plazo (1 año) o a largo plazo (5 años), las concentraciones
de el colesterol y el colesterol LDL fueron más altos que en los
controles pareados por sexo y edad, pero no por IMC, lo que
sugiere que la persistencia de la obesidad podría contribuir a la
persistencia del perfil lipídico anormal.36,40
Los efectos del tratamiento farmacológico sobre el perfil lipídico
en el síndrome de Cushing son variables. El tratamiento con
mitotano aumentó las concentraciones de colesterol total (mediana
de 5,8 mmol/L [rango 3,5–8,2] al inicio frente a 7,7 mmol/L [5,1–
14,0] bajo tratamiento; p<0· 0001), colesterol LDL (3,7 mmol/L
[1,4–5,7] frente a 4,2 mmol/L [1,9–10,9]; p<0,05) y colesterol HDL
(1 ·6 mmol/L [0,8–3,1] frente a 1,8 mmol/L [1,0–3,6]; p<0,05) y
triglicéridos (1,2 mmol/L [0· 4-11,8] frente a 1,6 mmol/L [0,6-5,5],
p<0,01) en pacientes con enfermedad de Cushing50.
Por el contrario, se ha comunicado una reducción de las
concentraciones de colesterol total (0,6 mmol/L) y LDL (0,5 mmol/
L) tras 12 meses de tratamiento en pacientes tratados con
pasireotida, y consiguiendo un control total de la secreción de
cortisol, aunque un también se encontró una mejoría en el perfi l
lipídico en pacientes no controlados con pasireotida55.
Consideraciones generales sobre el síndrome metabólico
Se describió insuficiencia suprarrenal transitoria o persistente
entre el 40% y el 100% de los pacientes con síndrome de Cushing
evaluados para parámetros metabólicos después de la remisión
quirúrgica.36,38,40 Dado que el tratamiento de reemplazo de
glucocorticoides se ha asociado con un perfil metabólico
hipopituitarismo,62
reemplazo excesivo de glucocorticoides después de la remisión quirúrgica
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podría tener un papel en la persistencia de trastornos metabólicos
en pacientes con síndrome de Cushing. Diferentes deficiencias
hormonales posoperatorias o su reemplazo pueden desempeñar
un papel en el perfil metabólico anormal observado después de
la remisión del síndrome de Cushing, especialmente la enfermedad
de Cushing. Teniendo en cuenta el papel central de la resistencia
a la insulina en la patogenia del síndrome metabólico, el uso de
sensibilizadores de la insulina podría ser útil en pacientes con
trastornos del metabolismo de la glucosa para mejorar el perfil
metabólico durante las fases activa y de remisión del síndrome
de Cushing.63
Enfermedad cardiovascular
Visión general
La enfermedad cardiovascular se informa comúnmente como la
principal causa de muerte en pacientes con síndrome de Cushing.
De hecho, el aumento de la mortalidad se ha atribuido
tradicionalmente al daño crónico por hipertensión, en particular a
la aterosclerosis vascular y al remodelado y disfunción
cardiacos.37,64,65 Sin embargo, en la fase activa, o en el
postoperatorio temprano, la hipopotasemia y el tromboembolismo
venoso también son importantes contribuyentes.66
Una serie de cambios en las vías metabólicas, hemodinámicas y
coagulatorias inducidas por el exceso de glucocorticoides son
responsables de la hipertensión, así como de las enfermedades
vasculares y cardíacas y de la diátesis por trombosis (figura 3).
Hipertensión arterial sistémica
La hipertensión es una característica clínica muy común del
síndrome de Cushing, que ocurre en 25 a 93% de los
pacientes.16,18,21–24,26–28,36–40,42,44,56,65,67–70 Consulte
el apéndice un análisis sistemático de los estudios sobre la
hipertensión en el síndrome de Cushing. La mayoría de los
estudios mostraron que la presión arterial sistólica y diastólica se
elevaba en un grado similar en estos pacientes, siendo la pérdida
de la disminución nocturna fisiológica una característica
temprana.64,71 Aunque la duración del hipercortisolismo no
controlado parece correlacionarse con el desarrollo de hipertensión
en adultos, 64 La mitad de los pacientes pediátricos con síndrome
de Cushing (cuyo tiempo hasta el diagnóstico es más corto)72
aún desarrollan hipertensión.64 La prevalencia de hipertensión es
similar en pacientes masculinos y femeninos y entre los diversos
tipos de síndrome de Cushing.37,45,56 Los principales
mecanismos implicados en la patogenia de la hipertensión en el
síndrome de Cushing incluyen la modificación inducida por el
exceso de glucocorticoides en el sistema renina-angiotensina, la
actividad mineralocorticoide, el sistema nervioso simpático y el
sistema vasorregulador (panel 3).
El tratamiento ideal de la hipertensión relacionada con el
síndrome de Cushing es la extirpación quirúrgica del tumor
responsable de la enfermedad. La remisión del hipercortisolismo
puede mejorar la hipertensión pero no siempre se normaliza. De
hecho, se ha informado la presencia de hipertensión en 25 a 54%
de los pacientes en remisión del síndrome de Cushing .
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
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Remodelación cardíaca
Hipertrofia del ventrículo izquierdo
Cambios en el espesor de la pared
Hipertensión fibrosis miocárdica
ÿSistema renina-angiotensina
ÿActividad mineralocorticoide
ÿSistema nervioso simpático
ÿ Vasoconstricción
Arritmia cardíaca
Hipopotasemia
aterosclerosis vascular
Dislipidemia Trombosis diátesis
Inflamación ÿFactor VIII
Resistencia a la insulina ÿ factor de von Willebrand
Intolerancia a la glucosa ÿPlaquetas
Diabetes mellitus
ÿFibrinógeno
Obesidad visceral ÿPAI-1
Figura 3: Principales mecanismos patogénicos que contribuyen a la enfermedad cardiovascular en el síndrome de Cushing
La figura muestra las anomalías tisulares observadas en los órganos afectados, los principales mecanismos patogénicos
subyacentes a la enfermedad cardiovascular en el síndrome de Cushing y las consiguientes complicaciones clínicas. ÿ indica
aumentado; ÿ indica disminuido. La hipertensión, la remodelación vascular y la aterosclerosis resultan de la interacción entre
varios mecanismos que regulan el volumen plasmático, la resistencia vascular periférica y el gasto cardíaco, todos los cuales están
aumentados en el síndrome de Cushing. Los mecanismos implicados incluyen el sistema renina-angiotensina, la actividad
mineralocorticoide, el sistema nervioso simpático y el sistema vasorregulador. La hipopotasemia aumenta el riesgo de arritmias
ventriculares malignas. El estado proinflamatorio, la angiogénesis alterada, la hiperinsulinemia y la dislipidemia contribuyen al
aumento del grosor de la íntima-media, al desarrollo de hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, al deterioro del llenado
diastólico y a la fibrosis miocárdica. En el síndrome de Cushing se observa con frecuencia un aumento notable de las
concentraciones de factor VIII, factor de von Willebrand y plaquetas, y un acortamiento del tiempo de tromboplastina parcial
activada. PAI-1=inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1.
estos efectos han sido descritos para los inhibidores de la 11ÿ-
hidroxilasa, metirapona4 y osilodrostat (LCI699)73.
La mifepristona redujo la presión arterial en aproximadamente la
mitad de los pacientes tratados, aunque en algunos pacientes, la
hipertensión y la hipopotasemia empeoraron debido a las
concentraciones excesivas de cortisol, que saturan la 11ÿ-
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11ÿ-HSD2), una enzima
que convierte el cortisol en cortisona, lo que produce activación
de los receptores de mineralocorticoides. Esta situación requiere
un tratamiento concomitante con potasio y espironolactona.74 La
cabergolina y la pasireotida mejoran la hipertensión,
independientemente de cualquier fármaco antihipertensivo
concomitante.46,55 Sin embargo, a menudo se requiere
tratamiento farmacológico para la hipertensión (consulte el
apéndice para ver el diagrama de flujo del tratamiento propuesto
para la hipertensión). hipertensión en el síndrome de Cushing).
Daño cardíaco y vascular
El síndrome de Cushing se asocia con un mayor riesgo de infarto
de miocardio (hazard ratio [HR] 2·1, IC del 95 % 0·5–8·6) e
insuficiencia cardiaca (6·0, 2·1–17·1).28 Concéntrico
7
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Panel 3: Mecanismos implicados en la patogenia de la
hipertensión en el síndrome de Cushing64
Mayor actividad o concentraciones
Sistema renina-angiotensina
• Angiotensinógeno
• Respuesta presora a la angiotensina II
• Receptor de angiotensión II tipo 1A
Actividad mineralocorticoide
• Saturación de 11ÿ-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2
• Volumen de plasma
Sistema nervioso simpático
• Sensibilidad a los agonistas de los receptores ÿ
Sistema vasoregulador
• Endotelina circulante 1
• Eritropoyetina en pacientes tratados por síndrome de Cushing
• Péptido natriurético auricular circulante
• Quininasa urinaria I, II, endopeptidasa neutra
Disminución de la actividad
Sistema vasoregulador
• Actividad del péptido natriurético auricular
• Vía del óxido nítrico
• Prostaglandina E2 urinaria
• Producción de prostaciclina I2
• Calicreína urinaria
hipertrofia del ventrículo izquierdo, junto con una disminución de la
tensión sistólica y deterioro en el llenado diastólico causado por un
patrón de relajación anormal, se ha descrito en el síndrome de
Cushing.67,70,75 Los pacientes con síndrome de Cushing
desarrollan una hipertrofia del ventrículo izquierdo más pronunciada
que los hipertensos. controles, lo que sugiere que la hipertensión
no es el único factor que determina la hipertrofia cardíaca y la
consiguiente disfunción67.
El aumento de la fibrosis miocárdica, causado por una mayor
capacidad de respuesta a la angiotensina II y la activación del
receptor de mineralocorticoides en respuesta directa al exceso de
cortisol, se ha propuesto como una causa subyacente del daño
cardíaco.76,77 La fibrosis miocárdica podría exacerbar los efectos
de la hipopotasemia en la prolongación del intervalo QT observada
en pacientes con síndrome de Cushing;78 este efecto es más
evidente en pacientes masculinos que femeninos, lo que sugiere
que la deficiencia de testosterona observada en hombres con
hipercortisolismo podría ser un factor contribuyente.78
La aterosclerosis vascular es una característica común del
síndrome de Cushing. Se ha informado una mayor prevalencia de
placas de pared vascular bien definidas en pacientes con síndrome
de Cushing.36,42 El grosor íntima-media de las arterias carótida y
aórtica puede aumentar en el síndrome de Cushing.36,42 Un papel
importante de la resistencia a la insulina en el desarrollo de daño
vascular se ha sugerido, pero diferentes factores tales como
disfunción endotelial inducida por glucocorticoides, aumento de la
rigidez arterial, diátesis de trombosis, aumento de homocisteína y
disminución de taurina
8 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
las concentraciones también podrían tener un papel.30,42,79 El
daño vascular es probablemente la causa del aumento del riesgo
de accidente cerebrovascular (HR 4,5, IC 95% 1,8-11,1) asociado
con el síndrome de Cushing.28
Los cambios cardiovasculares descritos son solo parcialmente
reversibles después de un tratamiento exitoso. La fibrosis
miocárdica y las anomalías cardíacas mostraron una mejoría
parcial después del tratamiento exitoso del síndrome de Cushing,80
mientras que el grosor de la íntima media vascular permaneció
aumentado en comparación con los controles hasta por 5
años.36,40 En pacientes con síndrome de Cushing activo, el grosor
de la íntima media se correlacionó estrechamente con la adiposidad
visceral y la resistencia a la insulina, lo que sugiere un vínculo
causal; sin embargo, la pérdida de dicha correlación después de la
remisión sugiere un papel de factores adicionales como la
persistencia de la hipertensión o la inflamación.36,40,57
La morbilidad cardiovascular fue similar en los pacientes
tratados con glucocorticoides con ACTH insuficiente y con ACTH
suficiente con hipopituitarismo (ictus en el 2,1 % de los pacientes
y enfermedad coronaria en el 4,3 % de los pacientes en ambos
grupos).62 Sin embargo, si la sobreexposición a los glucocorticoides
en pacientes con insuficiencia suprarrenal después de la remisión
de la enfermedad contribuye a la persistencia de la enfermedad
cardiovascular requiere más investigación.
Trombosis diátesis
El síndrome de Cushing se asocia con un riesgo diez veces mayor
de tromboembolismo venoso en comparación con las personas sin
síndrome de Cushing.36,40,81,82
Se han informado eventos tromboembólicos en 6 a 20% de los
pacientes con síndrome de Cushing, particularmente en el período
posoperatorio temprano.83 El aumento de la mortalidad
cardiovascular en el síndrome de Cushing, inicialmente atribuido
predominantemente a la hipertensión, ahora también se atribuye a
un mayor riesgo trombótico.66 , 81,82 Los glucocorticoides son
importantes reguladores fisiológicos de la hemostasia y actúan
sobre la médula ósea, los vasos y el hígado.81 Sin embargo,
muchos estudios no han discriminado entre los efectos de los
glucocorticoides per se y los efectos secundarios de la obesidad y
el daño orgánico.66 Muchas alteraciones de la coagulación y la
fibrinolisis ocurren en el síndrome de Cushing.66 Un aumento
notable en los niveles de factor VIII, fibrinógeno y factor de von
Willebrand, y un acortamiento del tiempo de tromboplastina parcial
activada, son las características distintivas de las alteraciones
hemostáticas en el síndrome de Cushing, acompañado de un
aumento en el número de plaquetas, tromboxano B2 y complejos
trombina-antitrombina (tabla).66,82 Incremento También se ha
informado sobre la actividad acelerada de los inhibidores de la
coagulación endógenos, probablemente como un mecanismo
compensatorio del aumento de los factores de la coagulación. Se
ha descrito una capacidad fibrinolítica alterada, que se refleja en
niveles sustancialmente elevados del inhibidor-1 del activador del plasminógen
Las anomalías hemostáticas parecen mejorar 1 año después de la
remisión, aunque no se normalizan por completo.81,82 Además de
un efecto directo agudo de los glucocorticoides, probablemente se
trate de un efecto indirecto más sostenido mediado por daño
endotelial crónico y aterosclerosis.66
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El tratamiento farmacológico exitoso no parece mejorar el

Fase de coagulación Fase de coagulación
estado de hipercoagulabilidad, y esto podría explicarse en parte
durante la fase activa durante la fase de remisión
por la persistencia del síndrome metabólico66,82 . En un
plaquetas
análisis retrospectivo, la profilaxis antitrombótica posoperatoria
Recuento de plaquetas =oÿ N/A
redujo la morbimortalidad por eventos tromboembólicos en un
tromboxano B2 ÿ N/A
20% y un 10%. al 6% y 0,4%, respectivamente.83 La profilaxis
factor de von willebrand =oÿ =oÿ
antitrombótica de rutina también se ha recomendado durante la
Cascada de coagulación
toma de muestras del seno petroso inferior, además del período
TTPa =oÿ =oÿ
postoperatorio inmediato después de la cirugía hipofisaria o
Factor VIII =oÿ =oÿ
suprarrenal.6,66
Complejos de trombina- ÿ N/A
Se han recomendado medidas antitrombóticas de rutina más
antitrombina
intensivas (tratamiento anticoagulante adecuado y detección de
fibrinógeno =oÿ ÿ
parámetros hemostáticos) para la profilaxis quirúrgica en
Reguladores de la hemostasia
pacientes con síndrome de Cushing.11,66 Dado que también
Proteína C =oÿ ÿ
se ha informado activación plaquetaria, se podría considerar
Proteína S =oÿ ÿ
una terapia crónica antiagregación.66
Antitrombina III ÿ =

Hipopotasemia
La hipopotasemia afecta a más de la mitad de los pacientes
con síndrome de Cushing ectópico,69 pero puede ocurrir en
cualquier paciente con síndrome de Cushing grave. No se
observaron diferencias en el desarrollo de hipopotasemia en
pacientes masculinos y femeninos con síndrome de Cushing.45
De hecho, se encontró una correlación significativa entre la
excreción urinaria diaria de cortisol y la gravedad de la
hipopotasemia.69 En el síndrome de Cushing, la hipopotasemia
provoca una alcalosis metabólica que es no está asociado con
el agotamiento del cloro y, por lo tanto, no responde a la administración
La hipopotasemia puede detectarse con los signos típicos del
electrocardiograma, que incluyen la prolongación del intervalo
QT, y debe tenerse en cuenta al iniciar tratamientos
farmacológicos que afecten al intervalo QT.
Con el empeoramiento de la hipopotasemia, pueden producirse
taquiarritmias supraventriculares y arritmias ventriculares
potencialmente mortales. La hipopotasemia a menudo se asocia Los componentes humorales del sistema inmunitario innato
con hipomagnesemia, lo que aumenta el riesgo de arritmias
ventriculares malignas.84 La hipopotasemia se ha atribuido al
exceso de glucocorticoides que saturan 11ÿ-HSD2, lo que
conduce a una activación inadecuada del receptor de
mineralocorticoides.85 fármacos que pueden aumentar los
precursores de cortisol con actividad mineralocorticoide, y
también con mifepristona74 . Se recomienda la corrección oral
o parenteral de la hipopotasemia y la hipomagnesemia
concomitante.
Trastornos inmunológicos
Patogénesis
El síndrome de Cushing se asocia con inmunosupresión
durante la fase activa de la enfermedad, que es responsable de
la susceptibilidad a las infecciones, y podría estar asociado con
un rebote inmunitario después de la remisión de la enfermedad,
que es responsable del desarrollo o exacerbación relativamente
frecuente de enfermedades autoinmunes. 57,86 El exceso de
glucocorticoides induce cambios sustanciales en todo el sistema consiguiente aumento de la susceptibilidad a las infecciones
inmunitario (fi gura 4).
El exceso de glucocorticoides interfiere con la defensa del huésped lo que podría explicar el posible desarrollo de determinadas enfermedades autoinmunes
fibrinólisis
PAI-1 =oÿ =oÿ
La tabla muestra la dirección de la asociación en los estudios informados, según
lo informado en la literatura científi ca. ÿ indica aumento significativo; ÿ indica
disminución significativa; = indica igual (en comparación con controles sanos). aPTT =
tiempo de tromboplastina parcial activada. NA=no aplicable. PAI-1=inhibidor del
activador del plasminógeno tipo 1.
Tabla: Trastornos de la hemostasia en pacientes con síndrome de Cushing
durante las fases activa y de remisión en comparación con los controles66,81–83
de solución
a través salina.
de la hiperglucemia y el daño vascular, directa o
indirectamente.86 Los glucocorticoides afectan tanto los
componentes celulares como humorales del sistema inmunitario
innato. De hecho, los glucocorticoides alteran la función de los
neutrófilos, la producción de eosinófilos y monocitos, la
maduración de los macrófagos y la acción asesina natural,
alterando sustancialmente la respuesta celular a la infección.86
también están influenciados por los glucocorticoides, lo que
afecta la inhibición de la proliferación de linfocitos y la regulación
a la baja de citoquinas proinflamatorias relevantes y componentes
del complemento.86 Además, los glucocorticoides comprometen
aspectos de la respuesta adaptativa mediante la inhibición de
antígeno - presentar células dendríticas, afectar la maduración
de las células T y limitar el desarrollo y la proliferación de las
células B.86 Los glucocorticoides infl uyen en la producción y
acción de las subclases de linfocitos T auxiliares (Th) Th1 y
Th2, que son componentes de la inmunidad adaptativa; Las
células Th1 son los principales agentes de la inmunidad celular,
mientras que las células Th2 son moduladores de la inmunidad humoral.86
Las células Th1 que producen interferón ÿ, interleucina 2 y
factor de necrosis tumoral ÿ inducen a las células B a producir
anticuerpos opsonizantes y fijadores del complemento de la
clase IgG, mientras que las células Th2 que producen
interleucinas 4, 5, 6, 10 y 13 inducen a las células B a producir
inmunoglobulinas, particularmente la clase IgE. Los
glucocorticoides suprimen las respuestas Th1, con el
intracelulares y oportunistas, y promueven las respuestas Th2,

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glucocorticoide
exceso

Vascular Hiperglucemia
daño

Sistema inmune innato Sistema inmune adaptativo

Células dendríticas citocinas Monocitos/macrófagos células T Células Th1/Th2

Inhibición del antígeno ÿCitocinas proinflamatorias monocitopenia Linfopenia Linfopenia
presentación por células dendríticas IL1b, TNFÿ, IL6, ÿMaduración de macrófagos ÿIL12, IL1b, TNFÿ, IL6, IL8 e IL18 ÿInmunidad celular Th1
IL8, IL12 e IFNÿ ÿIL10, TGFÿ e IL4 ÿInmunidad humoral Th2

Th2
Th1

neutrófilos
Células asesinas naturales ÿAdherencia endotelial de neutrófilos Proteínas del complemento anticuerpos de células B
Eosinófilos
Inhibición de las células asesinas naturales ÿRetrasar la extravasación ÿVías clásicas y alternativas
eosinopenia Linfopenia
ÿQuimiotaxis ÿDesgranulación de activación del complemento
ÿIFNÿ ÿDesarrollo y proliferación de células B
capacidad ÿAcción fagocítica ÿProducción de C3

Infecciones fúngicas Infecciones virales Infecciones bacterianas Autoinmunidad de rebote

Candida albicans Herpes Simple Staphylococcus spp tiroiditis autoinmune
Aspergillus fumigatus Infección de herpes Streptococcus spp Enfermedad celíaca

Pneumocystis jirovecii Citomegalovirus Listeria monocytogenes Artritis Reumatoide

Cryptococcus neoformans adenovirus Salmonela Lupus eritematoso sistémico

Virus de Epstein Barr Klebsiella y Escherichia La enfermedad de Graves

Virus de la gripe Legionella spp vitíligo

Nocardia asteroides Soriasis

Figura 4: Principales mecanismos patogénicos y consecuencias clínicas de los trastornos inmunitarios asociados al síndrome de Cushing
El exceso de glucocorticoides, junto con la hiperglucemia y el daño vascular, tiene efectos perjudiciales sobre el sistema inmunitario innato y adaptativo. Los principales mecanismos
subyacentes a estas alteraciones inmunológicas van desde diversos grados de supresión inmunitaria ejercida sobre los linfocitos, las células dendríticas presentadoras de antígenos
y las células asesinas naturales, hasta un desequilibrio relativo entre la inmunidad humoral Th1 y Th2. Las consecuencias clínicas son una mayor susceptibilidad a las infecciones (es
decir, fúngicas, víricas y bacterianas) durante la fase activa y una autoinmunidad de rebote durante la fase de remisión del síndrome de Cushing. ÿ indica aumentado; ÿ indica disminuido.
Th = T-ayudante. IFNÿ = interferón ÿ. IL=interleucina. TNFÿ = factor de necrosis tumoral ÿ. TGFÿ = factor de crecimiento transformante ÿ. C3=componente 3 del complemento.

en pacientes con síndrome de Cushing activo.86,87 El Th1/ estudio de cohortes de base poblacional, la prevalencia de
El desequilibrio de Th2 también podría contribuir a la respuesta infecciones se incrementó en pacientes con síndrome de Cushing
inmunitaria descontrolada y la autoinmunidad de rebote durante antes del diagnóstico (HR 2·4, IC 95% 1·0–5·9), de manera
la fase de remisión de la enfermedad. Se han descrito similar entre el síndrome de Cushing hipofisario y suprarrenal,
enfermedades autoinmunes de nueva aparición y exacerbaciones siendo mayor en el 1 período de un año antes de la cirugía (HR
después del tratamiento exitoso del síndrome de Cushing.57 El 5·7, 2·2–14·4) y un pico en el período de 3 meses después de la
mecanismo que subyace al desarrollo de autoinmunidad en cirugía (HR 38·2, IC del 95 % 16·9–86·1), lo que sugiere un efecto
pacientes con síndrome de Cushing después de su curación aún del hipercortisolismo exacerbado por la cirugía.28 Unos pocos
no se ha aclarado por completo y requiere más estudio. Estos estudios abordaron principalmente la epidemiología de las
hallazgos sugieren que los efectos de los glucocorticoides sobre infecciones en el síndrome de Cushing, informando una prevalencia del 21-5
el sistema inmunitario son mucho más complejos que una 91 con una tendencia a una mayor prevalencia en el síndrome
inmunosupresión universal. de Cushing ectópico (23-51%)88-90 que en la enfermedad de
Cushing (21%)91. La susceptibilidad a infecciones invasivas
parece ser independiente del tipo de síndrome de Cushing, pero
Enfermedades infecciosas está correlacionada con la severidad del hipercortisolismo.88,89,92
El deterioro de la función inmune asociado con el síndrome de Debido al efecto de enmascaramiento causado por la acción
Cushing activo predispone a los pacientes a enfermedades antiinflamatoria de los glucocorticoides, los recuentos totales de
infecciosas, especialmente infecciones oportunistas. leucocitos o la temperatura no son indicadores confiables de
Ver apéndice para un análisis sistemático de los estudios sobre infección activa, y la concentración absoluta de cortisol es la
enfermedades infecciosas en el síndrome de Cushing. La alta mejor opción. predictor de infección grave en pacientes con
frecuencia de infecciones oportunistas en el síndrome de Cushing síndrome de Cushing89.
está relacionada con una mayor mortalidad; se relaciona con el El mayor riesgo de infección asociado con el exceso severo
tiempo de exposición al hipercortisolismo, y se asocia con formas de cortisol se aplica prácticamente a cualquier patógeno
severas del síndrome de Cushing86 . microbiano,86,93 pero algunas infecciones son más comunes

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que otros. Las infecciones más frecuentes son las infecciones
bacterianas adquiridas en la comunidad y nosocomiales86 causadas
por organismos grampositivos (Staphylococcus spp, Streptococcus
spp, Listeria spp y Nocardia spp) y gramnegativos (enterobacterias
y Legionella spp)94. Las infecciones fúngicas también son
frecuentes, siendo los patógenos fúngicos más típicos Candida
spp, Aspergillus spp y Cryptococcus spp, así como Pneumocystis
jirovecii. 86,93 Se deben sospechar infecciones fúngicas invasivas
en pacientes con síndrome de Cushing con signos y síntomas
tempranos de infección que no responden a los antibióticos de
amplio espectro.95
Por el contrario, cuando se produce una infección oportunista en
presencia de hipopotasemia grave persistente, se debe considerar
el síndrome de Cushing, aunque los resultados de las pruebas del
eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal durante la enfermedad
sistémica pueden ser difíciles de interpretar.96
El síndrome de Cushing se asocia frecuentemente con formas
graves y persistentes de infecciones virales comunes,86
incluyendo herpes simplex, herpes zoster y citomegalovirus.
Diferentes virus, como el adenovirus, el virus de la influenza y el
virus de Epstein-Barr, también pueden tener cursos clínicos más
graves y prolongados en pacientes con síndrome de Cushing que
en personas sin síndrome de Cushing . infección oportunista, debido
a los efectos antiinflamatorios del cortisol que suprimen los signos
y síntomas de la infección97.
Se ha propuesto profilaxis primaria para la infección por
Pneumocystis jirovecii con cotrimoxazol (o dapsona para pacientes
con alergia al cotrimoxazol) en todos los pacientes con
concentraciones muy altas de cortisol circulante.11,92
Sin embargo, el tratamiento exitoso de las infecciones oportunistas
a menudo depende de la rapidez con que se normalice la secreción
de cortisol.
Enfermedades autoinmunes
Unos pocos estudios han investigado la prevalencia de enfermedades Cushing tienen valores de DMO y prevalencia de fracturas
autoinmunes en pacientes con síndrome de Cushing, informando
una prevalencia de una variedad de trastornos autoinmunes de 0 a
20 % durante la fase activa y una prevalencia mayor de hasta 60 %
durante la fase de remisión de la enfermedad. .98–101 Ver apéndice
para un análisis sistemático de los estudios sobre enfermedades
autoinmunes en el síndrome de Cushing. Los médicos que tratan a
pacientes con síndrome de Cushing deben ser conscientes de este
posible resultado del tratamiento. La gama de trastornos autoinmunes través de la alteración de la homeostasis del calcio y el deterioro de
es amplia, siendo la autoinmunidad tiroidea la más comúnmente
informada (prevalencia del 10 al 60%).100
La enfermedad celíaca puede presentarse con una presentación
sutil, o estar asociada a pérdida de peso; sin embargo, la pérdida
de peso observada en pacientes con enfermedad celíaca puede
atribuirse erróneamente a la pérdida de peso esperada en pacientes
en remisión por hipercortisolismo, confundiendo así el diagnóstico
de enfermedad celíaca. Se sugiere realizar pruebas a los pacientes
con síndrome de Cushing para detectar tiroiditis autoinmune y
enfermedad celíaca, particularmente durante los 6 meses posteriores señalización de Wnt/ÿ-catenina y a la inducción de factores nucleares de la proteína de unión al potenciad
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Remisión del síndrome de Cushing.100 La hiperplasia tímica puede
desarrollarse tres o más semanas después de la remisión del
síndrome de Cushing,102 pero puede retroceder espontáneamente.
El diagnóstico diferencial entre la hiperplasia tímica después del
control del hipercortisolismo y una fuente tímica de producción
ectópica de ACTH puede ser un desafío.
Enfermedades musculoesqueléticas
daño esquelético
Se ha descrito un deterioro del estado óseo en 64 a 100% de los
pacientes con síndrome de Cushing; en particular, ocurre osteopenia
en 40 a 78 %, osteoporosis en 22 a 57 % y fracturas esqueléticas
en 11 a 76 % de los pacientes.24,56,103–114
Ver apéndice para un análisis sistemático de los estudios sobre
enfermedades esqueléticas en el síndrome de Cushing. La densidad
mineral ósea (DMO) se reduce en pacientes con síndrome de
Cushing.103,104,106,108,110,113,115–118 Ocurre una mayor
incidencia de fracturas de baja energía, particularmente dentro de
los 2–3 años previos al diagnóstico y tratamiento,28,119 lo que
sugiere que el reconocimiento y manejo oportunos del síndrome de
Cushing son necesarios. esencial para reducir las complicaciones esqueléticas.
La prevalencia de osteoporosis es mayor en pacientes con síndrome
de Cushing suprarrenal que en aquellos con síndrome de Cushing
hipofisario.106,107 La DMO parece ser menor y las fracturas
vertebrales son más frecuentes en el síndrome de Cushing ectópico
que en el hipofisario.56,113 Estos datos sugieren que la supresión
de andrógenos suprarrenales o la gravedad de la enfermedad
podría afectar negativamente el estado óseo en el síndrome de
Cushing, pero esta noción sigue siendo controvertida, ya que
algunos estudios no encontraron diferencias en la frecuencia y
gravedad de la enfermedad ósea en los diferentes tipos de síndrome
de Cushing.56,113,115,120 Los pacientes varones tienen una
mayor prevalencia de osteoporosis ( 47% vs 32%, p<0·05;45 y 40%
vs 20%, p<0·0556) y fracturas vertebrales (52% vs 18%; p<0·001)56
que las pacientes, lo que sugiere que la testosterona la deficiencia
podría afectar negativamente el estado óseo en el síndrome de Cushing.
Las mujeres amenorreicas y eumenorreicas con síndrome de
similares,108,113 lo que sugiere que los efectos nocivos de los
glucocorticoides superan la protección ósea estrogénica en el
síndrome de Cushing.
El exceso de glucocorticoides afecta el estado óseo a través de
varios mecanismos diferentes (figura 5). Los glucocorticoides
ejercen sus efectos sobre el metabolismo óseo directamente a
través del desacoplamiento del recambio óseo e indirectamente a
la secreción de hormonas hipofisarias. Los efectos catabólicos
sobre los músculos también podrían tener un papel, ya que estos
efectos conducen a la debilidad muscular y al desuso, disminuyendo
el efecto trófico del músculo sobre el hueso.121–123 Los
glucocorticoides inducen un desequilibrio entre la formación y la
reabsorción óseas; inhiben la diferenciación y la función de los
osteoblastos, promueven la apoptosis de los osteoblastos y los
osteocitos a través de la activación de la caspasa 3 y prolongan la
vida útil de los osteoclastos. La inhibición de la diferenciación de
osteoblastos se ha atribuido a la inactivación de la vía de
11
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ÿApoptosis

Pre-osteoblasto Osteoblasto maduro osteocito

Bloque de Wnt/ÿ-catenina;
inducción de factores nucleares

(CCAAT-EBP y PPARÿ2)

Matriz ósea normal Osteoporosis ÿRANKL osteoclasto

ÿOsteoprotegerina
Bloque de tipo I
síntesis de colágeno

Aumentó

actividad

ÿFuerzas de deformación

ÿ Excreción ÿAbsorción
Músculo esquelético

Atrofia de fibras musculares tipo 2

ÿSíntesis de proteínas Ca2+
(ÿcaptación de aminoácidos;
ÿactivación de la vía mTOR; ÿmiogenina
e IGF-1; ÿmiostatina)
ÿProteólisis Intestino
Riñón
(ÿsistema ubiquitina-proteasoma)
ÿ Función mitocondrial
Llave
ÿExcitabilidad sarcolemal
Inhibición Diferenciación reducida
Inducción ÿ Aumentado
Mayor transformación ÿ Disminuido

Figura 5: Principales mecanismos patogénicos subyacentes a la alteración de la estructura y función esquelética en el síndrome de Cushing
Los principales mecanismos patogénicos directamente relacionados con el hueso se incluyen en el recuadro principal. Las imágenes en círculos representan los principales tipos de células o componentes
óseos que tienen un papel en la alteración de la estructura y función del esqueleto en pacientes con síndrome de Cushing. Los principales mecanismos patogénicos indirectamente relacionados con el hueso
están representados fuera del recuadro principal. Ca²+ = calcio. CCAAT-EBP = familia de proteínas de unión a potenciadores. IGF-1 = factor de crecimiento similar a la insulina 1. mTOR = objetivo mecánico
de la rapamicina. PPARÿ2 = receptor activado por proliferador de peroxisomas ÿ tipo 2. RANKL = ligando activador del receptor del factor nuclear kappa-B.

del receptor ÿ tipo 2 activado por el proliferador de peroxisomas, 6 meses.111 Varios estudios prospectivos que evaluaron el
mientras que se ha demostrado que el bloqueo de la síntesis de estado óseo en pacientes seguidos durante al menos 1 año
colágeno tipo I por osteoblastos diferenciados reduce la matriz después de la remisión del hipercortisolismo informaron una
ósea disponible para la mineralización.121 respuesta a fuerzas mejora progresiva en la DMO,104,105,111,112,118,120
mecánicas.121 Los glucocorticoides también aumentan el generalmente más lenta en el cuello femoral que en la columna
activador del receptor del ligando kappa-B del factor nuclear y lumbar.105,118,120 En un grupo de pacientes con enfermedad
disminuyen la producción de osteoprotegerina en los osteoblastos, de Cushing, la DMO de la columna lumbar seguía siendo más
promoviendo una mayor actividad osteoclástica.121,123 baja que en los controles 2 años después de la remisión,104
Finalmente, se ha descrito la sensibilidad diferencial de las mientras que la DMO de la columna lumbar y el cuello femoral
células óseas a la acción de los glucocorticoides: pacientes con se normalizó en pacientes con síndrome de Cushing después de
El polimorfismo N363S en los receptores de glucocorticoides121,123un seguimiento medio de 71 meses.118 daño con control del
y una mayor actividad de 11ÿ-HSD1121 podrían tener una mayor hipercortisolismo, aunque el tiempo hasta la recuperación ósea
probabilidad de daño óseo inducido por glucocorticoides. completa es relativamente largo y variable. Se informó un mayor
aumento en la DMO después de la remisión en pacientes
masculinos que femeninos.120 En particular, la duración del
La remisión quirúrgica mejoró la DMO en la mayoría de los reemplazo de glucocorticoides se correlacionó negativamente
estudios.24,104,105,111,112,118,120 En pacientes con síndrome con la DMO de la columna lumbar en mujeres con síndrome de
de Cushing suprarrenal, se observó una mejora en la DMO en la Cushing en remisión quirúrgica a largo plazo,115 lo que sugiere
columna lumbar pero no en el cuello femoral 3 meses después que varios factores, que incluyen el sexo y el reemplazo excesivo
de la remisión del hipercortisolismo.105 En una población mixta de glucocorticoides podrían afectar el tiempo de recuperación ósea.
que incluía pacientes con síndrome de Cushing suprarrenal y Hay pocos datos disponibles con respecto a los efectos del
pituitario síndrome, la DMO mejoró tanto en la columna lumbar tratamiento farmacológico sobre la enfermedad ósea. A pesar de
la reducción
como en el cuello femoral, pero solo después de un seguimiento de más de del cortisol, no hay una mejora significativa en la DMO

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se registró en dos pequeñas cohortes de pacientes con enfermedad las intervenciones preventivas, como el uso de factores anabólicos
de Cushing tratados con ketoconazol durante un máximo de 100
meses,116,124 mientras que se informó mejoría en tres pacientes
tratados durante más de 36 meses.47 Se ha informado un mejor
resultado después de 6 meses en pacientes con síndrome de
Cushing tratados con ketoconazol más alendronato.116 Las
recomendaciones para el tratamiento de la osteoporosis inducida
por hipercortisolismo exógeno pueden traducirse solo en parte a
pacientes con síndrome de Cushing endógeno; por lo tanto, aún
se necesitan pautas específicas para estos pacientes.
Recientemente se ha sugerido la estratificación de los pacientes
en dos subgrupos de tratamiento, según la causa del síndrome de
Cushing, el estado gonadal, la edad, la presencia de fracturas y el
tiempo esperado para la resolución del hipercortisolismo.125 Estos
subgrupos son pacientes con daño óseo menos grave, que solo
necesitan suplementos con calcio y vitamina D (p. ej., aquellos
que no presentan fracturas prevalentes, mujeres premenopáusicas
y hombres menores de 50 años), y pacientes con daño óseo más
severo que requieren un tratamiento más agresivo, como terapia
ósea activa con bisfosfonatos, teriparatida , y denosumab (p. ej.,
aquellos con hipercortisolismo severo, fracturas vertebrales o de
cadera prevalentes, y aquellos mayores de 70 años).125
Aunque la terapia ósea activa podría ser eficaz en el síndrome de
Cushing endógeno, se necesita más investigación para hacer
recomendaciones de tratamiento específicas.
daño muscular
La miopatía se ha descrito con frecuencia en pacientes con
síndrome de Cushing, con una prevalencia que oscila entre el 42
% y el 83 %.1,24,45,56 La miopatía del síndrome de Cushing
afecta de forma más grave a la parte proximal de los miembros
inferiores,126 y puede durar de meses a años . resolver. La
prevalencia de miopatía es ligeramente mayor en el síndrome de
Cushing ectópico que en el suprarrenal56 y significativamente
mayor en pacientes masculinos que femeninos.45
El exceso de glucocorticoides afecta la estructura y función del
músculo esquelético a través de diferentes mecanismos (figura
5). Los glucocorticoides inducen la atrofia de la fibra muscular tipo
2 a través de acciones antianabólicas y catabólicas.126,127 Los
glucocorticoides alteran la síntesis de proteínas en el músculo al
inhibir la absorción de aminoácidos, reprimiendo el objetivo
mecánico de la vía de la rapamicina activado por el factor de
crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). e inhibiendo la
miogénesis al regular a la baja la miogenina.127 Los
glucocorticoides también estimulan la proteólisis particularmente a través
proteosoma.127 La alteración de los factores de crecimiento
locales como la inhibición de IGF-1, la estimulación de la miostatina de Cushing a menudo no buscan el embarazo debido a sus graves
y el deterioro de la función mitocondrial y la excitabilidad del
sarcolema también contribuyen a la miopatía inducida por
glucocorticoides.126,127
El dolor musculoesquelético y el síndrome del túnel carpiano
bilateral agudo se han descrito como resultado del síndrome de
abstinencia de cortisol después de la remisión quirúrgica.128 La
reversibilidad de la miopatía después de la remisión quirúrgica o
farmacológica del síndrome de Cushing, y el papel de
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o programas de actividad física, necesitan más investigación.126
Enfermedades neuropsiquiátricas
Las enfermedades neuropsiquiátricas son comorbilidades graves
del síndrome de Cushing, tanto en la fase activa como en la de
remisión ;6,129,130 este tema se revisa en detalle en una revisión
reciente de la literatura científi ca.129 Las enfermedades
psiquiátricas más frecuentes en el síndrome de Cushing son la
depresión mayor (prevalencia 50- 81 %), ansiedad (66 %) y
trastornos bipolares (30 %).129 La exposición cerebral crónica al
exceso de cortisol provoca profundos cambios estructurales y
funcionales en varias áreas cerebrales que son ricas en receptores
de glucocorticoides, en particular el hipocampo, la amígdala y la
zona prefrontal. corteza, incluido el sistema límbico, todos los
cuales son regiones fundamentales para las funciones emocionales
y cognitivas.131–133
Algunos estudios han informado una mejoría en los trastornos
neuropsiquiátricos después de la remisión de la enfermedad
obtenida mediante cirugía o tratamiento farmacológico, pero la
resolución del hipercortisolismo no siempre va seguida de una
recuperación completa, lo que sugiere efectos adversos
irreversibles en el sistema nervioso central.129 La persistencia o,
rara vez, el empeoramiento de la depresión o la ansiedad después
de la remisión de la enfermedad también podría depender de la
insuficiencia suprarrenal y la sobreexposición frecuente a la
terapia de reemplazo de glucocorticoides . inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina), pueden ser útiles en el tratamiento
de trastornos psiquiátricos asociados con el síndrome de
Cushing.130 Las benzodiazepinas pueden ayudar en casos de
ansiedad severa.130 complicaciones iatricas asociadas al
sindrome de Cushing.129
Trastornos reproductivos y sexuales
Consideraciones Generales
Los trastornos reproductivos y sexuales en el síndrome de Cushing
son muy comunes.1,2,4 La disminución de la libido (24–90 %), el
hipogonadismo en los hombres (50–75 %) y la irregularidad
menstrual en las mujeres (43–80 %) son los más frecuentes.
características clínicas comunes, estas últimas más frecuentes en
pacientes con síndrome de Cushing hipofisario que en aquellos
con de
síndrome
la ubiquitina–
de Cushing suprarrenal . y menor frecuencia de
actividad sexual. Los informes de que las mujeres con síndrome
condiciones clínicas sugieren que los efectos físicos del síndrome
sobre la reproducción están subestimados.139 En el síndrome de
Cushing, el eje hipotálamo-pituitario-gonadal puede verse afectado
en niveles diferentes. La alteración del eje gonadal hipotálamo-
hipófisis, junto con diversas alteraciones metabólicas, son
responsables del deterioro de la fertilidad y
13
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Revisar

hipotálamo
Glándula pituitaria
ÿ Liberación de GnRH

ÿ Liberación de LH/FSH

Pene Piel
hirsutismo
Disfuncion erectil
Acné

ÿAndrógenos

Hígado

ÿSHBG
Metabolismo de las

hormonas sexuales

testículos Ovario
Oligospermia Oligo-amenorrea
ÿTestosterona SOP

ÿestrógenos
ÿProgesterona
Tejido adiposo
ÿTestosterona
Metabolismo de las

hormonas sexuales

Deterioro de las células de Leydig hipogonadismo Folículos primordiales reducidos

Atrofia tubular avanzada Pérdida de libido Luteinización insuficiente
Detención de la maduración Esterilidad Fibrosis estromal cortical

Tecla ÿAumentar ÿDisminuir

Figura 6: Principales mecanismos patogénicos subyacentes a los trastornos sexuales y reproductivos en el síndrome de Cushing
Las imágenes en círculos representan los principales órganos que tienen un papel en las anomalías sexuales observadas en pacientes con síndrome de Cushing. Desde arriba (en
el medio), el hipercortisolismo puede bloquear la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo y la hormona luteinizante (LH)/hormona estimulante
del folículo (FSH) de la glándula pituitaria, lo que lleva a un hipogonadismo hipogonadotrópico. En la enfermedad de Cushing, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) proporciona
un bloqueo aditivo en la liberación de gonadotropinas de la hipófisis. Además, las concentraciones de hormonas sexuales circulantes se alteran como resultado de cambios en las
proteínas fijadoras de esteroides sexuales (globulina fijadora de hormonas sexuales [SHBG] y albúmina) y el aumento del metabolismo hepático. A nivel gonadal, el testículo (lado
izquierdo de la figura) muestra epitelio seminal desorganizado, detención de la maduración, atrofia tubular avanzada y deterioro de las células de Leydig, lo que lleva a la oligospermia. La
apariencia de los ovarios (lado derecho de la figura) varía desde una apariencia poliquística hasta una reducción volumétrica causada por un hipogonadismo hipogonadotrópico. Los
hallazgos histológicos incluyen folículos primordiales reducidos, ausencia de hiperplasia estromal cortical y fibrosis. La presentación clínica incluye disminución de la libido y disfunción eréctil
en los hombres y oligomenorrea o amenorrea e hirsutismo en las mujeres. SOP = síndrome de ovario poliquístico.

sexualidad asociada al síndrome de Cushing (fi gura 6).
El hipercortisolismo crónico puede bloquear la hormona liberadora
de gonadotropina y la liberación de gonadotropina.139,140 La
adiposidad visceral y la esteatosis hepática se asocian con anomalías
en el metabolismo de los esteroides sexuales, reducción de la medianoche en comparación con las personas obesas.135,136,141,143
diagnóstico diferencial entre síndrome de Cushing leve y SOP; las
globulina transportadora de hormonas sexuales y exceso de andrógenos.56,135,136
Los esteroides intermedios con actividad androgénica débil se
producen dentro del tejido adiposo y pueden interrumpir la
retroalimentación hipotálamo-pituitaria.7,141 Los glucocorticoides
también pueden influir directamente en las gónadas a través de una
inhibición mediada por el receptor de glucocorticoides de la producción
de hormonas esteroides sexuales y la apoptosis celular.
daño ovárico
En las mujeres, los síntomas y signos clínicos del síndrome de
Cushing pueden parecerse a los del síndrome de ovario poliquístico
(SOP), incluidos hirsutismo, acné, oligoamenorrea , resistencia a la
insulina y obesidad.135,136,141
Por lo tanto, el diagnóstico diferencial entre el síndrome de Cushing
leve y el SOP es a menudo difícil y
a las mujeres con síndrome de Cushing comprobado se les puede
diagnosticar inicialmente SOP aislado.142 El SOP puede estar
asociado con un eje suprarrenal hipotálamo-pituitario anormal con
cortisol urinario aumentado y concentraciones séricas de cortisol a
mujeres sintomáticas con una testosterona total de menos de 1,39
nmol/L tenían más probabilidades de necesitar un estudio para el
síndrome de Cushing.144 Sin embargo, el rendimiento de las pruebas
puede ser bajo; en un estudio de 950 mujeres con hiperandrogenismo
clínico, el 72 % tenía SOP y a ninguna se le diagnosticó síndrome de
Cushing.145 El SOP y el síndrome de Cushing coexisten con
frecuencia,135 pero los ovarios en el síndrome de Cushing tienen
características patológicas distintas que incluyen una reducción de
los folículos primordiales, una ausencia de hiperplasia y luteinización
del estroma cortical, y la presencia de fi brosis y disminución
volumétrica, compatible con una reducción de la estimulación de las
gonadotropinas.146 También es necesario

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para descartar carcinoma suprarrenal en pacientes con
concentraciones muy altas de testosterona.147
El tratamiento con metirapona u osilodrostat en mujeres aumenta
aún más las concentraciones de andrógenos y puede empeorar el
acné y el hirsutismo.4,73 La terapia de reemplazo hormonal durante
la fase activa del síndrome de Cushing generalmente no se
recomienda en mujeres, debido al alto riesgo tromboembólico, pero
debe ser recomendada. considerar después de un tratamiento
exitoso si la función gonadal no se ha restaurado.8 Las anomalías
del estado gonadal mejoran después de la remisión de la
enfermedad y también son reversibles, con embarazos exitosos
informados después de la remisión del síndrome de Cushing.148
A pesar de su rareza, el embarazo durante el síndrome de
Cushing activo puede ser problemático debido a las graves
complicaciones maternas y fetales. Las complicaciones maternas
más comunes son hipertensión (68%), deterioro del metabolismo
de la glucosa (25%), preeclampsia (14%), osteoporosis y fracturas
esqueléticas (5%), trastornos psiquiátricos (4%), insuficiencia
cardíaca (3% ), infecciones de heridas (2%) y muerte materna
(2%).149 La morbilidad fetal más frecuente es la prematuridad, que
ocurre en alrededor del 43% de los embarazos. Las complicaciones
adicionales incluyen retraso del crecimiento intrauterino (21 %),
mortinatos (6 %), aborto espontáneo o muerte intrauterina (5 %) e
insuficiencia suprarrenal (2 %).149 Se han informado más de 150
casos de embarazo en el síndrome de Cushing. , más frecuentemente incluyen hirsutismo y alopecia.1,153,154 Se ha informado que la
en pacientes con tumores suprarrenales (60%).150 No hay terapias
farmacológicas aprobadas en el embarazo y algunas están
contraindicadas; el tratamiento quirúrgico rápido es el abordaje de
primera línea, aunque hay informes anecdóticos de tratamientos
farmacológicos exitosos, principalmente con el uso de metirapona.149 sexo en la prevalencia de acné y equimosis.45
daño testicular
En los hombres, los síntomas y signos clínicos del síndrome de
Cushing pueden incluir características de hipogonadismo
hipogonadotrópico, incluida la disfunción eréctil.56
La oligospermia es común y se ha asociado con hallazgos
histopatológicos de los testículos, que incluyen epitelio seminal
desorganizado, desprendimiento de elementos inmaduros,
engrosamiento tubular y fibrosis. La detención de la maduración, la
atrofia tubular avanzada y la disminución del número de células de
Leydig se registraron solo en casos graves, no tratados o mortales
del síndrome de Cushing . remisión, y permaneció en estas
concentraciones normales durante el seguimiento a largo
plazo.138,151 Aunque la reversibilidad del hipogonadismo es
frecuente, para los pacientes sin concentraciones normales de
testosterona dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento, se
sugiere el reemplazo de testosterona para proteger el estado
óseo.8 No hay datos disponibles. sobre la calidad del semen
después del tratamiento del síndrome de Cushing. El tratamiento
con ketoconazol en hombres se ha asociado con ginecomastia,
hipogonadismo y disfunción eréctil.152
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Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Buscamos en PubMed artículos publicados en inglés durante los últimos 30 años (entre el 1 de enero
de 1986 y el 1 de agosto de 2015) utilizando los siguientes términos de búsqueda de MESH:
"hipercortisolismo" OR "Cushing's disease" OR "Cushing's" OR "Cushing" OR “síndrome de Cushing
ectópico” O “hipercortisolismo endógeno” O “glucocorticoides” y cualquiera de los siguientes: “mortalidad”;
"muerte"; "morbosidad"; "complicación"; "metabolismo"; "síndrome metabólico"; “obesidad, tolerancia a la
glucosa”; “diabetes mellitus”; “dislipidemia”; “hipercolesterolemia”; “hipertrigliceridemia”; "cardiovascular";
"hipertensión"; “coagulopatía”; "Tromboembolismo venoso"; "trombosis"; “electrolitos”; “infecciones”;
“infecciones fúngicas, infecciones virales, infecciones bacterianas”; "septicemia"; “inmunodepresión”;
“inmunosupresión”; "sistema inmunitario"; “tiroiditis”; "enfermedad celíaca"; “LES”; "lupus"; "La enfermedad
de Graves"; “enfermedad inmune”; “autoinmune”; “autoinmunidad”; “enfermedades óseas, osteopenia,
osteoporosis, fracturas”; "función cognitiva"; “enfermedad psiquiátrica”; "depresión"; "manía"; "Fertilidad";
"esterilidad"; "ovario"; “testículo”; “SOP”; “hipogonadismo”; "semen"; “espermatogénesis”; "disfuncion erectil";
“función sexual”. Hicimos especial hincapié en los estudios moleculares originales, los datos observacionales
prospectivos, los ensayos controlados y los datos de registro más amplios.
Manifestaciones dermatológicas
Las manifestaciones dermatológicas son comunes en el síndrome
de Cushing, con una prevalencia de alrededor del 60-90% e
incluyen anomalías de la piel y el cabello . hiperpigmentación,
acantosis nigricans y acné, mientras que las anomalías del cabello
prevalencia de anomalías de la piel es mayor en el síndrome de
Cushing ectópico que en el suprarrenal.56 Las estrías púrpuras
anchas son más frecuentes en pacientes masculinos que femeninos,
mientras que no se han registrado diferencias relacionadas con el
Los glucocorticoides alteran la proliferación de queratinocitos y
fibroblastos dérmicos, así como la síntesis y renovación de colágeno
y mucopolisacáridos, lo que conduce a la atrofia de la piel y la
fragilidad vascular. Estos efectos están asociados con dermis y
epidermis adelgazadas, cicatrización retardada de heridas y mayor
tendencia a formar estrías moradas, petequias y equimosis. Los
andrógenos suprarrenales son la principal causa de hirsutismo,
acné y alopecia, pero el aumento del catabolismo proteico también
se ha asociado con daño folicular y alopecia. La plétora facial
generalmente se atribuye a policitemia y se asocia comúnmente
con telangiectasias faciales.153 Las concentraciones elevadas de
ACTH, que se unen a los receptores de melanocortina en los
melanocitos, causan hiperpigmentación cutánea en pacientes con
síndrome de Cushing dependiente de ACTH.152
La acantosis nigricans puede ser causada por hiperinsulinismo y
refleja resistencia a la insulina, que junto con la dislipidemia
contribuye al desarrollo de acné.154
Las anomalías cutáneas mejoran sustancialmente y desaparecen
progresivamente tras la remisión quirúrgica o farmacológica del
hipercortisolismo, además de las estrías moradas, que típicamente
se aclaran, pero que a menudo persisten de por vida y requieren
tratamiento dermatológico específico.153,154
15
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Conclusiones italfarmaco; subvenciones, honorarios personales y otros de Ipsen; y subvenciones de

El síndrome de Cushing se asocia con muchas comorbilidades y
aumento de la mortalidad, pero con un tratamiento eficaz, la
mayoría de los pacientes normalizan la secreción de cortisol, con
la consiguiente mejora del cuadro clínico, incluidas las
comorbilidades y el riesgo de mortalidad. La duración de la
Ferring, Lilly y Novo Nordisk, fuera del trabajo presentado.
MCDM no declara intereses en competencia.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Chiara Simeoli, Claudia Pivonello, Renata Simona Auriemma, Rosario Ferrigno,
Donatella Paola Provvisiero, Roberta Patalano, Carlotta Pozza, Laura Rizza, Vincenzo Giannetta
y Marianna Minnetti por su contribución a este manuscrito. Este manuscrito no ha sido apoyado

actividad de la enfermedad se correlaciona con el riesgo de
mortalidad y afecta negativamente las comorbilidades; por lo
tanto, el diagnóstico y el tratamiento oportunos del síndrome de
Cushing son cruciales. El tratamiento específico para las diversas
comorbilidades debe proporcionarse en paralelo con la terapia
dirigida al exceso de cortisol para acelerar su resolución o mejora
y la reducción del riesgo de mortalidad. Las comorbilidades
pueden persistir en un subgrupo de pacientes incluso después
de la remisión, lo que requiere un tratamiento continuo, pero
por ninguna subvención específi ca de ninguna agencia de financiamiento en el sector público,
comercial o sin fines de lucro.
Referencias
1 Pivonello R, De Martino MC, De Leo M, Lombardi G, Colao A.
Síndrome de Cushing. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 135–49, ix.
2 Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK.
Síndrome de Cushing. Lanceta 2006; 367: 1605–17.
3 Steffensen C, Bak AM, Rubeck KZ, Jørgensen JO. Epidemiología del síndrome de Cushing.
Neuroendocrinología 2010; 92 (suplemento 1): 1–5.

sigue debatiéndose la persistencia de un mayor riesgo de
mortalidad. Quedan muchas preguntas sobre las complicaciones
clínicas asociadas con el síndrome de Cushing. Existe la
necesidad de estudios con datos de alta calidad con respecto a
las comorbilidades para guiar la futura atención clínica basada
en la evidencia. Los estudios de población grandes que
caractericen mejor las comorbilidades en el síndrome de Cushing serán útiles
También será importante comprender las razones de la
variabilidad en la mejoría clínica entre diferentes pacientes, y los
estudios prospectivos que comparen los efectos del tratamiento
quirúrgico versus farmacológico en las comorbilidades asociadas
4 Pivonello R, De Leo M, Cozzolino A, Colao A. El tratamiento de la enfermedad de
Cushing. Endocr Rev 2015; 36: 385–486.
5 Cushing H. Los adenomas basófilos del cuerpo pituitario y sus manifestaciones clínicas. Toro
Johns Hopkins Hosp 1932; 50: 137–95.
6 Feelders RA, Pulgar SJ, Kempel A, Pereira AM. La carga de
Enfermedad de Cushing: aspectos clínicos y de calidad de vida relacionados con la salud.
Eur J Endocrinol 2012; 167: 311–26.
7 Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. Diagnóstico y diagnóstico diferencial
paradeidentificar
del síndrome los mejores
Cushing y los estados tratamientos
de pseudo-Cushing. posibles.
Endocr Rev 1998; 19:
647–72.
8 Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnóstico y
complicaciones del síndrome de Cushing: una declaración de consenso.
J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593–602.
9 Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. El diagnóstico del síndrome de Cushing:

con el síndrome de Cushing serán útiles para el proceso de una guía de práctica clínica de la Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab
2008; 93: 1526-1540.
decisión del tratamiento. Además, los estudios deben explorar si 10 Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Tratamiento de
la persistencia de comorbilidades en pacientes que están en Síndrome de Cushing dependiente de adrenocorticotropina: una declaración de

remisión podría relacionarse, al menos en parte, con la consenso. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2454–62.
11 Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al, y la Endocrine Society.
sobreexposición a los glucocorticoides de la terapia de reemplazo
Tratamiento del síndrome de Cushing: una guía de práctica clínica de la Endocrine
con concentraciones suprafisiológicas de glucocorticoides. Society. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2807–31.
Además de brindar un mejor manejo para los pacientes con 12 Crowley RK, Argese N, Tomlinson JW, Stewart PM. Hipoadrenalismo central. J
Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 4027–36.
síndrome de Cushing, los hallazgos de estos estudios también
13 Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP. Síndromes de abstinencia endocrina. Endocr
podrían brindar información sobre las complicaciones clínicas Rev 2003; 24: 523–38.
inducidas por la terapia con glucocorticoides exógenos, que se 14 Grossman A, Johannsson G, Quinkler M, Zelissen P. Terapia de enfermedades endocrinas:
usa comúnmente para muchos trastornos en todo el mundo. perspectivas sobre el manejo de la insuficiencia suprarrenal: conocimientos clínicos de
toda Europa. Eur J Endocrinol
2013; 169: R165–75.
Colaboradores 15 Clayton RN. Mortalidad en la enfermedad de Cushing. Neuroendocrinología
RP, AMI, JN-P, BMKB y AC hicieron contribuciones sustanciales a la concepción y el 2010; 92 (suplemento 1): 71–76.
diseño del manuscrito. RP, AMI y MCDM participaron en la adquisición de datos, análisis e 16 Etxabe J, Vázquez JA. Morbilidad y mortalidad en la enfermedad de Cushing: un enfoque
interpretación de la literatura y elaboración y redacción del manuscrito, figuras y tablas. JN-P, epidemiológico. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: 479–84.
BMKB y AC hicieron contribuciones sustanciales al revisar el contenido, así como el estilo y la 17 Swearingen B, Biller BM, Barker FG 2nd, et al. Mortalidad a largo plazo después de la cirugía
redacción en inglés del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. transesfenoidal para la enfermedad de Cushing. Ann Intern Med
1999; 130: 821–24.

18 Pikkarainen L, Sane T, Reunanen A. La supervivencia y el bienestar de los pacientes

tratados por el síndrome de Cushing. J Intern Med 1999; 245: 463–68.
Declaración de intereses

RP informa subvenciones, honorarios personales y otros de Novartis; subvenciones y

honorarios personales de Pfi zer; subvenciones de HRA Pharma; subvenciones y honorarios
personales de ViroPharma-Shire; honorarios personales de Italfarmaco; honorarios personales de
Ipsen; y honorarios personales de Ferring, fuera del trabajo presentado. AMI informa honorarios
personales de Menarini, honorarios personales de Otsuka, subvenciones y honorarios personales
de Viropharma-Shire y honorarios personales de Novartis, fuera del trabajo presentado. JN-P
informa subvenciones y honorarios personales de HRA Pharma, subvenciones y honorarios
personales de Novartis y subvenciones y honorarios personales de Ipsen, fuera del trabajo
presentado. BMKB informa subvenciones y honorarios personales de Cortendo, subvenciones y
honorarios personales de Novartis, honorarios personales de HRA Pharma y honorarios personales
19 Lindholm J, Juul S, Jørgensen JO, et al. Incidencia y tardía
pronóstico del síndrome de Cushing: un estudio basado en la población.
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 117–23.
20 Hammer GD, Tyrrell JB, Lamborn KR, et al. transesfenoidal
microcirugía para la enfermedad de Cushing: resultado inicial y resultados a largo plazo.
J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 6348–57.
21 Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, et al. La mortalidad en pacientes tratados por
enfermedad de Cushing es mayor, en comparación con pacientes tratados por
macroadenoma hipofisario no funcionante.
J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 976–81.

de Ipsen, fuera del trabajo presentado. AC informa subvenciones, honorarios personales y otros 22 Clayton RN, Raskauskiene D, Reulen RC, Jones PW. Mortalidad y morbilidad en la
de Novartis; subvenciones y honorarios personales de Pfi zer; subvenciones de HRA Pharma; enfermedad de Cushing durante 50 años en Stoke-on-Trent, Reino Unido: auditoría y

subvenciones y honorarios personales de metanálisis de la literatura. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 632–42.

dieciséis
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
Machine Translated by Google
23 Hassan-Smith ZK, Sherlock M, Reulen RC, et al. Resultado de
Enfermedad de Cushing tras cirugía transesfenoidal en un único centro durante
20 años. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1194–201.
24 Bolland MJ, Holdaway IM, Berkeley JE, et al. Mortalidad y morbilidad en el
síndrome de Cushing en Nueva Zelanda.
Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 75: 436–42.
25 Yaneva M, Kalinov K, Zacharieva S. Mortalidad en el síndrome de Cushing
síndrome: datos de 386 pacientes de un único centro de referencia terciario. Eur
J Endocrinol 2013; 169: 621–27.
26 Ntali G, Asimakopoulou A, Siamatras T, et al. Mortalidad en
Síndrome de Cushing: análisis sistemático de una gran serie con seguimiento
prolongado. Eur J Endocrinol 2013; 169: 715–23.
27 Lambert JK, Goldberg L, Fayngold S, Kostadinov J, Post KD,
Geer EB. Predictores de mortalidad y resultados a largo plazo en la enfermedad de
Cushing tratada: un estudio de 346 pacientes. J Clin Endocrinol Metab
2013; 98: 1022–30.
28 Dekkers OM, Horváth-Puhó E, Jørgensen JO, et al. Morbilidad y mortalidad
multisistémica en el síndrome de Cushing: un estudio de cohortes.
J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2277–84.
29 Gravesen D, Vestergaard P, Stochholm K, Gravholt CH,
Jørgensen JO. Mortalidad en el síndrome de Cushing: una revisión sistemática y un
metanálisis. Eur J Intern Med 2012; 23: 278–82.
30 Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Colao A. El síndrome metabólico y el riesgo
cardiovascular en el síndrome de Cushing.
Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34: 327–39, viii.
31 Wang M. El papel de la acción de los glucocorticoides en la fisiopatología del síndrome
metabólico. Nutr Metab (Londres) 2005; 2: 3.
32 Pivonello R, De Leo M, Vitale P, et al. Fisiopatología de la diabetes mellitus en el
síndrome de Cushing. Neuroendocrinología 2010; 92 (suplemento 1): 77–81.
33 Lee MJ, Pramyothin P, Karastergiou K, Fried SK. Deconstruyendo los roles de los
glucocorticoides en la biología del tejido adiposo y el desarrollo de la obesidad central.
Biochim Biophys Acta 2014; 1842: 473–81.
34 Tataranni PA, Larson DE, Snitker S, Young JB, Flatt JP, Ravussin E.
Efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo energético y la ingesta de
alimentos en humanos. Am J Physiol 1996; 271: E317-25.
35 Galton DJ, Wilson JP. Lipogénesis en tejido adiposo de pacientes con obesidad y
enfermedad de Cushing. Clin Sci 1972; 43: 17P.
36 Faggiano A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Factores de riesgo cardiovascular y calibre y
rigidez de la arteria carótida común en pacientes con enfermedad de Cushing durante
la enfermedad activa y 1 año después de la remisión de la enfermedad. J Clin
Endocrinol Metab 2003; 88: 2527-33.
37 Mancini T, Kola B, Mantero F, Boscaro M, Arnaldi G. Alta
riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome de Cushing según las guías OMS/
ISH de 1999. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 768–77.
38 Giordano R, Picu A, Marinazzo E, et al. metabólico y
resultados cardiovasculares en pacientes con síndrome de Cushing de diferentes
etiologías durante la enfermedad activa y 1 año después de la remisión. Clin
Endocrinol (Oxf) 2011; 75: 354–60.
39 Barahona MJ, Sucunza N, Resmini E, et al. La masa grasa corporal persistente y el
marcador inflamatorio aumentan después de la cura a largo plazo del síndrome de
Cushing. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3365–71.
40 Colao A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Persistencia del riesgo cardiovascular
aumentado en pacientes con enfermedad de Cushing después de cinco años
de curación exitosa. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2664-72.
41 Geer EB, Shen W, Gallagher D, et al. Evaluación por resonancia magnética de la
distribución del tejido magro y adiposo en pacientes mujeres con enfermedad de
Cushing. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73: 469–75.
42 Albiger N, Testa RM, Almoto B, et al. Los pacientes con síndrome de Cushing
han aumentado el grosor de la capa íntima media en diferentes niveles
vasculares: comparación con una población emparejada por factores de riesgo
cardiovascular similares. Horm Metab Res 2006; 38: 405–10.
43 Geer EB, Shen W, Strohmayer E, Post KD, Freda PU. Cuerpo
composición y marcadores de riesgo cardiovascular después de la remisión de la
enfermedad de Cushing: un estudio prospectivo utilizando resonancia magnética de cuerpo entero.
J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1702–11.
44 Giordano C, Guarnotta V, Pivonello R, et al. ¿La diabetes en el síndrome de Cushing es
sólo una consecuencia del hipercortisolismo? Eur J Endocrinol
2014; 170: 311–19.
45 Pecori Giraldi F, Moro M, Cavagnini F, and the Study Group on the Hypothalamo-Pituitary-
Adrenal Axis of the Italian Society of Endocrinology. Diferencias relacionadas con el
género en la presentación y el curso de la enfermedad de Cushing. J Clin Endocrinol
Metab 2003; 88: 1554-1558.
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
Revisar
46 Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, et al. El médico
tratamiento de la enfermedad de Cushing: efectividad del tratamiento crónico con el
agonista dopaminérgico cabergolina en pacientes tratados quirúrgicamente sin éxito.
J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 223–30.
47 Castinetti F, Morange I, Jaquet P, Conte-Devolx B, Brue T.
Ketoconazol revisado: un tratamiento preoperatorio o posoperatorio en la enfermedad
de Cushing. Eur J Endocrinol 2008; 158: 91–99.
48 Castinetti F, Guignat L, Giraud P, et al. Ketoconazol en la enfermedad de Cushing:
¿vale la pena intentarlo? J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1623–30.
49 Moncet D, Morando DJ, Pitoia F, Katz SB, Rossi MA, Bruno OD.
Terapia con ketoconazol: una alternativa eficaz para lograr el
eucortisolismo en pacientes con síndrome de Cushing.
Medicina (B Aires) 2007; 67: 26–31.
50 Baudry C, Coste J, Bou Khalil R, et al. Eficiencia y tolerancia del mitotano en la
enfermedad de Cushing en 76 pacientes de un solo centro.
Eur J Endocrinol 2012; 167: 473–81.
51 Fleseriu M, Biller BM, Findling JW, Molitch ME, Schteingart DE, Gross C y los
investigadores del estudio SEISMIC. La mifepristona, un antagonista de los
receptores de glucocorticoides, produce beneficios clínicos y metabólicos en
pacientes con síndrome de Cushing.
J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2039–49.
52 Castinetti F, Fassnacht M, Johanssen S, et al. Méritos y peligros de la mifepristona en
el síndrome de Cushing. Eur J Endocrinol 2009; 160: 1003–10.
53 Katznelson L, Loriaux DL, Feldman D, Braunstein GD, Schteingart DE, Gross C.
Respuesta clínica global en pacientes con síndrome de Cushing tratados con
mifepristona. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80: 562–69.
54 Wallia A, Colleran K, Purnell JQ, Gross C, Molitch ME. Mejora en la sensibilidad a la
insulina durante el tratamiento con mifepristona del síndrome de Cushing: efectos
tempranos y tardíos. Cuidado de la Diabetes 2013; 36: e147–48.
55 Pivonello R, Petersenn S, Newell-Price J, et al, y el Grupo de estudio Pasireotide
B2305. El tratamiento con pasireotida mejora significativamente los signos y
síntomas clínicos en pacientes con enfermedad de Cushing: resultados de un
estudio de fase III. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 81: 408–17.
56 Valassi E, Santos A, Yaneva M, et al, y el Grupo de Estudio ERCUSYN. El
Registro Europeo sobre el síndrome de Cushing: 2 años de experiencia.
Características demográficas y clínicas basales.
Eur J Endocrinol 2011; 165: 383–92.
57 Pivonello R, De Martino MC, De Leo M, et al. Síndrome de Cushing: secuelas de la cura.
Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51: 1381–91.
58 Jeff Coate WJ, Rees LH, Tomlin S, Jones AE, Edwards CR,
Besser GM. Metirapona en el tratamiento a largo plazo de la enfermedad de
Cushing. BMJ 1977; 2: 215–17.
59 Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al, y el Grupo de estudio Pasireotide
B2305. Un estudio de fase 3 de 12 meses de pasireotida en la enfermedad de
Cushing. N Engl J Med 2012; 366: 914–24.
60 Henry RR, Ciaraldi TP, Armstrong D, Burke P, Ligueros-Saylan M, Mudaliar S.
Hiperglucemia asociada con pasireotida: resultados de un estudio mecanicista en
voluntarios sanos. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3446–53.
61 Colao A, De Block C, Gaztambide MS, Kumar S, Seufert J,
Casanueva FF. Manejo de la hiperglucemia en pacientes con enfermedad de Cushing
tratados con pasireotida: recomendaciones de expertos médicos.
pituitaria 2014; 17: 180–86.
62 Filipsson H, Monson JP, Koltowska-Häggström M, Mattsson A,
Johannsson G. El impacto de los regímenes de reemplazo de glucocorticoides en el
resultado metabólico y la comorbilidad en pacientes hipopituitarios.
J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3954–61.
63 Munir A, Newell-Price J. Manejo de la diabetes mellitus en
Síndrome de Cushing. Neuroendocrinología 2010; 92 (suplemento 1): 82–85.
64 Isidori AM, Graziadio C, Paragliola RM, et al, y el Grupo de Estudio ABC. La
hipertensión del síndrome de Cushing: controversias en la fisiopatología y foco en
las complicaciones cardiovasculares.
J Hipertensión 2015; 33: 44–60.
65 Gómez RM, Albiger NM, Díaz AG, Moncet D, Pitoia FA, Bruno OD.
Efecto del control del hipercortisolismo sobre la hipertensión arterial en el
síndrome de Cushing. Medicina (B Aires) 2007; 67: 439–44.
66 Isidori AM, Minnetti M, Sbardella E, Graziadio C, Grossman AB.
Mecanismos en endocrinología: el espectro de anomalías hemostáticas en
exceso y defecto de glucocorticoides. Eur J Endocrinol
2015; 173: R101-13.
67 Pereira AM, Delgado V, Romijn JA, Smit JW, Bax JJ, Feelders RA.
La disfunción cardíaca se revierte con el tratamiento exitoso del síndrome de
Cushing. Eur J Endocrinol 2010; 162: 331–40.
17
Machine Translated by Google
Revisar
68 Jyotsna VP, Naseer A, Sreenivas V, Gupta N, Deepak KK. Efecto del síndrome de
Cushing: hipercortisolemia endógena en las funciones autonómicas
cardiovasculares. Auton Neurosci 2011; 160: 99–102.
69 Torpy DJ, Mullen N, Ilias I, Nieman LK. Asociación de
hipertensión e hipopotasemia con síndrome de Cushing por secreción ectópica de
ACTH: serie de 58 casos. Ann NY Acad Sci
2002; 970: 134–44.
70 Muiesan ML, Lupia M, Salvetti M, et al. Características estructurales y funcionales
del ventrículo izquierdo en el síndrome de Cushing.
J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2275–79.
71 Pecori Giraldi F, Toja PM, De Martin M, et al. sangre circadiana
perfi l de presión en pacientes con enfermedad de Cushing activa y después de
una cura a largo plazo. Horm Metab Res 2007; 39: 908–14.
72 Storr HL, Isidori AM, Monson JP, Besser GM, Grossman AB, Savage MO. La
enfermedad de Cushing prepuberal es más común en hombres, pero no hay
un aumento en la gravedad en el momento del diagnóstico.
J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3818-20.
73 Bertagna X, Pivonello R, Fleseriu M, et al. LCI699, un potente
El inhibidor de la 11ÿ-hidroxilasa normaliza el cortisol urinario en pacientes con
enfermedad de Cushing: resultados de un estudio multicéntrico de prueba de
concepto. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1375–83.
74 Castinetti F, Brue T, Conte-Devolx B. El uso del antagonista del receptor de
glucocorticoides mifepristona en el síndrome de Cushing.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012; 19: 295–99.
75 Kamenický P, Redheuil A, Roux C, et al. Estructura y función cardíaca en el
síndrome de Cushing: un estudio de imágenes de resonancia magnética
cardíaca. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E2144-53.
76 Ainscough JF, Drinkhill MJ, Sedo A, et al. La activación del receptor de
angiotensina II tipo 1 en el corazón adulto provoca hipertrofia independiente
de la presión arterial y disfunción cardíaca.
Cardiovasc Res 2009; 81: 592–600.
77 Brilla CG, Weber KT. Exceso de mineralocorticoides, sodio dietético y fibrosis
miocárdica. J Lab Clin Med 1992; 120: 893–901.
78 Pecori Giraldi F, Toja PM, Michailidis G, et al. Alta prevalencia de duración
prolongada del intervalo QT en pacientes masculinos con enfermedad de
Cushing. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011; 119: 221–24.
79 Faggiano A, Melis D, Alfieri R, et al. Aminoácidos azufrados en
Enfermedad de Cushing: información sobre los niveles de homocisteína y
taurina en pacientes con enfermedad activa y curada. J Clin Endocrinol Metab 2005;
90: 6616–22.
80 Yiu KH, Marsan NA, Delgado V, et al. Aumento de la fibrosis miocárdica y disfunción
ventricular izquierda en el síndrome de Cushing.
Eur J Endocrinol 2012; 166: 27–34.
81 van der Pas R, Leebeek FW, Hofl y LJ, de Herder WW, Feelders RA.
Hipercoagulabilidad en el síndrome de Cushing: prevalencia, patogenia
y tratamiento. Clin Endocrinol (Oxf)
2013; 78: 481–88.
82 van der Pas R, de Bruin C, Leebeek FW, et al. El estado de hipercoagulabilidad en
la enfermedad de Cushing se asocia con niveles elevados de factores
procoagulantes y fibrinólisis alterada, pero no es reversible después de una
remisión bioquímica a corto plazo inducida por tratamiento médico.
J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1303–10.
83 Boscaro M, Sonino N, Scarda A, et al. La profilaxis anticoagulante reduce
notablemente las complicaciones tromboembólicas en el síndrome de Cushing.
J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3662–66.
84 Levis JT. Diagnóstico electrocardiográfico: hipopotasemia. Permanente J 2012; 16: 57.
85 Arteaga E, Fardella C, Campusano C, Cárdenas I, Martínez P.
Hipopotasemia persistente después de adrenalectomía exitosa en un paciente
con síndrome de Cushing debido a la secreción ectópica de ACTH: posible papel
de la inhibición de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
J Endocrinol Invest 1999; 22: 857–59.
86 Fareau GG, Vassilopoulou-Sellin R. Hipercortisolemia e infección. Infect
Dis Clin North Am 2007; 21: 639–57, viii.
87 Kovalovsky D, Refojo D, Holsboer F, Arzt E. Mecanismos moleculares y vías Th1/Th2
en la regulación de corticosteroides de la producción de citoquinas. J Neuroinmunol
2000; 109: 23–29.
88 Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, Mullen N, Wesley RA, Nieman LK.
Síndrome de Cushing por secreción ectópica de corticotropina: veinte
años de experiencia en los Institutos Nacionales de Salud.
J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4955–62.
89 Sarlis NJ, Chanock SJ, Nieman LK. Los índices de cortisolemia predicen
infecciones graves en el síndrome de Cushing debido a la producción ectópica de
adrenocorticotropina. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 42–47.
18 www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
90 Ejaz S, Vassilopoulou-Sellin R, Busaidy NL, et al. Síndrome de Cushing secundario a
la secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica: la experiencia del MD
Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.
Cáncer 2011; 117: 4381–89.
91 Broder MS, Neary MP, Chang E, Ludlam WH. Utilización incremental de recursos de
atención médica y costos en pacientes estadounidenses con enfermedad de
Cushing en comparación con diabetes mellitus y controles de población. Pituitaria
2015; 18: 796–802.
92 Bakker RC, Gallas PR, Romijn JA, Wiersinga WM. Síndrome de Cushing
complicado por múltiples infecciones oportunistas.
J Endocrinol Invest 1998; 21: 329–33.
93 Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Glucocorticoides y hongos invasivos
infecciones Lanceta 2003; 362: 1828–38.
94 Rizwan A, Sarfaraz A, Jabbar A, Akhter J, Islam N. Reporte de caso: infección
por nocardia asociada con cushing ectópico.
BMC Endocr Trastorno 2014; 14: 51.
95 Graham BS, Tucker WS Jr. Infecciones oportunistas en el síndrome de Cushing
endógeno. Ann Intern Med 1984; 101: 334–38.
96 Razavi B, O'Toole J, Schilling M, Razavi M. Cryptococcal meningitis, an endocrine
Emergency? Lanceta 2000; 355: 1426.
97 Oosterhuis JK, van den Berg G, Monteban-Kooistra WE, et al.
Neumonía por Pneumocystis jiroveci potencialmente mortal después del tratamiento
del síndrome de Cushing grave. Neth J Med 2007; 65: 215–17.
98 Takasu N, Komiya I, Nagasawa Y, Asawa T, Yamada T. Exacerbación de la disfunción
tiroidea autoinmune después de adrenalectomía unilateral en pacientes con
síndrome de Cushing debido a un adenoma adrenocortical.
N Engl J Med 1990; 322: 1708–12.
99 Takasu N, Ohara N, Yamada T, Komiya I. Desarrollo de
disfunción tiroidea autoinmune después de adrenalectomía bilateral en un
paciente con complejo de Carney y después de la extirpación de un adenoma
hipofisario productor de ACTH en un paciente con enfermedad de Cushing.
J Endocrinol Invest 1993; 16: 697–702.
100 Colao A, Pivonello R, Faggiano A, et al. Mayor prevalencia de
autoinmunidad tiroidea en pacientes tratados con éxito para la enfermedad de
Cushing. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: 13–19.
101 da Mota F, Murray C, Ezzat S. Disfunción inmune manifiesta después de la
remisión del síndrome de Cushing: una serie de casos consecutivos y revisión
de la literatura. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E1670-74.
102 Neto MB, Machado MC, Mesquita F, et al. Hiperplasia del timo después de la
resolución del hipercortisolismo en el síndrome de Cushing dependiente de ACTH:
la importancia del cateterismo de la vena tímica.
Eur J Endocrinol 2006; 154: 807–11.
103 Di Somma C, Pivonello R, Loche S, et al. Deterioro severo de
masa ósea y recambio en la enfermedad de Cushing: comparación entre la
enfermedad de inicio en la infancia y la edad adulta. Clin Endocrinol (Oxf)
2002; 56: 153–58.
104 Di Somma C, Pivonello R, Loche S, et al. Efecto de 2 años de normalización del
cortisol sobre la masa ósea deteriorada y el recambio en pacientes adolescentes
y adultos con enfermedad de Cushing: un estudio prospectivo. Clin Endocrinol
(Oxf) 2003; 58: 302–08.
105 Kawamata A, Iihara M, Okamoto T, Obara T. Densidad mineral ósea antes y
después de la curación quirúrgica del síndrome de Cushing por adenoma
adrenocortical: estudio prospectivo. World J Surg 2008; 32: 890–96.
106 Minetto M, Reimondo G, Osella G, Ventura M, Angeli A,
Terzolo M. La pérdida ósea es más grave en el síndrome de Cushing
suprarrenal primario que en el dependiente de la hipófisis. Osteoporos Int
2004; 15: 855–61.
107 Ohmori N, Nomura K, Ohmori K, Kato Y, Itoh T, Takano K.
La osteoporosis es más prevalente en el síndrome de Cushing
suprarrenal que en el hipofisario. Endocr J 2003; 50: 1–7.
108 Tauchmanovà L, Pivonello R, De Martino MC, et al. Efectos de los esteroides
sexuales sobre el hueso en mujeres con hipercortisolismo endógeno subclínico
o manifiesto. Eur J Endocrinol 2007; 157: 359–66.
109 van der Eerden AW, den Heijer M, Oyen WJ, Hermus AR.
Síndrome de Cushing y densidad mineral ósea: puntajes Z más bajos en
pacientes jóvenes. Neth J Med 2007; 65: 137–41.
110 dos Santos CV, Vieira Neto L, Madeira M, et al. Densidad ósea y microarquitectura
en hipercortisolismo endógeno.
Clin Endocrinol (Oxf) 2015; 83: 468–74.
111 Hermus AR, Smals AG, Swinkels LM, et al. Densidad mineral ósea y recambio
óseo antes y después de la curación quirúrgica del síndrome de Cushing. J Clin
Endocrinol Metab 1995; 80: 2859–65.
Machine Translated by Google
112 Randazzo ME, Grossrubatscher E, Dalino Ciaramella P, Vanzulli A, Loli P. Recuperación
espontánea de la masa ósea después de la curación del hipercortisolismo endógeno.
pituitaria 2012; 15: 193–201.
113 Tauchmanovà L, Pivonello R, Di Somma C, et al.
Desmineralización ósea y fracturas vertebrales en exceso de cortisol endógeno:
papel de la etiología de la enfermedad y estado gonadal.
J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1779–84.
114 Trementino L, Appolloni G, Ceccoli L, et al. Complicaciones óseas en pacientes con
síndrome de Cushing: buscando determinantes clínicos, bioquímicos y genéticos.
Osteoporos Int 2014; 25: 913–21.
115 Barahona MJ, Sucunza N, Resmini E, et al. Efectos nocivos del reemplazo de
glucocorticoides en el hueso en mujeres después de una remisión a largo plazo del
síndrome de Cushing. J Bone Miner Res 2009; 24: 1841-1846.
116 Di Somma C, Colao A, Pivonello R, et al. Eficacia del tratamiento crónico con
alendronato en la osteoporosis de la enfermedad de Cushing. Clin Endocrinol (Oxf)
1998; 48: 655–62.
117 Chiodini I, Carnevale V, Torlontano M, et al. Alteraciones del recambio óseo y la
masa ósea en diferentes sitios esqueléticos debido al exceso puro de
glucocorticoides: estudio en pacientes eumenorreicas con síndrome de Cushing. J
Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1863-1867.
118 Kristo C, Jemtland R, Ueland T, Godang K, Bollerslev J. Restauración del proceso de
acoplamiento y normalización de la masa ósea después del tratamiento exitoso del
síndrome de Cushing endógeno: un estudio prospectivo a largo plazo. Eur J Endocrinol
2006; 154: 109–18.
119 Vestergaard P, Lindholm J, Jørgensen JO, et al. Aumento del riesgo de fracturas
osteoporóticas en pacientes con síndrome de Cushing.
Eur J Endocrinol 2002; 146: 51–56.
120 Füto L, Toke J, Patócs A, et al. Diferencias esqueléticas en el área y el contenido
mineral óseo antes y después de la curación del síndrome de Cushing endógeno.
Osteoporos Int 2008; 19: 941–49.
121 Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bilezikian JP.
Osteoporosis inducida por glucocorticoides: fisiopatología y tratamiento.
Osteoporos Int 2007; 18: 1319–28.
122 WeinsteinRS. Práctica clinica. Enfermedad ósea inducida por glucocorticoides. N
Engl J Med 2011; 365: 62–70.
123 Seibel MJ, Cooper MS, Zhou H. Inducida por glucocorticoides
Osteoporosis: mecanismos, manejo y perspectivas futuras.
Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 59–70.
124 Luisetto G, Zangari M, Camozzi V, Boscaro M, Sonino N, Fallo F.
Recuperación de la densidad mineral ósea tras cura quirúrgica, pero no por
tratamiento con ketoconazol, en el síndrome de Cushing. Int. de osteoporosis
2001; 12: 956–60.
125 Scillitani A, Mazziotti G, Di Somma C, et al, y el Grupo ABC.
Tratamiento del deterioro esquelético en pacientes con hipercortisolismo
endógeno: ¿cuándo y cómo? Osteoporos Int 2014; 25: 441–46.
126 Minetto MA, Lanfranco F, Motta G, Allasia S, Arvat E, D'Antona G.
Miopatía por esteroides: algunas cuestiones no resueltas. J Endocrinol Invest 2011;
34: 370–75.
127 Schakman O, Kalista S, Barbé C, Loumaye A, Thissen JP.
Atrofia del músculo esquelético inducida por glucocorticoides. Int J Biochem Cell
Biol 2013; 45: 2163–72.
128 Aulinas A, Colom C, Ybarra J, et al. Inmediato y diferido
morbilidad postoperatoria en adenomas hipofisarios funcionantes y no funcionantes.
pituitaria 2012; 15: 380–85.
129 Pivonello R, Simeoli C, De Martino MC, et al. Trastornos neuropsiquiátricos en el
síndrome de Cushing. Frente Neurosci 2015; 9: 129.
130 Sonino N, Fava GA. Trastornos psiquiátricos asociados al síndrome de Cushing.
Epidemiología, fisiopatología y tratamiento.
Fármacos del SNC 2001; 15: 361–73.
131 De Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joëls M. Equilibrio del receptor de corticosteroides
cerebrales en la salud y la enfermedad. Endocr Rev 1998; 19: 269–301.
132 Jacobs BL, van Praag H, Gage FH. Neurogénesis cerebral adulta y psiquiatría: una
nueva teoría de la depresión. Mol Psiquiatría 2000; 5: 262–69.
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Publicado en línea el 10 de mayo de 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)00086-3
Revisar
133 Patil CG, Lad SP, Katznelson L, Laws ER Jr. Atrofia cerebral y déficit cognitivos en
la enfermedad de Cushing. Enfoque de neurocirugía 2007; 23: E11.
134 Bleicken B, Hahner S, Loeffl er M, et al. Infl uencia del esquema de dosificación de
hidrocortisona en la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con
insuficiencia suprarrenal. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 297–304.
135 Kaltsas GA, Korbonits M, Isidori AM, et al. que tan comunes son
ovarios poliquísticos y el síndrome de ovario poliquístico en mujeres con síndrome
de Cushing? Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: 493–500.
136 Lado-Abeal J, Rodríguez-Arnao J, Newell-Price JD, et al.
Las anomalías menstruales en mujeres con enfermedad de Cushing se
correlacionan con hipercortisolemia más que con niveles elevados de andrógenos
circulantes. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3083–88.
137 Gabrilove JL, Nicolis GL, Sohval AR. Los testículos en Cushing
síndrome. J Urol 1974; 112: 95–99.
138 McKenna TJ, Lorber D, Lacroix A, Rabin D. Actividad testicular en la enfermedad de
Cushing. Acta Endocrinol (Copenh) 1979; 91: 501–10.
139 Pivonello R, De Martino MC, Auriemma RS, et al. Tumores hipofisarios y embarazo: la
interacción entre una condición patológica y un estado fisiológico. J Endocrinol Invest
2014; 37: 99–112.
140 Torbellino S, Cidlowski JA. Glucocorticoides, estrés y fertilidad.
Minerva Endocrinol 2010; 35: 109–25.
141 Unuane D, Tournaye H, Velkeniers B, Poppe K. Endocrino
Trastornos e infertilidad femenina. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2011; 25: 861–73.
142 Brzana J, Yedinak CG, Hameed N, Plesiu A, McCartney S,
Fleseriu M. Síndrome de ovario poliquístico y síndrome de Cushing: un dilema
diagnóstico persistente. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
2014; 175: 145–48.
143 Putignano P, Bertolini M, Losa M, Cavagnini F. Proyección para
Síndrome de Cushing en mujeres obesas con y sin síndrome de ovario poliquístico.
J Endocrinol Invest 2003; 26: 539–44.
144 Pall ME, Lao MC, Patel SS, et al. Testosterona y biodisponible
La testosterona ayuda a distinguir entre el síndrome de Cushing leve y el síndrome de
ovario poliquístico. Horm Metab Res 2008; 40: 813–18.
145 Carmina E, Rosato F, Jannì A, Rizzo M, Longo RA. Amplia experiencia clínica: prevalencia
relativa de diferentes trastornos por exceso de andrógenos en 950 mujeres remitidas
por hiperandrogenismo clínico. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2–6.
146 Iannaccone A, Gabrilove JL, Sohval AR, Soff er LJ. Los ovarios en el síndrome de
Cushing. N Engl J Med 1959; 261: 775–80.
147 Kaltsas GA, Isidori AM, Kola BP, et al. El valor de la prueba de supresión con dosis
bajas de dexametasona en el diagnóstico diferencial de hiperandrogenismo en
mujeres. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2634-43.
148 Ferraù F, Losa M, Cotta OR, et al. Curso de embarazos en mujeres con enfermedad de
Cushing tratadas con gamma-knife. Gynecol Endocrinol
2012; 28: 827–29.
149 Lindsay JR, Jonklaas J, Oldfield EH, Nieman LK. Síndrome de Cushing durante el
embarazo: experiencia personal y revisión de la literatura.
J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3077–83.
150 Bronstein MD, Machado MC, Fragoso MC. Manejo de la enfermedad endocrina:
manejo de pacientes embarazadas con síndrome de Cushing. Eur J Endocrinol
2015; 173: R85–91.
151 Luton JP, Thieblot P, Valcke JC, Mahoudeau JA, Bricaire H.
Deficiencia reversible de gonadotropina en la enfermedad de Cushing masculina.
J Clin Endocrinol Metab 1977; 45: 488–95.
152 Pozza C, Graziadio C, Giannetta E, Lenzi A, Isidori AM.
Estrategias de manejo del síndrome de Cushing agresivo: de macroadenomas
a ectópicos. JOncol 2012; 2012: 685213.
153 Davidovici BB, Orion E, Wolf R. Manifestaciones cutáneas de enfermedades de la
glándula pituitaria. Clin Dermatol 2008; 26: 288–95.
154 Stratakis CA, Mastorakos G, Mitsiades NS, Mitsiades CS,
GP de Chrousos. Manifestaciones cutáneas de la enfermedad de Cushing en niños y
adolescentes antes y después de la resolución de la hipercortisolemia. Pediatr
Dermatol 1998; 15: 253–58.
19