FISIOPATOLOGÍA

DE LA
CIRROSIS
HEPÁTICA

Dra. Ma. Cecilia Cabrera

Gastroenteróloga- Unidad de Hígado
Hospital nacional Guillemro Almenara
DEFINICIÓN DE CIRROSIS

ALTERACIÓN DIFUSA DE LA
ARQUITECTURA HEPÁTICA CON FIBROSIS
Y FORMACIÓN DE NÓDULOS, COMO
RESULTADO DE UNA INJURIA HEPÁTICA
CRÓNICA.
DEFINICIÓN DE CIRROSIS

ALTERACIÓN DIFUSA DE LA
ARQUITECTURA HEPÁTICA CON FIBROSIS
Y FORMACIÓN DE NÓDULOS, COMO
RESULTADO DE UNA INJURIA HEPÁTICA
CRÓNICA.

¿CÓMO UN HÍGADO SANO LLEGA A LA CIRROSIS?

 CAUSAS DE CIRROSIS HEPÁTICA
(Generan una injuria crónica en el hígado)
ETIOLOGÍA
Hepatitis viral crónica (B, Colangitis biliar primaria
CD)
Alcohol Colangitis esclerosante
primari
Hígado graso asociado a Sindrome de Budd- Chiari
dismetabolismo (MAFLD)

Hemocromatosis Colangitis biliar

secundaria
Enfermedad de Wilson Fármacos como
metrotexate , amiodarona

Déficit de alfa1 anitripsina

ARQUITECTURA E HISTOLOGÍA
DEL HÍGADO NORMAL
ESTRUCTURA NORMAL DEL HÍGADO
TIPOS DE CÉLULAS HEPÁTICAS
❖ CÉLULAS PARENQUIMALES
❖ Hepatocito (80% del volumen total del
hígado)
❖ Colangiocito (Epitelio del conducto biliar)

❖ CÉLULAS SINUSOIDALES
❖ Células endoteliaes del sinusoide
❖ Células de Kupffer (macrófagos hepáticos)

❖ CÉLULAS PERISINUSOIDALES
❖ Células esteladas (células de Ito)
❖ Linfocitos Hepáticos (pit cells)
HEPATOCITO

Mitocondrias.
Fosforilación oxidativa
Beta oxidación de ácidos grasos
Síntesis del Hem
Retículo endoplasmático rugoso (RER)
Produce albúmina,proteínas de la coagulación,
glucosa-6fosfatasa
Síntesis de Trigicéridos a partir de ácidos grasos libres
Retículo endoplasmático liso (SER)
Congugación de bilirrubina
Detoxificación de drogas (sistema P450)
Síntesis de colesterol, ácidos grasos biliares
Citoesqueleto. Importtante
COLANGIOCITO
Única célula con un cilio principal
(axonema), quimiorreceptor
Modifica la bilis que ha producido
hepatocito
Regula la matrix extracelular
Función secretora: Biicarbonato
Función reabsortiva: glucosa
Los colangiocitos no son todos
iguales, difieren según el área donde
se encuentran
CÉLULAS ENDOTELIALES DEL SINUSOIDE
HEPÁTICO
• Constituyen el 20% del total de células del hígado
• Consituyen una capa FENESTRADA: Barrea selectiva entre la sangre y el hepatocito
• Permiten que el plasma pase directamente al ESPACIO DE DISSE
• A diferencia de las células endotelales de los capilares , no tienen “tight junctions” sólo
están una al lado de otra
• La capa fenestrada regula activamente su permeabilidad mediante los componentes con
actina del citoesqueleto de la células.
• Secreta prostaglandinas y proteínas como IL-1 , Il-6, IF, TNF-alfa y endotelina
• Regula el tono vascular del hígado: Mantiene presión portal adecuada
• Aclara metabolitis diversos y productos bacterianos
CÉLULAS DE KUPFER
Macrófagos hepátcos muy móviles
Remueven células viejas o dañadas, virus, bacterias, parásitos o células tumorales
Remueve el LDL oxidado (aterogénico)
Remueve fibrina en el CID
Elimina mediante ENDOCITOSIS (fagocitosus, pinocitoss)
Se activa por múltiples agentes (TNF, endotoxinas, sepsis, choque) y produce CITOQUINAS,
PERÓXIDO DE HIDRÓGENO, INTERLEUKINAS 1,6 Y 10, INTERFERON ALFAY BETA, FACTOR
DE CRECIMIENTO TGF-BETA
Los productos secretados por Célula de Kupfer pueden ser citotóxicos.
CÉLULAS ESTELADAS O CÉLULA DE ITO

• Son células mesenquimales que se encuentran en el mismo espacio de DISSE.

• Representa 5-8% de todas las células hepáticas
• Se caracteriza por largas prolongaciones citoplasmáticas y gotas de grasa en su interior (depósito de
retinoides o vitamina A)
• Forma parte del sistema de células esteladas que también se halla en páncreas, pulmón, intestino y riñón.
• Secreta sustancias (paracrinas, autocrinas,etc) para mantener la homeostasis del sinusoidde hepático.
• Regula el flujo vascular, presión portal
• Contiene actina y miosina que se contrae por el estímulo de la ENDOTELINA-1 Y SUSTANCIA P
• En el hígado sano permamenen inactivadas.ivación de ce
• Ante una injuria hepática se activa y adopta la forma de miofibroblasto
LA CÉLULA ESTELADA JUEGA UN PAPEL
PRIMORDIAL EN LA FIBROSIS HEPÁTICA
CÉLULAS CITOTÓXICAS (PIT CELLS) O
LINFOCITOS HEPÁTICOS
Son células Natural Killer específicas del hígado
Poco tiempo de vida, constante renovación.
Gatillas una reacción citotóxica espontánea antes virus o tumores
MUERTE CELULAR Y
REGENERACIÓN
MUERTE CELULAR
NECROSIS
Ruptura de membranaplasmática que provoca una RESPUESTA INFLAMATORIA
La respuesta inflmatoria promueve más necrosis
APOPTOSIS
AUTODESTRUCCIÓN CELULAR con mínima respuesta inflmatoria
Las enfermedades autinmunes hepáticas exacerban la apoptosis
REGENERACIÓN DEL HÍGADO
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): estimula células endoteliales del sinuside
hepático (CESH)
CESH produce Factor de crecimiento hepático (HGF) --> Prolifercaión de hepatocitos y CESH
CESH produce oxido nítrico (NO) que aumenta efecto de HGF
REGENERACIÓN HEPÁTICA

El hígado tiene esta capacidad ante el requerimiento de más hepatocitos

Se da mediante activación de células en estado quiescente.
FIBROGÉNESIS HEPÁTICA
¿CÓMO EL HÍGADO SE FIBROSA HASTA LLEGAR A LA CIRROSIS?
 FIBROGÉNESIS DEL
HÍGADO

• La FIBROGÉNESIS es la respuesta curadora del hígado ante una

injuria hepática CRÓNICA
• ACTOR PRINCIPAL: CÉLULA ESTELADA ACTIVADA
• La célula estelada se activa por una INJURIA (alcohol, virus) y
produce matrix y scereta citokinas profibrogénicas y
proinflamatoias
• Se produce un disbalance: La producción de matrix excede su
degradación
• Si la injuria cede (abstinencia alcohólica, antivirales para
hepatitis B o C) SE DETIENE FIBROGÉNESIS
REGENERACIÓN HEPÁTICA (si el hígado no está tan dañado)
LA “COLAGENIZACIÓN” DEL ESPACIO DE DISSE IMPIDE EL
INTERCAMBIO ENTRE LA SANGRE Y EL HEPATOCITO
• ESPACIO DE DISSE normalmente
tiene una matrix extracelular que
sostiene a hepatocitos y regula
pase de nutrientes.
Principaalmente colágeno tipo IV
(no fibrilar)
• INJURIA Aumenta 3-8 veces la
producción de matriz extracelular
(++ fibrilares: colágeno I, III, IV).
• Pérdida de fenestraciones de la
capa sinuosoidal (capilarizacióndel
sinusoide=
• Pérdina de microvilli de
hepatocitos

• BLOQUEO DE INTERCAMBIO
ENTRE LA SANGRE Y EL
HEPATOCITO
LA CÉLULA ESTELADA SE ACTIVA ANTE UNA
INJURIA HEPÁTICA Y GATILLA LA FIBROSIS

Cuando la injuria se atenúa , la fibrosis regresiona y la célula estelada es

eliminada por aoptosis o regresa a su estado quiescente

Friedman et al
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1206645109
 NO SÓLO INTERVIENEN LAS CÉLULAS ESTELADAS:
TODAS LAS CÉLULAS HEPÁTICAS PARTICIPAN
✔ CELULA ESTELADA ACTIVADA ESTIMULACIÓN PARACRINA DE
CÉLULAS VECINAS
✔ CÉLULAS DE KUPFFER : Producción de susancias que favorecen necrosis
✔ CÉLULAS ENDOTELIALES: Produce sustancias que favorece la activación de las células
esteladas : Fibronectina/ activación de TGF-beta
✔ CELULAS CITOTOXICAS (PIT CELLS) : Liberan sustancias citotóxicas

Las infecciones bacterianas potencian la cascada inflamatoria perpetuando e

intensificando el daño hepático
 PROGRESIÓN DE FIBROSIS HEPÁTICA: DEL ESTADIO 0
(HÍGADO NORMAL AL ESTADIO 4 (CIRROSIS)

Espacio porta normal: Vena,

arteria y conducto biliar (leve
estatosis = injuria hepática)
Coloración tricrómica de Masson:
Tiñe de azul depósito de
colágeno (mínima cantidad =
normal) Fibrosis 0
Fibrosis estadio 1: Aumento de
colágeno en espacio portal
Coloración tricrómica de masson:
Fribrosis estadio 1

SLESEIGENGER 2021
PROGRESIÓN DE FIBROSIS HEPÁTICA: DEL ESTADIO 0
(HÍGADO NORMAL AL ESTADIO 4 (CIRROSIS)
E) FIBROSIS PERIPORTAL ,
ESTADIO. 2
F) FIBROSIS EN PUENTE . SE
INSINUAN NÓDULOS. ESTADIO
3
G) NÓDULOS DE
REGENERAACIÓN.
ARQUITECTURA HEPÁTICA
DISTORSIONADA. ESTADIO 4
(CIRROSIS)
HIPERTENSIÓN PORTAL
CONSECUENCIA DE LA FIBROSIS HEPÁTICA
NORMALMENTE EL HÍGADO RECIBE TODO EL FLUJO PORTAL,
LLEGA AL SINUSOIDE Y DRENA FINALMENTE EN LA VENA CAVA
INFERIOR.

GRADIENTE DE PRESIÓN PORTAL NORMAL: 1- 5mmHg

El hígado sano no ofrece resistencia al paso de los
grandes volúmenes sanguíneos
 HIPERTENSIÓN PORTAL ES EL INCREMENTO
PATOLÓGICO DE LA GRADIENTE DE PRESIÓN
VENOSA PORTAL (GPVC)

• El hígado cirrótico OFRECE

MAYOR RESISTENCIA AL
FLUJO PORTAL

• EL SINUSOIDE HEPÁTICO
ESTA “COLAGENIZADO”
SIN FENESTRAS Y POR ELLO
LA GPVC ES MAYOR A
5MMHG.

HÍGADO MÁS FIBRÓTICO MÁS “DURO” ↑ RESISTENCIA A FLUJO. PORTAL ⇡ HIPERTENSIÓN

PORTAL
 ❖ TODA CIRROSIS CURSA CON HIPERTENSIÓN PORTAL
OJO
❖ NO TODOS LOS CASOS DE HIPERTENSIÓN PORTAL SON POR
CIRROSIS

❖ LAS CAUSAS DE HIPERTENSIÓN PORTAL SE PUEDEN DIVIDIR

POR EL LUGAR DE AUMENTO DE RESISTENCIA AL FLUJO
PORTAL:

• PRE –HEPÁTICA

• HEPÁTICA ( CIRROSIS)
• POST HEPÁTICA
LA MAGNITUD DE LA HIPERTENSIÓN
PORTAL(HTP) DETERMINA LA GRAVEDAD
DE LA CIRROSIS

CONFORME PROGRESA LA CIRROSIS,

AUMENTA LA FIBROSIS DEL HÍGADO Y
AUMENTA LA HTP
A MÁS DE 10MMHG DE GRADIENTE DE
PRESIÓN VENOSA APARECEN
IMPORTANTES COMPLICACIONES
▪ APARICIÓN DE COLATERALES
▪ VARICES ESOFÁGICAS / GÁSTRICAS
▪ HEMORROIDES
▪ ASCITIS
FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL
EN LA CIRROSIS

AUMENTO DE RESISTENCIA DEL AUMENTO DEL FLUJO PORTAL

HÍGADO (CIRCULACIÓN HIPERDINÁMICA)
1. Fibrosis hepática (cambio estructural)
- Células hepáticas secretan sustancias tóxicas
2. Cambios dinámicos de la vasculatura
que no sólo dañan tejido hepático sino
intrahepática: Céulas esteladas
vasculatura.
contrayéndose/ Disfunción endotelial
- Ejemplo öxido nítrico
(vasodilatadores vs vasoconstrictores)

AUMENTO DE HIPERTENSIÓN PORTAL

SI > 10MMHG FORMACIÓN DE COLATERALES, ASCITIS…
CIRROSIS DESCOMPENSADA
CIRCULACIÓN HIPERDINAMICA
o En la cirrosis no sólo sucede la fibrosis
del hígado
o Hay cambios en la vasculatura
intrahepática, a nivel del mismo
sinusoide
o También hay cambios a nivel sistémico:
o Aumento del flujo venoso portal
o Vasodilatación esplácnica y periférica
o Disminución de la presión arterial
La injuria hepática crónica determina que las células
o Aumento del gasto cardíaco hepáticas secreten sustancias vasodilatadores y
vasoconstrictoras.
 CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS
FISIOPATOLÓGICOS DE LA CIRROSIS
FIBROSIS HEPÁTICA CON PÉRDIDA DE
HEPATOCITOS (INSUFICIENCIA HEPÁTICA)
Aparición de estigmas hepáticos
Aumento de bilirrubina
Disminución de albúmina
Disminución de ylas proteínas de la
coagulación que produce el hígado
HIPERTENSIÓN PORTAL
Aparición de colaterales
Hemorragias digestivas por ruptura de
colaterales: Várices esofágicas sangrantes, etc
Ascitis
Sindrome hepatorenal
Sindrome hepatoulmonar
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA
CIRROSIS HEPÁTICA
CONCLUSIONES
La fibrosis hepática desordenada es la causa de la cirrosis hepática
La fibrosis hepática es consecuencia de una injuria hepática crónica
El hígado tiene un amplio margen de regeneración , sin embargo se agota si la injuria no
se controla
La célula estelada es la células más importante en la fibrosis hepática, pero intervienen
todas las células vecinas
La fibrosis ocasiona el endurecimiento del hígado y por consguiente se genera la
hipertensión portal (HTP)
La HTP aumentat con la fibrosis hepática y determina el pronóstico de la cirrosis