DIABETES INSÍPIDA: LA OTRA DIABETES

Resumen
La diabetes insípida (DI) es una afección hereditaria o adquirida que altera la vida normal de las personas que
la padecen; la alteración se debe al aumento de la sed y al paso de grandes volúmenes de orina, incluso por la
noche. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de literatura sobre DI utilizando la base de datos PubMed para
el propósito de esta revisión. La DI central debido a la secreción alterada de arginina vasopresina (AVP) podría
resultar de una lesión cerebral traumática, cirugía o tumores, mientras que la DI nefrogénica debido a la falla del
riñón para responder a la AVP generalmente se hereda. El tratamiento más temprano consistió en extractos de
hipófisis posterior que contenían vasopresina y oxitocina. El análogo sintético de la vasopresina, la
desmopresina, tiene varios beneficios sobre la vasopresina. La desmopresina estaba inicialmente disponible
como preparación intranasal, pero ahora las formulaciones de comprimidos orales y de masa fundida han
ganado importancia, con beneficios como la facilidad de administración y la estabilidad a temperatura
ambiente. Otras moléculas utilizadas para el tratamiento incluyen clorpropamida, carbamazepina, diuréticos
tiazídicos, indapamida, clofibrato, indometacina y amilorida. Sin embargo, la desmopresina sigue siendo el
fármaco más utilizado para el tratamiento de la DI. Esta revisión cubre la fisiología del equilibrio hídrico, las
causas de la DI y las diversas modalidades de tratamiento disponibles, con un enfoque especial en la
desmopresina.

I NTRODUCCION
La diabetes insípida es parte de un grupo de enfermedades de poliuria y polidipsia hereditarias o adquiridas. Se
asocia con secreción inadecuada de arginina vasopresina (AVP) o hormona antidiurética (ADH) o con una
respuesta renal a la AVP, lo que da como resultado poliuria hipotónica y una polidipsia compensadora /
subyacente. Poliuria (> 50 ml/kg), orina diluida (osmolalidad < 300 mOsm/L) y un aumento de la sed (ingesta de
agua de hasta 20 L/día) son característicos de la DI. Los riñones expulsan grandes cantidades de agua
independientemente del estado de hidratación del cuerpo. La DI no tratada puede causar hipovolemia,
deshidratación y desequilibrios electrolíticos.

EPIDEMIOLOGÍA DE DIABETES INSIPIDUS

La DI es una enfermedad rara, con una prevalencia de 1: 25.000. La DI puede presentarse a cualquier edad y
la prevalencia es igual entre hombres y mujeres. La edad de presentación depende de la etiología. Menos del
10% de la DI es hereditaria. La DI nefrogénica ligada al cromosoma X (NDI) representa el 90% de los casos de
NDI congénita y ocurre con una frecuencia de 4 a 8/1 millón de varones nacidos vivos. La NDI autosómica
representa aproximadamente el 10% de los casos restantes.

Fisiopatología del equilibrio del agua

La DI puede ser causada por dos defectos fundamentalmente diferentes: secreción inadecuada / alterada de
AVP de la glándula pituitaria posterior y respuesta renal alterada / insuficiente a la ADH. La AVP, un nonapéptido
neurohipofisario, regula el agua corporal y la homeostasis osmótica. El gen AVP-neurofisina II ( AVP-NPII )
codifica AVP, que se sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo como un complejo
precursor de AVP, NPII y glucopéptidos copeptina y se libera como AVP de las neuronas de la hipófisis posterior.
. La AVP y su proteína transportadora, NPII, se liberan por exocitosis dependiente de calcio. La liberación de
AVP puede ocurrir debido a estímulos no osmóticos que también incluyen hipotensión ortostática o reflejos
eméticos (manifestados en náuseas y vómitos).

El sistema AVP [Figura 1] mantiene el equilibrio hídrico basado en la osmolalidad sérica y el volumen de sangre
arterial a través del receptor de vasopresina-2 (V2R). AVP activa V2R en la membrana basolateral de las células
principales en el túbulo contorneado distal y conducto colector el riñón. Esto activa la proteína quinasa A que a
su vez fosforila los canales de agua de la acuaporina 2 (AQP2) en las vesículas intracelulares. Sigue la inserción
exocítica de vesículas AQP2 en la membrana celular y el conducto colector se vuelve permeable al agua,
concentrando así la orina.
El sistema de arginina vasopresina. AMPc: monofosfato de adenosina cíclico, V2R: receptor de vasopresina-2,
ADH: hormona antidiurética, AVP: arginina vasopresina, Gs: proteínas G, PKA: proteína quinasa A

T IPOS DE D IABETES I NSIPIDUS

Diabetes insípida central

La DI central (CDI) o DI neurogénica es la forma más común de DI, que se presenta en ambos sexos por igual
y a cualquier edad. Es causada por una síntesis / liberación inadecuada de AVP, a menudo secundaria a cirugía
o traumatismo craneoencefálico que causa lesión traumática del hipotálamo o de la glándula pituitaria posterior
y destrucción / degeneración de neuronas que se originan en los núcleos supraóptico y paraventricular del
hipotálamo. Los síntomas de la DI se manifiestan después de que se dañan 80 a 90% de las neuronas
magnocelulares del hipotálamo. El daño en la parte proximal de la región hipotálamo-neurohipofisaria mata más
neuronas que las lesiones en la región distal. Sin embargo, las lesiones proximales representan 30 a 40% de la
ICD postraumática y posoperatoria, mientras que las lesiones distales representan 50 a 60% de los casos. La
etiología de la ICD se resume entabla 1. La CDI adquirida es más común que la CDI congénita y
aproximadamente el 25% de los casos de CDI en adultos son idiopáticos.

Los niños con lesión aguda del sistema nervioso e ICD tienen una alta mortalidad. [ 9 ] La lesión cerebral
traumática (LCT) se asocia con una alta mortalidad y morbilidad aguda y crónica. La lesión cerebral traumática
suele deberse a accidentes de tráfico y caídas. El impacto mecánico directo o el efecto de aceleración-
desaceleración de los accidentes automovilísticos provocan una disfunción del eje hipotalámico-hipofisario. El
trauma puede conducir a isquemia, hipoxia, alteraciones de la vascularización / metabolismo cerebral y aumento
de la presión intracraneal, lo que causa daño hipofisario. Entre los pacientes ingresados en la unidad de cuidados
intensivos quirúrgicos o en el centro de traumatología de nivel 1 por traumatismos craneoencefálicos graves, la
ICD se produjo en el 12,5% de los pacientes con traumatismos craneales cerrados y en el 40,9% de los pacientes
con traumatismos craneoencefálicos penetrantes. La escala de coma de Glasgow ≤8, el edema cerebral y una
puntuación de lesión abreviada> 3 se asociaron de forma independiente con el desarrollo de CDI. Sin embargo,
la CDI en sí misma condujo de forma independiente a un aumento de casi 4 veces en el riesgo de muerte.

Entre los niños taiwaneses de 3 meses a 18 años, la infección del sistema nervioso central (SNC) fue una causa
común de ICD que la lesión contusa en la cabeza (35,2% frente a 18,5%), pero el desarrollo de ICD en los
primeros 2 días de la lesión aguda del SNC resultó en un riesgo 5 veces mayor de mortalidad. En un estudio
más grande, la incidencia de ICD después de una LCT fue de 18%, y el 71.4% de 818 pacientes pediátricos
fueron declarados con muerte cerebral después del diagnóstico de ICD. Se asoció una mayor mortalidad con la
ICD que se desarrolló durante los primeros 2 días después de la lesión en la cabeza.

La cirugía hipofisaria también produce CDI, con una amplia gama de incidencia (1 a 67%). La cirugía
mínimamente invasiva tiene una incidencia baja de CDI posoperatoria (CDI transitoria 13,6% y CDI permanente
2,7%). Anormalidades en la secreción de AVP generalmente comienza durante el período intraoperatorio. La
incidencia de DI posoperatoria inmediata fue mayor entre los pacientes sometidos a cirugía por un método
tradicional que por el método transesfenoidal endoscópico (36% vs. 15%). La incidencia de DI a largo plazo no
varió significativamente entre los grupos. La ICD que se desarrolló en el posoperatorio causa el 22% de los
casos en niños indios, y estos casos se diagnosticaron a una edad posterior (6,9 ± 4,7 años) en comparación
con los pacientes con histiocitosis y malformaciones del SNC (3,7 ± 1,5 años y 0,4 ± 0,1 años, respectivamente).
. En comparación con aquellos con histiocitosis como causa, más pacientes con ICD posoperatoria tenían una
estatura baja (92,3% frente a 9,1%).

Se informó que los tumores son una causa de CDI, y los tumores intracraneales representan el 23% de los casos
de CDI entre niños y adultos en un estudio. La CDI asociada con el tumor no se diagnosticó en niños menores
de 5 años. Células germinales Los tumores y la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) representaron el
60% de los casos de ICD en niños taiwaneses, y la histiocitosis representó el 18,6% de los casos en niños indios.
La HCL como causa de ICD se ha asociado con una mejor supervivencia.

El daño vascular al SNC se ha relacionado con la ICD, aunque la fisiopatología no se comprende por
completo. Los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) indicaron que el suministro de sangre
anormal a la hipófisis posterior se asocia con lo que a menudo se denomina CDI "idiopática". Infecciones como
meningitis criptocócica, encefalitis, tuberculosis, meningitis tuberculosa y neurosarcoidosis también contribuyen
a los casos adquiridos de ICD.

La CDI congénita contribuye en pequeña medida a la etiología de la CDI. No obstante, se han identificado más
de 60 mutaciones genéticas en el gen AVP-NPII , la mayoría de las cuales están en el gen NPII . En un estudio
de CDI familiar, se detectaron mutaciones en el exón 2 de AVP en dos familias turcas, pero la edad de aparición
fue diferente (<1 año en una familia [mutación G45C] y entre 4 y 7 años en otra familia [mutación C98X]).
El síndrome de Wolfram o DIDMOAD (trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo que produce ICD,
sordera, atrofia óptica y diabetes mellitus [DM]) se considera un diagnóstico diferencial de ICD que se desarrolló
en el período neonatal. Se han detectado mutaciones en el nucleótido 997 en exón 8 (A997G) y una inserción
en el exón 8 del gen de la wolframina (WFS1), que da como resultado una ICD de inicio temprano en los niños.]
El síndrome de Wolfram a menudo resulta en DI y DM tipo 1 en los niños. Sin embargo, se informó un primer
caso interesante de coexistencia de CDI y DM tipo 2 en un hombre de 56 años, aunque no se pudo determinar
una causa común.

Diabetes insípida nefrogénica

La NDI resulta de la falla del riñón para responder a la AVP. La producción de orina en pacientes con NDI suele
ser de 12 l / día. Los niños suelen presentar la forma hereditaria, mientras que los adultos presentan la forma
adquirida de NDI [Tabla 2]. En la mayoría de los casos (90%), la NDI heredada es una afección ligada al
cromosoma X causada por una mutación de pérdida de función en el gen V2R . Rara vez se debe a mutaciones
en el gen AQP2 (10%). V2R se expresa predominantemente en el túbulo contorneado distal y en los tubos
colectores renales, y responde a la AVP concentrando así la orina.
En una encuesta nacional de pacientes con NDI en Japón, 143/173 pacientes (82,7%) tenían NDI congénita
mientras que el restante (17,3%) había adquirido NDI. Las mutaciones en V2R fueron más comunes (74,7%)
que las mutaciones en AQP2 (9,2%). En un estudio de dos niños tailandeses no emparentados con NDI, la
mutación R181C en V2R causó NDI completa mientras que la mutación M311V causó NDI leve (V2R actividad
parcial retenida).

La NDI inducida por fármacos se debe más comúnmente al litio, seguido por el foscarnet y la clozapina. El litio
se usa para tratar los trastornos del estado de ánimo y se asocia con lesión renal, incluida la capacidad de
concentración de orina alterada. El litio ingresa a las células principales del conducto colector
predominantemente a través de los canales de sodio epiteliales (ENaC). El exceso de litio reduce la reabsorción
de sodio. El litio inhibe la translocación estimulada por AVP de AQP2 citoplásmico a la membrana apical,
liberando así líquido hipoosmótico. La exposición prolongada al litio puede regular a la baja la expresión del
gen AQP2 . Se notificó NDI inducida por litio en adultos y pacientes geriátricos.

Polidipsia primaria

La polidipsia primaria (PP) resulta de la ingesta excesiva de líquidos practicada durante un período
prolongado. Las personas con PP tienen un mecanismo de sed defectuoso o aumento de la sensación de sed
(DI dipsogénica). Los pacientes con un motivo desconocido para la polidipsia se asocian con frecuencia con
trastornos psiquiátricos (polidipsia psicógena), causados por esquizofrenia, comportamiento compulsivo o
reducción del estrés. La PP también se presenta en pacientes psiquiátricos para reducir el efecto de los fármacos
anticolinérgicos. La administración de fenotiazina causa la sensación de sequedad en la boca y puede producir
PP. El consumo excesivo de líquidos dio como resultado una disminución de la osmolalidad sérica y una
inhibición de la liberación de AVP. Los pacientes exhiben características de DI aunque las funciones pituitaria y
renal no están comprometidas. La DI dipsogénica puede ser causada por meningitis crónica, enfermedades
granulomatosas, esclerosis múltiple u otra patología difusa del cerebro. La resonancia magnética craneal es
esencial para distinguir la PP de la ICD.

Diabetes insípida gestacional

La DI gestacional ocurre en aproximadamente 1 de cada 30,000 embarazos como resultado de la degradación

de AVP por la enzima cisteína aminopeptidasa. Los niveles de vasopresinasa son típicamente más altos en
mujeres embarazadas (hasta 300 veces más altos), más aún en embarazos gemelares. Sin embargo, los niveles
hormonales a menudo son normales, lo que sugiere que el embarazo desenmascara una deficiencia subyacente
sutil de AVP. La DI gestacional generalmente se presenta en el tercer trimestre y se resuelve espontáneamente
alrededor de 2 a 3 semanas después del parto, pero el diagnóstico es revelar cualquier patología subyacente es
necesaria. Por lo general, se infradiagnostica ya que la poliuria durante el embarazo se considera normal y no
causa complicaciones.

Diagnóstico de diabetes insípida

El inicio de la ICD puede ser abrupto (debido a una agresión al cuerpo) o gradual (debido a un tumor o causas
idiopáticas). La edad de aparición y la gravedad de la enfermedad pueden diferir entre los pacientes que tienen
una enfermedad congénita.
Los síntomas primarios de la DI incluyen poliuria persistente (que produce de 8 a 16 L de orina diluida al día) y
polidipsia (ingesta de hasta 20 L de líquido al día). Otros síntomas son mareos, debilidad, nicturia, fatiga y signos
de deshidratación (fiebre, piel y membranas mucosas secas, pérdida de peso, falta de turgencia cutánea). Puede
producirse hipotensión y taquicardia con disminución de las presiones de oclusión de la aurícula derecha y de
la arteria pulmonar y alteración del nivel de conciencia. Los niños pequeños pueden presentar deshidratación
severa, vómitos, estreñimiento, fiebre, irritabilidad, trastornos del sueño, retraso del crecimiento y retraso del
crecimiento. El retraso mental puede ser causado por una deshidratación repetida y no reconocida.

El algoritmo de diagnóstico de CDI y NDI se describe en Figura 2. La capacidad del SNC para producir AVP y
del riñón para responder a ella se mide mediante la prueba de privación de agua (prueba de Hare-Hickey) y la
prueba de provocación con desmopresina. Se utiliza un volumen de orina de 24 h para confirmar la
poliuria. Durante la privación de agua, se realizan mediciones horarias del peso corporal y la osmolalidad de la
orina, hasta que 2-3 muestras varíen en <30 mOsm / kg (o <10%), o hasta que el paciente pierda el 5% de su
peso corporal. Luego se mide la ADH sérica y se inyecta ADH / desmopresina (5 unidades). La osmolalidad de
la orina se mide 30 a 60 min después de esto. La prueba se suspende si el paciente pierde> 5% de su peso
corporal y / o Na + plasmático .supera los 143 mEq / L y / o la osmolalidad de la orina aumenta a valores
normales. La respuesta a la administración de desmopresina distingue entre CDI y NDI. La interpretación de la
prueba de privación de agua se describe enTabla 3.

Figura 2
Diagrama de flujo de diagnóstico para diabetes insípida central y nefrogénica. AVP: arginina vasopresina, Posm:
osmolalidad plasmática, Uosm: osmolalidad urinaria
Los hallazgos sugestivos de PP incluyen antecedentes de enfermedad psiquiátrica, síntomas fluctuantes y
aparición gradual de polidipsia, punto brillante de la hipófisis posterior y grosor normal del tallo hipofisario e
hiponatremia después de un ensayo terapéutico con desmopresina.

Nuevos marcadores de diagnóstico

La medición de vasopresina endógena es una prueba importante para diferenciar entre CDI y NDI. La copeptina
(la glicoproteína C-terminal de la prohormona AVP) puede considerarse un sustituto estable de la AVP
plasmática endógena. La AVP es inestable, se adhiere en gran medida a las plaquetas y se elimina
rápidamente. El tamaño pequeño de AVP dificulta la estimación. En un estudio, se encontró que los niveles de
copeptina eran <2.5 pmol / L en todos los pacientes con CDI, lo que sugiere que podría usarse para distinguir
CDI de PP y NDI.

TRATAMIENTO DE DIABETES INSIPIDUS

El tratamiento de la DI varía según la forma central o nefrogénica.

SUMARIO

La DI es un trastorno que puede resultar debilitante. Es importante identificar la etiología de la DI para poder
tratarla de forma adecuada. Desde su introducción en 1972, se ha demostrado que la desmopresina es un
fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de la DI en varios estudios a corto y largo plazo. Las preparaciones
más nuevas, incluidas las formulaciones orales y de ODT, son ventajosas sobre las preparaciones nasales, ya
que son útiles en pacientes de edad avanzada, con discapacidades mentales o físicas o con rinitis crónica. La
desmopresina sigue siendo un fármaco valioso después de más de 35 años desde su introducción y proporciona
una opción terapéutica eficaz para la DI.