Parte 1  Genética

  

Pruebas genéticas y asesoramiento genético

Janey L. Wiggs 1.3
Definición:  una prueba genética es cualquier tipo de estudio clínico o Métodos para pruebas genéticas basadas en el ADN
analítico que aporte información sobre la probabilidad de que una persona Aunque las pruebas genéticas pueden realizarse empleando ADN, ARN o
esté afectada por una enfermedad hereditaria. La mayoría de las pruebas proteínas, el ADN es más fácil de trabajar, por lo que la mayor parte de ellas lo
genéticas se basan en evaluaciones moleculares del ADN genómico utilizan como material de partida. Se necesita una muestra biológica del pacien-
diseñadas para identificar las mutaciones en el ADN responsables de te antes de realizar pruebas genéticas. La inclusión de familiares en el estudio
una enfermedad. puede ayudar, si bien no es imprescindible. El ADN de prueba puede obtenerse
de distintas fuentes, entre ellas muestras de sangre, muestras de enjuague bucal
o frotis orales, muestras anatomopatológicas archivadas o pelo.4-6
La secuenciación del ADN genómico es el método más usado para detectar
Conceptos clave mutaciones. En numerosos trastornos es necesario secuenciar el gen res-
ponsable completo, incluidos todos los exones, las secuencias de intrones con
• Indicaciones y métodos propios de las pruebas genéticas las señales de corte y empalme correspondientes y las regiones reguladoras
para trastornos oculares.
adyacentes en dirección 5′ y 3′. Algunos trastornos son provocados por la
• Asesoramiento genético y cuestiones éticas. mutación específica en un gen, por lo que las pruebas genéticas pueden
limitarse a la evaluación de ese gen. No obstante, para otras enfermedades,
como las degeneraciones retinianas hereditarias, en ocasiones es necesario
secuenciar múltiples genes para identificar una mutación causal. Para las
PRUEBAS GENÉTICAS enfermedades con diversos genes causales, una prueba de panel simultánea
que permita secuenciar todos los genes de una sola vez es más eficaz.7 Como
Función de las pruebas genéticas en el ámbito clínico alternativa, la secuenciación del exoma completo (WES), que capta y secuencia
Las pruebas genéticas basadas en el ADN permiten identificar a las personas todas las regiones codificantes del genoma, es también preferible para tras-
expuestas al riesgo de padecer una enfermedad antes de que se presente cual- tornos con numerosas mutaciones genéticas posibles.8 La secuenciación del
quier manifestación clínica (pruebas presintomáticas).1 Esta información, ADN genómico no suele identificar anomalías genéticas extensas, como las
acompañada del asesoramiento genético y el cribado clínico pertinentes, variaciones del número de copias grandes (deleciones o inserciones) o trans-
resulta de notable utilidad. Una prueba presintomática eficaz debe cumplir locaciones cromosómicas. Para detectar estas anomalías cromosómicas gran-
con las expectativas previstas en cuanto a especificidad y sensibilidad para des son necesarias otras técnicas, como el cariotipado o la amplificación de
cualquier prueba clínica. La sensibilidad corresponde al número de personas sondas múltiples dependiente de ligamiento (MLPA).9,10 Para enfermedades
positivas para una prueba en comparación con el número total de perso- provocadas principalmente por un conjunto limitado de mutaciones (p. ej., las
nas afectadas (incluidas las que arrojan resultado negativo en la prueba). La tres mutaciones que habitualmente producen la neuropatía óptica hereditaria
especificidad, en cambio, es el número de personas no afectadas negativas de Leber [NOHL]),11 es posible recurrir a la amplificación de la reacción en
en la prueba en comparación con el número total de personas no afectadas cadena de la polimerasa (PCR) específica de alelo o los análisis TaqMan, más
sometidas a dicha prueba (incluidas las que arrojan resultado positivo en eficaces que la secuenciación de todo el gen (tabla 1.3.1).
ella) (fig. 1.3.1).
La identificación de una mutación responsable de una enfermedad Recomendaciones actuales para las pruebas
mediante pruebas genéticas de ADN permite establecer un diagnóstico
molecular. Para algunos trastornos, como el glaucoma de ángulo abierto genéticas de las enfermedades oftalmológicas
juvenil causado por mutaciones en el gen MYOC,2 mutaciones específicas En la actualidad, las pruebas genéticas están indicadas para pacientes con evi-
se han correlacionado con la gravedad de la enfermedad y otras caracterís- dencia clínica de un trastorno cuyos genes causales hayan sido identificados
ticas clínicas útiles para determinar el pronóstico. Un diagnóstico molecular
también ayuda a orientar el tratamiento y es necesario antes de la aplicación
de terapias de base génica. Por ejemplo, mutaciones en varios genes distintos
TABLA 1.3.1  Tipos habituales de pruebas genéticas
pueden causar amaurosis hereditaria de Leber, aunque solo los pacientes que
padecen la enfermedad debida a mutaciones en RPE65 se beneficiarán de las Método Indicación Ejemplo
nuevas terapias de sustitución del gen.3 Secuenciación del Las diferentes mutaciones distribuidas Secuenciación de OPA1
ADN de un solo en un solo gen son la causa conocida en pacientes con
gen de la alteración hereditaria neuropatía óptica
autosómica dominante
Figura 1.3.1  Definición de
sensibilidad y especificidad Secuenciación del Las mutaciones en múltiples genes son Degeneraciones
de una prueba analítica. La ADN de múltiples la causa conocida de la alteración retinianas hereditarias
sensibilidad se define como genes
el número de individuos Amplificación de Detecta deleciones y duplicaciones Prueba de MLPA para
afectados positivos para la sondas múltiples en genes que son causa conocida detectar deleciones
prueba (A) dividido por el dependiente de de la alteración y que pueden ser en PAX6 en pacientes
número total de individuos ligamiento (MLPA) pasadas por alto en los métodos con aniridia
afectados sometidos a de secuenciación
dicha prueba (A + C). La Análisis TaqMan o Detecta un cambio en un solo par de Habitualmente, tres
especificidad se define como análisis específico bases del ADN y se utiliza cuando un mutaciones causan
el número de individuos no de alelo conjunto reducido de mutaciones es la neuropatía óptica
afectados negativos para la la principal causa de la alteración hereditaria de Leber
(NOHL)
prueba (D) dividido por el
número total de individuos Cariotipo Detecta grandes reordenamientos Síndrome de Down
no afectados sometidos a la cromosómicos, incluidas deleciones,
prueba (B + D). duplicaciones y translocaciones 15
© 2020. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 11, 2021.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 y para los que la identificación de una mutación génica que contribuya a la como finalidad que una o más personas adecuadamente formadas ayuden a

1 enfermedad tenga especificidad y sensibilidad como para que la prueba sea

de utilidad clínica. Importantes fallos de las pruebas diagnósticas son los
falsos positivos (personas sin la enfermedad en las que la prueba es positiva)
la persona, o a la familia, a: 1) comprender los aspectos médicos, incluido el
diagnóstico, el curso probable de la enfermedad y el tratamiento disponible;
2) apreciar la forma en que la herencia contribuye a producir la enfermedad
y los falsos negativos (personas con la enfermedad en las que la prueba es y cómo influye en el riesgo de repetición en familiares específicos; 3) com-
Genética

negativa). Aunque se han identificado los genes de algunos trastornos com- prender la probabilidad de riesgo de repetición; 4) elegir una pauta apropiada
plejos frecuentes, como los de la degeneración macular relacionada con la acorde a factores como nivel de riesgo, objetivos familiares y estándares
edad, el glaucoma de ángulo abierto primario y el síndrome de exfoliación, en éticos y religiosos, y actuar de acuerdo con esta decisión, y 5) establecer el
general, las pruebas destinadas a detectar estas mutaciones no son lo bastante mejor ajuste posible al trastorno, y/o al riesgo de repetición, en un miembro
sensibles y específicas como para que sus resultados tengan significación clí- afectado de la familia.
nica. Por ejemplo, más del 90% de los pacientes con síndrome de exfoliación
son portadores de dos alteraciones de sentido erróneo en LOXL1; no obstante,
hasta el 80% de los individuos normales son asimismo portadores de esas Evaluación clínica y antecedentes familiares
variantes en la secuencia del ADN.12 Por ello, queda claro que la identificación
Un diagnóstico preciso es el primer paso en el planteamiento de un ase-
de estas mutaciones de sentido erróneo no es útil desde el punto de vista
soramiento genético productivo. El análisis entre paciente y médico de la
clínico. Ejemplos de pruebas genéticas clínicamente útiles son la de RPE65
evolución natural de la enfermedad y de su pronóstico y tratamiento depende
para la amaurosis hereditaria de Leber,13 la de PAX6 para la aniridia,14 la de
por completo de la correcta identificación del trastorno que afecta al paciente.
MYOC para el glaucoma de ángulo abierto primario de inicio temprano15 y la
La valoración de riesgo para otros miembros de la familia y las opciones de
de OPA1 para la neuropatía óptica,16 así como otras de diversos genes de los
diagnóstico prenatal también dependen de la exactitud del diagnóstico. En
que se sabe que producen alteraciones oculares hereditarias.17
ciertos casos, las pruebas genéticas adecuadas contribuyen a su establecimien-
to. El examen de otros familiares puede estar indicado, con objeto de definir
Laboratorios con licencia CLIA si un determinado rasgo es hereditario.
Los antecedentes familiares completos de la incidencia del trastorno son
En EE. UU., los laboratorios que ofrecen pruebas genéticas deben cumplir la
necesarios para determinar el patrón de herencia de la alteración. Debe cono-
normativa establecida por las Clinical Laboratory Improvement Amendments
cerse la modalidad de herencia (autosómica dominante, autosómica recesiva,
(CLIA) de 1988. Los Centers for Medicare and Medicaid Services adminis-
ligada al cromosoma X o materna), a fin de estimar el riesgo de repetición en
tran las regulaciones CLIA y exigen que los laboratorios cumplan ciertos
otros miembros de la familia y ayudar a confirmar el diagnóstico original. Para
estándares relacionados con la cualificación personal, los procesos de control
registrar la información relativa a la familia, está indicada la especificación del
de calidad y los programas de pruebas de aptitud para acceder a la pertinente
sexo y la fecha de nacimiento de cada individuo, así como su relación con los
titulación. Este sistema normativo fue puesto en funcionamiento para que las
demás familiares, utilizando los símbolos estándar de los árboles genealógicos.
pruebas genéticas fueran seguras, precisas y accesibles. Además de garantizar
También es útil consignar la edad de inicio del trastorno en cuestión (con tanta
el acceso de los usuarios a pruebas seguras, precisas e informativas, estas
precisión como sea posible). El diagrama del árbol genealógico debe incluir
directrices fomentan el desarrollo de las propias pruebas y de las tecnologías
información sobre el mayor número posible de familiares, con anotación de
y la industria que las producen. En EE. UU., hay numerosos laboratorios con
los abortos espontáneos, mortinatos y progenitores consanguíneos.
licencia CLIA que efectúan pruebas genéticas para enfermedades oculares.
En ocasiones, un paciente puede parecer afectado por un trastorno que se
Un listado de los laboratorios con licencia CLIA que forman parte de la red
sabe que es hereditario, sin que sea capaz de aportar datos familiares sobre la
eyeGENE, patrocinada por el National Eye Institute (NEI), puede consultarse
enfermedad. Han de considerarse diversas exposiciones importantes relativas
en la página web del NEI: http://www.nei.nih.gov. Los laboratorios acordes a
a los antecedentes familiares negativos antes de llegar a la conclusión de que el
la normativa CLIA que ofrecen pruebas genéticas también se enumeran en
paciente no padece una dolencia hereditaria. En primer lugar, el paciente puede
GeneTests: https://www.genetests.org/.
no saber que otros miembros de su familia están afectados por la enfermedad.
A menudo, las personas son reacias a compartir información sobre problemas
Informes genéticos médicos, incluso con parientes próximos. El segundo factor que se debe tener
en cuenta es que numerosos trastornos muestran expresividad variable o pene-
El informe de una prueba genética es un documento sensible, que constituye
trancia reducida, lo que implica que es posible que otros miembros de la familia
la principal forma de comunicación entre un laboratorio con licencia CLIA y
sean portadores de un gen defectuoso que no se exprese, o bien que genere una
el médico que solicita la prueba. La información contenida en estos informes
forma leve de la enfermedad, no observable con facilidad. En tercer lugar, la falsa
puede compartirse con el paciente y con los asesores genéticos. Tal información
paternidad da lugar a veces a un individuo afectado por una enfermedad que
ha de incluir: 1) el tipo de prueba genética realizada (secuenciación u otros
no se encuentra en ningún otro integrante del árbol genealógico reconocido.
métodos); 2) el gen o genes evaluados; 3) los resultados de la prueba; 4) la
Las pruebas genéticas determinan con facilidad la paternidad (y la maternidad)
información sobre la patogenicidad de las variantes en la secuencia; 5) las
de cualquier persona, si se obtienen muestras de sangre de los miembros de la
recomendaciones para el seguimiento clínico en función de los resultados de
familia oportunos. El cuarto factor que se debe considerar es que es posible que
la prueba, y 6) las referencias bibliográficas que aporten información adicional
se genere una nueva mutación, que afecte a un individuo y pase a su descen-
sobre los genes y las mutaciones responsables de la enfermedad. El informe ha
dencia, aunque en los restantes familiares no exista evidencia de la enfermedad.
de estar redactado con claridad y debe contener los oportunos datos de contacto.
Es frecuente que se hallen nuevos cambios en la secuencia del ADN al pro-
ceder a su secuenciación genómica. Estos nuevos cambios (variantes) pueden Predicción del riesgo basada en la herencia
ser polimorfismos benignos o mutaciones causales. Deben efectuarse estudios
Una vez identificados el diagnóstico y los antecedentes familiares del trastor-
adicionales antes de que el cambio en la secuencia sea designado como causa
no, puede calcularse la predicción del riesgo en otros miembros de la familia
de la enfermedad. En términos ideales, la prueba de patogenicidad debe cen-
(existentes y no nacidos). La probabilidad de que una persona afectada por un
trarse en la demostración de que una proteína mutante presenta una función
trastorno autosómico dominante transmita la enfermedad a su descendencia
anómala o en la evaluación de un gen mutante en un modelo animal, si bien
es del 50%. Este dato puede modificarse según la penetrancia de la alteración.
ambos son procesos que requieren tiempo y no siempre están disponibles.
Por ejemplo, el retinoblastoma se hereda como rasgo autosómico dominante,
Los actuales planteamientos para la evaluación de la patogenicidad de una
y el 50% de los niños nacidos de padres afectados deberían estar igualmente
nueva variante en la secuencia de ADN se basan en: 1) datos poblacionales;
afectados. No obstante, en general solo el 40-45% de los niños expuestos a
2) datos informáticos y predictivos obtenidos de la aplicación de programas de
riesgo se ven afectados, porque la penetrancia del rasgo del retinoblastoma
estimación de la patogenicidad in silico, como SIFT18 y PolyPhen-2;19 3) datos
es del 80-90%, lo que supone que el 5-10% que heredan una copia anómala
funcionales, y 4) datos sobre segregación en familias.20
del gen del retinoblastoma no desarrollan tumores oculares.
Una persona afectada por un rasgo autosómico recesivo tendrá hijos no
ASESORAMIENTO GENÉTICO afectados, salvo que su pareja esté afectada también por la enfermedad o sea por-
tador/a de esta. Una pareja constituida por dos personas con una enfermedad
El asesoramiento genético se ha convertido en un importante componente de
autosómica recesiva tendrá solo hijos afectados, aunque hay excepciones poco
la práctica clínica. En 1975, la American Society of Human Genetics adoptó
frecuentes a esta norma. Si la enfermedad es consecuencia de mutaciones
esta descriptiva definición de asesoramiento genético:21
en dos genes distintos, es posible que dos personas afectadas por un rasgo
El asesoramiento genético es un proceso de comunicación relativo a los autosómico recesivo tengan hijos normales. En casos también inhabituales, las
16 problemas humanos asociados al hecho de que se produzca, o al riesgo de mutaciones diferentes en un mismo gen pueden compensarse entre ellas, por lo
que se produzca, un trastorno genético en una familia. Este proceso tiene que su descendencia será normal. Si una persona afectada por una enfermedad
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 11, 2021.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CUADRO 1.3.1  Tipos de servicios y programas de genética
clínica
Genética clínica de base hospitalaria
• Consultas de promoción de la salud
• Consultas hospitalarias
Consultas de especialidad
• Consulta metabólica
• Consulta de espina bífida
• Consulta de hemofilia
• Consulta de trastornos craneofaciales
• Consulta sobre otros trastornos (p. ej., consulta de neurofibromatosis tipo 1)
Programa de diagnóstico prenatal: genética perinatal
• Consulta de amniocentesis/muestreo de vellosidades coriónicas
• Programa de ecografía
• Programa de α-fetoproteína sérica materna
Cribado genético
• Programa de cribado/seguimiento neonatal
• Otros programas de cribado poblacional (p. ej., de la enfermedad
de Tay-Sachs)
Educación/formación
• Profesionales sanitarios
• Público en general
• Sistema escolar
• Servicios de información sobre teratología
autosómica recesiva tiene como pareja a un portador heterocigótico de un gen
defectuoso responsable de ese trastorno, la probabilidad de que tenga un hijo
afectado es del 50%. Si uno de esos hijos o hijas se empareja a su vez con otro
portador de la enfermedad, la probabilidad se reduce al 25%.
Los trastornos ligados al cromosoma X siempre son transmitidos por
una mujer portadora que ha heredado una copia de un gen anómalo en el
cromosoma X, recibido de su madre (portadora) o de su padre (afectado por la
enfermedad). La transmisión hombre-hombre no se registra en enfermedades
causadas por defectos en genes localizados en el cromosoma X. De los hijos
varones nacidos de mujeres portadoras de trastornos ligados al cromosoma
X, el 50% se ven afectados por la enfermedad, y el 50% de las hijas nacidas
de esas portadoras son también, a su vez, portadoras de la enfermedad. Todas
las hijas de hombres afectados por trastornos ligados al cromosoma X son
portadoras de la enfermedad.
Los trastornos mitocondriales son heredados por los hijos y las hijas de
la madre. La frecuencia de la afectación de la descendencia y la gravedad de
la enfermedad dependen de la cantidad de mitocondrias anómalas presentes
en el óvulo a partir del cual se desarrolla el niño afectado. Las mitocondrias
enfermas y normales se distribuyen aleatoriamente en todas las células del
cuerpo, incluidos los gametos femeninos. En consecuencia, no todos los
óvulos de una mujer que padecen un trastorno mitocondrial tienen el mismo
número de mitocondrias afectadas (heteroplasmia). Los hombres afectados
por trastornos mitocondriales solo rara vez tienen hijos afectados, porque
son muy pocas las mitocondrias en el embrión en desarrollo que derivan del
espermatozoide utilizado para fecundar el óvulo.22
Con un diagnóstico y una evaluación de los antecedentes familiares
cuidadosos, incluso los casos esporádicos de trastornos hereditarios son
identificables. En tales casos, un riesgo de repetición del trastorno en otras
personas puede estimarse utilizando el árbol genealógico y la información
clínica disponibles, y aplicando el principio estadístico conocido como
teorema de Bayes. Estas personas han de ser derivadas a los servicios de
genética clínica, como los habitualmente existentes en los entornos hos-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
pitalarios (cuadro 1.3.1).
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 11, 2021.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Indicaciones para la derivación a asesoramiento
genético 1.3
Enfermedad hereditaria conocida
Pruebas genéticas y asesoramiento genético
El asesoramiento genético es a menudo útil para una familia con uno de sus
miembros afectado de una dolencia de diagnóstico establecido. En este caso,
el objetivo del asesoramiento es describir los riesgos de que la enfermedad se
repita en otros miembros de la familia. Por ejemplo, si un niño padece retino-
blastoma y tiene antecedentes familiares positivos, la familia puede ser derivada
a asesoramiento genético para definir los riesgos de repetición del tumor en
otros familiares. Si se han efectuado pruebas diagnósticas, estas pueden ser
analizadas, lo que contribuirá a la presentación del riesgo de repetición, sobre
todo si otros miembros de la familia se han sometido a las pruebas.
Anomalías congénitas oculares y sistémicas
Las personas con múltiples anomalías oculares y sistémicas pueden ajus-
tarse o no a los rasgos de un determinado síndrome. En tales situaciones,
la experiencia del especialista en genética en el reconocimiento de patrones de
malformación y en el conocimiento de la variabilidad de las alteraciones
genéticas ayuda a precisar el diagnóstico. Cuando se identifica una causa sub-
yacente, los familiares pueden recibir a continuación asesoramiento genético.
Enfermedades oculares específicas
La evaluación genética es importante para las familias con enfermedades
oculares hereditarias. En numerosas enfermedades oftalmológicas, se han defi-
nido patrones de herencia bien documentados, y la descripción de estos a los
integrantes de esas familias ayuda con frecuencia a identificar a los parientes
afectados, que pueden ser diagnosticados y tratados más tempranamente en
la evolución de la enfermedad. Ello reviste especial importancia en familias
con alteraciones como el glaucoma juvenil hereditario de herencia dominante.
Defectos oculares asociados a enfermedades genéticas
Numerosas enfermedades genéticas se han asociado a defectos oculares. Por
ejemplo, puede establecerse un diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1 en
un niño cuando en su exploración clínica se detectan nódulos de Lisch.23 El
niño y la familia deben ser derivados para recibir un asesoramiento genético
que ayude a definir el riesgo de repetición en otros miembros de la familia.
Confidencialidad
La confidencialidad es un elemento importante en las pruebas genéticas y el
asesoramiento genético. Las cuestiones relativas a la confidencialidad han de
abordarse antes del comienzo de las pruebas para que exista acuerdo en cómo
se transmiten los resultados, quién debe recibirlos y dónde está documentada
la información.
BIBLIOGRAFÍA ESENCIAL
Consugar MB, Navarro-Gomez D, Place EM, et al. Panel-based genetic diagnostic testing for
inherited eye diseases is highly accurate and reproducible, and more sensitive for variant
detection, than exome sequencing. Genet Med 2015;17(4):253-61.
Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine – an updated primer. N Engl J Med
2010;362:2001-11.
Kwon YH, Fingert JH, Kuehn MH, et al. Primary open-angle glaucoma. N Engl J Med
2009;360:1113-24.
Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s
congenital amaurosis. N Engl J Med 2008;358:2240-8.
Muto R, Yamamori S, Ohashi H, et al. Prediction by FISH analysis of the occurrence of Wilms
tumor in aniridia patients. Am J Med Genet 2002;108:285-9.
Sim NL, Kumar P, Hu J, et al. SIFT web server: predicting effects of amino acid substitutions
on proteins. Nucleic Acids Res 2012;40(Web Server issue):W452-7.
Wiggs JL, Pierce EA. . Genetic testing for inherited eye disease: who benefits? JAMA Oph­
thalmol 2013;131(10):1265-6.
Acceso a la lista completa de referencias en ExpertConsult.com
17
 BIBLIOGRAFÍA
1. Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine – an updated primer. N Engl J
Med 2010;362:2001-11.
2. Kwon YH, Fingert JH, Kuehn MH, et al. Primary open-angle glaucoma. N Engl J Med
2009;360:1113-24.
3. Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s
congenital amaurosis. N Engl J Med 2008;358:2240-8.
4. Mulot C, Stucker I, Clavel J, et al. Collection of human genomic DNA from buccal cells for
genetics studies: comparison between cytobrush, mouthwash, and treated card. J Biomed
Biotechnol 2005;3:291-6.
5. Nussenzveig RH, Burjanivova T, Salama ME, et al. Detection of JAK2 mutations in paraffin
marrow biopsies by high resolution melting analysis: identification of L611S alone and in
cis with V617F in polycythemia vera. Leuk Lymphoma 2012;53:2479-86.
6. Suenaga E, Nakamura H. Evaluation of three methods for effective extraction of DNA from
human hair. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2005;820:137-41.
7. Consugar MB, Navarro-Gomez D, Place EM, et al. Panel-based genetic diagnostic testing for
inherited eye diseases is highly accurate and reproducible, and more sensitive for variant
detection, than exome sequencing. Genet Med 2015;17:253-61.
8. Green RC, Berg JS, Berry GT, et al. Exploring concordance and discordance for return of
incidental findings from clinical sequencing. Genet Med 2012;14(4):405-10.
9. Muto R, Yamamori S, Ohashi H, et al. Prediction by FISH analysis of the occurrence of
Wilms tumor in aniridia patients. Am J Med Genet 2002;108:285-9.
10. Wawrocka A, Budny B, Debicki S, et al. PAX6 3′ deletion in a family with aniridia. Oph­
thalmic Genet 2012;33:44-8.
11. Tang S, Halberg MC, Floyd KC, et al. Analysis of common mitochondrial DNA muta-
tions by allele-specific oligonucleotide and Southern blot hybridization. Methods Mol Biol
2012;837:259-79.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en enero 11, 2021.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
12. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with
exfoliation syndrome in a U.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis Sci
2011;52:2372-8.
13. Jacobson SG, Cideciyan AV, Ratnakaram R, et al. Gene therapy for Leber congenital amau-
1.3
rosis caused by RPE65 mutations: safety and efficacy in 15 children and adults followed up
to 3 years. Arch Ophthalmol 2012;130:9-24.
Pruebas genéticas y asesoramiento genético
14. Zhang X, Wang P, Li S, et al. Mutation spectrum of PAX6 in Chinese patients with aniridia.
Mol Vis 2011;17:2139-47.
15. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Variations in the myocilin gene in patients with
open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120:1189-97.
16. Yu-Wai-Man P, Shankar SP, Biousse V, et al. Genetic screening for OPA1 and OPA3
mutations in patients with suspected inherited optic neuropathies. Ophthalmology
2011;118:558-63.
17. Wiggs JL, Pierce EA. Genetic testing for inherited eye disease: who benefits? JAMA Opht-
halmol 2013;131(10):1265-6.
18. Sim NL, Kumar P, Hu J, et al. SIFT web server: predicting effects of amino acid substitutions
on proteins. Nucleic Acids Res 2012;40(Web Server issue):W452-7.
19. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, et al. A method and server for predicting damaging
missense mutations. Nat Methods 2010;7(4):248-9.
20. Patel RY, Shah N, Jackson AR, et al. ClinGen pathogenicity calculator: a configurable system
for assessing pathogenicity of genetic variants. Genome Med 2017;9(1):3.
21. Epstein CJ, Erickson RP, Hall BD, et al. The center-satellite system for the wide-scale dis-
tribution of genetic counseling services. Am J Hum Genet 1975;27:322-32.
22. Wallace DC, Mitochondrial DNA. sequence variation in human evolution and disease. Proc
Natl Acad Sci USA 1994;91:8739-46.
23. Ruggieri M, Pavone P, Polizzi A, et al. Ophthalmological manifestations in segmental
neurofibromatosis type 1. Br J Ophthalmol 2004;88:1429-33.
17.e1