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19/9/2018

EL CICLO CELULAR

CICLO CELULAR

Serie ordenada de acontecimientos


macromoleculares que llevan a la duplicación del
material genético (y de las organelas) y la
posterior división celular, produciendo dos
células hijas genéticamente idénticas, con
cromosomas idénticos a los de la madre

ESPECIES EUCARIOTAS
UNICELULARES SUPERIORES

PROLIFERACIÓN
ESPECIALIZACIÓN
PROLIFERACIÓN
INTERACCIÓN
MOVIMIENTO

NUEVO ORGANISMO NUEVO ORGANISMO

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El ciclo celular y los acontecimientos


que ocurren durante la división celular

El ciclo celular y los acontecimientos


que ocurren durante la división celular

En qué etapa del ciclo se encuentra una célula?


Fibroblastos en cultivo
Las células redondeadas están en
mitosis
Levaduras
El tamaño del brote depende de la
etapa del ciclo en que se encuentre

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CÉLULAS EN FASE S

3H-Timidina +

autorradiografía

BrdU (bromo-desoxi-uridina) +
anticuerpos fluorescente anti
Br-dU

Determinación del contenido de ADN en un


citómetro de flujo

CLASIFICACION DE LAS CÉLULAS EN TÉRMINOS DE SU


PROPIEDADES PROLIFERATIVAS
Tipo I (Renovables)
Permanecen dentro del ciclo celular la mayor parte del tiempo de la vida del organismo,
Presentan el sistema de control del ciclo celular (SCCC) montado y regulado.
células madres pluripotenciales de diferentes tejidos: células epiteliales .
de epidermis o mucosa gastrointestinal, células madres hematopoyéticas .

Tipo II (Estables)
Permanecen fuera del ciclo celular en estado quiescente (Go) pero con la posibilidad de
retornar al mismo ante los estímulos mitogénicos adecuados.
Presentan el SCCC parcialmente desmantelado
linfocitos T y B, fibroblastos del tejido conectivo, hepatocitos, células pancreáticas, .
otras glándulas, músculo liso y células endoteliales de vasos sanguíneos .

Tipo III (Estáticas)


Permanecen fuera del ciclo celular, en un estado de diferenciación terminal (GTD) sin
posibilidad de retornarlo durante toda la vida del organismo.
Perdieron su capacidad proliferativa durante la ontogenia al desmantelar el SCCC.
Pueden responder a mayores demandas funcionales a través de la hipertrofia
neuronas, miocitos esqueléticos, cardíacos y adipocitos .

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CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DEL SISTEMA DE CONTROL


 Un reloj, o controlador de encendido, que active cada proceso
en el momento adecuado, proporcionando un tiempo fijo para
cada proceso.
 Un mecanismo que inicie los procesos en el orden correcto.
 Un mecanismo que asegure que cada proceso sólo se
desencadene una vez en cada ciclo.
 Interruptores binarios (encendido/apagado) que pongan en
marcha los acontecimientos de forma completa e irreversible.
 Robustez: mecanismos auxiliares que aseguren que el ciclo
pueda funcionar correctamente incluso cuando algunas partes
del sistema funcionen mal
 Adaptabilidad: el comportamiento del sistema debe adaptarse
a las necesidades de cada tipo celular o a las condiciones
ambientales.

Puntos de control del ciclo

Componentes del sistema de control del


ciclo celular
1.- Complejo Cdk/ciclina (ser/thr quinasa)

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Niveles proteicos de Cdk y ciclinas a lo


largo del ciclo

CdKs
Nivel de proteína

Ciclina G1/S (E) Ciclina S (A) Ciclina M (B)

El 4° complejo es el Cdk-G1
Las ciclinas de la fase G1
(Ciclina D) están presentes en la
mayoría de las células

Principales ciclinas y Cdks en mamíferos

Existen 2 ciclinas B: B1 y B2,


Y 3 ciclinas D: D1, D2 y D3

Activación de las Cdk


1° unión de la ciclina
2° fosforilación por la quinasa activadora de Cdk (CAK)

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Principal regulador de actividad de Dcks: niveles de las ciclinas


Niveles accesorios de regulación:
Primario (modifica la actividad Cdk por fosforilación/desfosforilación)
a.- CAKs (Quinasas activadoras de Cdk)
b.- Otras quinasas y Fosfatasas
(Wee1) (Cdc25)
(Especialmente importante
en regulación de Cdk-M)

Secundario (se une a las Cdk modificándoles su acción)


CKIs (Proteínas inhibidoras de Cdk)
(Especialmente importantes
en la regulación de Cdk-G1/S y Cdk-S)

COMPLEJOS Cdk/CICLINA EN MAMÍFEROS.


Actúan en la mayoría de las células y tienen un limitado espectro de
sustratos:
• Complejo Cdk-G1: Cdk4, Cdk6 y ciclinas D1, D2 y D3: se forma en
“G1 media” de manera dependiente de mitógeno e inicia la
transición G1-S.
Actúan en todos los ciclos celulares y tienen un amplio espectro de
sustratos:
• Complejo Cdk-G1/S: Cdk2 y ciclina E: se forma en “G1 tardía”, es
fundamental para superar el punto de restricción (R).
• Complejo Cdk-S: Cdk2 y ciclina A: se forma en “fase S” e inicia y
mantiene la replicación del DNA.
• Complejo Cdk-M: Cdk1 y ciclina B ó A: se forman al “final de G2” y
estimulan los acontecimientos de las mitosis (antiguamente MPF)

REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL
Mitógenos ciclina G1

Cdk-G1 ciclinas G1/S

Cdk-G1 y Cdk G1/S ciclinas S

Cdk S ciclinas M

PROTEÓLISIS CÍCLICA EN LOS PROTEOSOMAS


Complejos de ubiquitina ligasa:
• SFC (se activa en G1)
• APC/C o ciclosoma (se activa en G2)

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Complejos promotor de la anafase ó ciclosoma


(APC/C)
Regulador de la transición Metafase-Anafase

Complejos Ubiquitina Ligasas


Complejo promotor de la anafase ó ciclosoma (APC/C) provoca la
escisión de las Cohesinas que mantenían las cromátides unidas

APC/C ubiquitiniza a la proteína


Segurina y de esta manera
desregula a la Separasa que
escinde de esta manera las
cohesinas que mantenían unidas a
las cromátides hermanas en
metafase

Complejos Ubiquitina Ligasas


APC/C ubiquitiniza a las ciclinas de la fase S y M, las Cdk se inactivan
y las proteínas fosforiladas son atacadas por fosfatasas y así finaliza
la fase M

Se activa a mediados de la fase M por unión a proteínas


reguladoras: Cdc20 ó Cdh1. Se inactiva a mediados de G1

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Complejos Ubiquitina Ligasas


Complejo SCF ubiquitiniza proteínas CKI a finales de G1,
permitiendo la activación del complejo Cdk-S. Además participa
en la degradación de ciclinas G1/S

Su actividad la regula el grado de fosforilación de su proteína


reguladora: “proteína con caja F”

Interruptores binarios del SCCC

FASE G1
G1 TEMPRANA
 No hay actividad de Cdk (las ciclinas fueron degradadas por la
activación de APC/C)
 CKIs activas (p27)
Se organizan los complejos de pre-replicación en los orígenes de
replicación
 La célula crece

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El tamaño de un órgano o un organismo depende principalmente


de su masa celular total, o sea del número y tamaño de sus
células y está determinado por tres procesos:

CRECIMIENTO, PROLIFERACIÓN Y MUERTE CELULAR

Los cuales son regulados independientemente por programas


intracelulares y moléculas señalizadoras extracelulares

FACTORES QUE ESTIMULAN EL CRECIMIENTO


DE UN ORGANO O DE UN ORGANISMO

Mitógenos
estimulan la división celular: ↑ actividad Cdk-G1/S y eliminan controles intracelulares
negativos que bloquean la progresión del ciclo celular.

Factores de crecimiento
estimulan el crecimiento celular induciendo la síntesis de proteínas y de otras
macromoléculas e inhibiendo su degradación.

Factores de supervivencia
estimulan la supervivencia celular inhibiendo la apoptosis.

Los mitógenos y la entrada al ciclo celular


Los mitógenos quitan frenos del ciclo celular
activos como la proteína del
retinoblastoma(Rb) por fosforilaciones
Activan la cascada MAPK que resulta en el
aumento de proteínas reguladoras de la
expresión génica como Myc

Myc promueve la expresión de genes


de Rta tardía que activan Cdk-G1, la
cual fosforila Rb y permite que E2F
medie la activación de Cdk-G1/S y
Cdk-S, conduciendo a la replicación

Los genes que codifican proteínas como


la Rb (retinoblastoma) se denominan
genes supresores de tumores.

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El daño en el ADN
detiene el CC por
activación de p53
El daño del ADN activa
kinasas (ATM y ATR) que
fosforilan p53, el cual
activa la expresión de
una CKI (p21) que evita
el pasaje por el punto de
restricción del CC.

p53 es otro de los llamados factores


supresores de tumores (como la proteína Rb)

Excesiva estimulación por mitógenos activa p53

Los genes críticos del cáncer


Las células cancerosas rompen las reglas básicas del comportamiento celular (en su
formación y mantenimiento). Alteran los mecanismos de señalización celular, del ciclo
y crecimiento celular, la muerte celular y la citoarquitectura.

Las células cancerosas se caracterizan por:


• Reproducirse eludiendo las restricciones del ciclo celular
• Invadir y colonizar territorios reservados a otras células

Se identificaron genes que se encuentran alterados en muchos cánceres y se los


denominó: genes críticos del cáncer

a. Genes supresores de tumores: una mutación que disminuya el producto de


expresión de estos genes dispara la aparición del cáncer (Rb, p53)

b. Proto-oncogenes: genes normales que al sufrir una alteración que lleva al


aumento del producto de su expresión, desencadena el cáncer. (El gen mutado
pasa a denominarse oncogen. Genes Ras).

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Los factores de crecimiento aumentan la síntesis


proteica y el crecimiento celular

G1 MEDIO Y TARDIO
TRANSICIÓN G1-S:

Cuando la célula supera el Punto de Restricción (R) se vuelve


independiente de mitógenos

Se activan Cdk-G1 y Cdk-G1/S que activan Cdk-S

El complejo SFC degrada CKIs fosforiladas

Complejos Ubiquitina Ligasas


Complejo SCF ubiquitiniza proteínas CKI a finales de G1,
permitiendo la activación del complejo Cdk-S. Además participa
en la degradación de ciclinas G1/S

Su actividad la regula el grado de fosforilación de su proteína


reguladora: “proteína con caja F”

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Cdk-S
- Activa la transcripción de genes que codifican:
Enzimas responsables de la biosíntesis de dNTPs
Maquinaria de la replicación del ADN
Proteínas propias del SCCC (Ciclinas M entre otras)

- Activa orígenes de replicación


- Bloquea la doble replicación
- Inicia la duplicación del centrosoma en mamíferos

Control de la re-replicación del ADN

Orígenes de replicación

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OTROS CONTROLES
Senescencia celular replicativa (cambios en la estructura de los
telómeros)

Control de anclaje en G1 (quinasas de adhesión focal FAK)

Dependencia de la densidad celular (disponibilidad de


mitógenos, factores de crecimiento y/o factores de
supervivencia)

FASE G2
- La célula posee dos copias exactas de todo el genoma
(los cromosomas están formados por dos cromátidas
hermanas unidas por cohesinas)
- Culminó la duplicación del centrosoma (dos
centrosomas maduros con dos centríolos cada uno en un
único centro organizador de los microtúbulos)
- Se acumula ciclina M
- Hacia el final de G2, la célula contiene abundantes
reservas de complejos Cdk-M preparados para actuar. Sin
embargo, la actividad Cdk-M está inhibida debido a la
presencia de dos grupos fosfato que bloquean el sitio
activo de la quinasa.

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TRANSICIÓN G2 - M

FASE M
EVENTOS MITÓTICOS TEMPRANOS
El complejo Cdk-M activo desencadena (directa o
indirectamente) los siguientes procesos y programa su
propia inactivación:
- Activación y separación de los centrosomas.
- Formación del huso mitótico a expensas de los microtúbulos
citoplasmáticos
- Condensación de los cromosomas
- Desorganización y disgregación de la envoltura nuclear, aparato
de Golgi y RE
- Interacción cromosomas – huso mitótico

TRANSICION METAFASE-ANAFASE

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SALIDA DE FASE M

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Resumen CCC

Interruptores binarios del SCCC

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