TEMA 10

CICLO CELULAR.
Etapas del ciclo celular.
Muerte celular.

Dra lourdes Gómez Gómez

 Objetivos del aprendizaje
• Identificar las etapas del ciclo celular de las células
eucariotas y describir sus principales procesos
• Explicar algunos tipos de control del ciclo celular
• Comprender los procesos asociados a la desregulación
del ciclo celular
• Explicar los tipos de muerte celular y sus funciones
 El ciclo celular
• La capacidad de reproducción es una de las
principales características que identifica a los
organismos vivos.
• La continuidad de la vida se basa en la reproducción
de las células o en la división celular
• La división de la célula es parte integral del ciclo
celular.
• Funciona un número finito de veces en una población
celular en división; Después: senescencia y apoptosis.
 El ciclo celular
• La función básica de la célula es la duplicación precisa de
su material genético y su distribución equitativa en células
hijas idénticas .
• La duración del ciclo celular varía de un organismo a
otro* y de un tipo celular a otro, pero la organización
básica es esencialmente la misma.
• Todos los eucariotas utilizan una maquinaria y
mecanismos de control del ciclo celular similares, de forma
que las proteínas del sistema de control del ciclo celular
aparecieron hace más de un billón de años y se han
conservado funcionalmente durante el curso de la
evolución entre los distintos organismos.

* En las células embrionarias dura 30 min, en células de levadura entre 1,5-3

horas, en las células del epitelio intestinal dura 12 horas, glóbulos rojos 120
días y en las células hepáticas 1 vez al año.
 Fases del ciclo celular
• El ciclo celular consiste en:
– La fase de Mitosis (M) (mitosis y citoquinesis)
– Interfase (crecimiento de la célula, replicación de los
cromosomas para la división celular)
• Interfase (90% del ciclo celular) dividida en:
– Fase G1 (“Gap 1”) INTERFASE

– Fase S (“síntesis”)
– Fase G2 (“Gap 2”) G 1
S
(sintesis de ADN)

sis
ne
ui G2

sis
q
to
Ci
ito
Fse
Mit M
ótic
a (
M)
 Regulación del ciclo celular

• La frecuencia de la división celular varía con el tipo de

célula y su estado
• Estas diferencias son consecuencia de la regulación a
nivel molecular
• Causadas por señales procedentes del citoplasma
moduladas por distintos factores bióticos y abióticos
• El ciclo presenta puntos de control de cada una de las
etapas. No se inicia la siguiente etapa hasta que no se ha
concluido la anterior de forma correcta
• En muchas células la fase G1 parece ser la más
importante en cuanto a punto de control
 El sistema de control del ciclo celular
Dos tipos de maquinaria implicados en la división celular:
1- La responsable de sintetizar los nuevos componentes de
la célula en crecimiento
2- La responsable de distribuir y localizar dichos
componentes de forma correcta cuando la célula se divide
El sistema de control del ciclo celular controla ambas
maquinarias.
Este sistema de control garantiza que los distintos
procesos del ciclo celular se producen en un determinada
secuencia y que cada proceso se ha completado de forma
correcta antes de que comience el siguiente.
Este sistema de control presenta tres puntos de control,
a nivel de los cuales el ciclo celular puede detenerse
 Puntos de control del ciclo celular
El punto de control en G1
parece ser el más
Control en G1
importante. Si la célula no
recibe ninguna señal en este
punto permanece sin
dividirse en el denominado
Sistemas estado G0 (células nerviosas y
del músculo esquelético). la
G1 de control S

mayoría de las células

M G2 humanas permanecen en G0.

las células hepáticas sólo se

dividen en respuesta a heridas. Las
Control en M células epiteliales e intestinales
Control en G2 presentan una alta tasa de
división.
 Puntos de control del ciclo celular
Punto de control en G1 : Determina si el ambiente es
favorable para la proliferación celular antes de proceder
con la fase S. La proliferación de las células animales
precisa de la presencia de suficientes nutrientes y
moléculas señal específicas en el medio extracelular. Este
punto de control juega un papel fundamental en el control
del número de células de los tejidos.
Punto de control en G2: asegura que la célula no entre en
mitosis hasta que cualquier ADN dañado sea reparado y que
la replicación del ADN sea completa.
Punto de control en Mitosis: asegura que los cromosomas
replicados están asociados correctamente a la maquinaria
del citoesqueleto, el huso mitótico, antes de que se
produzca la separación de los mismos en las células hijas.

Punto de control G1
G1
Si la célula recibe en la
fase G1 una señal para
continuar, la célula pasa a
la siguiente fase
G0
G1
Si la célula no recibe en la fase
G1 una señal para continuar, la
célula sale del ciclo y entra en un
estado G0 de no división: Ej.
células del músculo esquelético y
células nerviosas
• Las moléculas clave que intervienen en el control del
ciclo celular son las quinasas dependientes de ciclina
(Cdk)

Cdk

Ciclina
degradada G2 Cdk
checkpoint
La ciclina
es
degradada Ciclina
Complejo
M-Cdk
Condensación de los cromosomas
Ensamblado del huso mitótico
 Regulación del ciclo celular
• La actividad de las diversas Cdk aumenta y después
disminuye a medida que la célula avanza en el ciclo.
• Las Cdk sólo se activan al unirse a las ciclinas
• Los complejos ciclina-Cdk fosforilan enzimas y otras
proteínas, provocando su activación o desactivación
• Ej la fosforilación del inhibidor de la división celular, la
proteína p27, provoca su degradación, pudiendo
comenzar la célula a dividirse
• hay cuatro complejos principales
de ciclina-Cdk:
• G1-Cdk
• G1/S-Cdk
• S-cdk M-CdK
• M-Cdk
Las CdKs son reguladores positivos del ciclo.

S- = cdk1
Cdk
M-Cdk

G1/S-Cdk
Hay cdks y ciclinas específicas
para cada etapa del ciclo
celular

D
G1-Cdk
4

Modified from Molecular biology of the cell, Alberts et al., 3th edition
 las ciclinas se degradan
= cuando ya no se necesitan
en la etapa
correspondiente del ciclo
celular por el proteosoma
= ciclina B Cdk1=cdc2

cdk1 cdk4

ciclina E
= ciclina D
cdk2

Molecular biology of the cell, Alberts et al., 3th edition

Las ciclinas oscilan durante el ciclo celular;
se degradan en el proteasoma

Molecular biology of the cell, Alberts et al., 3th edition

Tras la unión de la ciclina a las quinasas, estas son fosforiladas en 3
puntos, 1 fosforilación es necesaria para su activación y las otras 2
son inhibidoras. Es necesaria la acción de una fosfatasa activadora
que elimine esos 2 fosfatos para que la CdK sea totalmente activa.

chK1

M-CdK
 Control de la fase de mitosis
En la transición de Metafase–Anafase el complejo promotor
de la anafase (APC) es activado por Cdc20, produciendo la
destrucción de la securina. Al destruirse la Serurina se
libera la Separasa, la cual degrada las Cohesinas.
 Control de la fase de síntesis
S-Cdk inicia la replicación del ADN y ayuda a bloquear la re-
replicación
Cdc6 El ORC, complejo de
Complejo
Origen de ple- reconocimiento del origen de
G1 replicación ORC replicativo replicación, permanece unido a
estos orígenes durante todo el
S-Cdk ciclo, la Cdc6 se encuentra a bajos
inicia la niveles durante todo el ciclo y su
fase S Cdc6
concentración se incrementa al
Degradación
inicio de G1. Cuando Cdc6 se une al
P
ORC promueve la unión de otras
S proteínas al complejo, formando el
Ensamblado e inicio de la
horquilla de replicación complejo pre-replicativo. Para que
el complejo se active es necesaria
la acción de S-cdK, que además
Finalización de la fosforila Cdc6 evitando que se
replicación del ADN vuelva a formar el complejo pre-
replicativo y se inicie otra
replicación
El control del daño en el ADN: parada en G1 y G2
Los puntos de control del daño del ADN se pueden separar
en:
1- aquellos controlados por el supresor tumoral y el factor
de transcripción p53.
2- aquellos que están
bajo el control del punto
de control quinasa Chk1:
Chk1 es activado por
todas las formas
conocidas de daño en el
ADN, aunque es más
eficiente en las fases S
y G2 que en G1, y está
restringido a lesiones
post-replicativas.
El control del daño en el ADN: parada en G1 y G2
• El daño en el ADN trae consigo incrementos en la
concentración y actividad del factor de transcripción
P53.
• P53 activa la transcripción de inhibidor de quinasas
G1 dependientes de ciclina P21.
• P21 se une a los complejos G1/S-Cdk y S-Cdk,
parando el ciclo en G1, permitiendo la reparación del
ADN antes de su replicación.
• Si el daño es muy severo para ser reparado P53
induce el proceso de apoptosis.
• Otro mecanismo de control frente al ADN dañado o
incompletamente replicado, en G2, es la inactivación
de la fosfatasa Cdc25, responsable de eliminar los dos
fosfatos inhibitorios presentes en el complejo M-Cdk,
de forma que no se entra en la fase M hasta que no se
ha reparado el material genético dañado.
El regulador negativo: p53
homotetrámero, Factor de Transcripción activador

R248 R273
R175
domains: G245 R249
R282

Activation Basic
DNA-binding domain
arginine-rich
SH3-like Tetramerization
El regulador negativo: p53
• P53 está mutada en el 50% de los casos de cáncer
• P53 puede inducir la parada del ciclo celular o
eventualmente muerte celular programada. Mediante
esta capacidad transcripcional p53, actúa como
guardián del genoma (evita la inestabilidad
genómica).
• Un blanco transcripcional de p53 es p21, lo que
explica su capacidad de parar el ciclo celular en G1.
• Otro blanco transcripcional de p53 es miR-34, un
microRNA que degrada el mRNA Cdk2 (que activa el
proceso de replicación).
• La actividad de p53 activa (fosforilada) aumenta
como consecuencia de la aparición de señales de daño
al ADN.
 Retinoblastoma (Rb)
otro importante regulador negativo del ciclo celular

• Rb es responsable del punto de control G1,

bloqueando el paso a la fase S y el crecimiento de la
célula.
• Actúa promoviendo la diferenciación celular
induciendo la salida de la célula del ciclo celular y
promoviendo la expresión de genes específicos de
tejido: ojos, cerebro, sistema periférico nervioso,
epidermis, melanocitos, células del pelo, músculo e
hígado.
• Rb, interacciona con la familia de factores de
transcripción del ciclo celular E2F, reprimiendo la
transcripción de genes necesarios para la transición
de la fase G1 a la fase S.
 Retinoblastoma (Rb)
otro importante regulador negativo del ciclo celular

E2F libre

CdK-G1
CdK-G1/S
Son responsables
de la fosforilación
de Rb
 Los mitógenos estimulan la división celular
Los mitógenos y los factores de crecimiento son los
responsables de activar la división celular y el crecimiento
celular.
Se unen a receptores transmembrana
y activan una cascada de señalización
que activa el ciclo celular.
Ej. Son responsables de la activación
del complejo G1-CdK, G1/S-Cdk y de
la inactivación del retinoblastoma (RB)
- El factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF) fue uno de los primeros
mitógenos descubierto.
- El factor de crecimiento del hepatocito
estimula la proliferación de las
células hepáticas.
Señales externas reguladoras del ciclo celular

• Los factores de crecimiento, proteínas

producidas por ciertas células que estimulan
la división y el crecimiento de otras.
Ej el PDGF estimula la división de fibroblastos
humanos, el factor de crecimiento epidérmico, la
eritropoyetina.
• Las hormonas vegetales como la citoquinina
• Inhibición dependiente de la densidad
• Dependencia de punto de anclaje
 Las células asociadas a una
superficie se dividen (dependencia
de un anclaje).

Cuado las células han formado una

monocapa, cesa su división, (inhibición
dependiente de la densidad)

Si se retiran alguna células, el resto de

células puede dividirse (inhibición
dependiente de la densidad).

25 µm
Células normales de mamífero
Las células cancerosas no presentan dependencia de
anclaje ni inhibición por densidad

25 µm
Células cancerosas
 Muerte celular
• Dos formas
– Apoptosis - suicidio – muerte celular programada
– Necrosis – accidente/asesinato – decadencia y
destrucción

factores principales

Accidental Genética

Necrosis Apoptosis
 Diferencias entre Apoptosis y Necrosis
• Necrosis (muerte celular
patológica): se observan
alteraciones del núcleo y del
citoplasma, y finalmente se produce
la lisis celular; el contenido tóxico
presente antes en el interior afecta
a las células vecinas desencadenando
una respuesta inflamatoria.

• Apoptosis (muerte celular

programada o fisiológica): las
células degeneran y son englobadas
por otras (macrófagos), las células
no dejan trazas, y no provocan daños
colaterales. Necesita ATP.
 Diferencias entre Apoptosis y Necrosis

1. La apoptosis está intrinsecamente controlada, la

necrosis no.
2. La apoptosis es más rápida (12-24 horas)
3. La apoptosis es inducída por estímulos exógenos y
endógenos, en la necrosis son exógenos
4. La apoptosis está limitada a una o pocas y ocurre entre
células sanas, la necrosis es más extensiva y se produce
en un tejido dañado.
5. En la apoptosis la fragmentación del ADN es ordenada
(180 pb) en la necrosis no, se observan múltitud de
fragmentos de tamaños distintos.
6. La apoptosis se realiza con gasto de ATP, la necrosis
NO.
 Necrosis: consecuencia de la herida celular
Etapas de la necrosis
 Causas de la necrosis

• Agentes Físicos
(traumatismo mecánico)
• Agentes Químicos y
Fármacos
• Agentes Infecciosos
• Hipoxia
• Respuestas Inmunológicas
• Trastornos genéticos
• Desequilibrios
Nutricionales
 La apoptosis
• La apoptosis provee un mecanismo para la eliminación de
células que se han producido en exceso, desarrollado
inapropiadamente y/o con daños genéticos.
• Se produce la autodigestión controlada de la célula. La
muerte celular es llevada a cabo por la activación de
proteasas endógenas (caspasas): degradan el
citoesqueleto, la célula pierde volumen y la membrana
comienza a plegarse
• Activación de
endonucleasas
• Actuación de los
macrófagos que engloban a
la célula y completan la
degradación.

http://www.youtube.com/watch?v=V-NsR-krKME&feature=related
 Importancia de la apoptosis
1) Es crucial para el desarrollo embrionario
-Errores en el proceso de apoptosis pueden
causar malformaciones
2) Importante para el mantenimiento de la
homeostasis
- La muerte celular está equilibrada con la
mitosis para regular el número de células
3) La desregulación de la apoptosis contribuye al
dearrollo de importantes desórdenes
- Procesos neurodegenerativos (pérdida):
Parkinson
Alzheimer
ELA
- Cáncer
- Procesos autoinmunes (diabetes tipo I)
- Enfermedades virales
a) Apoptosis durante
el desarrollo
embrionario

b) Durante la
transformación del
renacuajo en rana

c) Células infectadas
por virus
d) Células cancerosas

e) Eliminación del
canal de Müller en
el macho
 Las caspasas
Las caspasas son una familia de proteasas involucradas
principalmente en la apoptosis.
Son cisteín proteasas, con cisteína en su sitio activo que rompen sus
sustratos en un residuo de ácido aspártico.
Se sintetizan como procaspasas, y se pueden activar mediante
proteolisis mediada por otras caspasas activas o por procaspasas o
mediante cambios conformacionales inducidos por caspasas activas.

Hay dos tipos de caspasas:

iniciadoras y efectoras. Las
caspasas iniciadoras se
encargan de activar a las
caspasas efectoras que son
las que llevan a cabo las
funciones finales
 la apoptosis
Los restos celulares
resultantes, que están
siempre rodeados de
membrana plasmática, son
eliminados mediante
fagocitosis, evitando la
inflamación en esa zona.
La célula que muere por
apoptosis sufre una serie de
cambios morfológicos,
reduciéndose su volumen.
La membrana se altera y
aparecen protuberancias
("blebbing"). Transporte de
grupos glicanos a la
superficie celular que van a
actuar como señal de
reconocimiento, permitiendo
la unión de fagocitos.
 la apoptosis

Las mitocondrias liberan al

citosol proteínas que participan
en el proceso de manera decisiva.
Una de estas proteínas es el
citocromo c que una vez en el
citosol produce la activación de
algunas caspasas.

La liberación de proteínas de la
mitocondria va acompañada de
una perdida de su función como
orgánulo generador de energía,
ya que se afecta el proceso de
transporte electrónico.
 Rutas apoptóticas
Los mecanismos de la apoptosis son muy complejos y sofisticados,
implican una cascada de eventos moleculares que requieren energía
 Rutas apoptóticas
Hay dos rutas principales que intereactuan entre sí: La ruta
extrínseca o ruta de los receptores muerte y la ruta
intrínseca o ruta mitocondrial
 Bibliografía

Capítulos 11, 12 y 13. Biology. Campbell & Reece. 8ª edición.

Capítulo 10. Biología. Solomon, Berg & Martin. 8ª edición.
Capítulos 18, 19 y 20. Essencial Biology. Alberts. 2ª edición
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9876/
Cell cycle progression is primarily controlled by two regulatory
processes:
1. phosphorylation of specific proteins by cyclin-dependent kinases
(CDKs)
2. dephosphorylation by phosphatases; and specific proteolytic
degradation by the ubiquitin-proteasome system.

These regulatory mechanisms ensure that cells experiencing DNA

damage in G1 phase do not enter the S phase, thereby providing a
window in which DNA can be repaired before eventual entry into the
M phase. In this way, chromosomes are correctly replicated before
they segregate to daughter cells.

CDKs are activated by binding to their partner cyclins, which are

expressed in a periodic manner.
CDKs are also negatively regulated by CDK inhibitors, which are
commonly referred to as CKIs
Both academic and industrial drug discovery programs have led to the
development of potent small-molecule CDK inhibitors.
Many of these compounds can be used as pharmacological tools in
fundamental basic research, and some hold promise as novel therapeutic
agents against cancers.

CKIs bind either

free CDKs or CDK-
cyclin complexes to
regulate CDK
activity
The side effects and targets of cyclin-dependent kinase (CDK)
inhibitors as anti-cancer drugs.

Unfortunately, although these CDK inhibitors initially offered great hope, none
of them has received final approval as a therapeutic option. The main issue is
related to the low specificity toward the target kinase, which also causes many
side effects.
CDK4 and CDK6 play pivotal roles in regulating cell cycle
progression at the G1 restriction point, and are
therefore important anticancer drug targets.

Indeed, the development of CDK4/6-selective

inhibitors has made promising progress: palbociclib,
abemaciclib, and ribociclib have been approved or are
currently being evaluated in various cancers in ongoing
clinical trials.