ACTUALIZACIÓN

Enfermedad de Crohn
G. Bastidaa,b,c,*, A. Garridoa,b, E. Valeroa,b y P. del Pozoa,b
a
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital La Fe. Valencia. España. bInstituto de Investigación Sanitaria La Fe. Valencia. España. cCIBEREHD.

Palabras Clave: Resumen

- Enfermedad inflamatoria La enfermedad de Crohn (EC) es una de las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales (EICI). Al
intestinal igual que la colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad de etiología probablemente relacionada con la alte-
- Enfermedad de Crohn ración de la respuesta inmune y cuyo órgano diana en este caso es cualquier tramo del tracto digestivo,
desde la boca hasta el ano, con más frecuencia el íleon distal. La incidencia y prevalencia de la EC van
- Colonoscopia en aumento. En la enfermedad perianal se afecta el ano y su vecindad. El diagnóstico se fundamenta en
- Enterorresonancia datos clínicos, de imagen, especialmente endoscopia (colonoscopia con ileoscopia) y enterorresonancia
(o ecografía entérica en manos expertas) y en los hallazgos anatomopatológicos. Los corticoides tópicos
- Fármacos biológicos
(budesonida) son útiles en formas leves-moderadas de localización ileal o ileocecal que es donde se libe-
ran. Los corticoides sistémicos son de elección en los brotes moderados y graves. En las formas refrac-
tarias pueden indicarse fármacos inmunomoduladores (azatioprina y 6-mercaptopurina y ciclosporina) y
los fármacos biológicos como los anti-TNF (infliximab y adalimumab). Recientemente se han incorporado
nuevos tratamientos como vedolizumab (molécula antiintegrina) y ustequinumab (inhibidor de la interleu-
cina 12 y la interleucina 23).

Keywords: Abstract
- Inflammatory bowel disease Crohn’s disease
- Crohn’s disease Crohn’s disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease (CIBD). Just like ulcerative colitis (UC),
- Colonoscopy etiology of CD likely involves immunological factors acting on any section of the digestive tract, from the
mouth to the anus (most often the distal ileum). The incidence and prevalence of CD are rising. Anus and
- Magnetic resonance adjacent structures are involved in perianal Crohn’s disease. Diagnosis is based on clinical and imaging
enterography data, mainly endoscopy (colonoscopy with ileoscopy) and magnetic resonance enterography (or bowel
- Biological drugs ultrasound carried out by experts), and on anatomopathological findings. Topical corticosteroids
(budesonide) are useful for mild-moderate ileal or ileocecal CD (they are delivered in the distal small
intestine). In moderate-severe CD systemic corticosteroids are recommended. Immunomodulatory drugs
(azathioprine and 6-mercaptopurine and cyclosporine) and biological drugs, such as anti-TNF (infliximab
and adalimumab) are used for refractory CD. Recently, new drugs have been included: vedolizumab (anti-
integrin molecule) and ustekinumab (interleukin-12 and interleukin-23 inhibitor).

Concepto bientales, genéticos, inmunomediados y microbianos intesti-

La enfermedad de Crohn (EC) es un proceso inflamatorio
intestinal secundario a una respuesta inmune inapropiada
que puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo. La
etiopatogenia es multifactorial, con diferentes factores am-
*Correspondencia
Correo electrónico: guille.bastida@gmail.com
nales que tienen un papel importante.
Su incidencia en Europa es de 3,5-9,5 casos por 100 000
habitantes año, pudiendo comenzar a cualquier edad. La EC
tiene un curso crónico en forma de brotes que alternan pe-
ríodos de remisión y actividad, siendo la diarrea y el dolor
abdominal la sintomatología más frecuente. La afectación
inflamatoria es transmural y parcheada, lo que proporciona a
esta patología la capacidad de producir complicaciones gra-
ves como son la aparición de estenosis, fístulas y abscesos
que se presentan al inicio en un tercio de los enfermos. El

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)
pilar fundamental del tratamiento es farmacológico, aunque
un 50% de los pacientes precisarán cirugía en los 10 prime-
ros años de evolución de la enfermedad.
Clasificación
La EC se clasifica según la Clasificación de Montreal (2005),
establecida por la Organización Mundial de Gastroenterolo-
gía, y se fundamenta en tres aspectos clínicos de la enferme-
dad (tabla 1):
1. Edad del diagnóstico (Age): menos de 16  años (A1),
entre 17-40 años (A2) y más de de 40 años (A3).
2. Localización (Location): ileal (L1), cólica (L2), ileocóli-
ca (L3) y afectación proximal a íleon distal (L4). Requiere al
menos la presencia de aftas o úlceras para definir el segmen-
to como afecto. La localización se mantiene estable a lo largo
de la evolución de la enfermedad hasta en un 85% de los
pacientes.
3. Comportamiento clínico (Behaviour): no estenosante
ni penetrante (B1), estenosante (B2) y perforante que incluye
fístulas, abscesos y masas abdominales (B3). Se añade el epí-
grafe “p” ante la presencia de enfermedad perianal (EPA). La
EC tiene comportamiento progresivo y evoluciona en un
60% de los casos hacia un fenotipo estenosante o perforante
a los 5 años del diagnóstico.
Manifestaciones clínicas
Los síntomas más frecuentes de la EC son la diarrea, el dolor
abdominal y la pérdida ponderal. Se asocia con frecuencia a
síntomas sistémicos como la fiebre, el malestar general o la
anorexia.
Diarrea crónica
La diarrea crónica (de más de 4-6 semanas de evolución) es
el síntoma de presentación más frecuente (80%). Su apa-
rición se explica por diferentes mecanismos como las al-
teraciones de la motilidad, fenómenos exudativos por des-
trucción de la mucosa, sobrecrecimiento bacteriano o
malabsorción de sales biliares (localización ileal).
Dolor abdominal
Es el siguiente síntoma más común (70%). Puede ser de lo-
calización y características muy diversas, lo que complica su
TABLA 1
Clasificación de Montreal en la enfermedad de Crohn (2005)
Edad (age) Localización (location)
A1: < 16 años L1: ileal (30%)
A2: 17-40 años L2: cólica (25%)
A3: > 40 años L3: íleo-cólica (40%)
L4: tracto superior (5%)
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diagnóstico diferencial. La localización más frecuente es la
fosa ilíaca derecha, lo que puede crear confusión con la apen-
dicitis aguda o la enfermedad inflamatoria pélvica.
La aparición de dolor abdominal de tipo cólico (a los 60-
90 minutos después de la ingesta y que se calma tras una fase
de borborigmos y expulsión de gases, asociando en ocasiones
náuseas con o sin vómitos) puede sugerir la existencia de una
estenosis ileal o en la región ileocecal. La estenosis puede ser
debida a edema de la pared por el propio proceso inflamato-
rio, por fibrosis o por compresión extrínseca de un asa o un
absceso.
En la localización cólica, el dolor suele ser referido a he-
miabdomen inferior, pudiendo asociarse estreñimiento. La
aparición de abscesos o masas inflamatorias también provoca
dolor, pero suele asociar síntomas sistémicos como fiebre o
incluso condicionar cierto grado de irritación peritoneal. En
la afectación de tramos más proximales del tubo digestivo el
dolor puede confundirse con la existencia de una úlcera pép-
tica, siendo muchas veces indiferenciable.
Pérdida de peso
Se observa en aproximadamente un 50% de los pacientes
antes del diagnóstico. Se suele asociar a desnutrición (cata-
bolismo generado por la inflamación, malabsorción de nu-
trientes, etc.) por lo que contribuye a la debilidad, malestar
general y fatiga tan frecuente en los pacientes con enferme-
dad activa. Otros síntomas como anorexia, náuseas o vómitos
también van a contribuir a la desnutrición y, por tanto, a la
pérdida de peso. En los niños esto puede acompañarse de
retraso en el crecimiento y en la maduración sexual.
Fiebre
En general, será de bajo grado cuando aparece en el contex-
to de brotes. Sin embargo, cuando esta se vuelve persistente
o cursa en picos, será necesario descartar complicaciones in-
fecciosas como la existencia de abscesos.
Rectorragia
Aunque no es tan frecuente como en la colitis ulcerosa, su
presencia no es excepcional. Se debe a las ulceraciones que se
producen en la mucosa del colon o íleon. Aunque con menor
frecuencia, en algunos casos la enfermedad se puede presen-
tar como una proctitis con la sintomatología típica de urgen-
cia, tenesmo y evacuación incompleta.
Fatiga
Comportamiento (behaviour) Un síntoma altamente prevalente y
B1: no estenosante, no penetrante que habitualmente no tenemos pre-
B2: estenosante sente en los pacientes con EC es la
B3: perforante fatiga. La fatiga junto con la diarrea
p: enfermedad perianal son los dos síntomas más frecuentes
 ENFERMEDAD DE CROHN

en pacientes con EC. Puede ser secundaria a la alta prevalen-
cia de depresión y ansiedad que refieren los enfermos con
EC, pero cada vez existen más estudios que señalan otros
muchos aspectos que pueden influir.
suelen ser abscesos simples, mientras que el 22% son com-
plejos y en herradura. Otras causas de dolor anal y que pue-
den coexistir con la EC son la fisura anal, las hemorroides
complicadas, la hidrosadenitis supurativa y el carcinoma de
ano.

Manifestaciones extraintestinales
Formas de comienzo
Dado que la EC no es un trastorno limitado al intestino,
existen un conjunto de manifestaciones clínicas secundarias a La EC es una entidad muy heterogénea. El patrón inflamato-
la afectación de otros órganos que pueden acompañar a las rio (B1) es el más frecuente en el momento del diagnóstico.
manifestaciones digestivas, acompañarlas o presentarse de Típicamente cursa a modo de brotes de actividad. No es un
forma independiente (tabla 2). patrón estable, ya que con el tiempo evoluciona hacia un pa-
En ocasiones es difícil distinguir las verdaderas manifes- trón obstructivo o penetrante. El patrón obstructivo (B2) sue-
taciones extraintestinales (afectación sistémica primaria) de le presentar una evolución indolente con necesidad tardía de
las complicaciones extraintestinales propias de la enferme- cirugía. El patrón fistulizante (B3) se asocia con el desarrollo
dad, bien sean secundarias a la inflamación crónica, a la mal- de fístulas intraabdominales y/o masas inflamatorias y/o abs-
nutrición o a los efectos adversos de los fármacos. cesos en el curso de la enfermedad. Es la forma más agresiva,
Las anomalías del sistema musculoesquelético son las con necesidad precoz de cirugía y rápida recurrencia.
más comunes. Otros órganos involucrados son la piel, los La localización ileal (L1) se relaciona con enfermedad
ojos o el tracto biliar. Con frecuencia se observa osteopenia estenosante (B2) y la localización cólica (L2) se asocia más
y osteoporosis que, además, pueden agravarse como conse- con un comportamiento penetrante (B3), mayor afectación
cuencia del uso del corticoides. Otra complicación extradi- perianal y manifestaciones extraintestinales.
gestiva que es importante destacar es la predisposición a fe-
nómenos tromboembólicos, aunque son más frecuentes
durante los brotes de actividad. El tromboembolismo venoso Historia natural de la enfermedad
representa una de las complicaciones extraintestinales más
comunes y potencialmente mortales de la enfermedad infla- El curso clínico de la EII es muy variable (fig. 1). Algunos
matoria intestinal (EII). pacientes pueden permanecer en remisión durante  años.
Otros tienen un curso crónico y recurrente con brotes fre-
cuentes a pesar de terapias intensivas. En la EC, el 20% de
Enfermedad perianal los pacientes recaerá anualmente.
Mientras que la localización de la enfermedad suele man-
La EPA se manifiesta como erosiones superficiales, repliegues tenerse estable durante el avance de la enfermedad, no ocu-
cutáneos, fisura, fístula, absceso o estenosis anal. Si se trata de rre lo mismo con la evolución de la misma (fig. 2). De esta
una forma de presentación, algunos rasgos nos pueden orien- forma, en el momento del diagnóstico, el 80% de los pacien-
tar hacia una EPA: multiplicidad de las lesiones, localización tes con EC presenta un fenotipo no complicado (inflamato-
atípica y escasa sintomatología en relación con los hallazgos rio). Sin embargo, esto cambia con el paso de los años. A los
macroscópicos. La lesión anal más fre-
cuente son los repliegues cutáneos y la TABLA 2
segunda, por orden de frecuencia, las Manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn
fístulas que suelen ser crónicas e indo-
Manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal
loras, salvo que exista pus a tensión por
un absceso anal subyacente. En este Manifestaciones articulares Artritis periférica Tipo 1: pauciarticular
Tipo 2: poliarticular
último caso, son dolorosas, pueden
Artritis axial Sacroileítis
cursar con fiebre o febrícula y en la
Espondilitis anquilosante
exploración se suele ver el orificio fis-
Artralgias, entesitis, tendinitis, periostitis, osteopatía
tuloso externo (OFE) con signos infla- hipertrófica, lesiones granulomatosas articulares
matorios y bajo tensión. Manifestaciones dermatológicas Pioderma gangrenoso
Es frecuente que existan varios Eritema nodoso
orificios fistulosos externos no solo en Síndrome de Sweet
la región perianal sino en zonas más Manifestaciones orales: estomatitis aftosa
alejadas como glúteos, muslos o geni- Manifestaciones oculares Epiescleritis
tales. En las mujeres son también fre- Escleritis
cuentes las fístulas anovaginales o rec- Uveítis
tovaginales, sobre todo si hay Manifestaciones hepatobiliares Colangitis esclerosante primaria
afectación rectal. El absceso anorrec- Osteopatía metabólica Osteopenia

tal es la principal causa de dolor en el Osteoporosis

paciente con EPA. Alrededor del 78% Enfermedades tromboembólicas Tromboembolismo venoso

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resección o intervención quirúrgica. Las principales compli-

caciones son la presencia de abscesos o fístulas entéricas,
Actividad
Actividad intermitente obstrucción intestinal aguda o recurrente, perforación libre,
77% hemorragia masiva, megacolon tóxico y degeneración
neoplásica (displasia y desarrollo de cáncer). La mayor parte
Remisión
de ellas requerirán una intervención quirúrgica para su so-
Actividad lución.
Remisión prolongada
10%
Remisión Estrategia diagnóstica
Actividad
El diagnóstico de la EC se fundamenta en la combinación de
Actividad crónica
13% la clínica, junto con los resultados de las pruebas comple-
mentarias que nos permitan, por un lado, confirmar el diag-
Remisión
nóstico y, por otro, evaluar la localización y la extensión de
la enfermedad.
Fig. 1. Curso evolutivo de la enfermedad de Crohn.

Aproximación diagnóstica inicial

20  años del diagnóstico, aproximadamente la mitad de los
pacientes habrá desarrollado complicaciones penetrantes
(fistulizantes) y en torno a una tercera parte habrán desarro-
llado estenosis. Por lo tanto, el 90% de los pacientes con EC
habrán variado su fenotipo a lo largo del tiempo.
Aunque no hay una definición uniforme para «enferme-
dad de curso grave o complicado», algunos datos clínicos
como la edad joven en el momento del diagnóstico (menos
de 40 años) y/o la presencia de lesiones perianales y/o enfer-
medad de localización ileocólica, junto con la necesidad de
tratamiento con corticoides del primer brote se asocia a un
mayor riesgo de enfermedad de curso complicado dentro de
los 5 primeros años tras el diagnóstico. En caso de presentar
dos o más de estos factores, debería considerarse iniciar tra-
tamiento con agentes inmunomoduladores y/o biológicos.
Complicaciones
Muchos pacientes con EC presentarán alguna complicación
a lo largo de su vida y la mayoría van a requerir algún tipo de
En un primer paso hacia el diagnóstico, lo fundamental es
una adecuada historia clínica (anamnesis y exploración física)
complementada con una analítica general de sangre y heces.
En este punto, es importante recoger información acerca de
factores de riesgo como el hábito tabáquico o los anteceden-
tes personales o familiares de enfermedades intestinales, sin
olvidar recoger información acerca de antecedentes de base
inmune.
Detectar alteraciones en la analítica puede ayudar a dis-
tinguir la patología funcional de la orgánica. A todos los pa-
cientes se les debe realizar, al menos, hemograma, perfil
bioquímico completo (iones, función renal y hepática), pro-
teína C reactiva (PCR) y ferrocinética. Otros análisis a valo-
rar serían la vitamina B12, los valores de ácido fólico, las hor-
monas tiroideas o los anticuerpos antitransglutaminasa (para
el diagnóstico diferencial con la celiaquía).
Cuando la diarrea es el síntoma predominante, se puede
realizar una determinación de calprotectina fecal. Se deben a
su vez hacer estudios microbiológicos de las heces a pesar de
que la diarrea sea de más de 4 semanas de evolución.

100 100
B3 penetrante
80 80 Penetrante

60 60

40 B2 estenosante 40
Estenosante
20 B1 inflamatorio 20 Inflamatorio

0 0
0 1 3 5 10 15 20 25 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240
Años desde el diagnóstico Meses desde el diagnóstico

Fig. 2. Conducta evolutiva de la enfermedad de Crohn.

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La calprotectina fecal es un marcador de detección ini-

cial, en los pacientes con dudas diagnósticas entre EII y sín-
drome de intestino irritable, un valor (en dos determinacio-
nes) superior a 200-250  μg/g obliga a descartar (mediante Susceptibilidad Inflamación Fibrosis
colonoscopia con ileoscopia) una EII. genética intestinal irreversible

Pruebas complementarias Objetivos Objetivos Objetivos

iniciales intermedios tardíos
- Calprotectina - PCR - Peso
Todos los pacientes con síntomas, factores de riesgo y altera- - Endoscopia - Síntomas - Salud ósea
ciones en la exploración física o en la analítica sugestivas de - Resonancia - Hospitalización
organicidad van a ser sometidos a pruebas endoscópicas y, - ECO - Cirugía
ocasionalmente, también radiológicas.
El método diagnóstico de elección sigue siendo la colo- Fig. 3. Evolución de los objetivos terapéuticos a lo largo de la enfermedad.
noscopia con ileoscopia y toma de biopsias. La cápsula de ECO: ecografía; PCR: proteína C reactiva.
intestino delgado estaría indicada en aquellos pacientes con
alta sospecha de EC e ileocolonoscopia normal que no ten-
TABLA 3
gan síntomas obstructivos.
Objetivos terapéuticos en la enfermedad de Crohn (EC) propuestos por
La enterorresonancia magnética (entero-RM) es una téc- parte de la Organización Internacional para el Estudio de Enfermedades
nica con una gran precisión diagnóstica para la valoración Inflamatorias Intestinales (IOIBD)
transmural de la pared (grosor y patrón de captación de con- 1. Clínicos
traste), la detección de complicaciones penetrantes (fístulas y La resolución del dolor abdominal y la normalización del hábito intestinal deben ser
abscesos) y la visualización de órganos extraintestinales. Es la el objetivo
prueba de elección en pacientes con estenosis establecida 2. Endoscópicos
(por riesgo de retención de la capsuloendoscopia). Por una La ausencia de ulceración es el objetivo
parte, permite valorar la existencia de actividad en el intesti- La resolución de los síntomas por sí sola no es un objetivo suficiente
no delgado, estableciendo la extensión de la afectación. Por La curación de la mucosa se recomendó como objetivo terapéutico en la práctica
clínica, porque se asocia con mejores resultados tanto en estudios de cohortes
otra parte, detecta la presencia de complicaciones extralumi- como en ensayos controlados aleatorios
nales como fístulas, abscesos, etc. La ecografía abdominal
3. Histológicos
(Doppler y/o con contraste) es ampliamente utilizada por
La remisión histológica no es un objetivo, ya que no hay datos para recomendar
tratarse de una técnica sencilla que permite valorar actividad la remisión histológica como objetivo en la EC en la práctica clínica
y extensión en manos expertas. En centros en los que no esté 4. Imagen
disponible la entero-RM, una enterotomografía computado- Cuando la endoscopia no puede evaluar adecuadamente la inflamación,
rizada (entero-TC) puede tener el mismo rendimiento, aun- la resolución de la inflamación por imagen transversal es un objetivo
que con la limitación de la radiación. En situaciones de ur- 5. Biomarcadores
gencia, cuando hay sospecha de complicación, la prueba de Los biomarcadores disponibles que incluyen PCR y calprotectina fecal no son
elección es la TC. objetivos, son medidas complementarias de inflamación
El fracaso de la PCR o la normalización de la calprotectina fecal debe provocar una
evaluación endoscópica adicional, independientemente de los síntomas

Tratamiento 6. Resultados centrados en el paciente: PRO (patient reported outcome)

Objetivos del tratamiento y criterios
de respuesta
Aunque el objetivo genérico del tratamiento de la EC es
controlar la inflamación, es extremadamente difícil estable-
cer un único objetivo terapéutico concreto, ya que se trata
de una entidad muy compleja en su manifestación y en la
que no existe un parámetro simple que cuantifique la carga
inflamatoria tal y como existe en otras enfermedades (por
ejemplo, la hemoglobina glucosilada en la diabetes). Ade-
más, en ocasiones, dependiendo de la propia evolución de la
enfermedad, la respuesta a fármacos, la edad o la comorbili-
dad del paciente, los objetivos terapéuticos pueden ser dife-
rentes o cambiar a lo largo de la evolución de la enfermedad
(fig. 3). Los distintos objetivos clínicos, endoscópicos, histo-
lógicos, de imagen o de biomarcadores se recogen en la ta-
bla 3.
El PRO primario para la EC debe ser la resolución del dolor abdominal
y la normalización del hábito intestinal
El PRO definitivo es la normalización de la calidad de vida (en comparación con
antes del inicio de la enfermedad) que se logra a través de la resolución de los
síntomas y la inflamación
Los objetivos del tratamiento deben adaptarse y acordarse con cada paciente
PCR: proteína C reactiva.
Estrategia de tratamiento
A la hora de elegir un tratamiento, es preciso tener en cuen-
ta no solo la gravedad de la enfermedad sino también su ex-
tensión y localización, así como el fenotipo de la enfermedad
(inflamatorio, estenosante o fistulizante). Además, debido a
que no existe una buena correlación entre los síntomas del
paciente y la presencia de inflamación intestinal activa, es
aconsejable comprobar objetivamente la presencia de activi-
dad de la enfermedad antes de modificar sustancialmente el
tratamiento.

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Tratamiento para inducir la remisión
en la enfermedad de Crohn
Brote leve
En el caso del brote leve de localización ileocecal, se reco-
mienda el tratamiento con budesonida en dosis de 9 mg/día
durante 8 semanas. En la afectación leve de localización có-
lica, no existe evidencia que apoye el uso de mesalazina. Sin
embargo, algunos autores se posicionan a favor de una prue-
ba terapéutica con dosis de 4 g/día, dado su excelente perfil
de seguridad y su bajo precio, aunque la evidencia que sopor-
ta esta recomendación es muy limitada. En caso de falta de
respuesta a esta estrategia, sería necesario administrar corti-
coides sistémicos en forma de prednisona oral en dosis de
1  mg/kg al día. Si a pesar del tratamiento con corticoides
sistémicos no se consigue la remisión clínica, nos encontra-
remos ante un escenario de corticorrefractariedad y sería
preciso el inicio de fármacos biológicos para inducir la remi-
sión. También sería necesaria esta escalada terapéutica a fár-
macos biológicos en los pacientes que sufren un brote bajo
tratamiento inmunosupresor de mantenimiento.
Brote moderado
Los corticoides orales de acción tópica constituyen el trata-
miento de elección en el brote moderado de enfermedad de
Crohn de localización ileocólica. En ausencia de respuesta o
ante otra localización deberá procederse a la administración
de corticoides sistémicos, con un descenso progresivo de la
dosis entre 8 y 12 semanas. Igual que en el caso del brote
leve, si el paciente sufriera un brote bajo tratamiento inmu-
nosupresor, sería candidato a tratamiento biológico para in-
ducir la remisión y como terapia de mantenimiento.
Brote grave
Requiere la hospitalización del paciente y la administración de
corticoides endovenosos, metilprednisolona en dosis plenas
de 1 mg/kg al día, con estrecha monitorización de la respues-
ta clínica. En caso de falta de respuesta, será necesaria una
escalada terapéutica a fármacos biológicos. Aunque la pauta
de inducción con infliximab (IFX) es la que acumula más ex-
periencia, todos los fármacos biológicos aprobados para la
enfermedad de Crohn (IFX, adalimumab, ustekinumab y ve-
dolizumab) han demostrado eficacia clínica en este escenario.
Los pacientes que no han recibido nunca tratamiento in-
munosupresor (IS) pueden comenzar con el fármaco bioló-
gico y el inmunosupresor (la mayor parte de las veces tiopu-
rinas), puesto que esta comienza a hacer efecto de forma
retardada (3-4  meses). Cuando el paciente se encuentre en
remisión clínica, podrá mantener únicamente los IS como
mantenimiento. Por otra parte, en caso de haber sufrido el
brote estando bajo tratamiento inmunosupresor, será el bio-
lógico el tratamiento de mantenimiento de elección.
Es preciso tener en cuenta que en aquellos pacientes con
factores de mal pronóstico (enfermedad extensa, patrón fis-
tulizante, etc.) se debe considerar el uso precoz de fármacos
biológicos y desescalar posteriormente en función de la res-
puesta clínica. A esta estrategia se le conoce como «top-
down» approach.
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Tratamiento de mantenimiento de la remisión
en la enfermedad de Crohn
La eficacia de mesalacina en el mantenimiento de la remisión
de la EC es controvertida y la mayoría de los autores no re-
comiendan su uso. Del mismo modo, no se recomienda el
tratamiento con esteroides para el mantenimiento de la re-
misión en la EC.
Los fármacos tiopurínicos están indicados como tra-
tamiento de mantenimiento en los pacientes que han pre-
sentado corticodependencia o corticorrefractariedad. Me-
trotexato (MXT) también podría ser una alternativa de
tratamiento en pacientes corticodependientes con intoleran-
cia a las tiopurinas.
En los pacientes que han presentado un brote de la en-
fermedad estando en tratamiento con inmunosupresores,
debería investigarse el cumplimiento del tratamiento y con-
firmar que están recibiendo la dosis óptima del fármaco. Si
esto es así, estaría indicado el tratamiento con fármacos bio-
lógicos como inductores de la remisión para el manteni-
miento de la misma. Algunos pacientes con una gravedad
especial como enfermedad muy extensa, comienzo grave,
patrón fistulizante o EPA podrían ser candidatos a recibir
tratamiento de mantenimiento con biológicos desde el ini-
cio, aunque no hubieran sido tratados previamente con in-
munosupresores.
Tratamiento de escenarios especiales
Enfermedad perianal
La EPA aparece aproximadamente en el 25% de los pacien-
tes con EC y constituye una causa fundamental de morbili-
dad y deterioro de la calidad de vida, asociada frecuentemen-
te a abscesos, estenosis anales e incontinencia fecal.
Es sencillo detectar una EPA en un paciente ya diagnos-
ticado de EC. Sin embargo, es mucho más difícil diagnosti-
carla cuando precede al inicio de los síntomas gastrointesti-
nales (5-9% de pacientes) y el diagnóstico definitivo puede
demorarse en el tiempo. Para su correcta categorización, es
fundamental recurrir a pruebas de imagen como la resonan-
cia magnética pélvica o la ecografía endoanal. Sin embargo,
el patrón oro sigue siendo la exploración bajo anestesia, que
no solo permite conocer el número y localización de los tra-
yectos fistulosos, sino que además permite el drenaje de co-
lecciones y la colocación de sedales.
Estas exploraciones nos permitirán realizar una clasifica-
ción adecuada de las fístulas perianales para determinar el
tratamiento más apropiado. La clasificación más útil desde
el punto de vista clínico es la clasificación de Parks (fig. 4).
Este sistema utiliza el esfínter anal interno y externo como
referencia y considera cinco tipos diferentes de fístulas: su-
perficial, interesfinteriana, transesfinteriana, supraesfinteria-
na y extraesfinteriana. La revisión técnica de la American
Gastroenterological Association (AGA) publicada en el 2003
propuso una clasificación más sencilla, identificando las fís-
tulas como «simples» o «complejas» (tabla 4).
 ENFERMEDAD DE CROHN

A. Fístula superficial
B. Fístula interesfinteriana
C. Fístula transesfinteriana
D. Fístula supraesfinteriana
E. Fístula extraesfinteriana

E C A B D

Fístulas bajas → simples Esfínter

Fístulas altas → complejas anal
externo

Fig. 4. Clasificación de las fístulas perianales en la enfermedad de Crohn.

Tomada de Parks AG, et al.

TABLA 4
Clasificación de las fístulas Fig. 5. Enfermedad perianal drenada bajo anestesia general. Tres orificios exter-
nos están tutorizados con sedales laxos. Uno en rafe posterior (azul) y dos late-
Fístulas simples Fístulas complejas rales (amarillos).

Bajas (superficial, interesfinteriana, Altas (inter- o trans- esfinteriana alta,

transesfinteriana baja) supra- o extraesfinteriana)
Orificio externo único Múltiples orificios
No dolor ni fluctuación ¿absceso? Dolor/fluctuación
¿Actividad rectal? Actividad rectal
Rectovaginal
Estenosis anal
El tratamiento de la EPA debe ser siempre individualiza-
do y, en general, lo más conservador posible, siendo funda-
mental la colaboración entre el gastroenterólogo y el ciruja-
no. En todos los casos, se debe conocer la extensión y la
actividad de la EII, valorar la participación del recto, identi-
ficar la presencia de abscesos y clasificar anatómicamente las
fístulas.
Es fundamental la exploración bajo anestesia por parte
del cirujano especialista en coloproctología para el correcto
drenaje de los abscesos perianales y la colocación de sedales
laxos que tutoricen los trayectos fistulosos y eviten coleccio-
nes. Con ello se permite el inicio del tratamiento médico
(con antibióticos y fármacos antifactor de necrosis tumoral
—anti-TNF—) (fig. 5).
El tratamiento con antibióticos, ciprofloxacino y metro-
nidazol mejora la sintomatología, reduciendo de forma sig-
nificativa el débito por la fístula y debe ser el tratamiento
inicial. Sin embargo, aunque mejoran la clínica raramente
consiguen por sí solos lograr la cicatrización del trayecto.
En cuanto al tratamiento con tiopurínicos, existe un me-
taanálisis que incluye cinco estudios controlados frente a
placebo que confirma la eficacia de estos fármacos en el tra-
tamiento de las fístulas perianales en la EC (odds ratio
—OR— 4,44). No obstante, se trata de un análisis post-hoc y
los datos deben evaluarse con cautela.
El enorme conocimiento clínico que se tiene de los fár-
macos biológicos anti-TNF a lo largo de la última década,
los ha colocado ya en el primer lugar para el tratamiento de
las fístulas complejas en la enfermedad de Crohn. IFX fue el
primer anti-TNF que demostró ser eficaz en la inducción y
mantenimiento de la cicatrización de los trayectos fistulosos
en pacientes con EPA y es por ello el fármaco de primera
elección. Más recientemente, adalimumab ha demostrado
también eficacia en este escenario clínico, por lo que consti-
tuye una alternativa en pacientes intolerantes o con fracaso a
IFX.
Respecto al uso de vedolizumab y ustekinumab en este
escenario, existe evidencia insuficiente para recomendar su
uso, aunque hay datos que sugieren un futuro prometedor
de estos fármacos como tratamiento de rescate tras el fallo de
anti-TNF.
Aunque la eficacia de otros tratamientos médicos como
ciclosporina o tacrolimus está avalada por ensayos clínicos,
no se suelen utilizar en la práctica clínica.
El uso de células madre mesenquimales para el trata-
miento de los trayectos fistulosos en la EPA de la EC comen-
zó a estudiarse hace aproximadamente 20 años. Los resulta-
dos del primer ensayo clínico controlado con placebo fueron
prometedores, con tasas de cicatrización de los trayectos
fistulosos de un 50%, con una alta proporción de paciente
que habían fracasado con el uso de fármacos biológicos. Por
lo tanto, el uso de células madre mesenquimales se perfila
como un tratamiento atractivo y prometedor, cuya indica-
ción aprobada en el momento actual es el tratamiento de las
fístulas perianales complejas en pacientes con EC luminal
inactiva o leve, cuando los tratamientos convencionales han
fracasado.

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)
En la actualidad, la monitorización de la respuesta de las
fístulas perianales a los tratamientos médicos se realiza me-
diante exploración física y pruebas de imagen (resonancia
magnética o ecografía endoanal) que permiten explorar el
estado de los trayectos fistulosos y descartar la presencia de
complicaciones, con el objetivo de optimizar el tratamiento.
No está establecida la periodicidad con la que deben realizar-
se estos controles, pero algunos autores recomiendan repe-
tirlos cada 6  meses hasta confirmar la cicatrización de los
trayectos fistulosos.
Fármacos empleados en el tratamiento
de la enfermedad de Crohn
Aminosalicilatos
Los aminosalicilatos son un grupo de fármacos que contie-
nen en su estructura molecular al ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA o mesalazina). Aunque su uso está muy extendido,
sobre todo en pacientes con EC leve con afectación cólica,
no existe evidencia sólida para recomendar el empleo de
5-ASA en la EC. Su eficacia para inducir la remisión ha sido
recientemente evaluada en un metaanálisis que incluye 7 en-
sayos clínicos controlados y que pone de manifiesto la ausen-
cia de beneficio de los salicilatos frente a placebo.
Antibióticos
Numerosos estudios han demostrado la falta de eficacia de
estos fármacos en la inducción y el mantenimiento de la re-
misión en la EC. Su uso debe limitarse al manejo de la EPA,
las complicaciones infecciosas y el sobrecrecimiento bacte-
riano.
Corticoides
Los corticoides son el tratamiento de primera línea para la
inducción de la remisión en los pacientes con EC activa. Por
sus múltiples efectos adversos y la falta de eficacia a largo
plazo no está indicado su uso en el tratamiento de man-
tenimiento. Hay dos tipos de corticoides empleados: los
«clásicos» de gran biodisponibilidad pero con importante
toxicidad y los de «segunda generación», de menor biodis-
ponibilidad por su elevado metabolismo de primer paso he-
pático pero con gran potencia. En este último grupo encon-
tramos budesonida, un corticosteroide sintético de efecto
local y con una biodisponibilidad de solo el 10-15% por el
marcado efecto de metabolismo de primer paso hepático que
tiene. Se emplea en dosis de 9 mg/día. Su uso está indicado
para inducir la remisión en la EC ileal, ileocólica o cólica
derecha activa leve/moderada, donde ha resultado ser igual
de eficaz que los corticoides sistémicos clásicos, pero con
menos efectos secundarios.
Los corticoides sistémicos se usan en los brotes modera-
dos/graves. Aunque no hay un estudio dosis/respuesta, la
dosis habitual empleada es de 1 mg/kg/día de prednisona o
equivalente. Aunque no hay estudios que comparen distintas
pautas, dosis superiores a 60 mg/ día en pacientes con peso
superior a 60  kg no parecen ser superiores que la dosis de
60 mg/día.
610 Medicine. 2020;13(11):603-12
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Los corticoides tienen un importante número de efectos
adversos, sobre todo en pacientes en los que se prolonga su
uso de forma innecesaria. Entre los más frecuentes encontra-
mos: síndrome de Cushing, hipertensión arterial, acné, dia-
betes mellitus, insomnio, labilidad emocional, osteoporosis,
riesgo aumentado de infecciones, glaucoma y miopatía pro-
ximal. Ante el uso de esteroides debe prevenirse la aparición
de osteoporosis, por lo que se recomienda la administración
simultánea de calcio (1.000-1.200  mg/día) y vitamina D
(400-800 mg/día) a todos los pacientes que reciben este tra-
tamiento.
Inmunomoduladores
Tiopurinas. Las tiopurinas son antagonistas de las purinas
que inhiben la síntesis de ADN y ARN, ejerciendo un efecto
antiproliferativo sobre diferentes células del sistema inmune
(especialmente sobre los linfocitos T). Otro interesante efec-
to es que disminuyen la inmunogenicidad de los fármacos
biológicos, al reducir la formación de anticuerpos frente a los
mismos. Mercaptopurina y su profármaco azatioprina son las
más empleadas.
Cinco ensayos clínicos han evaluado el papel de las tio-
purinas en la inducción de la remisión frente a placebo. El
análisis conjunto de estos estudios revela la ausencia de dife-
rencias entre ambos a la hora de inducir la remisión, un 48%
en el grupo intervención frente a un 37% en el grupo place-
bo, por lo que las principales guías clínicas no recomiendan
el uso de tiopurinas en monoterapia para inducir la remisión
en pacientes con EC moderada-grave.
El uso de tiopurinas en la EC está indicado en 3 escena-
rios diferentes: mantenimiento de la remisión clínica en pa-
cientes con EC corticodependiente, prevención de la recu-
rrencia posquirúrgica y como cotratamiento con fármacos
anti-TNF.
La eficacia como tratamiento de mantenimiento ha sido
demostrada en un metaanálisis que incluye datos de 489 pa-
cientes de 6 ensayos clínicos publicados entre 1971 y 2013.
La dosis recomendada de azatioprina es de 2-2,5 mg/kg/día
y la de mercaptopurina 1-1,5 mg/kg/día. En general se reco-
mienda administrar la dosis plena desde el inicio y en toma
única diaria, si bien puede reducirse o fraccionarse en caso de
toxicidad, especialmente gastrointestinal. En ausencia de es-
tudios comparativos directos, azatioprina y mercaptopurina
actualmente se consideran equivalentes en cuanto a eficacia
y seguridad.
Los efectos adversos de las tiopurinas han sido su mayor
factor limitante, ya que hasta en un 10-20 % de los pacientes
se debe retirar el fármaco por aparición de toxicidad. Se clasi-
fican en dos tipos. Los efectos adversos idiosincrásicos más
frecuentes son la intolerancia digestiva, la pancreatitis y el sín-
drome pseudogripal, y suelen aparecer en los primeros tres
meses y cesan rápidamente tras la suspensión del fármaco. Los
efectos adversos dosis-dependientes pueden aparecer en cual-
quier momento y obligan a la monitorización del fármaco, son
la mielotoxicidad y la hepatotoxicidad. Además, los pacientes
expuestos a tiopurinas tienen un riesgo aumentado de desarro-
llar neoplasias, por lo que hay que sopesar el riesgo-beneficio
en personas de edad avanzada antes de iniciar su uso.

Metrotexato. MTX es un análogo antagonista del ácido fó-
lico. Puede ser útil como tratamiento de mantenimiento en
la EC corticodependiente o como prevención de la inmuno-
genicidad asociada al tratamiento con agentes anti-TNF.
MTX no se suele utilizar en primera línea, en parte debido
al miedo a la aparición de efectos adversos. En el último con-
senso de la Organización Europea para la Enfermedad de
Crohn y la Colitis (ECCO) el uso de MTX se recomienda en
los pacientes que son intolerantes o con fracaso a las tiopuri-
nas o a los fármacos biológicos, aunque su uso en caso de
fracaso de las tiopurinas no es generalizado al disponer de
fármacos más potentes y con mejor perfil de seguridad como
son los biológicos
La dosis recomendada en la fase de inducción es de
25 mg por semana por vía subcutánea durante 16 semanas.
La dosis de mantenimiento recomendada es de 15  mg por
semana por vía subcutánea. Sin embargo, con esta pauta se
han observado tasas de pérdida de respuesta de hasta el 70%,
por lo que algunos autores abogan por mantener la dosis de
25 mg por semana durante al menos un año.
El perfil de seguridad del MTX, más allá de los efectos
adversos comunes de los fármacos inmunosupresores, se ca-
racteriza por su potencial teratogénico, intolerancia gas-
trointestinal, mielotoxicidad, hepatotoxicidad y riesgo de fi-
brosis pulmonar. Las náuseas pueden prevenirse mediante la
utilización de ondansetrón administrado 1-2 horas antes de
la toma e incluso el día previo. Además, la administración de
5 mg de ácido fólico de 1 a 3 días después del MTX mejora
los efectos secundarios digestivos, ya sea en forma de náu-
seas, vómitos o diarrea.
Fármacos biológicos
Anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral. Los
anticuerpos anti-TNF están diseñados para bloquear el fac-
tor de necrosis tumoral alfa, una citoquina proinflamatoria
que interviene en la fase aguda de los procesos inflamatorios
y tiene un papel clave en la patogenia de la EII. Los dos an-
ticuerpos monoclonales IgG1 anti-TNF aprobados en Euro-
pa para el tratamiento de la EC son IFX y adalimumab. Los
anti-TNF han demostrado su eficacia en la inducción y el
mantenimiento de la remisión en los pacientes con EC mo-
derada-grave.
Aunque no hay estudios comparativos directos de la efi-
cacia de los diversos anti-TNF, los resultados de un reciente
metaanálisis sugieren que todos son similares. Por tanto, la
elección de uno u otro dependerá de las circunstancias y de
las preferencias del paciente. En general, los fármacos anti-
TNF están indicados en los pacientes con EC activa que no
responde al tratamiento con corticoides y en aquellos que
presentan actividad a pesar del tratamiento con fármacos in-
munosupresores. Sin embargo, se ha observado que los pa-
cientes responden mejor a estos fármacos cuanto más pre-
cozmente los reciben. Por tanto, cada vez se utilizan de
forma más temprana, incluso en pacientes que no han reci-
bido previamente inmunomoduladores.
IFX se administra en perfusión intravenosa, en dosis de
5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 como inducción y cada 8 se-
manas como tratamiento de mantenimiento. Adalimumab se
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ENFERMEDAD DE CROHN
administra por vía subcutánea; la dosis de inducción es de
160 mg y 80 mg en las semanas 0 y 2 y 40 mg cada 2 semanas
como tratamiento de mantenimiento.
A pesar de su eficacia, entre un 10 y un 40% de los pa-
cientes no responde al fármaco tras la pauta de inducción
(fallo primario a anti-TNF) y un 30-40% adicional perderá
respuesta durante el tratamiento de mantenimiento (fallo se-
cundario). Cada vez es mayor la evidencia a favor de la rela-
ción entre los niveles valle plasmáticos de los anti-TNF, los
anticuerpos antifármaco y la eficacia clínica, por lo que la
monitorización terapéutica se ha convertido en una herra-
mienta muy útil para ajustar el tratamiento. La American
Gastroenterology Association (AGA) recomienda unos niveles
de IFX igual o superior 5  μg/ml y de adalimumab igual o
superior a 7 μg/ml durante el mantenimiento. La monitori-
zación terapéutica es especialmente útil en el escenario de
pérdida de respuesta, donde las tres principales estrategias a
seguir son: intensificar la dosis, cambio a otro anti-TNF
(switch) o cambio de diana terapéutica (swap).
En general, los anti-TNF pueden considerarse fármacos
seguros, y la mayoría de los efectos adversos a estos fárma-
cos pueden ser considerados «efectos de clase» (asociados a
todos los anti-TNF). En el caso de IFX, pueden aparecer
reacciones infusionales (dentro de las dos primeras horas
desde la infusión), que habitualmente se controlan con faci-
lidad enlenteciendo la infusión y administrando antihistamí-
nicos, paracetamol o incluso esteroides cuando sea necesario.
También se ha descrito la aparición de reacciones de hiper-
sensibilidad tardía (a partir de las 24 horas de la infusión) que
consisten en dolores articulares, debilidad, fiebre, mialgias y
malestar. Antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF debe
descartarse una infección activa (incluyendo abscesos abdo-
minales y perianales), tuberculosis latente e infección por el
virus de la hepatitis B. No deben utilizarse en pacientes con
insuficiencia cardíaca avanzada o enfermedad desmielinizan-
te y deben evitarse las vacunas de virus vivos.
Vedolizumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado
IgG1 que bloquea específicamente la integrina α4β7, impi-
diendo de forma selectiva la migración de linfocitos al intes-
tino. Está indicado en el tratamiento de la EC y la CU en la
actividad moderada/grave, tanto en pacientes naïve como en
aquellos refractarios o intolerantes a anti-TNF. Se adminis-
tra por vía intravenosa con una pauta de inducción de 300 mg
en las semanas 0, 2 y 6 y con una pauta de mantenimiento de
300  mg cada 8 semanas. Respecto a la monitorización, no
requiere ningún control específico tras el inicio. En general,
el perfil de seguridad es mejor que el de los fármacos anti-
TNF por su selectividad. No se han descrito casos de leu-
coencefalopatía multifocal progresiva previamente comuni-
cados con otros fármacos con mecanismo de acción similar
como natalizumab. Los efectos adversos más frecuentes in-
cluyen nasofaringitis, cefalea, náuseas, artralgias, tos y dolor
abdominal.
Ustekinumab. Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal
IgG1k que bloquea la subunidad P40 que comparten las in-
terleucinas 12 y 23. Está indicado en la EC activa moderada-
grave que ha presentado respuesta insuficiente o pérdida de
Medicine. 2020;13(11):603-12 611
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)
respuesta a la terapia convencional o fármacos anti-TNF.
Ustekinumab presenta una doble vía de administración. La
dosis de inducción es de 6 mg/kg por vía intravenosa en do-
sis única estratificada según rangos. Posteriormente se reco-
mienda que todos los pacientes reciban una dosis subcutánea
de 90 mg en la semana 8 y se evalúe la respuesta en la sema-
na 16. En este momento caben dos posibilidades: suspender
el tratamiento o establecer una pauta de mantenimiento con
dosis subcutáneas cada 8 o 12 semanas. Respecto a la moni-
torización, no requiere control específico. Los efectos adver-
sos más frecuentes son la nasofaringitis, las infecciones res-
piratorias altas y la cefalea.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pa-
cientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía recomendada
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