Esclerosis sistémica (Esclerodermia)

INTRODUCCION

La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica rara de causa desconocida caracterizada por
fibrosis difusa y anormalidades vasculares en la piel, articulaciones, y órganos internos (en
especial el esófago, tubo digestivo inferior, pulmones, corazón y riñones). Los síntomas más
comunes incluyen el fenómeno de Raynaud, poliartralgia, disfagia, pirosis, hinchazón y
finalmente engrosamiento de la piel y contracturas de los dedos. Las afecciones pulmonar,
cardíaca y renal son responsables de la mayoría de los casos de muerte. El diagnóstico es
clínico, pero los estudios de laboratorio respaldan el diagnóstico y ayudan a definir el
pronóstico. El tratamiento específico es difícil, y a menudo se tratan sobre todo las
complicaciones.

Epidemiologia

La esclerosis sistémica (ES) es 4 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Es más
frecuente en personas de entre 20 y 50 años y es rara en niños. La incidencia es de 9 a 19 casos
por millón al año

Los sujetos de raza negra tienen una incidencia mayor y una edad de inicio más temprana que
los de raza blanca, y es más probable que tengan la forma cutánea difusa de la ES asociada a la
afectación pulmonar intersticial y a un pronóstico peor

ETIOLOGIA

Aunque se desconoce la causa de la ES, el inicio suele atribuirse a una interacción entre
factores ambientales y predisposición génica. La etiología es en parte inmunitaria y hereditaria
(ciertos subtipos de HLA). Algunos síndromes semejantes a los de la esclerosis sistémica se
asociaron con la exposición a cloruro de vinilo, bleomicina, pentazocina, epoxy e hidrocarburos
aromáticos, aceite de colza contaminado, o l-triptófano.

Los desencadenantes ambientales probables son laborales, alimentarios, médicos y

relacionados con el estilo de vida y, posiblemente, algunos microorganismos infecciosos.

FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología de la SSc es un proceso progresivo de autoamplificación, que implica primero

el daño microvascular, seguido de la respuesta autoinmune y la inflamación, y la fibrosis difusa
( Figura 1)

En conclusión, los diferentes pasos fisiopatológicos finalmente se asocian con una afectación
fibrótica progresiva de la piel y los órganos internos ( Figura 1 ) La comprensión actual de SSc
ha permitido la producción de nuevos medicamentos biológicos contra objetivos moleculares
específicos de la enfermedad para activar enfoques terapéuticos modificadores de la
enfermedad. En esta revisión, resumimos y discutimos la comprensión actual y los nuevos
conocimientos sobre la patogénesis de la SSc.
Daño microvascular

Figura 2. La figura describe los primeros pasos en la fisiopatología de la esclerosis sistémica

que involucra el endotelio microvascular. La alteración frecuente y sostenida del tono
microvascular y la apoptosis celular, son un desencadenante nocivo de la barrera endotelial
que conduce a la apertura de las uniones endoteliales, mayor migración de células
inflamatorias y orientación, mayor permeabilidad de microvasos y fuga vascular progresiva.

La evidencia sugiere que SRP en SSc resulta de una microvasculopatía que involucra todas las
capas de los vasos sanguíneos periféricos y en parte es causada por la disfunción del endotelio
El endotelio es un tejido metabólicamente activo que, en circunstancias normales, regula flujo
sanguíneo regional, transporte de nutrientes, coagulación y fibrinólisis, y migración de células
sanguíneas mientras se mantiene un revestimiento antitrombótico en la vasculatura. Estas
importantes funciones biológicas se logran mediante la producción de una matriz compleja de
moléculas que incluyen vasodilatadores (es decir, óxido nítrico (NO) y prostaciclina),
vasoconstrictores (es decir, endotelina-1 (ET-1) y factor de activación de plaquetas) y
moléculas de adhesión celular (es decir selectinas e integrinas) [ 8 ]

Una función anormal del endotelio produce un desequilibrio de los factores vasoactivos,
incluida la sobreproducción del vasoconstrictor ET-1 en la piel, el tejido pulmonar y el suero, y
la producción insuficiente del vasodilatador de NO y prostaciclina en pacientes con SSc. En
particular, ET-1 desempeña un papel destacado en la regulación del tono vascular a través de
sus receptores ET vascular a través de sus receptores ET UNA y ET SI. ET UNA el receptor
predomina en el músculo liso vascular y media la vasoconstricción, mientras que el ET si El
subtipo de receptor, cuando se presenta en el endotelio vascular, media la vasodilatación a
través de la liberación de NO [ 9 - 11 ]

La alteración frecuente y sostenida del tono microvascular es un desencadenante nocivo de la

barrera endotelial que conduce a la apertura de las uniones endoteliales, un mayor recorrido
de las células inflamatorias, una mayor permeabilidad de los microvasos y una fuga vascular
continua ( Figura 2 )

El fenómeno de la fuga microvascular progresiva causa microhemorragias y edema local

( Figura 2 ) La activación plaquetaria se demuestra en SSc, lo que lleva a la liberación de
tromboxano, un potente vasoconstrictor. Además, las células endoteliales activadas muestran
una mayor expresión de las moléculas de adhesión proteína de adhesión celular vascular 1
(VCAM1), molécula de adhesión intercelular (ICAM) y E-selectina, lo que resulta en el
reclutamiento de células inflamatorias de la circulación ( Figura 2 ) [ 12 ]

RESPUESTA INMUNE

Figura 3. El inicio temprano de las células inmunes / inflamatorias dentro del área perivascular
(células T, células B, monocitos / macrófagos) y plaquetas, crea aún más en la esclerosis
sistémica un medio tóxico para la microcirculación, junto con la alta producción de citocinas /
quimiocinas y específicos o autoanticuerpos funcionales. El número de capilares disminuye y
comienza la reacción fibrótica.
En SSc, el daño microvascular es paralelo a una mayor producción de factores pro-
angiogénicos (por ejemplo, VEGF-A, ET-1) y, por otro lado, una respuesta defectuosa de las
células endoteliales dañadas ( Figura 2 ) Sin embargo, a pesar del aumento de VEGF-A en la
piel y el suero de SSc.

Las plaquetas almacenan altas concentraciones de VEGF165b y, por lo tanto, pueden ser una
fuente importante de VEGF165b circulante, especialmente después de su activación en
contacto con el endotelio dañado

El endotelio patológico, a través de la conversación cruzada alterada entre las células

endoteliales (CE), las células madre mesenquimatosas (MSC) y los pericitos deterioran el
proceso angiogénico y modulan la producción de moléculas profibróticas en las MSC,
promoviendo un cambio de estas células perivasculares multipotentes hacia un fenotipo
miofibroblástico profibrótico.

Las MSC de pacientes con SSc mostraron anormalidades de diferenciación intrínseca en

respuesta a varias moléculas profibróticas, como TGFβ 1, y un microambiente asociado a la
enfermedad, favoreciendo un cambio fenotípico hacia miofibroblastos De hecho, el papel del
endotelio, la interrelación entre las CE y los pericitos, así como el compromiso de las células
madre mesenquimales hacia un fenotipo profibrótico representan una contribución
importante a la fisiopatología de la SSc.

ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE

La lesión de células endoteliales microvasculares y la apoptosis es un evento central en la

patogénesis de la vasculopatía por SSc que conduce a la activación del sistema inmune, las
células endoteliales apoptóticas solo pueden detectarse en las primeras etapas de la
enfermedad inflamatoria de SSc.

La alteración de la respuesta inmune innata y adaptativa desempeña un papel destacado en la

fisiopatología SSc temprana e incluye el aumento de la presencia y las funciones alteradas de
las células y productos inflamatorios en los tejidos diana, como la piel y los pulmones, junto
con un prominente interferón tipo I (IFN )

Diferenciación y proliferacion de fibroblastos

Figura 4 El tejido fibrótico de la esclerodermia se caracteriza por la gran presencia de de α-

miofibroblastos positivos para actina del músculo liso que secretan no solo proteínas de la
matriz extracelular sino también TGF miofibroblastos positivos para actina del músculo liso que
secretan no solo proteínas de la matriz extracelular sino sino también TGF β y otros
mediadores profibróticos, como la endotelina-1 (ET-1). Las células progenitoras mesenquimales
circulantes derivadas de monocitos (fibrocitos), así como la transdiferenciación específica de
tejido de pericitos, adipocitos y células endoteliales, contribuyen a la expansión de los
miofibroblastos.

Curiosamente, entre las células T (células T CD4 +), las células T helper tipo 2 (TH2) -
caracterizado por la secreción de IL-4 e IL-13 - se expresan más en SSc que en células TH1, que
secretan principalmente IFN antifibrótico en población de células T CD4 +, las células T
reguladoras (Treg), que representan 5 - El 15% de ellos.
Los macrófagos, después de la diferenciación de los monocitos, pueden generar diferentes
fenotipos de células distinguidas en base a diferentes marcadores de superficie como
macrófagos activados clásicamente (M1) y / o activados alternativamente (M2)

En general, los macrófagos M1 son fagocitos efectores con una mayor capacidad microbicida o
tumoricida y producen citocinas proinflamatorias como TNF-alfa, IL-6, IL-1, mientras que los
macrófagos polarizados con M2 producen citocinas antiinflamatorias, principalmente IL-4, IL-
13 e IL-10.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los síntomas y signos iniciales más frecuentes de la esclerosis sistémica son el fenómeno de
Raynaud y la hinchazón insidiosa de las extremidades distales con engrosamiento gradual de la
piel de los dedos. La poliartralgia también es importante. En ocasiones las primeras
manifestaciones son trastornos digestivos (p. ej., pirosis, disfagia) o respiratorios (p. ej.,
disnea).