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Diabetes Volumen 66, enero de 17

2017 Más información disponible en www.DeepL.com/pro.

Fernanda G. De Felice1,2 y Sergio T. Ferreira1,3

Obtención de un "GRiP" sobre el estrés del retículo

endoplasmático hipotalámico
Estrés del Retículo Endoplásmico para
Combatir la obesidad
Diabetes 2017;66:17-19 | DOI: 10.2337/dbi16-0057

resistencia a la insulina en la obesidad y la DMT2 (8-12). El

El retículo endoplásmico (RE) coordina la síntesis, el estrés RE hipotalámico y la inflamación están
plegamiento y la clasificación de las proteínas para su íntimamente relacionados. En
retención en la célula o su entrada en la vía secretora.
Ciertas condiciones (por ejemplo, dishomeostasis del
calcio, lipotoxicidad, síntesis proteica ab- normalmente
elevada) pueden dar lugar a un mal plegamiento de las
proteínas y a una acumulación aberrante en el RE. Este
proceso, conocido como estrés del RE, activa la respuesta
adaptativa de proteínas no plegadas (RPE), un conjunto
conservado de vías moleculares que conduce a una
disminución de la síntesis y el mal plegamiento de
proteínas y a un aumento de la degradación de proteínas
y la autofagia, con el objetivo general de restaurar la
homeostasis celular (1,2). Sin embargo, la activación
persistente de la UPR desencadena vías de muerte celular.
Así pues, el estrés del RE y el EPU desempeñan un papel
crucial en el plegamiento de proteínas y la supervivencia
celular. Varios estudios indican además que tienen
funciones más amplias en la regulación de la fisiología
celular, incluyendo el crecimiento, la diferenciación y el
metabolismo celular.
El estrés del RE puede tener causas celulares internas (por
ejemplo, aumento de la síntesis de proteínas, plegamiento
ineficiente de proteínas relacionado con mutaciones) o
puede ser desencadenado por factores externos a las
células. En particular, se ha propuesto que la inflamación
causada por la sobrealimentación crónica o una dieta poco
saludable es un inductor del estrés de RE (3-5). En la
actualidad se cree que el estrés del RE desencadenado por
estos factores externos contribuye a la etiología de varias
enfermedades humanas.
enfermedades humanas. Por ejemplo, el estrés de RE ha
surgido como un mecanismo clave implicado en el
desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D), así como
en el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas
relacionadas con la edad, incluida la enfermedad de
Alzheimer (3,6,7).
En la obesidad y la DMT2, el estrés crónico del RE en
los tejidos periféricos contribuye a la resistencia a la
insulina (3). Recientemente se ha demostrado que el
estrés del RE y la activación anómala de la UPR en el
hipotálamo contribuyen a la resistencia central a la
leptina/insulina.
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interesante estudio informó de que, a diferencia de la
inflamación en los tejidos periféricos, que se desarrolla
progresivamente como un con-
secuencia de la obesidad (3), la administración de una
dieta rica en grasas (HFD) a ratas desencadena
rápidamente la señalización inflamatoria en el
hipotálamo, evidente en el plazo de 1-3 días de la HFD y
antes de un aumento de peso sustancial (13). Esto indica
que
el sistema nervioso central percibe rápidamente los
efectos de la dieta. Y lo que es más importante, se detectó
inflamación hipotalámica en cerebros humanos obesos, lo
que aporta relevancia clínica a los hallazgos en modelos
de roedores e implica aún más la disfunción hipotalámica
en la patogénesis de la obesidad.
sis de obesidad (13,14).
Dado que el hipotálamo controla diversos aspectos del
metabolismo periférico, entre ellos el control del apetito,
el gasto energético, el metabolismo de los hidratos de
carbono y los lípidos y la presión arterial, estudios
recientes se han propuesto investigar si
Aliviar el estrés RE hipotalámico y la inflamación podría
tener un impacto beneficioso en el control metabólico de
todo el cuerpo, por ejemplo, regulando la homeostasis
periférica de la glucosa.
1Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis, Universidad Federal de Río
de Janeiro, Río de Janeiro, Brasil.
2Departamento de Ciencias Biomédicas y Moleculares, Centro de Estudios de
Neurociencia, Queen's University, Kingston, Ontario, Canadá
3Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidad Federal de Río de Janeiro,
Río de Janeiro, Brasil
Autor correspondiente: Fernanda G. De Felice, felice@bioqmed.ufrj.br.
17
(15). De hecho, el estrés hipotalámico transitorio del RE
induce intolerancia periférica a la glucosa y aumenta los
niveles plasmáticos de noradrenalina en ratones,
mientras que la inhibición central del estrés cerebral del
RE mediante una chaperona química, el ácido
tauroursodesoxicólico (TUDCA), revirtió parcialmente la
desregulación metabólica y de la presión arterial asociada
a la obesidad (16).
En este número de Diabetes, Contreras et al. (17)
demuestran que la expresión mediada por virus de la
chaperona residente en el RE proteína regulada por
glucosa 78 kDa (GRP78), también conocida como proteína
de inmunoglobulina de unión (BiP), disminuye el estrés
hipotalámico del RE en ratones alimentados con una
dieta hipercalórica, provoca el oscurecimiento del tejido
adiposo blanco y aumenta la termogénesis del tejido
adiposo marrón. El estrés del RE conduce a la activación
de tres ramas principales de señalización de la UPR, a
saber, la cinasa del RE similar a PKR (PERK), la enzima 1
que requiere inositol (IRE1) y la enzima 1 que requiere
inositol (IRE1).
2017 por la Asociación Americana de Diabetes. Los lectores pueden utilizar
este artículo siempre que se cite la obra adecuadamente, el uso sea educativo y
COMENTARIO
sin ánimo de lucro, y no se modifique la obra. Más información en
http://www.diabetesjournals
.org/content/license.
Véase el artículo adjunto, p. 87.
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activación del factor de transcripción 6 (ATF6). GRP78 es un
regulador clave de la homeostasis del RE. Cuando el
plegamiento de proteínas se produce con normalidad en
el lumen del RE, GRP78 se une a PERK, ATF6 e IRE1 y los
mantiene en estado inactivo (Fig. 1). Sin embargo,
cuando las proteínas mal plegadas se acumulan en el
lumen del RE, GRP78 se une a las proteínas mal plegadas,
liberando así el freno sobre PERK, IRE1 y ATF6 (18). A
pesar de que el UPR es un proceso adaptativo destinado a
dar a las células la oportunidad de recuperarse del estrés
mediante la atenuación de la trans- lación y la mejora de
los mecanismos relacionados con el plegamiento, la
activación persistente del UPR es desadaptativa y bloquea
la síntesis global de proteínas, estimula las vías de muerte
celular y conduce a la degeneración (2).
Sorprendentemente, Contreras et al.
(17) descubrieron que el alivio específico de la región del
estrés de RE en
el núcleo ventromedial del hipotálamo, una región
centralmente implicado en la regulación de la
termogénesis del tejido adiposo marrón, por
sobreexpresión de GRP78 (así como por
administración central de TUDCA) se acompañó de la
reversión del fenotipo obeso y metabólico en ratones (Fig.
1). Demostraron además que este efecto estaba mediado
por la activación de la señalización del receptor
adrenérgico simpático b3 (17).
Estudios previos han establecido que GRP78 es un
actor importante en el estrés periférico del RE. Un
elegante estudio demostró que la sobreexpresión de GRP78
reduce los marcadores de estrés de RE en el hígado de
ratones obesos ob/ob (19). Además, GRP78 mejora la
secreción de insulina estimulada por glucosa en una línea
celular pancreática (20). Además, se observó que la
obesidad inducida por la HFD y la resistencia a la insulina
se atenuaban mediante la activación adaptativa de la UPR
en ratones Grp78+/2 en comparación con sus compañeros
de camada de tipo salvaje (21). Estos estudios demuestran
que GRP78 desempeña un papel clave en la regulación del
estrés periférico del RE y la homeostasis de la glucosa. El
nuevo estudio de Contreras
et al. (17) se suman a este creciente campo demostrando

Figura 1-GRP78 alivia el estrés hipotalámico del RE en ratones alimentados con HFD. En ratones alimentados con HFD (izquierda), el estrés del
RE provoca la liberación de GRP78 de PERK, IRE1 y ATF6 y su unión a proteínas mal plegadas que se acumulan de forma anormal en el lumen
del RE. Esto conduce a la UPR que comprende la activación de una o más de las vías mediadas por PERK, IRE1 y ATF6. Este proceso protector,
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reversible durante la fase adaptativa 2017
fase de la UPR, se convierte en desadaptativa y perjudicial para las funciones celulares a largo plazo. La sobreexpresión de GRP78
(derecha) en el núcleo ventromedial del hipotálamo ayuda a regular la función del RE a través de su papel como chaperona en el
plegamiento y ensamblaje de proteínas, dirigiéndose a las proteínas mal plegadas para su degradación y mediante la unión de GRP78 a
PERK, IRE1 y ATF6, manteniéndolas en un estado inactivo y aliviando la activación de la UPR.
diabetes.diabetesjournals.org
que GRP78 desempeña un papel regulador clave en el
estrés de RE hipotalámico en el contexto de la obesidad y
otras enfermedades metabólicas.
Curiosamente, el estrés hipotalámico del RE se ha
descrito recientemente en modelos de ratón y primates
no humanos de la enfermedad de Alzheimer (22). En
ratones, la intolerancia a la glucosa causada por la
inducción de rasgos experimentales de la enfermedad de
Alzheimer se resolvió cuando se redujo el estrés central
del RE mediante el tratamiento con TUDCA (22). La
enfermedad de Alzheimer y otros trastornos metabólicos
degenerativos se asocian habitualmente a la acumulación de
proteínas mal plegadas y agregadas, y el estrés del RE central
se reduce mediante el tratamiento con TUDCA.
identificación de chaperonas, como GRP78/BiP, que
desempeñan
un papel crucial en la homeostasis del RE hará avanzar
nuestros conocimientos
sobre cómo controlar la señalización aberrante del estrés
asociada a dichas enfermedades. Así pues, la supresión del
estrés hipotalámico por RE podría representar una
estrategia potencial para combatir la obesidad y las
enfermedades metabólicas y otras enfermedades
degenerativas.
Agradecimientos. Los autores agradecen a Natalia Lyra e Silva
(Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis, Universidad Federal de Río de
Janeiro) por la Fig. 1. Financiación. El trabajo en el laboratorio de F.G.D.F. fue
financiado en parte por subvenciones del Human Frontier Science Program, la John
Simon Guggenheim Memorial Foundation y los Canadian Institutes for Health Research
(subvención operativa MOP-38854). F.G.D.F. y
S.T.F. cuentan con el apoyo de subvenciones de las agencias de financiación brasileñas
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Fundação de
Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro, y National Institute for Translational
Neuroscience. Dualidad de intereses. No se notificaron posibles conflictos
de intereses relevantes para este artículo.
Referencias
1. Wang M, Kaufman RJ. Mal plegamiento de proteínas en el retículo
endoplásmico como un conducto a la enfermedad humana. Nature
2016;529:326-335
2. Hetz C, Chevet E, Harding HP. Targeting the unfolded protein response in
disease. Nat Rev Drug Discov 2013;12:703-719
3. Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis
de enfermedades metabólicas. Cell 2010;140:900-917
4. Ma X, Xu L, Alberobello AT, et al. Celastrol protege contra la obesidad y la
disfunción metabólica a través de la activación de un eje transcripcional HSF1-
PGC1a.
Cell Metab 2015;22:695-708
5. Yang L, Calay ES, Fan J, et al. S-Nitrosylation links obesity-associated in-
inflamación a la disfunción del retículo endoplásmico. Science 2015;349:500-506
De Felice y Ferreira 19
6. Lourenco MV, Clarke JR, Frozza RL, et al. TNF-a media el deterioro de la
memoria dependiente de PKR y la inhibición de IRS-1 cerebral inducida por
oligómeros de b-amiloide de Alzheimer en ratones y monos. Cell Metab
2013;18:831-843
7. Ma T, Trinh MA, Wexler AJ, et al. La supresión de las quinasas eIF2a
alivia los déficits de plasticidad y memoria relacionados con la enfermedad de
Alzheimer. Nat Neurosci 2013; 16:1299-1305
8. Milanski M, Degasperi G, Coope A, et al. Los ácidos grasos saturados
producen una respuesta inflamatoria predominantemente a través de la
activación de la señalización TLR4 en el hipotálamo: implicaciones para la
patogénesis de la obesidad. J Neurosci 2009;29: 359-370
9. Cnop M, Foufelle F, Velloso LA. Estrés del retículo endoplásmico, obesidad
y diabetes. Trends Mol Med 2012;18:59-68
10. Volmer R, Ron D. Lipid-dependent regulation of the unfolded protein re-
sponse. Curr Opin Cell Biol 2015;33:67-73
11. Arruda AP, Hotamisligil GS. Homeostasis del calcio y función de orgánulos
en la patogénesis de la obesidad y la diabetes. Cell Metab 2015;22:381-397
12. Flamment M, Hajduch E, Ferré P, Foufelle F. New insights into ER stress-
induced insulin resistance. Trends Endocrinol Metab 2012;23:381-390
13. Thaler JP, Yi CX, Schur EA, et al. La obesidad se asocia con lesión
hipotalámica en roedores y humanos. J Clin Invest 2012;122:153-162
14. Cai D. Neuroinflammation and neurodegeneration in overnutrition-induced
enfermedades. Trends Endocrinol Metab 2013;24:40-47
15. Ramírez S, Claret M. Estrés hipotalámico de RE: Un puente entre la
resistencia a la leptina y la obesidad. FEBS Lett 2015;589:1678-1687
16. Purkayastha S, Zhang H, Zhang G, Ahmed Z, Wang Y, Cai D. Neural dys-
regulación de la acción periférica de la insulina y la presión arterial por el estrés
del retículo endoplásmico cerebral. Proc Natl Acad Sci U S A
2011;108:2939-2944
17. Contreras C, González-García I, Seoane-Collazo P, et al. Reducción de hy-
El estrés del retículo endoplásmico potalámico activa el pardeamiento de la
grasa blanca y mejora la obesidad. Diabetes 2017;66:87-99
18. Zhu G, Lee AS. Papel de la respuesta a proteínas no plegadas, GRP78 y
GRP94 en la homeostasis de órganos. J Cell Physiol 2015;230:1413-1420
19. Kammoun HL, Chabanon H, Hainault I, et al. La expresión de GRP78 inhibe la
la activación de SREBP-1c inducida por la insulina y el estrés RE y reduce la
esteatosis hepática en ratones. J Clin Invest 2009;119:1201-1215
20. Zhang L, Lai E, Teodoro T, Volchuk A. GRP78, but not protein-disulfide
isomerasa, revierte parcialmente la inhibición de la síntesis y secreción de
insulina inducida por la hiperglucemia en las células beta pancreáticas. J Biol
Chem 2009;284:5289-5298
21. Ye R, Jung DY, Jun JY, et al. Grp78 heterozygosity promotes adaptive
y atenúa la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina.
Diabetes 2010;59:6-16
22. Clarke JR, Lyra E Silva NM, Figueiredo CP, et al. Alzheimer-associated Ab
impactan en el sistema nervioso central para inducir la desregulación
metabólica periférica. EMBO Mol Med 2015;7:190-210