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Sonia Arilla Luna

Laura Botello Morte


Resistencia perifrica a
insulina Intolerancia
a la glucosa
Hiperinsulinemia
Diabetes tipo 2
Dislipidemia
Hipertensin arterial
Enfermedad coronaria

OBESIDAD CENTRAL
Criterios propuestos por la OMS
para el diagnstico del SM.
Parmetros principales
Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2 Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o
2hr post-carga 140 mg/dl
Resistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normal Captacin de
glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicmico-hiperinsulinmico

Otros parmetros
Hipertensin arterial 140/90 mmHg
Triglicridos 150 mg/dl
Colesterol de HDL (C-HDL) Hombres < 35 mg/dl
Mujeres < 39 mg/dl
Obesidad abdominal Circunferencia abdominal (cresta ilaca)
Hombres > 102 cm ; Mujeres > 88 cm
o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2
Microalbuminuria Excrecin urinaria de albmina 20g/min
Sintetizada por tejido
adiposo blanco

247aminocidos, 30kDa

Gen apM1, locus3q27
relacin con diabetes!
(mutaciones hipoadiponectinemia)

Hidroxilada y glicosilada para
tener actividad

Forma GLOBULAR resulta de digestin con tripsina
TRMEROS en msculo estimulan -oxidacin
HEXMEROS (LMW) en hgado evitan salida de glucosa
Cantidad HMW aumentada en mujeres, y en tratamiento
0.01% protenas
plasmticas
Nivel circulante en
plasma 5-30 g/ml
(10-30 nM)
No circulan los
monmeros
Relacin inversa con IMC
Mujeres tienen niveles ms elevados
(dimorfismo sexual)

RECEPTORES ADIPONECTINA
AdipoR1 fundamentalmente en msculo
esqueltico, se une mejor a la forma globular.
AdipoR2 predomina en hgado, mayor afinidad
por la forma completa.

ACC : Acetil-CoA
Carboxilasa
AMPK : Quinasa
dependiente de
AMP
CTP1 : Carnitina
Palmitoil
Transferasa
p38MAPK: Quinasa
p38 activada por
mitgeno
PPAR: Receptor
activador de
Proliferacin de
Peroxisomas
ADIPONECTINA Y OBESIDAD
Relacin inversa entre
nivel adiponectina y
grasa corporal
TNF inhibe su expresin

Situacin reversible:
adiponectina conforme
se va haciendo obeso
adiponectina y
sensibilidad insulina al
perder peso

( 21% IMC , 42% Ad)
ADIPONECTINA Y DISLIPEMIA
En msculo
oxidacin
Relacin inversa con
LDL y TG, y positiva
con HDL
TNF inhibe
promotores activos
reduce expresin
y secrecin
adiponectina
ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS
Ratones ApoE-/- + Ad menor susceptibilidad enfermedad
Forma GLOBULAR inhibe las lesiones aterosclerticas:
expresin de molculas de adhesin
Bloquea la migracin y activacin de clulas de msculo liso vascular
Bloquea la expresin de receptores scavenger de LDL
de macrfagos evitando formacin de clulas espumosas

ADIPONECTINA E INSULINA
Incrementa la fosforilacin
del receptor de insulina

Estimula sensibilidad a
insulina por produccin
heptica de glucosa.

Hipoadiponectinemia
produce resistencia a
insulinahiperinsulinemia

ADIPONECTINA Y DIABETES
Relacin gentica
hipoadiponectinemia y
diabetes tipo II

Pacientes con
diabetes tipo I (insulino
dependientes)
presentan niveles
elevados de
adiponectina circulante
TRATAMIENTO
Tiazolidindionas (TZDs)
adiponectina y TNF
mejoran sensibilidad
perifrica a insulina
inhiben gluconeognesis
FFA circulantes
Rimonabant es
antagonista de
receptores
cannabinoides
TDZs ejercen su
efecto a travs del
PPAR:
activacin promotor
maduracin adipocito
AdipoR1 en tejido
adiposo, pero en
msculo
DNA
PPAR
Captacin
de glucosa
( GLUT-1 y 4)
Glucosa
Insulina
Maduracin
de adipocitos
Lipolisis Ac.
grasos
libres
+
+
+
-
-
Tiazolidinedionas

Qu es?
Qu estimula su sntesis y secrecin?
Cmo acta?
En qu participa y qu consecuencias
tiene su fallo?
Tratamiento
Codificada por gen ob en sus exones
2-3

Pptido glucosilado de 167
aminocidos(madura 146a,16kD)


4 alfa-hlices


Pocas diferencias interespecies

La primera publicacin de esta
hormona se sita hacia 1994


Se secreta por el tejido adiposo
blanco(TAB) Informa del
tamao del tejido adiposo
Ms leptina en tejido
subcutneo que visceral
En menor medida por:
Tejido adiposo marrn
La placenta
El hipotlamo
La hipfisis
Msculo esqueltico
Mucosa gstrica
Epiltelio mamario
Clulas estelares del hgado
depsito graso leptina
plasmtica TG en adipocito


Secreccin purstil
tras ingestas, en ayunas para generar
respuestas de recuperacin
(Cambios ms pronunciados en mujeres que en hombres)
Se regula su sntesis por:
Estimulan:
Glucocorticoides(exceso-
inhiben)
Insulina
Infecciones (citoquinas como
TNF e IL-1)
Hipoxia (la placentaria)
Alimentacin, CCK, Gastrina
(plasmtica)
Inhiben:
AMPc
GH
Catecolaminas
Fro y ejercicio exhaustivo
Viaja ligada a albmina o libre
Reconoce clulas que expresan el receptor para ella
Expresado en un amplio nmero de tejidos
Existen al menos 6 isoformas del mismo
Posee 3 dominios

Lo codifica el Gen db que consta de 18 exones

Las formas cortas (pierden a partir de punto de
divergencia,a 29)se encuentran en diferentes tejidos y
se relacionan con el transporte de la leptina

Las formas largas predominan en el hipotlamo(sobre
todo en ncleo arcuado y paraventricular y actan a nivel
del SNC.





Con la llegada de la leptina y la unin al receptor lo dimeriza activndolo
para que transmita la seal.
Transduccin de seal
Sistema JAK/STAT
Sistema Ras-MAPK
K
ATP
(no transcripcin)
K
ATP
dependiente de Ca
2+

En qu participa y qu
consecuencias tiene su fallo?
Funciones que lleva a
cabo:
Regulacin de la ingesta y del
gasto energtico :
Control neuronal
Metabolismo glucosa
Liplisis y termognesis
Angiognesis, fibrognesis y
control de tensin arterial
Inmunidad e inflamacin
Reproduccin y desarrollo
gonadal

Regulacin de la ingesta y del gasto energtico
Regulacin lenta, controlando la estabilidad de los depsitos grasos.
Participa en el control a medio/largo plazo del balance energtico.
Su activacin inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energtico
(prdida de grasa)
La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoenceflica a travs de un
sistema transportador mediado por Ob-Re (soluble).que le permite llegar al lquido
cefalorraqudeo.
El rgano blanco involucrado en esta funcin es el hipotlamo.
Tiene varios ncleos involucrados en el control de la alimentacin y la homeostasis
de la energa: arcuato (ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA),
ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).

Regulacin de la ingesta y del gasto energtico
Vas aferentes:
estmulos neurosensoriales
estmulos metablicos
estmulos hormonales perifricos como los niveles de
leptina, insulina y otros
Vas eferentes
nervios vagales y simpticos
ejes psiconeuroendocrinos
Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de
la leptina(de primer orden):
Inhibe la poblacin orexignica (inductora del apetito).
Activa la poblacin anorexignica (inductora de saciedad)
LHA/PFA
PVN
ARC
LEPTINA
+
-
NPY/AGRP
POMC/CART
Estos neuropptidos actan o dejan de hacerlo sobre
otras neuronas en los centros LHA y PVN

Los encargados de
continuar la respuesta son:
TRH(horm liberadora
trofina)
CRH(Horm liberadora
corticotrofina)
MCH(horm concent de
melanina
Orexina
Tejido adiposo
Baja expresin Leptinas alta expresin Leptinas
Hipotlamo
(Ncleo arqueado)
POMC/CART
NPY/AGRP
Expresin
Neuropptidos
Expresin
Neuropptidos
Ingesta
GASTO ENERGETICO
El resultado es:
Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD 1 e
inhibirn la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibicin de ACC llevar
a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevar a la
activacin de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigir a los
AG a la mitocondria donde se oxidarn .Adems , el descenso en
malonil -CoA decrecer la biosntesis de AG.

Estimula la liplisis en el
adipocito (leptina inhibe la
SCD-1)y la liberacin de AG
a tejidos perifricos,
msculos e hgado donde se
oxidarn.
Estimula la termognesis en
TA al inducir la expresin de
la protena desacopladora
mitocondrial UCP-1.
Provoca modificacin del
reparto lipdico en el tejido
muscular

Aumenta la captacin de glucosa
por los tejidos.
Inhibe la secrecin de insulina por
las clulas b-pancreticas.
Mecanismo de RETROCONTROL
Los niveles de insulina plasmtica y
la resistencia insulnica se asocian
con concentraciones elevadas de
leptina
La administracin de leptina
exgena normaliza la hiperglucemia
y la hiperinsulinemia observada en
los modelos animales de obesidad
gentica.



Actuacin en angiognesis
Sobre clulas endoteliales estimula la proliferacin y diferenciacin de las clulas
hematopoyticas y la angiognesis.
Eleva la presin arterial a pesar de la prdida de peso y del aumento de la
sensibilidad a la insulina. Por ello dficit de leptina provoca hipotensin.
Exceso de leptina por obesidad importante en la gnesis de hipertensin en los
obesos
Actuacin sistema inmune
Estimula la actividad fagoctica de los macrfagos, la proliferacin de monocitos y
linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), as como la liberacin de algunas
citoquinas inflamatorias
Actuacin en aparato reproductor
Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina
Estimulacin de la funcin gonadal para la reproduccin.
Exceso de leptina inhibe la funcin gonadal (disminuye la produccin de
testosterona en el testculo y de estrgenos en el ovario).
Factor de crecimiento o seal del estado nutritivo y energtico entre la madre y el
feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No slo da disfuncin
ausencia de tejido adiposo.Con obesidad tambin hay disfuncin
Otras acciones
Efectos sobre otros rganos endocrinos

Leptina y su disfuncin

Las leptinas tienen important papel en el control de
muchas rutas
Personas presentan enfermedad por factores sociales,
culturales y genticos.
El problema en la implicancia gentica, ms bien reside
en un estado de resistencia a la leptina ms que un dficit
de la misma
Esta resistencia puede incluir:
defectos en la leptina
defectos en el transporte
alteraciones a nivel del receptor o postreceptor
una seal hipotalmica reducida
(up regulation de los inhibidores de leptina)

TRATAMIENTO
La patologa de la leptina se
centra en la obesidad porque
es donde tiene incidencia directa.
Los individuos obesos
presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a
su accin.Esto hace que no ejerza su accin y que la leptina
per se no sea til en el tratamiento contra la obesidad (slo
en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos
muy escasos)
Slo se puede dar inyectada.
Alternativa sera la terapia gnica, la incorporacin de
leptina de segunda generacin, inyeccin intramuscular del
gen de la leptina o la expresin del gen por de infeccin con
adenovirus o virus adeno-asociados
Adiponectina y leptina son piezas clave en
la homeostasis glucdica y lipdica as
como en otros muchos procesos
metablicos
Un error en algn punto de su mecanismo
de accin contribuye al sndrome
metablico
Administracin de leptina y adiponectina
exgenas o tratamiento con TZDs pueden
revertir estos errores