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Diario de
Medicina CLINICA

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El metabolismo cerebral de la glucosa en la salud, la obesidad y el

deterioro cognitivo: ¿tiene algo que ver la insulina?
Una revisión narrativa

Eleni Rebelos 1, Juha O. Rinne 1, Pirjo Nuutila 1,2 y Laura L. Ekblad 1,*

1 Centro PET de Turku, Universidad de Turku y Hospital Universitario de Turku, 20520 Turku,
Finlandia; eleni.rebelos@utu.fi (ER); jurin@utu.fi (JOR); pirjo.nuutila@utu.fi (PN)
2 Departamento de Endocrinología, Hospital Universitario de Turku, 20520 Turku, Finlandia
* Correspondencia: llekbl@utu.fi ; Tel .: + 358-2-3138721

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Citación: Rebelos, E .; Rinne, JO;
Nuutila, P .; Ekblad, LL metabolismo
de la glucosa cerebral en salud,
obesidad y cognitivo
Declive: ¿tiene algo que ver la
insulina con él? Una revisión
narrativa.J. Clin. Medicina.2021, 10,
Abstracto: Imágenes del metabolismo de la glucosa cerebral con fluorodesoxiglucosa marcada con flúor ([18La
tomografía por emisión de positrones (PET) F] -FDG se ha utilizado durante mucho tiempo para ayudar al diagnóstico de
trastornos de la memoria, en particular para diferenciar la enfermedad de Alzheimer (EA) de otras afecciones
neurológicas que causan deterioro cognitivo. El interés por estudiar el metabolismo de la glucosa cerebral en el
contexto de trastornos metabólicos ha surgido más recientemente. La obesidad y la diabetes tipo 2, dos enfermedades
caracterizadas por resistencia sistémica a la insulina, están asociadas con un mayor riesgo de padecer EA. Junto con los
patrones bien definidos de ayuno [18F] -FDG-PET cambios que ocurren en la EA, evidencia reciente ha mostrado
alteraciones en el metabolismo de la glucosa cerebral en ayunas y estimulado por insulina, también en la obesidad y la
resistencia sistémica a la insulina. Por tanto, es importante aclarar si los cambios en el metabolismo de la glucosa
cerebral son solo un epifenómeno de la fisiopatología de los trastornos metabólicos y neurológicos, o un determinante
crucial de su cascada fisiopatológica. En esta revisión, discutimos el conocimiento actual sobre las alteraciones en el
metabolismo de la glucosa cerebral, estudiado con [18F] -FDG-PET desde trastornos metabólicos hasta EA, con un
enfoque especial en cómo la manipulación de los niveles de insulina afecta el metabolismo de la glucosa cerebral en la
salud y en la resistencia sistémica a la insulina. Una mejor comprensión de las alteraciones en el metabolismo de la
glucosa cerebral en la salud, la obesidad y la neurodegeneración, y las relaciones entre la resistencia a la insulina y el
metabolismo de la glucosa del sistema nervioso central pueden ser un paso importante para la batalla contra los

1532. https://doi.org/10.3390/ trastornos metabólicos y cognitivos.

jcm10071532
Palabras clave: captación de glucosa cerebral; Tomografía de emisión de positrones; sensibilidad a la insulina; Enfermedad de Alzheimer

Editor académico: Marco Bucci

Recibido: 12 de febrero de 2021

Aceptado: 2 de abril de 2021

Publicado: 6 de abril de 2021 1. Introducción

Nota del editor: MDPI se mantiene neutral
con respecto a los reclamos jurisdiccionales
en mapas publicados y afiliaciones
institucionales.
Derechos de autor: © 2021 por los
autores. Licenciatario MDPI, Basilea,
Suiza. Este artículo es un artículo de
acceso abierto distribuido bajo los
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Creative Commons Attribution (CC BY)
(https: // creativecommons.org/
licenses/by/ 4.0 /).
La incidencia y prevalencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2) han alcanzado dimensiones
epidémicas [1,2]. Tanto la obesidad como la diabetes tipo 2 se han relacionado con un mayor riesgo de
varios trastornos neurodegenerativos, incluida la forma más prevalente de demencia, la enfermedad de
Alzheimer (EA) [3,4], pero los mecanismos fisiopatológicos exactos que relacionan la obesidad y la
diabetes tipo 2 con la EA aún no están claros. La obesidad está estrechamente relacionada con la
resistencia a la insulina (RI), el sello fisiopatológico del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 [5]. En los
últimos años, la demostración de RI en el cerebro de pacientes con EA [6] y la asociación entre la RI y el
deterioro cognitivo [7,8] y demencia [9-11] ha llevado a la hipótesis de que la RI podría representar un
vínculo entre la diabetes tipo 2 y la EA. Sin embargo, quedan muchas preguntas abiertas, en particular
considerando la posible relación entre la IR sistémica y la captación de glucosa cerebral (BGU), medida
con tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa marcada con flúor [18F] - FDG-PET, y
cómo estas alteraciones en BGU podrían afectar o reflejar la neurodegeneración y los cambios
neuropatológicos de la EA. En la actualidad, la asociación entre la RI y los cambios cerebrales está siendo
estudiada tanto por grupos que se centran en los trastornos metabólicos en sujetos de mediana edad o
jóvenes [12-15] y por grupos especializados en la investigación de la demencia [6,dieciséis-20]. En esto

J. Clin. Medicina.2021, 10, 1532. https://doi.org/10.3390/jcm10071532 https://www.mdpi.com/journal/jcm

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revisión, nuestro objetivo es combinar los resultados de ambas líneas de investigación en un intento de
aclarar los últimos resultados que evalúan la asociación entre la IR periférica y la captación de glucosa
cerebral, con un énfasis especial en la interpretación de las diferencias en los hallazgos de [18
Exploraciones con F] -FDG-PET realizadas en ayunas y durante un estado estimulado por insulina, es
decir, la pinza euglucémica hiperinsulinémica. Aunque nuestra revisión se centra principalmente en [18F]
- FDG-PET hallazgos, reconocemos que se han utilizado varios otros métodos de neuroimagen para
abordar el metabolismo cerebral. Cabe destacar que, después de entrar en las células, el análogo de
glucosa [18F] -FDG se fosforiliza y permanece atrapado en el tejido en proporción a su tasa de
fosforilación. En el [18F] -FDG PET literatura, ambos términos "captación de glucosa cerebral" (BGU) y
"tasa metabólica cerebral de glucosa" (CMRglu) se han utilizado indistintamente. En esta revisión, hemos
optado por utilizar el término BGU para mantener la coherencia con nuestro [18Resultados de la PET con
F] -FDG [13,14,21,22].

2. Transporte de glucosa e insulina al cerebro

La captación de glucosa por las células del cuerpo humano está regulada por una familia de
transportadores de glucosa, los GLUT [23,24]. El cerebro es un órgano que depende en gran medida de la
glucosa, ya que consume aproximadamente el 20% del suministro de glucosa del cuerpo, a pesar de que consta
solo del 2% de la masa del cuerpo humano [25]. La captación de glucosa del flujo sanguíneo al sistema nervioso
central (SNC) a través de la barrera hematoencefálica (BBB) está regulada por GLUT1 [23,24] que se considera
un transportador de glucosa independiente de la insulina [26]. El mismo transportador también regula la
captación de glucosa por los astrocitos, uno de los tipos de células gliales del cerebro que participa en la
neuroinflamación [23,26]. Por el contrario, las neuronas expresan principalmente GLUT3, que transporta
glucosa a las neuronas independientemente de la insulina [23] (Figura 1). GLUT4, los transportadores de
glucosa insulinodependientes, que se expresan principalmente en el músculo esquelético y el tejido adiposo [27
], también se han encontrado en un subconjunto de neuronas esparcidas por el SNC [28,29] (Figura 1).
Curiosamente, estas neuronas se pueden encontrar en regiones del cerebro que son cruciales para mantener la
homeostasis corporal, como el hipotálamo [29,30]. La importancia de estas neuronas GLUT4 se puede destacar
aún más mediante estudios en modelos de ratones con inactivación del receptor de insulina / anulación del gen
GLUT4 en tejidos diana específicos. Kotani y col. [31] desarrolló un modelo de ratón con knock-out de GLUT4 en
tejido muscular y adiposo mediante la reproducción de ratones con knock-out de GLUT4 en músculos con
ratones con knock-out de GLUT4 en tejido adiposo. Los modelos de eliminación de GLUT4 específicos de tejido
se habían creado previamente mediante el uso de direccionamiento del gen Cre-LoxP. Aunque estas hembras
eran resistentes a la insulina en comparación con los controles de tipo salvaje, no desarrollaron hiperglucemia
manifiesta o diabetes a la edad de 6 meses [31]. De manera similar, los ratones transgénicos con receptores de
insulina inactivados en los músculos y el tejido adiposo desarrollaron RI, pero no diabetes a la edad de tres
meses (no se informó el sexo de los ratones) [32]. Por el contrario, Lin et al. [29] desarrolló un modelo de ratón
transgénico donde los receptores de insulina se inactivaban en los músculos y el tejido adiposo, pero también
en el cerebro, y mostró que estos ratones se caracterizaban por hiperglucemia, hiperinsulinemia e IR como se
demostró durante una pinza euglucémica hiperinsulinémica. A los 6 meses de edad, el 46% de los ratones
machos habían desarrollado una condición definida como diabetes (glucemia> media + 2DE), mientras que solo
el 10% de las hembras desarrollaron una condición similar a la misma edad. Más recientemente, Reno et al. [33]
estudiaron ratones knockout para GLUT4 específicos del cerebro (ratones machos de 8 a 16 semanas de edad).
Estos ratones tenían una expresión de GLUT4 similar en el corazón, los músculos y el tejido adiposo que los
controles de tipo salvaje, pero una reducción de más del 99% de la expresión de GLUT4 en el cerebro. Además,
estos ratones knockout GLUT4 específicos del cerebro desarrollaron tolerancia a la glucosa alterada e IR [33].
Por tanto, parece que, aunque la captación de glucosa en el cerebro es principalmente independiente de la
insulina, la insulina regula la captación de glucosa en el cerebro mediante un subconjunto de neuronas que
pueden tener un papel en la regulación de la homeostasis del cuerpo entero.

La insulina, que es secretada por las células β pancreáticas al flujo sanguíneo, se transporta
activamente a través de la BHE de manera saturable [34]. La opinión tradicional ha sido que la
insulina del SNC se deriva a través de la BBB y que la insulina no se sintetiza en el SNC [34,35]. Sin
embargo, esta opinión ha sido cuestionada recientemente [36], como algún roedor [37,38]
 dieciséis

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Figura 1. Dibujo esquemático de glucosa (y fluorodesoxiglucosa marcada con flúor ([18F] -FDG)) transporte al
sistema nervioso central y a las neuronas y astrocitos. La glucosa es transportada desde el flujo sanguíneo al
sistema nervioso central por GLUT1 de acuerdo con el gradiente de concentración de glucosa,
independientemente de la insulina. GLUT1 también transporta glucosa a los astrocitos. El principal
transportador de glucosa de las neuronas es GLUT3 independiente de la insulina, pero algunas neuronas
también expresan el transportador GLUT4 dependiente de la insulina.

3. Acciones de la insulina central

El papel de la insulina en el sistema nervioso central ha despertado un interés creciente en la

última década, siguiendo la noción de que la insulina tiene varias acciones específicas en el cerebro. Con
respecto al control metabólico de la insulina a través de la acción central directa, ahora existe evidencia
acumulada de estudios preclínicos y clínicos recientes de los llamados ejes “cerebro-hígado” y “cerebro-
páncreas”. Estudios preclínicos elegantes han demostrado que la acción directa de la insulina en el
cerebro puede afectar la producción de glucosa endógena (EGP) y
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secreción de insulina [46]. Más específicamente, se ha demostrado que la inyección intracerebroventricular (ICV)
de insulina en ratas suprime la EGP, y estudios posteriores han identificado las vías de señalización de la
insulina implicadas en este proceso [46]. Estudios clínicos recientes parecen confirmar este eje "cerebro-hígado"
como en los estudios de resonancia magnética funcional, Heni et al. han demostrado que la administración de
insulina intranasal (INI) sobre una pinza de insulina de dosis baja suprime la EGP en sujetos delgados, pero no
en sujetos con sobrepeso [47]. De acuerdo con estos hallazgos, nuestro grupo ha demostrado con [18Imágenes
de F] -FDG-PET que BGU se correlaciona positivamente con EGP en personas con obesidad mórbida pero no en
personas delgadas [14]. Por el contrario, la administración de INI durante el ayuno no afectó al EGP [48], y de
manera similar no se encontró correlación entre BGU y EGP en el estado de ayuno [14]. En conjunto, estos datos
sugieren que en condiciones de altos niveles de insulina sistémica (como los que se ven típicamente en el
estado posprandial), el cerebro puede controlar (suprimir) directamente la EGP, pero este control se pierde con
el aumento de la adiposidad.
Del mismo modo, aunque los estudios preclínicos en perros ya demostraron, hace décadas,
que una inyección de insulina ICV mejora la secreción de insulina [49[50]. Más específicamente,
hemos demostrado que BGU durante la pinza hiperinsulinémica se correlaciona con la secreción
de insulina en individuos no diabéticos, mientras que no se encontró correlación en 15 sujetos con
diabetes tipo 2 [50]. Además, la captación de ácidos grasos en el cerebro se correlacionó
positivamente con la secreción de insulina pero negativamente con la potenciación de la secreción
de insulina (es decir, el aumento de la secreción de insulina en presencia de factores potenciadores
como la glucemia antecedente, incretinas y factores neurales [50,51]). Por lo tanto, estos datos
proporcionan evidencia correlativa de que en los humanos, el cerebro puede estar involucrado en
el control de la secreción de insulina. Además, en dos conjuntos de datos diferentes de sujetos con
obesidad mórbida sometidos a cirugía bariátrica, mostramos que un aumento de BGU (durante el
pinzamiento de insulina) o una mayor captación de ácidos grasos en el cerebro al inicio del estudio
predice un peor control glucémico a los dos años de seguimiento [14,52], lo que sugiere que una
alta absorción de sustrato cerebral puede predecir, y quizás conducir a, un deterioro metabólico en
el futuro. Por último, pero no menos importante, también se ha demostrado que INI mejora la
termogénesis posprandial [53].
Además de estos efectos de la insulina central sobre la homeostasis de todo el cuerpo, la insulina
del SNC también parece desempeñar un papel importante en las funciones cognitivas, e incluso en el
proceso neuropatológico de la EA [54-57]. Por ejemplo, un estudio sobre cortes de hipocampo de rata
indicó que la insulina afecta la formación de sinapsis y mejora la potenciación a largo plazo, una parte
importante de los recuerdos de formación [58]. Además, los estudios en animales han sugerido que la
insulina podría regular la expresión de neurotransmisores, como la noradrenalina [59] y acetilcolina [60].
En ratas, el tratamiento crónico con insulina administrada en el tercer ventrículo sugirió que la insulina
regula las vías noradrenérgicas en el cerebro [59]. En ratones, se sugirió que los efectos intraperitoneales
de la insulina sobre la cognición estaban modulados por vías colinérgicas cerebrales [60]. Es de destacar
que el tratamiento farmacológico actual para la EA leve a moderada se basa en inhibidores de la
acetilcolinesterasa que inhiben la degradación de la acetilcolina, mejorando así los estímulos colinérgicos
en el cerebro [61]. Además, la insulina puede influir en la degradación de beta-amiloide [62] y la
fosforilación de tau [63], los principales constituyentes de las placas neuríticas y los ovillos
neurofibrilares, las características neuropatológicas de la EA. Siguiendo la idea de que la insulina central
parece tener un efecto positivo en la cognición, se han realizado pequeños ensayos clínicos sobre INI
para el tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL) y la EA leve [64-66]. Estos estudios indicaron que
INI podría mejorar el funcionamiento cognitivo, pero los resultados varían según el sexo, el genotipo de
la apolipoproteína E (APOE) y la dosis de insulina administrada [64-67]. En el estudio más grande hasta el
momento, donde 289 pacientes con DCL o EA fueron aleatorizados para el tratamiento con insulina
intranasal o placebo, no se observaron beneficios cognitivos o funcionales en el grupo de tratamiento [
20].

4. Medición del metabolismo de la glucosa cerebral en la enfermedad de Alzheimer, deterioro

cognitivo leve (DCL), resistencia a la insulina y obesidad en el estado de ayuno
con [18F] -FDG-PET
Numerosos estudios han evaluado BGU en EA y DCL, pero solo hay unos pocos
estudios que se han centrado en las asociaciones entre RI, obesidad y [18F] -FDG-PET, y
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Los resultados han sido controvertidos (Tabla 1). El primer informe que describe [18F] -FDG-PET para
medir la utilización de glucosa cerebral local en humanos se publicó en 1979 [68]. Desde entonces, se ha
demostrado que se producen distintos patrones de hipometabolismo cerebral regional en diferentes
enfermedades neurodegenerativas, y [18F] -FDG-PET se recomienda para uso clínico para ayudar al
diagnóstico de trastornos de la memoria, especialmente en casos atípicos y en las primeras etapas del
deterioro cognitivo [69,70]. Directrices para realizar y analizar el cerebro [18Se han publicado
exploraciones F] -FDG-PET en el entorno clínico [71]. Se requiere ayuno durante un mínimo de cuatro
horas antes de la exploración. Los niveles de glucosa en sangre se determinan antes del inicio de la
exploración debido a que la hiperglucemia (≥9 mmol / L) da como resultado una reducción de todo el
cerebro [18Captación de F] -FDG debido a una mayor competencia entre la glucosa plasmática y [18F] -
FDG [71]. Las exploraciones se pueden realizar como exploraciones de emisión dinámicas o estáticas e
iniciarse en la inyección o hasta 60 minutos después de la inyección [71]. Por lo general, después del
preprocesamiento y la reconstrucción de imágenes, un radiólogo lee visualmente las exploraciones para
detectar anomalías en [18Captación de F] -FDG, pero se recomienda el uso de procesamiento
semiautomático para ayudar a la lectura visual en entornos clínicos [70]. Para fines de investigación, se
utilizan enfoques cuantitativos y semicuantitativos y, naturalmente, los métodos utilizados para el
escaneo y el análisis de imágenes afectan los resultados y limitan la comparación directa de escaneos
realizados en diferentes estudios.

4.1. Enfermedad de Alzheimer

En anuncio, [18F] -FDG-PET típicamente muestra un patrón de hipometabolismo regional en la

corteza cingulada posterior en las primeras etapas de la enfermedad, y bilateralmente en las regiones
temporoparietales en etapas más avanzadas [72,73]. El metabolismo en la corteza occipital suele estar
bien conservado. Estos patrones regionales permiten el diagnóstico diferencial entre EA y
degeneraciones frontotemporales, y entre EA y enfermedad con cuerpos de Lewy [69,70]. [18Se propone
utilizar F] -FDG-PET como marcador de neurodegeneración en el marco A / T / N de la enfermedad de
Alzheimer que categoriza los biomarcadores de la EA según los aspectos de la neuropatología de la EA
que reflejan (A: acumulación de amiloide; T: tau acumulación, o N: neurodegeneración) [74]. Como la
glucosa es el sustrato principal de la función sináptica, se cree que el hipometabolismo cerebral regional
refleja la pérdida de neuronas en la región donde se observa el hipometabolismo. Sin embargo, un
estudio reciente sugiere que parte del cerebro [18La señal de F] -FDG-PET se puede atribuir a la captación
de glucosa por los astrocitos [75]. Este hallazgo estaba en consonancia con el transbordador de lactato
astrocito-neurona, según el cual la glucosa captada por los astrocitos se transforma en lactato, que luego
se transporta a las neuronas como suministro de energía [76]. Además, se ha demostrado la regulación a
la baja de GLUT1 y GLUT3 en un estudio neuropatológico en el cerebro de pacientes con EA en
comparación con los controles [77] lo que también podría explicar en parte el hipometabolismo cerebral
detectado en la EA.

4.2. Defecto cognitivo leve

En contraste con el patrón de hipometabolismo característico de la EA, los resultados en sujetos
con deterioro cognitivo leve (DCL) han sido menos consistentes [78-81]. El DCL puede considerarse una
etapa prodrómica de la EA [82,83], pero existe una heterogeneidad significativa en esta entidad de
diagnóstico, y no todas las personas con DCL progresarán para desarrollar la enfermedad de Alzheimer u
otra forma de demencia más adelante en la vida [83]. Varios estudios han demostrado que los pacientes
con DCL tienen hipometabolismo en comparación con los controles en el cíngulo posterior [79,84,85], y
un estudio también sugirió hipometabolismo en el hipocampo [80]. En contraste, dos estudios previos
que utilizaron arterial [78] o muestreo de sangre venosa arterializada [79] y modelado cinético del [18Las
imágenes F] -FDG sugirieron que al menos algunos sujetos con DCL exhiben hipermetabolismo en ciertas
regiones del cerebro, como la corteza parietal, en comparación con los controles normales. Además, uno
de estos estudios [78] demostró que los sujetos con DCL con hipermetabolismo cortical no desarrollaron
EA durante un seguimiento de 18 meses, mientras que los sujetos con DCL con hipometabolismo cortical
se convirtieron en EA. Por lo tanto, el conocimiento actual respalda la noción de que algunos sujetos con
DCL propensos a desarrollar EA pueden exhibir, al menos temporalmente, hipermetabolismo cerebral
para preservar la capacidad cognitiva.
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función. La causa del hipermetabolismo transitorio que se observa en los pacientes con DCL aún se
desconoce. Además, las células inflamatorias del cerebro utilizan glucosa, y se ha demostrado
neuroinflamación tanto en sujetos con DCL como con EA en comparación con controles con
imágenes de PET mediante el uso de radiotrazadores [11C] - (R) PK11195 [86] y [11C] -PBR28 [87,88]
que se unen a la proteína translocadora de 18 kDa (TSPO), una molécula sobreexpresada por las
células microgliales activadas en el cerebro [86-88]. Uno de estos estudios sugirió un pico
temprano y tardío de neuroinflamación en el proceso patológico de la EA [88]. Se cree que la
respuesta inflamatoria inicial sería protectora. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad,
la neuroinflamación podría acelerar los cambios neuropatológicos y la neurodegeneración típicos
de la EA [88]. Estos estudios sobre neuroinflamación en DCL y EA, y un estudio reciente que sugirió
que parte del cerebro [18La señal F] -FDG podría atribuirse a astrocitos [75], indican que la
neuroinflamación (aumento de la activación de la microglía y astrocitosis) en respuesta a la
acumulación de beta-amiloide en la corteza cerebral podría ser el impulsor del aumento del
metabolismo de la glucosa cerebral en sujetos con DCL en riesgo de desarrollar demencia por EA.

4.3. Resistencia sistémica a la insulina

Algunos estudios han evaluado la relación entre la RI periférica y el ayuno [18F] - FDG-PET. En
ancianos cognitivamente normales con diabetes o prediabetes recién diagnosticada, RI, medido
con el modelo de homeostasis de RI (HOMA-IR) [89] se asoció con una reducción de la tasa
metabólica cerebral de la glucosa en regiones donde el hipometabolismo también se observa en la
EA, es decir, en las regiones frontal, temporoparietal y cingulada. El estudio no informó si hubo
una diferencia entre el grupo prediabético (norte = 23) y el grupo de control (norte = 6) en el
metabolismo de la glucosa en estas regiones, posiblemente debido a la falta de potencia para este
tipo de análisis [18]. Willette y colegas también informaron hallazgos similares en sujetos
cognitivamente normales de mediana edad tardía con antecedentes familiares de EA [90]. En otro
gran estudio, la presencia de T2D y HbA elevada1c se informó que se asocian con el
hipometabolismo cerebral [91]. Por el contrario, Willette et al. detectaron una asociación entre
mayor HOMA-IR e hipermetabolismo en el lóbulo temporal medial de individuos con DCL que
luego progresaron a EA. En pacientes ya diagnosticados con EA, un HOMA-IR más alto se asoció
con un menor [18F] -Absorción de FDG [dieciséis] (Mesa 1).

4.4. Obesidad
Considerando que anteriormente no hemos descrito diferencias en la BGU en ayunas entre individuos obesos y
delgados mediante el análisis gráfico (un método de cuantificación basado en una exploración PET dinámica y
muestreo frecuente de sangre arterializada) [22], un gran estudio reciente informó una correlación positiva entre el
IMC y la BGU en ayunas, en 168 ancianos sin deterioro cognitivo de la base de datos de la iniciativa de neuroimagen de
la enfermedad de Alzheimer (ADNI). La BGU en este estudio se evaluó como una relación de valor de captación
estandarizada (SUV), utilizando el SUV del área protuberancia-vermis como región de referencia. Esta región se utiliza
normalmente en la investigación de la EA porque no se ve afectada por el hipometabolismo [92]. Otro estudio que
también utilizó la base de datos ADNI y reportó valores T de mapeo paramétrico estadístico también informó
hipermetabolismo cerebral en mujeres obesas, pero no en hombres [93] (Mesa 1). Nuestros hallazgos sobre la no
asociación entre la obesidad y el metabolismo de la glucosa cerebral están respaldados por un estudio en ratones [94]
que fueron alimentados con una dieta alta en grasas. En comparación con los ratones con una dieta normal, los ratones
alimentados con una dieta alta en grasas mostraron una expresión de GLUT1 reducida y una reducción de [18Captación
de F] -FDG en la BBB después de solo 3 días. Sin embargo, tanto la expresión de BBB GLUT1 como [18La captación de F]
-FDG se normalizó en una situación prolongada, es decir, después de 21 días de dieta alta en grasas [94].

Tomados en conjunto, surge que existe una inconsistencia en la literatura publicada con respecto a los
efectos de la obesidad y la RI sobre el metabolismo de la glucosa cerebral. Teniendo en cuenta que estas
condiciones están estrechamente relacionadas, se esperaría que tanto la obesidad como la RI mostraran
asociaciones similares con el metabolismo de la glucosa cerebral. Sin embargo, los pocos estudios publicados
hasta ahora sugieren que la RI estaría asociada con el hipometabolismo cerebral (excepto en la etapa de DCL)
mientras que la obesidad estaría asociada con el hipermetabolismo en pacientes cognitivamente normales.
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ancianos (Tabla 1). Es de destacar que los métodos para analizar [18F] -FDG varían entre los estudios. En
estudios que se centran en la neurodegeneración y el deterioro cognitivo, [18La captación de F] -FDG se informa
comúnmente como una proporción que se ha normalizado a una región de referencia (como la protuberancia o
el valor de captación estándar medio global de la exploración individual) para disminuir el ruido y resaltar los
cambios regionales en el metabolismo de la glucosa cerebral en comparación. al basal [18F] -Señal FDG. Por el
contrario, los estudios realizados por grupos centrados en el metabolismo suelen informar la tasa de captación
de glucosa cerebral cuantificada real, lo que requiere un muestreo de sangre frecuente durante la exploración [
95]. Estas diferencias en la presentación de informes son el resultado de [18Los estudios de PET con F] -FDG
pueden ser confusos, especialmente para los lectores que no están familiarizados con la metodología de PET y
quizás podrían explicar en parte la discrepancia considerando el conocimiento actual sobre las asociaciones
entre obesidad, RI y BGU. Otra posibilidad es que los resultados contrastantes dependerían de las diferencias
en las poblaciones de estudio en cuanto a, por ejemplo, la edad y el estado cognitivo de los participantes.

Tabla 1. Resumen de fluorodesoxiglucosa marcada con flúor ([18Estudios F] -FDG) que evalúan el efecto de la enfermedad de Alzheimer (EA), el deterioro
cognitivo leve (DCL), el envejecimiento, la obesidad y la resistencia a la insulina (RI) sobre el metabolismo de la glucosa cerebral durante el ayuno y la pinza de
insulina. #.

norte Años de edad) Estado de los sujetos BGU Método utilizado Referencia

rápido

199 d.C., 114 MCI, 98

ANUNCIO § 548 50–85 FTD, 27 DLB, 110 disminuido Puntuaciones 3-DZ Mosconi y col. [71]
control S

8 DCL, 66 DC, 22 Minoshima y col.

MCI 96 69 ± 4.6 disminuido proporción de conteo
control S [80]
17 DCL, 17 DC, 13
MCI 47 73 ± 8.1 disminuido Relación SUV Bailly y col. [83]
control S

MCI 27 66 ± 10 10 MCI, 9 AD, 8 controles aumentado disminuido cuantificación * Ashraf y col. [77]
20 DCL, 19 DC, 24
MCI 63 76,9 ± 5.8 aumentado disminuido cuantificación * Croteau y col. [78]
control S

cognitivamente normal
Envejecimiento 205 20–82 disminuido proporción de conteo Goyal y col. [96]
adultos

Tuulari y col. [22]

29 45 ± 9 cognitivamente intacto sin alterar cuantificación *
Pegueroles et al.
Obesidad 168 74 ± 6 cognitivamente intacto aumentado Relación SUV
[91]
222 74 ± 6 cognitivamente intacto aumentado Relación T de SPM
Sala et al. [92]
cognitivamente normal
29 74 ± 7 disminuido cuenta Baker y col. [18]
IR cognitivamente normal con
150 61 ± 6 disminuido proporción de conteo Willette y col. [89]
antecedentes familiares de EA

pinza de insulina euglucémica

ANUNCIO - - - - - -
MCI - - - - - -
Envejecimiento 194 20–80 cognitivamente intacto disminuido cuantificación * Rebelos et al. [21]
Obesidad 34 45 ± 9 obeso y delgado aumentado cuantificación * Tuulari y col. [22]
IR 194 20–80 cognitivamente intacto aumentado cuantificación * Rebelos et al. [21]
# AD: enfermedad de Alzheimer; DCL: deterioro cognitivo leve; FTD: demencia frontotemporal; DLB: demencia con cuerpos de Lewy; IR: resistencia a la insulina. Las

entradas de edad son medias± DE, o rango según lo informado en las publicaciones originales. § Existe un consenso según múltiples estudios sobre diferentes poblaciones
de estudio de que existe hipometabolismo en la EA. * Los métodos exactos de cuantificación utilizados fueron los siguientes: Ashraf et al .: análisis espectral utilizando la
función de entrada arterial; Rebelos et al .: tasa de captación fraccionada utilizando la función de entrada "arterializada"; Tuulari y col. y Croteau et al .: análisis gráfico
(diagrama de Patlak) utilizando la función de entrada "arterializada".
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5. BGU estimulada por insulina

Desde un punto de vista metabólico, los estudios que abordan el posible efecto de la insulina en el
metabolismo de la glucosa cerebral han utilizado la pinza de insulina; usó somatostatina junto con infusión de
glucosa e insulina para evaluar el efecto basal de la insulina; o han administrado insulina directamente de
forma centralizada mediante la administración de insulina intranasal. Los estudios que evalúan la BGU bajo
estímulos más fisiológicos (por ejemplo, durante la alimentación) son escasos.
Los primeros estudios sobre controles jóvenes sanos indicaron que la estimulación con insulina no tuvo
ningún efecto sobre la BGU, medida con [18F] -FDG-PET durante una pinza euglucémica hiperinsulinémica [97].
Por el contrario, un estudio posterior en varones metabólicamente sanos que primero suprimió la producción
de insulina endógena por debajo de los niveles basales con una infusión de somatostatina y luego comparó la
BGU con y sin insulina externa infundida, concluyó que durante la infusión de insulina, la BGU era
significativamente más alta en comparación con el estado con muy insulina circulante baja [98]. Estos resultados
contrastantes podrían, según los autores del último estudio [98], se explica por la posibilidad de que la BGU
estimulada por insulina ya haya alcanzado un máximo en los niveles fisiológicos basales de insulina. Sin
embargo, cuando la secreción de insulina se suprime a concentraciones por debajo de lo normal, se observa un
efecto de la insulina infundida en la BGU (Figura2B). Los autores concluyeron que aparentemente, la curva de
respuesta a la dosis de la captación estimulada por insulina en el cerebro se desplaza hacia la izquierda de las
curvas de respuesta a la dosis de otros órganos del cuerpo sensibles a la insulina (como los músculos y el
hígado) (Figura2A), lo que significa que lo más probable es que la BGU ya esté estimulada al máximo en
condiciones de insulina basal en adultos sanos, por lo que no se puede observar el efecto de una estimulación
adicional con insulina [97]. Además de los dos estudios en sujetos sanos mencionados anteriormente, varios
estudios del Turku PET Center evaluaron BGU durante una pinza hiperinsulinémica en diferentes condiciones
metabólicas. Estos estudios han demostrado que en condiciones de RI sistémica debido a múltiples etiologías
(obesidad, estado de tolerancia a la glucosa alterado, portadores de la mutación AKT2 que están genéticamente
predispuestos a RI), la BGU estimulada por insulina, medida durante el pinzamiento euglucémico
hiperinsulinémico, aumenta en comparación con controles magros y metabólicamente saludables [12,22,99].
Además, en el estudio de Tuulari y sus colegas, se demostró claramente que la BGU se mejoró durante el
pinzamiento de insulina en comparación con la BGU en ayunas en los participantes con obesidad mórbida, pero
no en los delgados [22]. Este hallazgo se ha demostrado más tarde también en animales [100]. Curiosamente, el
aumento de BGU estimulado por insulina observado en individuos obesos resistentes a la insulina es reversible,
ya que después de la pérdida de peso, ya no se encontró la diferencia entre BGU en ayunas y estimulada por
insulina [22]. Recientemente, en el estudio más grande hasta ahora que evalúa los predictores de BGU durante
condiciones de pinzamiento de insulina, se descubrió que la sensibilidad a la insulina (indexada por el valor M
de la pinza de insulina) es el mejor predictor de BGU estimulado por insulina en comparación con varios otros
parámetros evaluados como edad, sexo, IMC, niveles de insulina plasmática y marcadores inflamatorios [21]. La
presencia de T2D contribuye aún más a un BGU más alto. Considerando que en los últimos años se ha
cuestionado el poder estadístico de los estudios de neuroimagen [101], este estudio esencialmente confirmó los
informes anteriores.
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Figura 2. La literatura disponible sugiere que en el cerebro, la curva de respuesta a la dosis de insulina se ve afectada de manera
diferencial en función de la adiposidad. Por lo tanto, en sujetos delgados, la curva se desplaza hacia la izquierda (B) en
comparación con la captación del músculo esquelético (A) (a medida que los niveles de insulina basal aumentan la BGU, pero un
aumento adicional de las concentraciones de insulina por encima de los niveles de insulina en ayunas no produce un aumento
de BGU), mientras que en sujetos obesos la hiperinsulinemia sistémica (pinzamiento de insulina) da como resultado un aumento
de BGU (B). En los obesos, la línea discontinua en el área hipoinsulinémica es para señalar que el efecto de los niveles de insulina
basal sobre la BGU no se ha investigado en individuos obesos y, por lo tanto, la línea discontinua es hipotética (B). La captación
de glucosa del músculo esquelético en obesos y magros se proporciona como una forma de comparación basada en Bonadonna
et al. [102] (A).

6. Intentos de definir la resistencia central a la insulina

La definición de resistencia a la insulina sistémica se basa en estudios a nivel de tejido en los que se
han establecido varios defectos moleculares [5,102]. Por razones obvias, estos estudios no se pueden
realizar en el cerebro humano in vivo para definir la RI central. Teniendo en cuenta que tanto la RI
sistemática como la del sistema nervioso central se han relacionado con el deterioro cognitivo y la EA, y
con la desregulación de la homeostasis corporal, muchos grupos han intentado demostrar la RI en el
cerebro humano con diferentes métodos. Un estudio post-mortem seminal realizado por Talbot y sus
colegas demostró RI a nivel de tejido en el cerebro de pacientes con EA. Demostraron que en las
neuronas de los cerebros con EA la respuesta a la incubación de insulina por los receptores de insulina
neuronales y las cascadas de señalización después de la activación del receptor de insulina se atenuó en
comparación con controles cognitivamente normales y sujetos con DCL, y que estas diferencias eran
independientes del diagnóstico de DM2 anterior. muerte [6]. Más recientemente, un grupo dirigido por
Kapogiannis utilizó vesículas extracelulares derivadas de neuronas extraídas del plasma para demostrar
defectos en la señalización de la insulina en pacientes con EA en comparación con los controles [103,104]
y también en pacientes con depresión bipolar [105]. La mayoría de los estudios que intentan abordar si
existe RI central en el contexto de la RI sistémica han utilizado métodos de neuroimagen, como la PET, la
resonancia magnética funcional (fMRI) y la magnetoencefalografía (MEG). Por lo tanto, la definición de IR
cerebral ha variado dependiendo de la
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método implementado: es decir, un efecto de insulina cerebrocortical atenuado en individuos obesos en

comparación con los delgados cuando se aplica MEG [106]; disminución de la supresión del flujo
sanguíneo hipotalámico inducida por insulina intranasal en fMRI [15]; o un aumento inducido por la
insulina en la captación de glucosa cerebral (BGU) en [18Estudios F] -FDG-PET [13,99]. Sin embargo, dado
que normalmente no se utilizan múltiples medidas con diferentes modalidades de neuroimagen en un
solo estudio, la integración de estos resultados es difícil. Recientemente informamos que se pueden
encontrar hallazgos similares con estudios de PET y fMRI al abordar las asociaciones entre la acción
central de la insulina y la masa grasa visceral. Por lo tanto, aunque los hallazgos de un método de
neuroimagen pueden traducirse en los hallazgos de otro, se necesitan más estudios que combinen
diferentes enfoques sobre los mismos sujetos de estudio para establecer la relación entre las diferentes
características de la RI cerebral y sus consecuencias funcionales [13]. Es de destacar que la
espectroscopia de resonancia magnética cerebral (MRS) utilizando un protón (1H-MRS) o un núcleo de
carbono (13C-MRS) es otra técnica útil de neuroimagen que puede evaluar varios metabolitos, incluida la
glucosa [107] y glucógeno [108] niveles y, por lo tanto, puede ser de suma importancia a la hora de
evaluar el metabolismo cerebral.

7. Aumento de la absorción de glucosa en el cerebro y la resistencia a la insulina del cerebro, ¿dos caras de la
misma moneda?

En conjunto, la literatura revisada anteriormente, múltiples estudios tanto en animales como en

humanos han demostrado que durante una pinza de insulina, el cerebro humano funciona de manera
opuesta al músculo esquelético y / o al tejido adiposo. En estos tejidos está bien establecido que la
captación de glucosa estimulada por insulina se reduce notablemente en sujetos resistentes a la insulina,
en comparación con los controles sensibles a la insulina. Desde un punto de vista alternativo, también se
podría argumentar que de hecho, a diferencia de los sujetos delgados, en sujetos obesos el cerebro
responde a la estimulación hiperinsulinémica de manera similar a como los músculos y el tejido adiposo,
es decir, que la insulina administrada externamente induce glucosa. captación por el cerebro. Los
mecanismos moleculares que conducen a esta característica peculiar del metabolismo cerebral en la
obesidad no se comprenden hasta ahora. pero se han propuesto varias hipótesis. Bahri y sus colegas
han sugerido que la RI no tiene efecto sobre la expresión de los transportadores GLUT en el cerebro,
mientras que su expresión está disminuida en el músculo esquelético en la RI [99]. De acuerdo con esto,
Kobayashi et al. han demostrado que aunque el ayuno y la diabetes disminuyeron notablemente la
expresión de GLUT4 en el tejido adiposo, la expresión de GLUT4 en el cerebro solo se vio afectada
marginalmente por las mismas condiciones [109]. Sin embargo, en este caso se supondría que la BGU
sería mayor durante el pinzamiento hiperinsulinémico, también en delgados, y no solo en individuos
obesos. Nuestro grupo está investigando actualmente si el aumento de BGU en la RI es impulsado por la
inflamación central (NCT04343469), basándose en el hallazgo reciente de que el cerebro [18La captación
de F] -FDG es impulsada en parte por los astrocitos [75], y por los estudios en animales que muestran
que en ratas, una dieta alta en grasas conduce a la proliferación y activación de astrocitos (llamada
astrogliosis) [110]. Otras posibles explicaciones podrían ser que, dado que tanto la obesidad como la DT2
están relacionadas con el daño en la BHE, la entrada de glucosa en el SNC podría verse facilitada por la
interrupción de la BHE. Sin embargo, esta hipótesis no explica las diferencias demostradas entre los
estados de ayuno y estimulado por insulina en BGU en los obesos. Además, está bien establecido que la
insulina tiene efectos vasodilatadores y que, por ejemplo, en el músculo esquelético, la vasodilatación
mediada por insulina se combina con una mayor captación de glucosa [111]. Sin embargo, hasta donde
sabemos, este acoplamiento no se ha demostrado en el cerebro humano. De hecho, en un pequeño
estudio de PET en humanos, demostramos que la pinza de insulina no afecta el flujo sanguíneo cerebral
en individuos tolerantes a la glucosa normal o tolerantes a la glucosa alterada [99].

Se ha demostrado que en los individuos obesos la curva de respuesta a la dosis de la captación de glucosa
en todo el cuerpo según el aumento de la insulina plasmática se atenúa y se desplaza hacia la derecha en
comparación con los individuos delgados [102] (Figura 2A). Además, el estudio de Bingham et al. [98] que
demostró que la insulina tiene un efecto sobre la BGU en sujetos metabólicamente sanos solo cuando los
niveles de insulina basal se redujeron por debajo de los niveles fisiológicos, sugirió un cambio a la izquierda de
la curva de captación de glucosa en el cerebro (en comparación con la captación de glucosa en los músculos
esqueléticos y el tejido adiposo tejido). Teniendo en cuenta estos hallazgos,
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Podría ser posible que en los individuos obesos resistentes a la insulina, la BGU no esté saturada en los
niveles basales de insulina, posiblemente debido a un cambio hacia la derecha en la curva de respuesta a
la dosis de captación de glucosa en el cerebro estimulada por insulina en comparación con los individuos
delgados, en una de manera similar a como sucede con la curva de respuesta de glucosa de todo el
cuerpo (Figura 2B). En consecuencia, especulamos que BGU durante la pinza hiperinsulinémica podría
reflejar BGU mediada por GLUT4, es decir, dependiente de insulina por el subconjunto de neuronas que
contienen este transportador de glucosa dependiente de insulina. Esta teoría está respaldada por el
estudio en ratones que carecían de receptores de insulina en las neuronas GLUT4 del cerebro [29]. En
contraste con los hallazgos en humanos y minicerdos que muestran hipermetabolismo durante la pinza
hiperinsulinémica en los obesos, no hubo aumento de BGU durante la pinza hiperinsulinémica en estos
ratones obesos, cuando se midió con [3Autorradiografía H] -FDG directamente después de la pinza [29].
Sin embargo, nos damos cuenta de que, aunque esta hipótesis teórica proporciona una explicación para
el aumento de BGU en individuos obesos durante las condiciones de pinzamiento en comparación con el
estado de ayuno, no explica por qué los individuos obesos tienen un BGU más alto que los delgados
durante las condiciones de pinzamiento. Posiblemente, esta diferencia podría deberse, por ejemplo, a
una diferencia entre magro y obeso en el transportador principal de glucosa en el SNC, GLUT1, oa una
diferencia en la cantidad de insulina que ingresa al cerebro durante el pinzamiento hiperinsulinémico.
Para concluir, esta teoría deberá ser verificada por estudios futuros que compararían, por ejemplo, la
expresión de los diferentes GLUT en el SNC entre sujetos obesos y delgados. Hasta la fecha, solo se ha
demostrado una diferencia entre sujetos delgados y obesos en la expresión de BBB GLUT1 en ratones
alimentados con una dieta alta en grasas [94], como se explica en el párrafo 4.4.

8. Conclusiones y direcciones futuras

Existe una creciente evidencia de que la insulina afecta el metabolismo de la glucosa cerebral, y se
han documentado varios cambios en la acción central de la insulina en el contexto de la RI sistémica, lo
que sugiere una RI central. Sin embargo, el papel de la insulina en el metabolismo de la glucosa cerebral
aún no se ha establecido por completo. En nuestra opinión, se justifican dos pasos de "armonización" del
conocimiento actual: (a) cerrar las brechas en la interpretación de los diferentes resultados arrojados por
los diferentes estudios de neuroimagen (MEG, fMRI, PET) que han intentado definir la RI central con
neuroimagen y (b) esfuerzos conjuntos entre investigadores metabólicos y neurológicos para avanzar en
la comprensión de los vínculos entre los trastornos metabólicos y neurodegenerativos.

El cerebro humano es uno de los órganos menos estudiados, por obvias dificultades para adquirir
muestras de tejido. Los estudios de neuroimagen constituyen la base de la caracterización de los
procesos metabólicos, inflamatorios y neurodegenerativos del cerebro humano in vivo. Sin embargo, son
costosos y solo unos pocos centros especializados en todo el mundo combinan neuroimágenes clínicas y
de investigación. Para combatir estos problemas y ayudar al avance de la comprensión de las
alteraciones entre los trastornos metabólicos y neurológicos, se establecerían bases de datos comunes y
compartidas de imágenes de PET y de metadatos de características clínicas básicas (incluida la edad, el
sexo, el IMC, la glucosa plasmática y los niveles de insulina). estar justificado. Grandes depósitos
similares de datos de resonancia magnética funcional y de imágenes de PET para estudiar la EA y el DCL,
incluido el ayuno [18Las imágenes F] -FDG-PET ya existen (bases de datos Neurosynth y ADNI). Las bases
de datos sobre poblaciones más diversas, incluidos sujetos jóvenes y de mediana edad, podrían ampliar
la comprensión de una perspectiva de ciclo de vida sobre cómo la obesidad y la RI sistémica y del SNC
están vinculadas a la neurodegeneración. Además, los investigadores neurológicos y metabólicos deben
unir esfuerzos para caracterizar a fondo a sus sujetos para ambos fines. Por ejemplo, los estudios
metabólicos típicamente no han evaluado la función cognitiva en los sujetos estudiados y, según nuestro
conocimiento, estudios metabólicos más avanzados (como la pinza de insulina junto con [18Imágenes F]
-FDG-PET) nunca se han aplicado en sujetos con MCI o AD que cumplen. Los estudios longitudinales con
un seguimiento prolongado definirán si el aumento de BGU estimulado por insulina en el contexto de la
RI precede al deterioro cognitivo y / o una mayor agravación del estado metabólico. Creemos que unir la
investigación metabólica y neurológica es una oportunidad importante a seguir, y el esperado logro
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El conocimiento puede ayudar a abordar la epidemia de trastornos neurodegenerativos y aumentar

nuestra comprensión de la fisiopatología de la RI.

Contribuciones de autor: ER y LLE concibieron el diseño del estudio y redactaron el manuscrito. JOR y
PN revisaron críticamente el texto. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del
manuscrito.

Fondos: ER fue apoyado por la Fundación Cultural Finlandesa. La NP fue apoyada por la Fundación
Europea para el Estudio de la Diabetes (EFSD). LLE contó con el apoyo de la Fundación Emil Aaltonen.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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