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Editado por:
allison cowin,
Universidad de Australia Meridional, Australia
Revisado por:
Andrew William Stevenson,
Universidad de Australia Occidental,
Australia
Zlatko Kopecki,
Universidad de Australia Meridional, Australia
* Correspondencia:
Tan Wei-Qiang
tanweixxxx@zju.edu.cn
Xiao Z Shen
shenx@zju.edu.cn
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
Inflamación,
una sección de la revista
Frontiers in Immunology
Recibió:05 septiembre 2020
Aceptado:06 noviembre 2020
Publicado:04 diciembre 2020
Citación:
Wang ZC, Zhao WY, Cao Y, Liu YQ,
Sun Q, Shi P, Cai JQ, Shen XZ y
Tan WQ (2020) Los roles de
Inflamación en Queloide
y cicatrices hipertróficas. Parte
delantera. inmunol. 11:603187. doi:
10.3389/fimmu.2020.603187
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REVISIÓN
publicado: 04 diciembre 2020
doi: 10.3389/fimmu.2020.603187
Los roles de la inflamación en las
cicatrices queloides e hipertróficas
Zheng Cai Wang1, Wan-Yi Zhao1, Yangyang Cao2, Yan Qi Liu1, Qihang sol3, Peng Shi3, Jia-Qin
Cai1, Xiao Z. Shen2* y Wei-Qiang Tan1*
1Departamento de Cirugía Plástica, Hospital Sir Run Run Shaw, Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Hangzhou, China,
2Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Hangzhou, China,3Departamento de Cardiología del Segundo
Hospital Afiliado e Instituto de Medicina Traslacional, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Hangzhou, China
Los mecanismos subyacentes de la cicatrización de heridas son complejos, pero la inflamación es
uno de los factores determinantes. Además de su papel tradicional en la lucha contra la infección
por lesión, las características y la magnitud de la inflamación tienen un impacto dramático en la
patogenia de la cicatriz. Los queloides y las cicatrices hipertróficas son cicatrices patológicas que
resultan de una cicatrización aberrante de heridas. Se caracterizan por una inflamación local
continua y un depósito excesivo de colágeno. En esta revisión, nuestro objetivo es discutir cómo la
inflamación desregulada contribuye a la patogénesis de la formación de cicatrices. Las células
inmunitarias, los mediadores inflamatorios solubles y las vías de transducción de señales
intracelulares relacionadas son nuestros tres subtemas que abarcan los eventos que ocurren en la
inflamación asociada con la formación de cicatrices. Al final, enumeramos los medicamentos y
tratamientos actuales y potenciales para suprimir la inflamación y limitar la progresión de la cicatriz.
Comprender el inicio, la progresión y la resolución de la inflamación proporcionará información
sobre los mecanismos de formación de cicatrices y es útil para desarrollar tratamientos efectivos.
Palabras clave: células inmunitarias, mediadores inflamatorios, vías de transducción de señales, queloide, potencial terapéutico,
cicatriz hipertrófica
INTRODUCCIÓN
La curación de heridas es uno de los eventos más comunes que ocurren repetidamente a lo largo de toda la vida humana.
Sin embargo, es un proceso complejo que comprende cinco fases, es decir, hemostasia, inflamación, proliferación,
reepitelización y remodelación.1). Después de la lesión, la hemostasia se activa inmediatamente con cascadas de
reacciones de formación de tapones plaquetarios y coágulos para detener el sangrado. En el segundo paso, los tejidos
dañados, junto con las plaquetas activadas, despiertan respuestas inflamatorias al reclutar células inmunitarias como
neutrófilos y macrófagos. Cuando la inflamación cede, aparecen nuevos vasos sanguíneos y tejidos conectivos, lo que
marca el comienzo de una etapa de proliferación en la que el área de la herida también se encoge debido a la contracción
de la herida. Un evento conductor de la proliferación es la reepitelización, que está impulsada principalmente por la
migración de queratinocitos. Después de eso, la maduración de los tejidos será el sello distintivo de la etapa de
remodelación; esta etapa implica la regresión de la neovasculatura y una reconstitución concomitante de la matriz
extracelular (ECM), dando como resultado fibrillas de colágeno organizadas que son la base de la cicatriz normal. Cada
etapa de la cicatrización de heridas requiere una sincronización y regulación complejas de múltiples poblaciones celulares.
Las perturbaciones de cualquiera de estos procesos pueden conducir a un espectro que va desde heridas que no cicatrizan
hasta cicatrices excesivas, incluidas cicatrices hipertróficas y queloides. La cicatrización excesiva se caracteriza por el
depósito desorganizado y redundante de
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ECM resultante de la proliferación y diferenciación anormal de
fibroblastos. La cicatrización excesiva tiene muchas consecuencias
adversas que incluyen desfiguración, dolor, picazón, contractura y
restricción de movimiento, lo que inflige lesiones tanto físicas como
psicológicas. La diferencia entre las cicatrices hipertróficas y las queloides
radica en el pronóstico, ya que las primeras se desarrollan dentro de los
límites de la herida original y tienden a retroceder con el tiempo, mientras
que las últimas crecen sin limitación y rara vez retroceden.1).
Los mecanismos de formación de cicatrices hipertróficas y queloides aún no
se conocen por completo. Sin embargo, muchos estudios han demostrado que
la inflamación está involucrada en la modulación de la síntesis de colágeno, y la
intensidad de la inflamación se correlaciona positivamente con el tamaño final
de la cicatriz (2–4). En esta revisión, estratificamos la inflamación en tres niveles
de actores, es decir, células inflamatorias, mediadores inflamatorios y las vías de
señales generales involucradas en la inflamación, y discutimos sus roles
potenciales en la formación de cicatrices queloides e hipertróficas. Al final,
también resumimos los tratamientos actualmente disponibles y las posibles
estrategias terapéuticas dirigidas a la inflamación para suprimir la formación de
cicatrices.
CÉLULAS INFLAMATORIAS
La inflamación tiene lugar justo después de la herida en la piel debido al
daño tisular y la invasión microbiana. Tanto las células del tejido de la piel
como las células inmunitarias están equipadas con receptores de
reconocimiento de patrones (PRR) que se conservan entre especies para
detectar patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones
moleculares asociados a daños (DAMP). Los PAMP se derivan de
microorganismos. Estos patrones son ajenos a los anfitriones.
FIGURA 1 |Los roles de diferentes células inflamatorias en la formación de cicatrices aberrantes. Flechas rojas, Efectos positivos; flechas verdes, efectos negativos; Treg, células T reguladoras; Th, células T
colaboradoras; TGF-b,factor de crecimiento transformante-b;PDGF-CC, factor de crecimiento derivado de plaquetas–CC; IFN-gramo,interferóngramo;IL-4, interleucinas-4; IL-13, interleucinas-13; VEGF, factor de
crecimiento endotelial vascular; bFGF, factor básico de crecimiento de fibroblastos; NETs, trampas extracelulares de neutrófilos.
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y se encuentran en las paredes de las células bacterianas, el ADN, las
lipoproteínas, los carbohidratos u otras estructuras, y provocan la
inflamación a través de los PRR. Al mismo tiempo, tras la lesión, los DAMP
activados por la herida, una plétora de moléculas endógenas, que son
liberadas de forma anormal por las células dañadas o estresadas (5).
Muchos metabolitos pueden actuar como DAMP (6), incluida la adenosina
5′- trifosfato (ATP), ácido úrico y lipoproteínas de baja densidad oxidadas
(oxLDL). Los DAMP también pueden ser proteínas, incluidas HMGB1, S100
y proteínas de choque térmico (HSP). Los detectan los PRR o sus
receptores específicos (por ejemplo, los receptores P2 de ATP). Cuando el
tejido está dañado o bajo estrés, los DAMP pueden liberarse o generarse
cada vez más a partir de las células, y las concentraciones extracelulares
elevadas de DAMP pueden movilizar y activar las células inmunitarias.
Las células inflamatorias son las ejecutoras de las respuestas inflamatorias.
Durante la fase de inflamación de un proceso típico de cicatrización de heridas,
se cree que las células inmunitarias se reclutan principalmente para prevenir la
invasión de microbios patógenos. Sin embargo, la desregulación de las células
inmunitarias alteraría el resultado de la cicatrización de heridas y provocaría
una cicatrización anómala. De hecho, se ha informado por separado que los
macrófagos, linfocitos, mastocitos y neutrófilos están involucrados en el
desarrollo de la cicatriz.Figura 1). En particular, los macrófagos, las células T y
los mastocitos aumentaron en el tejido queloide, aunque en diversos grados.7,8
). Como discutimos a continuación, estas células pueden regular diferentes
aspectos de los procesos fibróticos.
Macrófagos
Los macrófagos son un actor importante en la remodelación de tejidos después
de daños (9–11). Los macrófagos experimentan activación M1 (clásica) o M2
(alternativa), que representan extremos en un continuo de activación
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estados La opinión predominante actual es que los macrófagos M1, pero no sus
homólogos M2, existen abrumadoramente en los tejidos alrededor de la herida
en la etapa de inflamación, ya que secretan una gran cantidad de citocinas
proinflamatorias. Por el contrario, más adelante en las etapas de proliferación,
reepitelización y remodelación, los tejidos alrededor de la herida contienen
principalmente macrófagos M2 que promueven la angiogénesis y el depósito de
colágeno. Los macrófagos M1 provienen de monocitos derivados de la médula
ósea, ya que MCP-1 (CCL2), una quimiocina esencial para la salida de monocitos
de la médula ósea, es fundamental para la acumulación de macrófagos M1 en
las heridas. El origen de los macrófagos M2 aún no está aclarado y puede tener
múltiples fuentes. Un estudio documentó que las células M1 pueden
transformarse en células M2 una vez que fagocitan los neutrófilos durante la
cicatrización de heridas (12), lo que indica que la reprogramación tiene lugar en
los tejidos locales en la fase de aclaramiento. En realidad, las últimas etapas de
la cicatrización de heridas tienen muchas similitudes con el crecimiento tumoral
en el que tienen lugar activamente la proliferación celular y la formación de
vasculatura. Los macrófagos en los tejidos tumorales generalmente tienen un
fenotipo M2 inducido por factores solubles derivados de tumores tales como
GM-CSF e IL-6. Por lo tanto, las contribuciones de las señales microambientales
no pueden excluirse de la transición de los macrófagos, y estas señales también
pueden impulsar la diferenciación de monocitos recién llegados a macrófagos
M2.
En el tejido queloide, los macrófagos aumentaron los genes asociados
a M2 que son muy relevantes para la reparación y remodelación de
tejidos.13). Por lo tanto, no sorprende que la sobreabundancia de
macrófagos se correlacione con la formación de cicatrices anormales.14).
Estos macrófagos podrían promover la transformación de fibroblastos en
miofibroblastos al secretar factor de crecimiento transformante-b (TGF-b)y
factor de crecimiento derivado de plaquetas-CC (PDGF-CC), los cuales
facilitan la deposición de colágeno y la formación de cicatrices (15,dieciséis
). Estas observaciones realizadas en estudios con ratones se confirmaron
aún más en pacientes con cicatrices hipertróficas, que tenían
significativamente más macrófagos de fenotipo M2 en la piel incluso antes
de que ocurriera el trauma que las personas que tenían cicatrices
normales.17). Estos resultados sugieren un papel promotor de los
macrófagos M2 en la fibrosis. Sin embargo, todavía falta una relación
definitiva de causa y efecto.
Un elegante estudio realizado por Lucas et al. demostró que el agotamiento de los
macrófagos en diferentes etapas tuvo impactos distintivos en la cicatrización de
heridas (11). Mediante el uso de un modelo de ratón LysMCre/iDTR, el agotamiento
condicional es plausible. Los ratones se beneficiaron del agotamiento de los
macrófagos en la etapa inflamatoria, como se manifiesta por la reducción del tejido de
granulación vascularizado y la minimización de la formación de cicatrices. Esto es
consistente con la observación de que la fase de inflamación extendida se correlaciona
con la formación de cicatrices excesivas.14). Por el contrario, el agotamiento de los
macrófagos en las etapas de proliferación y reepitelización resultó en una hemorragia
grave en el tejido de la herida, lo que implica un papel importante de los macrófagos
en el restablecimiento de la integridad de la piel. Curiosamente, el agotamiento de los
macrófagos en la etapa de remodelación tuvo un impacto limitado en el grado de
fibrosis y formación de cicatrices, lo que contradice el consenso actual de que los
macrófagos en la fase de remodelación promueven la formación de cicatrices. Sin
embargo, este estudio se realizó en ratones que normalmente tienen una formación
de cicatrices muy limitada después de una herida en la piel. Por lo tanto, los estudios
con modelos adecuados para la formación de cicatrices patológicas,
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como el modelo de cicatriz hipertrófica de oreja de conejo o el modelo de implantación
de cicatriz queloide, se debe realizar para validar las funciones de los macrófagos en la
fase de remodelación. Sin embargo, este estudio indica claramente que la
acumulación temprana de macrófagos que interfieren es beneficiosa para la
cicatrización de heridas.
Linfocitos T
La investigación actual reveló funciones complejas de las células T en la
regulación de la formación de cicatrices, en parte debido a la diversidad de
subconjuntos de células T. Además de una dicotomía entre CD8+Células T
citotóxicas y CD4+linfocitos T auxiliares, CD4+Las células T se pueden
subagrupar en subconjuntos Th1, Th2, Th17, Tfh y T reguladores (Treg) en
función de los transcriptomas y las citocinas efectoras. Muchos modelos
fibróticos sugieren que las interleucinas-4 (IL-4) e IL-13 secretadas por las
células Th2 promueven la síntesis y el metabolismo del colágeno, lo que resulta
en el depósito de fibrina reticular.18). Las células Th1, por otro lado, atenuaron
la fibrosis tisular mediante la secreción de IFN-gramo (19) que es capaz de
suprimir la proliferación de fibroblastos y regular a la baja la expresión del gen
del colágeno tipo I, III (20). Se sabe que las Treg son capaces de inhibir otras
células T efectoras y mantener la tolerancia inmune periférica. Esta función
inmunosupresora tiene un impacto directo en la deposición de colágeno en la
formación de cicatrices.invitro,coexistencia de materias Treg en la secreción de
colágeno por fibroblastos. El cocultivo de fibroblastos queloides con una
condición enriquecida con Treg (aproximadamente 35 % de Treg en una
población mixta de células T) redujo la síntesis de colágeno en comparación con
los fibroblastos queloides cocultivados con una población de células T
deficientes en Treg (21). Curiosamente, sin otros CD4+Las células T, el cocultivo
de fibroblastos con células Treg purificadas en realidad mejoraron la expresión
de colágeno por parte de las primeras (22). La disparidad de los experimentos
mencionados anteriormente indica que además de un papel regulador directo
de las células Treg en los fibroblastos, la interacción entre las células Treg con
otras células T auxiliares puede impartir una modulación indirecta de la
deposición de colágeno y el proceso de formación de cicatrices posterior por
parte de las células Treg. Superponiendo a esta complejidad, también se sugiere
que CD4+Las células T preacondicionadas en diferentes microambientes tienen
diferentes efectos sobre la formación de cicatrices. En comparación con el CD4+
linfocitos derivados de sujetos normales, CD4+Las células T derivadas de
pacientes post-quemados que tendían a formar cicatrices hipertróficas
promovieron la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágenoin vitro (23
).
En conjunto, la investigación hasta el momento aún es concluyente con
respecto a los roles de los subtipos de células T en la formación de cicatrices. El
momento y la duración de la inflamación son críticos para el resultado final de
la formación de una cicatriz. Sin embargo, todavía falta la descripción de la
cinética de infiltración de los subtipos de células Th en la herida de la piel, en
parte debido a la deficiencia de las herramientas adecuadas para monitorearlos
in situ. Incluso el dogma antifibrótico/profibrótico Th1/Th2 requiere una
exploración para su confirmación en modelos de cicatrices cutáneas.
mastocitos
Los mastocitos, el tipo de célula esencial en las respuestas alérgicas, se han ido
apreciando gradualmente también como participantes en la inflamación crónica
no alérgica.24). Por ejemplo, su número aumentó significativamente en
queloides (25), lo que indica un vínculo entre los mastocitos y la formación de
cicatrices aberrantes. La evidencia que apoya esta noción vino
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a partir de la observación de que el número y el estado de activación de los
mastocitos se correlacionaron positivamente con los grados de cicatrices (26).
Para explicar los mecanismos, los autores realizaron experimentos de cocultivo
y demostraron que los mastocitos podrían estimular la proliferación de
fibroblastos mediante la liberación de IL-4, VEGF y factor de crecimiento de
fibroblastos básico (bFGF) (26), lo que resulta en una mayor síntesis de colágeno
tipo I. Este efecto de regulación positiva de la expresión de colágeno podría
anularse bloqueando la vía de señalización de PI-3K/AkT en los mastocitos (27).
Se observó que en ratones, las heridas generadas en el día embrionario 15 (E15)
cicatrizaron sin dejar cicatriz, mientras que las generadas en el día embrionario 18
(E18) cicatrizaron con cicatriz (REF). Wulff et al. cree que el estado de desarrollo de los
mastocitos puede explicar esta diferencia (28). Los mastocitos en E15, en comparación
con los de E18, eran menos numerosos, menos maduros y no se desgranulaban
después de la herida. El proceso de curación de heridas sin cicatrices en E15 podría
interrumpirse mediante la inyección de lisados de mastocitos inmediatamente
después de la herida, lo que corrobora un fenotipo subdesarrollado de mastocitos en
E15. Por el contrario, las heridas producidas en E18 cicatrizaron con cicatrices
significativamente más pequeñas en Kit deficientes en mastocitos.W/Wvratones
comparados con su Kit+/+compañeros de camada, lo que sugiere un papel
determinante de los mastocitos maduros en la formación de cicatrices. Sin embargo, la
controversia aún existe. Un estudio exhaustivo realizado por Nauta et al. mostró un
papel prescindible de los mastocitos en la curación del adulto (29). Mediante el uso de
tres líneas de ratón deficientes en mastocitos C57BL/6-KitW-sh/W-sh, WBB6F1-JuegoW/Wv, y
Cpa3-Cre: Mcl-1fl/flratones, los autores concluyeron que los mastocitos no
desempeñaron un papel significativo en la cicatrización de las heridas cutáneas por
escisión de espesor completo entablilladas en ratones adultos. Por lo tanto, los
mastocitos parecen estar involucrados en la formación de cicatrices en el embrión,
pero son redundantes en la cicatrización de heridas en ratones adultos.
neutrófilos
Los neutrófilos son los primeros leucocitos en llegar al lugar de la lesión. Son las
células clave que previenen la propagación de microbios. Uno de los principales
patrones de esterilización ejercidos por los neutrófilos es la formación de
trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Al liberar cromatina, histonas y
MPO, estas estructuras NET no solo pueden atrapar y matar microbios, sino que
también pueden promover la diferenciación de los fibroblastos pulmonares
humanos y su actividad de fibrosis, al menosin vitro (30). Complementados con
NET, los miofibroblastos expresaron más factores de crecimiento de tejido
conectivo y fibras de colágeno. Estos efectos profibróticos se vieron
obstaculizados por la degradación de los NET con DNase1, heparina o inhibidor
de mieloperoxidasa, lo que sugiere más bien la estructura NETper seque los
componentes individuales de los NET importan en el proceso fibrótico (30).
Aunque se investigó brevemente el efecto de la neutropenia sobre el cierre de
heridas (30),en vivofalta evidencia del papel de los neutrófilos en la formación
de cicatrices. Dada la importancia de los neutrófilos activados en la producción
de especies oxidativas y el reclutamiento de monocitos, se necesita más trabajo
para elaborar sus funciones en la cicatrización.
CITOQUINAS INFLAMATORIAS
En muchas ocasiones, las citocinas/quimiocinas son los mediadores esenciales
de las células inflamatorias para ejercer sus funciones. El hecho de que una
determinada citoquina pueda tener efectos distintivos basados en
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microambientes coloca otra dimensión de complejidad para la
comprensión de las funciones de las citocinas en la inflamación y la
remodelación de tejidos. En las primeras etapas de la cicatrización de
heridas, los factores inflamatorios suelen mostrarse proinflamatorios y
están orquestados para poner en acción los mecanismos de defensa. Por
el contrario, las citoquinas con efectos antiinflamatorios abruman en las
últimas etapas para promover la proliferación y remodelación de células
tisulares. El desequilibrio de las citoquinas en juego en cualquier etapa de
la cicatrización de heridas puede conducir a la formación de cicatrices
aberrantes (Figura 2). En un consenso general por ahora, la reacción
proinflamatoria excesiva y prolongada es favorable a la aparición de
cicatrices patológicas.
Efectos proinflamatorios y formación de
cicatrices
Se ha encontrado significativamente una plétora de factores que incluyen
IL-6, IL-8, IL-18, factor 1 similar a la quimiocina (CKLF-1), prostaglandina
producida por la ciclooxigenasa (COX-1) que exhibe funciones
proinflamatorias sobre el daño tisular elevada en tejido queloide (31,32).
Incluso en la sangre periférica de pacientes con queloides, el nivel de IL-8
fue 7 veces mayor que el de las personas normales.33). Sin embargo, no
está claro que el aumento de estas moléculas solubles sea causa o
consecuencia de la formación de queloides. Muchos estudios hasta ahora
habían tratado de identificar la relación de causa y efecto entre estas
moléculas y la formación de cicatrices en modelos animales. La
manipulación artificial de la expresión de una determinada citocina es una
forma común de interrogar el papel de una molécula específica. Tanto por
la sobreexpresión como por el agotamiento genético, Nishiguchi et al (34).
reveló que la quimiocina CXCL12 podría promover la formación de
cicatrices en ratones: la inducción de CXCL12 condujo a un mayor tamaño
de cicatriz, mientras que la anulación de CXCL12 reguló negativamente la
formación de cicatrices. Se hizo una observación similar para MCP-1.
Incluso después de la inyección de bleomicina, los ratones con deficiencia
de MCP-1 tenían una inflamación más leve y una arquitectura similar a la
de la piel normal, mientras que los ratones de tipo salvaje sufrieron una
inflamación fuerte y tenían haces de colágeno engrosados con una
disposición anormal (35). La IL-17, una citocina prototípica de las células
Th17, se encontró elevada en los tejidos cicatriciales hipertróficos. La
inyección de IL-17 recombinante en el área de la herida en la etapa
inflamatoria dio como resultado una fibrogénesis agravada y un aumento
de la inflamación con niveles más altos de MCP-1, MCP-2 y MCP-3. Sin
embargo, este efecto profibrótico de la IL-17 podría bloquearse mediante
la depleción de macrófagos con liposomas de clodronato, lo que sugiere
que los macrófagos median el efecto profibrótico de la IL-17.36).
Efectos antiinflamatorios y formación de
cicatrices
Las moléculas que muestran principalmente efectos antiinflamatorios en
la cicatrización generalmente se consideran beneficiosas para prevenir la
cicatrización deformada. Por ejemplo, se ha demostrado que la IL-10
regula negativamente la síntesis de colágeno y, finalmente, reduce la
formación de cicatrices. Este efecto antifibrótico fue anulado por el
bloqueo del receptor IL-10 o sus vías PI3k/Akt aguas abajo (37). Los
efectos antiinflamatorios y anticicatrices de la IL-10 también se verificaron
en animales con genes inactivados. Los ratones deficientes tanto en IL-10
como en IL-4 mostraron una inflamación inflamatoria exagerada.
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FIGURA 2 |El papel de los factores inflamatorios y las vías de señalización inflamatorias en la formación de cicatrices aberrantes. Flechas rojas, Efectos positivos; flechas verdes, efectos
negativos; TLR, Receptores tipo Toll; DAMPs, patrones moleculares asociados al daño; NF-kB, Factor nuclear kappa B (NF-kB); STAT-3, Transductor de señal y activador de la transcripción 3;
FAK, quinasa de adhesión focal; IL-6, interleucina-6; IL-8, interleucina-8; MCP-1, proteína quimioatrayente de monocitos-1; CXCL12, ligando 12 de quimiocinas.
respuestas y deterioro de la formación de cicatrices. Por el contrario, la
suplementación de IL-10 en el área de la herida resultó en una formación de
cicatriz aliviada, lo que se observó tanto en un modelo animal como en un
estudio en humanos (38).
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN QUE RELACIONAN LAS
CICATRICES INFLAMATORIAS A LAS
PATOLÓGICAS
Al unirse con sus ligandos afines, los receptores de citoquinas
cambian sus configuraciones y desencadenan vías de señalización
aguas abajo. Muchos receptores de citocinas son heterodímeros y
comparten cadenas y, además, múltiples receptores podrían activar
algunas vías de señal aguas abajo. Aquí, discutimos un par de vías
clave relevantes en la formación de cicatrices (Figura 2).
Factor nuclear Kappa B (NF-kB)
El NF-kLos miembros de la familia B son en sí mismos factores de
transcripción que regulan muchos genes inflamatorios clave. El NF-kSe
demostró que la vía B se activa en fibroblastos queloides (39,40).
Específicamente, 15 genes aguas abajo de NF-kLa señalización B aumentó
en los fibroblastos queloides en comparación con los fibroblastos de piel
normales después de TNF-untratamiento. Incluso en la línea de base, el
nivel de proteína de NF-kB y NF-kLa actividad de unión a B fue mayor en
los fibroblastos queloides (39). El bloqueo de esta vía con
dehidroximetilepoxiquinomicina (DHMEQ) resultó en una disminución de
la proliferación de fibroblastos y una menor deposición de
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colágeno tipo I, lo que implica que NF-kLa vía B está implicada en la
patogenia de los queloides (40). Esta noción fue apoyada además por
el estudio de Fujita et al. (41) quienes identificaron que una de las
variantes de transcripción del gen NEDD4 estaba altamente asociada
con la formación de queloides en el sentido de que podría activar NF-
kvía de señalización B en queratinocitos y fibroblastos, lo que
confirma el papel esencial de NF-kVía B en el desarrollo de queloides.
ESTADO-3
La vía de señalización de STAT-3 está aguas abajo de una variedad de
citoquinas y actúa como un regulador de la proliferación, migración,
diferenciación, apoptosis, inflamación y fibrosis celular. En los tejidos
queloides, esta vía de señalización se activó (41,42). Disminuir la
expresión de STAT-3 o inhibir su fosforilación podría reducir
significativamente la síntesis de colágeno y la proliferación y
migración de fibroblastos queloides.42), apoyando un papel pro-
fibrótico de STAT-3. Además de los fibroblastos queloides, también se
confirmó un papel profibrótico de la vía STAT-3 en los fibroblastos de
cicatrices hipertróficas. Con un IL-6•IL-6Run tratamiento complejo, la
vía STAT-3 se activó en el fibroblasto de la cicatriz hipertrófica, lo que
condujo a una regulación positiva del procolágeno (Col1A2), la
fibronectina 1 y el marcador de proliferación celular (c-Myc), que
podría revertirse mediante la supresión de STAT-3. Este estudio
implica un papel positivo de la vía STAT-3 en la mediación de la
señalización de IL-6 para la formación de cicatrices (43).
Quinasa de adhesión focal
La fuerza mecánica local alta se ha implicado en el desarrollo
de fibrosis cutánea anormal. esto fue establecido
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Wang et al.
por observación clínica, las cicatrices queloides e hipertróficas tienden a
localizarse en la parte anterior del tórax y en las regiones escapulares
donde existe una tensión constante. La tirosina quinasa FAK (quinasa de
adhesión focal) es conocida por su mecanotransducción. Por lo tanto, no
es sorprendente observar una señalización elevada de FAK en tejidos
queloides (44). Para explorar su papel específico, Wong et al. llevó a cabo
una investigación elegante y sistemática, demostrando que la señalización
FAK inducida por la fuerza mecánica aceleró la fibrosis de la piel mediante
la promoción de la inflamación (45). Mediante el uso de ratones knockout
para FAK específicos de fibroblastos y ratones knockout para MCP-1,
concluyeron de manera convincente que la fuerza mecánica podría afectar
la fibrosis a través de la vía inflamatoria FAK-ERK-MCP-1 (45).
INFLAMACIÓN OBJETIVO
PARA PREVENIR Y TRATAR LAS
CICATRICES PATOLÓGICAS
Se ha informado que muchos reactivos son efectivos en pacientes o modelos
animales para suprimir la formación de cicatrices, lo que está más o menos
relacionado con sus efectos antiinflamatorios. Aquí, discutiremos los reactivos
clínicamente disponibles y aquellos en desarrollo también (figura 3). Algunos de
ellos se diseñaron inicialmente para otros fines, pero luego se encontraron
aplicables al tratamiento de cicatrices. Vale la pena señalar que los datos en
animales deben traducirse con especial precaución, ya que la cicatrización de
heridas en humanos se produce principalmente a través de la reepitelización,
mientras que la contracción de la piel desempeña un papel principal en la etapa
inicial de la cicatrización de heridas en otros mamíferos, como el ratón.
FIGURA 3 |Tratamientos actuales y potenciales para la cicatriz patológica mediante la supresión de la inflamación. IL-6, interleucina-6; TNF-un,factor de necrosis tumoral-un;TSG-6, gen 6
estimulado por el factor de necrosis tumoral alfa; IL-1b,interleucina-1b;DAMPs, patrones moleculares asociados al daño; PLC ϵ, fosfolipasa ϵ.
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Inflamación en cicatrices patológicas
Reactivos actuales utilizados
en Manejo de Cicatrices
Los esteroides son bien conocidos por su efecto antiinflamatorio y se usan
ampliamente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Disminuyen la inflamación al suprimir las actividades de las células
mieloides y linfoides (46). De acuerdo con la opinión de que la inflamación
extravagante promueve cicatrices excesivas, la administración de
esteroides es uno de los tratamientos más efectivos para las cicatrices
queloides e hipertróficas (47). Por ejemplo, la inyección intradérmica de
acetónido de triamcinolona, como una de las opciones recomendadas
para el tratamiento de queloides, ha reportado las mejores tasas de éxito
para el tratamiento de cicatrices.48,49). El mecanismo subyacente puede
atribuirse a sus efectos antiinflamatorios. Se ha descubierto
recientemente que la oxandrolona, que generalmente se prescribe para
enfermedades consuntivas, es antifibrótica en el modelo de cicatriz
hipertrófica de oreja de conejo (50). La administración de oxandrolona
podría disminuir la inflamación de las heridas, inhibir la actividad de los
fibroblastos y miofibroblastos, reducir el depósito de colágeno y prevenir
la formación de cicatrices hipertróficas. Este efecto de mejora de la cicatriz
de la oxandrolona se confirmó aún más en un estudio clínico aleatorizado
que encontró una mejora significativa de la cicatriz y la flexibilidad en los
niños después de una lesión por quemadura (51).
Durante los últimos 30 años, el gel de silicona se considera la primera
línea de tratamiento para la mayoría de los casos de manejo de cicatrices,
incluidas las cicatrices hipertróficas y queloides. Esta actividad
anticicatrices podría atribuirse en parte al entorno hidratado y oclusivo
creado por los apósitos de gel de silicona, y también se cree que la
hidratación conduce a la estabilización de los mastocitos (18).
Compuesto de compuestos fenólicos, el ungüento de extracto de cebolla es
otra opción común para el tratamiento de cicatrices. El ingrediente activo del
extracto de cebolla es allium cepa, que podría convertirse en
6 diciembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 603187
Wang et al. Inflamación en cicatrices patológicas

quercetina, un derivado antiinflamatorio. Sus efectos incluyen la TSG-6 es una glicoproteína de 35 kDa secretada que contiene
estabilización de mastocitos y efectos antiproliferativos (52). múltiples dominios funcionales adyacentes. TSG-6 no es una proteína
expresada constitutivamente, pero se regula rápidamente tanto en
las células inflamatorias como en las células tisulares tras la
Otros medicamentos que tienen funciones
exposición a mediadores inflamatorios, incluida la IL-1b,IFN-gramo,
anticicatrices
TNF-un,LPS y PGE2 (sesenta y cinco). Además, también puede ser
La aspirina, también conocida como ácido acetilsalicílico, es un fármaco
inducida por muchos factores de crecimiento, incluidos FGF, EGF y
antiinflamatorio no esteroideo, AINE, ampliamente utilizado, que puede
TGF-b.Aunque no se ha identificado el receptor específico para TSG-6,
reducir la inflamación al inhibir la producción de prostaglandinas.
esta glicoproteína se une a varios proteoglicanos y polisacáridos,
Numerosos estudios han confirmado sus efectos antifibróticos.invitro, la
incluidos el ácido hialurónico y el sulfato de condroitina.66). Estas
aspirina podría inhibir el TNF-un-activación inducida de NF-kB (53) y
interacciones actúan principalmente para estabilizar o remodelar la
bloquear la proliferación de fibroblastos (54,55). Esto es consistente con
ECM, de modo que podría inhibir las respuestas inflamatorias al
en vivoobservaciones de que la aspirina podría inhibir la formación de
reprimir la migración de neutrófilos y modular la red de proteasas. El
cicatrices en los tendones después de una lesión al limitar la inflamación a
análisis de muestras clínicas reveló que el nivel de TSG-6 en el
través de la regulación de la señalización JNK/STAT-3 (56). Por otro lado, la
queloide era significativamente más bajo que en la piel normal (67),
aspirina podría reducir la proporción del inhibidor tisular de la
lo que implica una correlación inversa entre el nivel de TSG-6 y el
metaloproteinasa de matriz-3 (TIMP-3) a la metaloproteinasa de matriz-3
grado de queloide. De hecho, en diferentes modelos animales, la
(MMP-3), lo que lleva a la degradación de la ECM.56).
administración de TSG-6 recombinante podría reducir la fibrosis
Botox es el nombre comercial de la toxina botulínica (BTX), una neurotoxina
tisular (68,69). Mecánicamente, TSG-6 podría reducir la proporción de
producida porClostridium botulinum.BTX puede inhibir la liberación de vesículas
TGF-b1/ TGF-b3 (69) y regular a la baja la expresión de colágeno,
de acetilcolina en la unión neuromuscular para bloquear la transmisión del
mieloperoxidasa (MPO) y moléculas inflamatorias IL-1b, IL-6, TNF-un (
impulso, lo que produce parálisis muscular. Se usa ampliamente en
68). Por lo tanto, TSG-6 ha mostrado un gran potencial para su
cosmetología para reducir las arrugas, suprimir la hipertrofia del masetero y
aplicación clínica en el tratamiento de cicatrices.
mejorar el contorno facial, etc. Además de bloquear la liberación de acetilcolina,
la BTX tiene efectos antiinflamatorios en la cicatrización de heridas y la
Inhibidores de DAMP
formación de cicatrices (57, 58). Un metanálisis que evaluó la inyección
Se ha demostrado que la proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad
intralesional de BTX A versus corticosteroides y placebo en el tratamiento de
(HMGB1), cuando se libera, promueve la inflamación en muchas
cicatrices hipertróficas y queloides mostró que la BTX A fue más efectiva que las
ocasiones, incluida la sepsis. Tras una lesión en la piel, podría provocar la
otras (59). Otro estudio realizado por An et al comparó los efectos de la
infiltración de células inflamatorias y aumentar la síntesis de colágeno por
intervención de la inflamación en las primeras fases (el día de la operación) con
parte de los fibroblastos. HMGB1 secretado por queratinocitos activó
los de la fase posterior (dos semanas después de la operación) sobre la
fibroblastos al promover la importación nuclear de MRTF-A, aumentó la
formación de cicatrices después de la tiroidectomía (60). Aunque no se observó
acumulación nuclear de complejos MRTF-A/SRF y, en consecuencia,
diferencia en el tamaño de la cicatriz, la aplicación temprana de BTX A logró una
mejoróun-activación del promotor de actina del músculo liso (70). La
mejor apariencia de la cicatriz en términos de eritema, elasticidad de la piel y
aplicación del inhibidor de HMGB1 BoxA suprimió significativamente la
satisfacción del paciente, en comparación con su aplicación tardía.
formación de cicatrices en conejos (70). En otro estudio, el bloqueo de la
producción de HMGB1 por polidesoxirribonucleótido también redujo la
El paclitaxel (PTX) es un fármaco contra el cáncer que puede inducir la
inflamación y mejoró los resultados de cicatrización en ratas. Otra
apoptosis de las células del carcinoma. Recientemente se ha demostrado
molécula de DAMP, S100A12, también ha demostrado ser profibrótica. La
que regula las respuestas inflamatorias y la fibrosis. Por ejemplo, se
inyección intradérmica de S100A12 aumentó la cicatriz hipertrófica en un
descubrió que PTX inhibe NF-kVía B (61) y atenuar la fibrosis intersticial en
modelo de oreja de conejo. Por el contrario, el bloqueo de sus receptores
riñones de ratones al bloquear la señalización de STAT-3 (62). Este efecto
resultó en la inhibición de la activación de fibroblastos.71). En conjunto,
antiinflamatorio y antifibrosis también se observó en modelos animales de
estos estudios indican un beneficio potencial para aliviar la formación de
queloide (63) y cicatriz hipertrófica (64). Mediante el uso de modelos de
cicatrices al dirigirse a las moléculas DAMP y sus vías.
ratones desnudos con queloides, Wang et al. demostró que la PTX tenía
un efecto inhibitorio sobre el crecimiento de queloides (63).invitro,los
PLC ϵ Bloqueadores
autores pudieron demostrar que la expresión de IL-6 y TNF-un,así como la
Como molécula eficaz de la proteína G pequeña Ras/rap, la activación de
producción deun- SMA y colágeno I, por fibroblastos queloides humanos
PLC ϵ podría modular las respuestas inflamatorias de la piel al inducir la
disminuyeron después de la administración de paclitaxel (63). Esto es
liberación de factores inflamatorios de los fibroblastos y los
consistente con la conclusión extraída en un modelo de cicatriz
queratinocitos.72). Esta vía se verificó en ratones deficientes y
hipertrófica de oreja de conejo. Con el tratamiento con paclitaxel, la
sobreexpresados en el gen PLC ϵ (73,74). Los ratones que sobreexpresan
proliferación de fibroblastos, la deposición de colágeno y la
PLC ϵ en queratinocitos exhibieron una mayor expresión de IL-23 e
microangiogénesis en las cicatrices hipertróficas se regularon a la baja (64
infiltración aberrante de células T (73). Por el contrario, se demostró que el
).
agotamiento de PLC ϵ en ratones atenúa la formación de cicatrices que
puede resultar de una disminución de la expresión de IL-6 y quimiocinas
Reactivos potenciales CXCL-1, CXCL-2 y CCL20, Col6a1 (74). Por lo tanto, la inhibición de PLC ϵ
TSG-6 (factor de necrosis tumoral, proteína del gen 6 estimulada podría ser una estrategia potencial para suprimir la formación de
por alfa) cicatrices.

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Wang et al.
Otras opciones
Ogawa et al. creía que otros tratamientos, como la radioterapia, la
compresión (terapia de presión), el láser e incluso la terapia con 5-
fluorouracilo (5-FU) podrían reducir la inflamación al inhibir la
angiogénesis, dado que las células inflamatorias migran a través de
la sangre (3). Además, la cirugía y la estabilización con cintas, sábanas
y/o prendas se consideran prometedoras para disminuir la
inflamación en el área de la herida al reducir la tensión del borde de
la herida (75). De hecho, la mayoría de los tratamientos existentes
para la cicatrización están más o menos asociados con sus efectos en
la supresión de la inflamación.
CONCLUSIONES Y FUTURO
DIRECCIONES
La cicatrización normal de heridas requiere que la inflamación y la remodelación de los tejidos aumenten en los grados
apropiados. El exceso de cualquiera de estos dos factores conduce al desarrollo de cicatrices queloides o hipertróficas.
Especialmente, la sobreabundancia de células inflamatorias en la fase de remodelación se correlaciona con la formación de
cicatrices patológicas, lo que indica la presencia de una etapa de inflamación prolongada que se superpone con las etapas
posteriores. En el proceso de inflamación, las células inmunitarias y los mediadores inflamatorios solubles afectan aspectos de la
biología de los fibroblastos con respecto a la proliferación, diferenciación y, finalmente, a la deposición de colágeno. En
consecuencia, se han propuesto una variedad de tratamientos antiinflamatorios para mejorar el resultado de la cicatriz. Sin
embargo, la mayoría de ellos solo han sido evaluados en la fase de remodelación de la cicatrización de heridas porque 1. la
cicatriz patológica se vuelve más evidente al aparecer en esta etapa y 2. la inflamación excesiva en esta etapa se correlaciona con
la gravedad de la formación de la cicatriz. Por el contrario, la investigación y la práctica de los tratamientos antiinflamatorios en
las primeras etapas han sido muy limitadas, en parte debido a la suposición de que la inflamación moderada en la etapa
temprana es beneficiosa para la cicatrización de heridas, dado que la inflamación es fundamental para prevenir infecciones y
promover el desarrollo de neovasculatura. . En realidad, algunos estudios habían intentado explorar los efectos de la intervención
temprana de la inflamación en la formación de cicatrices. Los resultados variaron en diferentes enfoques. El agotamiento
temprano de macrófagos mostró beneficios en la minimización de la formación de cicatrices ( la investigación y la práctica de los
tratamientos antiinflamatorios en las primeras etapas han sido muy limitadas, en parte debido a la suposición de que la
inflamación moderada en las primeras etapas es beneficiosa para la cicatrización de heridas, dado que la inflamación es
fundamental para prevenir la infección y promover el desarrollo de la neovasculatura. En realidad, algunos estudios habían
intentado explorar los efectos de la intervención temprana de la inflamación en la formación de cicatrices. Los resultados variaron
en diferentes enfoques. El agotamiento temprano de macrófagos mostró beneficios en la minimización de la formación de
cicatrices ( la investigación y la práctica de los tratamientos antiinflamatorios en las primeras etapas han sido muy limitadas, en
parte debido a la suposición de que la inflamación moderada en las primeras etapas es beneficiosa para la cicatrización de
heridas, dado que la inflamación es fundamental para prevenir la infección y promover el desarrollo de la neovasculatura. En
realidad, algunos estudios habían intentado explorar los efectos de la intervención temprana de la inflamación en la formación de
cicatrices. Los resultados variaron en diferentes enfoques. El agotamiento temprano de macrófagos mostró beneficios en la
minimización de la formación de cicatrices ( algunos estudios intentaron explorar los efectos de la intervención temprana de la
inflamación en la formación de cicatrices. Los resultados variaron en diferentes enfoques. El agotamiento temprano de macrófagos mostró beneficios en la minimización de la formación de cicatrices ( algunos estudios intentaron explorar los efectos de la intervención temprana de la inflamació
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Inflamación en cicatrices patológicas
un tratamiento antiinflamatorio general, puede ser más prometedor. Con este
fin, se deben realizar investigaciones exhaustivas para abordar los roles de los
actores individuales (células inmunitarias y mediadores inflamatorios) en la
cicatrización de heridas y la formación de cicatrices.
Los tratamientos anticicatriciales actuales apuntan principalmente a dos
mecanismos: la antiinflamación y la síntesis de colágeno. Como se mencionó
anteriormente, el efecto limitador de cicatrices del tratamiento antiinflamatorio está
parcialmente mediado por la deposición de anticolágeno. Sin embargo, la inflamación
prolongada retrasa la cicatrización de heridas, un factor inductor de cicatriz patológica
independiente de la fibrosis. Por lo tanto, se recomienda la terapia de combinación
para explotar ambas direcciones para obtener beneficios terapéuticos. Las
intervenciones terapéuticas óptimas pueden tener como objetivo equilibrar la
extensión de la inflamación y la remodelación de los tejidos. Una estrategia
combinada, por ejemplo, mediante la aplicación secuencial de corticosteroides,
ungüento de extracto de cebolla y gel de silicona puede ser adecuada para este
objetivo (77).
La curación sin cicatrices es el objetivo final de la prevención de cicatrices.
Para desarrollar una estrategia de combinación óptima, se deben delinear las
relaciones integrales de causa y efecto de las células y moléculas clave en la
patogénesis de la cicatriz, proporcionando así un nuevo objetivo terapéutico
para la cicatrización sin cicatriz. La secuenciación de ARN de células individuales
de alto rendimiento puede proporcionar conocimientos profundos. Además,
surge la intrigante posibilidad de que el bloqueo selectivo de ciertas vías en la
etapa temprana de la cicatrización de heridas pueda tener efectos profilácticos
contra la cicatriz patológica.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
WQT y XZS concibieron el tema. ZCW y XZS escribieron el
manuscrito. PS, WYZ y JQC contribuyeron aFiguras 1–3. YC, YQL y
QS contribuyeron a la revisión. Todos los autores contribuyeron
al artículo y aprobaron la versión enviada.
FONDOS
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional
de Ciencias Naturales de China (No. 31970898, 81670378, 81700365,
31771266, 81701911, 81671918), el Programa Nacional de
Investigación Clave de China (2016YFC1101004) y la Fundación
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(2019ZD028) y LZ19C110001).
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Conflicto de intereses:Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia
de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un
potencial conflicto de interés.
Derechos de autor © 2020 Wang, Zhao, Cao, Liu, Sun, Shi, Cai, Shen y Tan. Este es un artículo
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10 diciembre 2020 | Volumen 11 | Artículo 603187