La insulina activa su receptor, lo que da como resultado la fosforilación de la tirosina del

sustrato del receptor de insulina (IRS) y la activación de las vías efectoras aguas abajo, incluida
la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) -quinasa dependiente de fosfoinositida (PDK) -proteína
quinasa B (AKT) y la RAS - Quinasa regulada por señal extracelular (ERK, también conocida
como proteína quinasa activada por mitógeno) (1).

Diversas vías proinflamatorias interfieren con la señalización de la insulina, ya sea por

fosforilación inhibitoria o por degradación proteasómica del IRS. La dieta rica en grasas, la
composición microbiana alterada y la función de barrera intestinal reducida promueven la
inflamación local y sistémica a través de la afluencia de ligandos receptores de tipo toll. El
inhibidor de la NF-κB quinasa β (IKKβ) representa un catalizador importante y potente de
resistencia a la insulina además de su papel como activador de NF-κB. Numerosas vías de
señalización proinflamatorias que incluyen TNFα-TNFR1, RANKL-RANK o IL-1-IL-1R (no se
muestran) activan IKKβ (2).

Grandes cantidades de IL-6 se originan en el tejido adiposo y promueven la resistencia a la

insulina al inducir el supresor de la señalización de citocinas (SOCS) 1 y 3 a través del
transductor de señal de IL-6R-janus quinasa (JAK) 3 y el activador de la transcripción (STAT) 3
eje. SOCS1 y SOCS3 deterioran la señalización de insulina a través de la degradación
dependiente de ubiquitina del IRS (3).
La quinasa N-terminal c-Jun (JNK, también conocida como proteína quinasa activada por
mitógeno) representa otra quinasa inhibitoria importante del IRS que se activa en respuesta a
una variedad de estímulos extracelulares y estresores celulares como el estrés del retículo
oxidativo y del retículo endoplásmico (ER) ( 4)

Los estímulos proinflamatorios son contrarrestados por la adiponectina derivada del tejido
adiposo a través del receptor de adiponectina (AdipoR) 1 y AdipoR2 (5),

y por el miembro de la familia antiinflamatoria IL-1 IL-37 (6) a través de mecanismos hasta
ahora desconocidos.AMPK, proteína quinasa activada por 5ʹ-AMP; MEK, proteína quinasa
quinasa activada por mitógeno; PPAR, receptor activado por proliferador de peroxisoma; ROS,
especies reactivas de oxígeno; TAB2, quinasa 1 activada por TGFβ y proteína de unión a MAP3K
2; TAK1, proteína quinasa quinasa activada por mitógeno quinasa 7; TRAF, factor asociado al
receptor de TNF.

Vías inflamatorias en la resistencia a la insulina.

Las vías inflamatorias se han reconocido cada vez más como factores críticos en el desarrollo
de la resistencia a la insulina. Sin embargo, la etiología de la resistencia a la insulina es
compleja e involucra muchas vías diferentes además de la inflamación. Actualmente, no está
claro en qué sitios se inician los procesos inflamatorios. Aparte del tejido adiposo, el tracto
gastrointestinal con su microbiota notablemente alterada podría reflejar uno de los primeros
eventos en la evolución de la resistencia a la insulina y NAFLD11.

La insulina actúa en todas las células al unirse a su receptor específico y activar una cascada de
eventos de señalización intracelular. Al unirse a la insulina, el receptor de insulina se fosforila a
sí mismo y a varios miembros de la familia del IRS. IRS1 e IRS2 son los principales mediadores
de la señalización de insulina en el hígado, controlando la sensibilidad a la insulina.

Los mecanismos fisiopatológicos primarios de la resistencia a la insulina inducidos por

mediadores inflamatorios son probablemente el resultado de la interferencia con la
señalización de la insulina.

Las citocinas proinflamatorias y los factores de transcripción se expresan altamente en varios

tejidos (como el tejido adiposo o el hígado) en la obesidad y los trastornos relacionados. Se ha
demostrado que varias vías inflamatorias interfieren con la señalización de insulina en modelos
preclínicos; Sin embargo, la evidencia clínica de un papel importante de la inflamación

en resistencia a la insulina todavía está en su infancia.

Papel de la ruta IKKβ – NF - κB.

Varias vías inflamatorias que involucran citocinas proinflamatorias, como TNFα o IL6, se
activan en el hígado resistente a la insulina. Existe evidencia sustancial de que la activación del
factor de transcripción NFκB y las vías de señalización inflamatoria posteriores están
involucradas en la resistencia a la insulina hepática. Mientras que la activación de NFκB es solo
modesta en el músculo, su expresión es sustancial en el hígado y el tejido adiposo en estados
de resistencia a la insulina. El complejo inhibidor del factor nuclear de la quinasa κB (IKK) tiene
un papel crucial en la activación de NFκB, al desencadenar la fosforilación de la molécula
inhibidora IκBα (también conocida como inhibidor α de NFκB), bloqueando así su capacidad
inhibidora. Hasta el momento se han identificado cuatro IKK diferentes: IKKα, IKKβ, IKKε y
TANK -inding quinasa 1 (también conocida como TBK1). Yuan et al. identificaron la vía IKKβ
como un objetivo para la resistencia a la insulina inducida por TNFα en ratones y líneas
celulares. Otros dos estudios anteriores han demostrado una relación entre la expresión de
IKKβ en el hígado y la resistencia a la insulina. Cai et al.76 indujeron inflamación hepática
crónica en un modelo de ratón transgénico expresando constitutivamente IKKβ
específicamente en hepatocitos, dando como resultado una activación de bajo nivel de NFκB.
Estos ratones mostraron una enfermedad similar a T2DM con resistencia moderada a la
insulina sistémica. Arkan et al.77 demostraron hallazgos similares en ratones que carecen de
IKKβ en hepatocitos o células mieloides. Los ratones con deleción IKKβ específica del hígado
retuvieron la capacidad de respuesta a la insulina hepática después del consumo de una dieta
alta en grasas o cuando se entrecruzaron con ratones ob / ob, pero desarrollaron resistencia a
la insulina en el músculo y el tejido adiposo. Curiosamente, los ratones deficientes en IKKβ
mieloide también retuvieron la sensibilidad a la insulina sistémica.

Por lo tanto, la sobreexpresión específica de hepatocitos o la activación de NFκB está asociada

con la resistencia a la insulina y puede imitar todas las características de la enfermedad del
hígado graso, lo que demuestra un papel clave de la inflamación en la resistencia a la insulina
(Figura 2).

También se ha demostrado que el activador del receptor de NFκB (RANKL; también conocido
como miembro 11 de la superfamilia de ligandos del factor de necrosis tumoral), un activador
prototípico de NFκB, regula la sensibilidad a la insulina hepática. El estudio prospectivo
Bruneck, basado en la población, identificó altos niveles circulantes de RANKL soluble como un
predictor de riesgo independiente para el desarrollo de DM2, lo que sugiere que la vía NFκB
también podría ser relevante en humanos. El bloqueo de la señalización de RANKL en los
hepatocitos mejoró la sensibilidad a la insulina, las concentraciones de glucosa normalizadas y
la señalización de la insulina. Asimismo, el bloqueo específico de hepatocitos de RANK
(también conocido como tumor miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis
11A), el receptor específico de RANKL, demostró potentes efectos antidiabéticos. El RANKL
soluble, que es producido por muchos tejidos, incluido el músculo esquelético, varios tipos de
células inmunes y el tejido adiposo79–81, se une a su RANK receptor en el hígado y activa la
vía NFκB, aumentando la inflamación local y provocando resistencia a la insulina. Todos estos
estudios respaldan el concepto de que los mediadores inmunes e inflamatorios generados en
todo el cuerpo, como RANKL, podrían dirigirse al hígado como el principal órgano del
metabolismo que contribuye a resistencia a la insulina hepática

Conductores extrahepáticos de la inflamación del hígado.

El tejido adiposo se ha convertido en un sitio importante de inflamación en los trastornos

relacionados con la obesidad. Las concentraciones de ciertas citocinas, como IL1β o IL6, son 10
a 100 veces más expresadas en el tejido adiposo que en el hígado en humanos . Estos estudios
identificaron el tejido adiposo subcutáneo como una fuente importante de citocinas
proinflamatorias, frente a una expresión similar en el tejido adiposo subcutáneo y visceral; por
lo tanto, las altas concentraciones de señales proinflamatorias del tejido adiposo pueden, bajo
ciertas circunstancias, inducir resistencia a la insulina hepática a través de inflamación
sistémica bucles

Otros estudios también han sugerido que la producción de ciertas adipocinas y lipocinas en el
tejido adiposo regula la producción de glucosa hepática. Cao demostró que los niveles
circulantes de la chaperona lipídica aP2 (también conocida como proteína de unión a ácidos
grasos adipocitos; FABP4), secretada por los adipocitos, están elevados en ratones y humanos
con obesidad, y que la neutralización de aP2 corrige la diabetes en ratones. Es importante
destacar que el uso de experimentos de pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico y
pancreático en ratones demostró que aP2 actúa en el hígado, lo que respalda firmemente el
concepto de que los mediadores derivados del tejido adiposo controlan las funciones
metabólicas hepáticas y refuerza aún más el concepto de diafonía entre el tejido adiposo y el
hígado. . La evolución de la inflamación del tejido adiposo aún no se conoce bien. Factores
mecánicos locales y varias adipocitocinas podrían estar críticamente involucradas. La
adiponectina ejerce efectos reductores de glucosa a través de la activación de la proteína
quinasa activada por 5ʹ-AMP (AMPK) y las vías PPARα.

Se ha demostrado que un agonista del receptor de adiponectina de molécula pequeña

sintético oral (AdipoRon) mejora la resistencia a la insulina y la diabetes en ratones
alimentados con una dieta rica en grasas.

Como se indicó en la sección anterior, la inflamación del tejido adiposo también puede inducir
resistencia a la insulina hepática al aumentar el flujo de FFA del tejido adiposo al hígado. En
conjunto, la resistencia a la insulina hepática se asocia comúnmente con la acumulación de
lípidos hepáticos y eventos inflamatorios.

CONCLUSIÓN

Aunque desde hace tiempo se sabe que el hígado graso se observa con frecuencia en pacientes
con DM250, la asociación entre NASH y diabetes solo en la última década ha llamado la
atención tanto en la comunidad científica como en la medicina clínica. Aquí, proporcionamos
evidencia de que el hígado es de importancia fundamental para la regulación del metabolismo
y la sensibilidad a la insulina. Debido a su estrecha asociación con la resistencia a la insulina, la
presencia de esteatosis requiere una investigación clínica inmediata para detectar las
características del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina y la DM2. Además, la DM2
establecida requiere una evaluación clínica exhaustiva de si NAFLD o NASH pueden estar
presentes. Específicamente, los médicos deben tener en cuenta que los pacientes con DM2
tienen un mayor riesgo de enfermedad hepática avanzada, incluida la cirrosis hepática y el
CHC. La especialización en medicina interna ha llevado al sesgo de que cada especialista (el
hepatólogo y / o el diabetólogo) podría mirar solo en "un lado de la moneda" al enfocar sus
investigaciones clínicas demasiado de cerca dentro de su especialidad. La epidemiología y la
relevancia clínica de la DM2 requieren un enfoque integrador.

que todos los médicos involucrados en el cuidado de enfermedades hepatológicas y

diabetológicas son conscientes de los aspectos que se informan aquí; solo al considerar estos
hechos será posible el tratamiento óptimo de esta población de pacientes.

La creciente evidencia sugiere que algunas terapias disponibles y novedosas actualmente para
T2DM y NASH mejorarán la atención al paciente y el manejo de estos trastornos.