Lección 4.

Transducción de Señales y Señalización Intracelular iniciada por Señales

Hidrofóbicas que Activan Receptores Intracelulares.

Rutas de transducción de señales activadas por señales hidrofóbicas

que atraviesan la membrana plasmática y se unen a receptores
intracelulares. Receptores guanilato ciclasa citosólicos y su activación
por óxido nítrico (NO). Rutas que activan a receptores que son factores
de transcripción: ligandos y sus tipos. Factores de transcripción:
estructura y activación. Elementos de respuesta. Mecanismo de acción
de receptores de hormonales. Efectos genómicos y no genómicos. La
familia de receptores nucleares, estructura y mecanismo de acción.
Receptores de esteroides: activación y efectos genómicos y no
genómicos. Receptores tiroideos y otros receptores no esteroideos:
receptores de xenobióticos.
 La Guanilato Ciclasa (GC) Citosólica (Intracelular) se activa por NO (un gas segundo mensajero)

NO: radical de vida corta formado por NO sintasas (3 isoformas).

Es también un gas que, disuelto, difunde rápidamente, un 2º mensajero y un
neurotransmisor.
- señalización: formación de aductos covalentes con iones metálicos, grupos SH de
proteínas (GSH), grupos NH2 de proteínas diana
- reacciona con:
- iones metálicos de proteínas (en GC).
- O2 y O2.- → productos NOx que forman aductos covalentes con
biomoléculas.

GC → cGMP
- Contiene grupo hemos
- Se activa por NO (se une al hemo)
- Forma activa: heterodímero αβ
unidos por S-S
- cGMP→ (+): PKG
PDE-cGMP
canales iónicos cGMP

PKG es una Ser/Tre kinasa activada por cGMP

- cGMP activa: PKG, PDEs y canales iónicos (controlados por cGMP).
- 1 cadena polipeptídica: contiene dominios (C) y (R) y forma dímeros
- 2 isoformas en mamíferos: PKGI (2 variantes de “splicing” ) y PKG II
- PKGI: ↑ distribución y nº de sustratos (incluye FT: factores de
transcripción).
 • La ruta de señalización por NO activa a una Guanilato
Cliclasa (GC) soluble (citosólica) que origina cGMP, el
cual estimula a una PKG en la relajación del músculo
liso arterial de los vasos sanguíneos.

(GCc)
Dos rutas Estándar de Regulación Transcripcional por Señales Exógenas

- La mayoría de las señales extracelulares son señales hidrofílicas

(incapaces de atravesar la membrana) ⇔ receptor de membrana celular

• Los efectos de señales

hidrofílicas están mediados
por segundos mensajeros y
cascadas de señalización
controladas por modifica-
ción covalente (>
fosforilación), que afectan,
también, a factores de
transcripción (TF).
• Señales más lipofílicas
pueden atravesar la
membrana y activar a
ciertos TF de la familia de
Receptores Nucleares (RN,
pueden ser citosólicos o
nucleares) por unión no
covalente directa.
 Los Factores de Transcripción (TF) Gen Específicos /Secuencia tienen Estructura Modular

Estados inactivo (A) y • Contienen, al menos, 3 dominios: RD, DBD y TAD:

activo (B) de un TF (A) El RD (dominio regulador)/ LBD (dominio de unión a ligando; receptor
de señales) de un TF en estado inactivo bloquea al DBD (dominio de
unión al DNA; interacciona específicamente con un elemento de respuesta
y al TAD (dominio transactivante; modula la transcripción.

(B) El TF activado por señal (que se une al

RD no covalentemente) se une mediante su
(A) DBD a la secuencia reguladora génica del
DNA (elemento de respuesta, “response ele-
ment”, RE), al tiempo que recluta mediante
su TAD (dominio trans-activante modulador
de la transcripción) al complejo de inicia-
ción, junto con un coactivador transcrip-
cional, como una HAT (histona acetil
transferasa) que es una Ez que modifica
histonas covalentemente.
Estructura y Modo de Acción de un TF
• La forma activa de un TF es un homo o
(B) Gen Específico de Tipo Activante
heterodímero.

• Coactivadores: proteínas que cambian la estructura de la cromatina y que son necesarios (imprescindibles)
para la acción reguladora génica de los TF (incapaces de regular la expresión génica por sí mismos).
• Los TF inhibidores (represores) hacen el efecto opuesto → reclutan proteínas correpresoras que catalizan la
formación de una estructura inactiva de la cromatina o bloquean el acceso del complejo de la RNA pol al DNA.
 - El DBD es una secuencia binaria
(“dedos de Zn”, en el ejemplo, u
otras como las “cremalleras de
leucina/ “Leu-zipper”) que
interviene en la dimerización y la
interacción con el surco mayor
del DNA en los elementos de
respuesta de regiones promoto-
ras génicas.
- Contienen una secuencia de
señalización nuclear (NLS).

*Normalmente un gen se controla

por varios elementos de respuesta
(combinación), cada uno
interactuando con un TF
individual.

- Forma activa: homo/heterodímero.

- TF: su vida media se regula estrictamente: síntesis/ degradación (vía Ub- proteasoma).
- Los TF incapaces de regular la expresión génica por sí mismos, necesitan la asistencia de
coactivadores/ correpresores.
 La Fosforilación: Un mecanismo clave de (A)
Regulación Covalente de los Factores de
Transcripción (TF) por Señales Externas

- Los TF son sustratos esenciales de las PK.

- La (∼P) puede modular la:
- traslocación
- oligomerización
- interacción con cofactores
- unión al DNA
- actividad transactivante y
- vida media
- ocurrir en citosol, tras traslocación,
en el núcleo.

Activación del TF CREB por

fosforilación (A) y otras rutas de
señalización implicadas (B)

CREB
(B) Proteína de unión al elemento de
respuesta al cAMP
 Los Factores de Transcripción (TF) se Unen a Secuencias de DNA
denominadas Elementos de Respuesta

- Si las moléculas señal son hormonas, las secuencias de DNA a las que se unen los
receptores de esas señales (TF) son Elementos de Respuesta a Hormonas (HRE).
- HRE: secuencias de DNA promotoras proximales/distales (“enhancers”) formadas por
2 copias hexaméricas (6 pb) idénticas o palindrómicas organizadas simétricamente
(separadas por 1-5 residuos de nucleótidos) y unen específicamente TF: (R) diméricos.
- El receptor activado, unido al DNA) → (+) inicio de la transcripción
→ interacciones proteína-proteína directas
→ ” proteína-proteína indirectas con:
- la cromatina
- el complejo de inicio de la transcripción

Interacción de TF con elementos de

respuesta con repeticiones invertidas
• En los sitios donde las proteínas
reguladoras (TF) se unen, a menudo, hay
una repetición invertida en ambas
cadenas de DNA (figura).
• Si las subunidades de la proteína
reguladora son idénticas, cada una de
ellas reconoce una de las repeticiones
invertidas y se emparejan de manera
que las mismas regiones de cada
subunidad se enfrentan entre sí.
 Señales Hidrofóbicas Ligandos de RECEPTORES NUCLEARES (RN)
- Hormonas Esteroideas:
sexuales, glucocorticoides,
mineralocorticoides

- Hormonas Tiroideas (derivados de aa: T3 y T4)

- Vitamina A y derivados (retinoides)
- Vitamina D y derivados
- Prostanoides (Eicoisanoides): PGJ2; la mayoría no tienen receptores intracelulares →
GPCR (7HTM) → (+) Gαs → (+) AC
Gαq → (+) PLCβ
Gi → (-) AC (existen excepciones).
- Otros tipos de ligandos (L) pueden activar a ciertos tipos de receptores nucleares (RN):
(a) - metabolitos lipofílicos intracelulares:
- prostaglandinas (PGs), leucotrienos (LT), ácidos grasos (AG), AG oxidados, ácidos grasos poli-
insaturados (PUFAs), fosfolípidos, derivados del colesterol (oxisteroles), sales biliares (SB).
(b) - derivados lipídicos exógenos (drogas/fármacos):
- los RN PPARs y FXR ® de farnesoide (unen rango amplio de sustancias exógenas).
 Una parte importante de los Ligandos Hidrofóbicos
son Hormonas: Mecanismo de Acción

• Las hormonas se
forman y secretan
en tejidos específi-
cos (órganos endo-
crinos) y se ditribu-
yen por el organis-
mo vía circulación,
entrando en las
células de forma
pasiva (difusión).

• También son ligandos de la familia de TF Receptores Nucleares metabolitos lipofílicos producidos

intracelularmente (diapositiva anterior).
• Pueden regular la expresión génica a través de su unión a RN.
 Ligandos Hidrofóbicos, Receptores Nucleares y
Efectos Genómicos y No genómicos

Efectos Genómicos
- Unión L-R → (+) transcripción (>>)
- (L) hidrofóbico externo unido a proteína
transporte* (entrada)
- Entrada vía difusión simple (o transporte activo)
- Unión y activación del RN
- RN: localización citosólica (esteroides) se traslocan
al núcleo
- Unen al DNA en HRE
- Alteración de la transcripción →efectos genómicos

- RN: localización nuclear (tiroideos)

(> inactivos en ausencia de (L) están unidos al DNA;
pocos casos se induce represión (reprimen la
transcripción)
- Unión del (L) activa la transcripción
- (RN) cooperan con coactivadores y co-represores
para regular la transcripción

Efectos No genómicos
- Implican la unión/interacción de la hormona a otro
tipo de receptor o proteína señalizadora activando
otras rutas de transducción de señales.
Las Señales Extracelulares Lipofílicas
una vez que atraviesan la membrana
plasmática se unen a Receptores
Intracelulares que son Factores de
Transcripción (TF) de la familia de
Receptores Nucleares (RN)

Los Receptores
Nucleares, como
factores de
transcripción, son
proteínas
reguladoras
génicas, que
controlan la
expresión génica
y pueden
activarse
alostérica o
covalentemente
 La Familia de Factores de Transcripción de los Receptores Nucleares
• Los TF de la superfamilia de RN pueden provocar cambios en la expresión génica en respuesta a
una amplia variedad de ligandos lipofílicos/hidrofóbicos que pueden cruzar la membrana
plasmática.
• Los ligandos de los RN incluyen hormonas esteroides, tiroideas, vitaminas y diferentes señales
liposolubles, como el ácido retinoico, lípidos de la dieta, metabolitos del colesterol (oxisteroles),
xenobióticos..→ muchos son receptores de hormonas endocrinas (como los receptores de
hormonas esteroides, los prototipos de RN).
• Los RN están codificados por 50 genes en mamíferos: 48 en humanos, 49 en ratón, 18 en
Drosophila, 270 en C. elegans y no encontrados (hasta ahora) en plantas o eucariotas unicelulares.
• Se conocen ligandos para 24 RN y los restantes carecen de ligandos conocidos → se consideran
(R) huérfanos.
• La unión de (L) o bien cambia la localización de los RN (promueven típicamente traslocación nuclear
traslocación nuclear) o su interacción con cofactores activantes (desplazan a los correpresores
para iniciar la transcripción) o represores en el núcleo.
- Lo que diferencia a los RN de otros géneros de receptores es la capacidad de mediar la
transcripción sin cascadas de señalización intermedias, sino que, más bien, se une directamente a
los genes diana.
- El reciclaje núcleo-citoplasma de algunos RN les permite tener efectos no genómicos y también
ser dianas de cascadas de señalización citoplasmática.
• Los RN de hormonas se clasifican por el tipo de ligando que unen (diap. 19) o el mecanismo de
unión al DNA (diap. 20-21).
 Estructura y Mecanismo de Activación de
Receptores Nucleares

Los RN contienen generalmente 5 Dominios

Funcionales
• Región A/B en el N-ter es divergente y, en
algunos RN, contiene un dominio de activación
transcripcional independiente de (L), (AF1).
• Región C es el dominio altamente conservado
de unión al DNA (DBD), localizado en la región
central C. Contiene ”dedos de zinc” tetracisteína
(C4) que identifica (únicos) a los RN y definen a
los miembros de esta superfamilia. El DBD dirige
a los RN a elementos específicos del DNA (HRE).

• Región D es una región flexible que conecta a la región C y E.

• Región E C-terminal: compuesta de 12 hélices α contiene el dominio de unión/ reconocimiento al (L),
LBD que media también dimerización, interacción con coactivadores/ correpresores y activación trans-
cripcional dependiente de (L).
- La hélice 12 del LBD es el dominio AF2 que capacita a los RN a interactuar con motivos cortos LxxLL en
coactivadores o correpresores.
 • Figura.- Se muestra al dominio de unión al
DNA (DBD) como una secuencia binaria
“dedos de Zn” de un TF de la familia de RN,
interaccionando con el surco mayor del DNA
en los HRE de regiones promotoras
(enhancer) génicas.
- Muchos (figura) contienen 2 dominios de
transactivación (AF1/2: “activation funtion”)
que reclutan HAT (coactivadores transcrip-
cionales).

- La homo o hetero dimerización provoca un efecto

cooperativo: interactúa con su elemento de
respuesta 100 veces más fuerte y específicamente
que como monómero.
- Los RN también interactúan con otros TF (ej. NFkB)
formando heterooligómeros (activan o atenúan la
transcripción) y también aparecen como isoformas.
- Tienen NLS (secuencia de señalización nuclear) que
los dirige al núcleo.
- Función del TF: Permitir (o prevenir) el ensamblaje
del complejo de iniciación en un locus génico.
(1) Regulación Alostérica de TF Receptores Nucleares
Muchas proteínas reguladoras génicas (sean activadoras o
represoras) son proteínas alostéricas que ligan una molécula
señal y cambian de forma
• Las dos subunidades mostradas tienen un sitio de unión a la
señal y un sitio de unión al DNA. Cuando la molécula señal se
une a las subunidades, se emparejan y cambian la
conformación, pudiendo luego unirse al DNA.

• Los TF receptores nucleares (RN)

unen señales lipofílicas exógenas que
entran en las células (o ligandos
endógenos) que actúan como modu-
ladores alostéricos produciendo
cambios conformacionales que los
activan para regular la transcripción,
generalmente, previa dimerización
y/o traslocación.
 (2) Regulación Covalente de TF Receptores Nucleares

- Los RN se modifican covalente y postraduccionalmente): contienen múltiples sitios de fosforilación (en

Ejemplos yde
Ser/Tre y Tyr de dominios AF1/2) que modula sus funciones genómicas noEstructura
genómicas.Oligomérica
de RN y de los HRE
• Las PK implicadas en la
fosforilación son variadas: MAP
kinasas, PKA, B, C, PI3K, TK (Src..).
• Los efectos de la fosforilación
son variados e influencian mu-
chos aspectos de la señalización
de los RN:
- unión al DNA y función de
transactivación
- requerimiento de ligando
- distribución núcleo-citoplasma
- localización de membrana.
- Por ejemplo, en el caso de los RN
de estrógenos, la fosforilación
resulta en activación indepen- • Los dominios están implicados en múltiples interacciones
diente de ligando. proteína-proteína y están sometidos a diferentes procesos
• El efecto de la fosforilación regulatorios.
puede depender del dominio (∼P).
La fosforilación (∼P) también es importante para la terminación
• Otras modificaciones: sumoila- de la señal (Ub-proteasoma) → regulación proteolítica de los
ción .. niveles de RN.
(a) Receptores Nucleares y sus Tipos

• Receptores Huérfanos Adoptados.-

• Verdaderos.- Son activadores/ represores
constitutivos que no unen (L).
 Tipos de Receptores Nucleares

• RN se pueden clasificar: (a) por sus ligan-

dos (diap.19), ejemplo RN de hormonas o
(b) mecanismo de unión al DNA.
• Por su modo de acción hay 4 grupos:

(a) RN Tipo I y III.- Normalmente secues-

trados en el citoplasma por Hsp (proteínas
de choque térmico). La unión de (L) disocia
las Hsp y el RN-L → núcleo. Unión al DNA:
homodímeros (diap. 21):
- Tipo I: unen secuencias con repeticiones
invertidas (palindrómicas); ej. receptores de
hormonas esteroides.
- Tipo III: repeticiones directas (RXR-RXR).
• RN Tipo II.- Normalmente (a diferencia de los
de tipo I), enriquecidos en el núcleo. Se unen
al DNA, incluso, en ausencia de (L) y en forma
de heterodímeros con el receptor X retinoico
(RXR); (diap. 21).

- En ausencia de (L) reprimen la transcripción vía asociación con correpresores.

- En presencia de (L) los correpresores se disocian y se reclutan coactivadores (incluyen enzimas modificadores
de histonas). Ejemplos: receptores de hormonas tiroideas (TR), del ácido retinoico (RAR)..
• Los RN Tipo IV se unen como monómeros y reconocen elementos de respuesta como medios sitios (una sola
secuencia) de forma independiente de (L); (diap. 21).
 • Los RN pueden mediar la activación o represión de la
transcripción uniéndose a sus elementos de respuesta de
regiones promotoras del DNA de 3 modos diferentes:

(1) Homodímeros: Tipo I (abajo) /a (palíndromos); derecha.

c (repeticiones directas). Fig. derecha
(2) Heterodímeros: Tipo III/b (fig. derecha)
(repeticiones directas).
(3) Monómeros: Tipo IV y d.

(Ver acrónimos diap. 19)

• RN que unen a esteroides (a) o hormonas tiroideas (b):
(a) Están secuestrados en el citoplasma (algunos
nucleares) en un complejo con Hsp70. De este tipo son
los receptores típicos de las hormonas esteroides (estró-
geno, progesterona, andrógenos y glucocorticoides)..
Cuando se une la hormona esteroide, se disocia la Hsp70
y el receptor dimeriza, exponiendo su NLS (secuencia de
localización nuclear).
• El receptor dimérico (con la hormona unida) migra al
núcleo → une al (HRE) y actúa como un activador
tanscripcional.
(b) Están siempre en el núcleo unidos al HRE en el DNA y
a un correpresor que lo inactiva (incluyen modificadores
de la cromatina como HDAC, correpresores nucleares
(N-CoRs) y “SMART proteins” (“silencing mediator of
retinoid and thyroid receptors”).
- De este tipo es el receptor de la hormona tiroidea (TR).
• La hormona migra a través del citoplasma y difunde a
través de la membrana nuclear. En el núcleo se une a un
heterodímero formado por el receptor de la hormona
tiroidea y el receptor X retinoico (RXR).
- Un cambio conformacional lleva a la disociación del
correpresor, y el receptor funciona entonces como un
activador transcripcional.
 Transducción de Señales por
Receptores de Esteroides

- El Ligando (L, hormona esteroide) viaja por la sangre desde

su lugar de origen unida a proteínas de transporte.

- El (L) atraviesa la membrana celular y se une a sus receptores (R) citoplasmáticos (o nucleares, en algún caso)
inactivos que están unidos a chaperones).
- El complejo L-R oligomeriza y se trasloca al núcleo (y diap. 22) en donde los chaperones se reemplazan por co-
activadores (HAT tipo CBP/ p300) y, actuando TF, se une a regiones del DNA “elementos de respuesta a hormonas”
(HRE), marcando al gen para el complejo de la RNA pol II.
 Transducción de Señales por Receptores de Esteroides

• La hormona se une al dominio de unión al ligando (LBD) previamente ocupado por

el inhibidor (chaperonas).
- Se unen como homodímeros a secuencias hexaméricas palindrómicas (repeticiones
invertidas) junto con coactivadores transcripcionales a la maquinaria transcripcional.
- Los ® de esteroides (RE), además de activarse por sus ligandos, modifican sus
funciones por señales adicionales como fosforilaciones y otras alteraciones
covalentes.
• También existen correpresores de estrógenos: BRCA1, una proteína supresora de
tumores cuya delección podría causar cáncer.
 (A) El Receptor de Estrógenos (Er) se (A )
(∼P) por PK en respuesta a diferentes
señales iniciadas en GPCRs o RTK y
producen activación del Er indepen-
diente de Ligando.
(B) Funciones No Genómicas del Er y
estrógeno (estradiol, E2). El E2 puede
iniciar la señalización vía GPCR o Er:
puede estimular la transcripción o,
de modo no genómico, otras proteí-
nas señalizadoras centrales) que se
entrecruzan con otras vías.

(B )
 Un ejemplo de la Acción de
una Hormona Esteroide

• Regulación del Promo-

tor del Gen de la Glucosa
6 Fosfatasa por cortisol.
Se muestra la localización
aproximada de sus ele-
mentos de respuesta a TF
clave.
• El cortisol se une a su
RN (GR: receptor de
glucocorticoides).

• (A) Unión de homodímeros

del receptor de glucocorticoi-
des (GR) al surco mayor del
DNA (fig. izda).

• (B) Unión de heterodímeros

del receptor de hormona
tiroidea (TR) y ácido X retinoico
(RXR) al surco mayor del DNA
(fig. izda). y secuencias
hexaméricas del elemento de
respuesta en el DNA (fig.
derecha).
- Los RN No Esteroides no interactúan con chaperones y → forma activa de ≠ manera: ej. (∼P).
- Incluso, en ausencia de (L), la mayoría de esos receptores se localizan en la membrana nuclear o
en el núcleo unidos a la cromatina, frecuentemente formando complejos con correpresores que
inhiben la transcripción.

- Los receptores de hormonas tiroideas (TR) con frecuencia, en

ausencia de ligando (hormona), reprimen la expresión génica.
- La llegada/unión del ligando induce activación del TR y de la
expresión génica.
- Son activos como heterodímeros con RXR.
Figura.- Actividad del dímero receptor retinoide-receptor de hormona
tiroidea (TR-RXR) en presencia y ausencia de hormona tiroidea (T3).
HAC: Histona Acetilasa.
HDAC: Histona Desacetilasa.
 Estabilización del Complejo de Preiniciación Transcripcional por
Heterodímeros

- Coactivadores:
- interaccionan con (L)-(R)
- necesarios para transcativación
- Correspresores:
- reclutan HDAC/Lys metilasas
- inducen silenciamiento de la
cromatina
 Receptores para Ácidos Grasos y Derivados
• Los PPAR (receptores activados por proliferador
peroxisomal) se unen a elementos de respuesta
comunes como heterodímeros con RXR usando AG
como ligandos y otros compuestos (son promiscuos)
que funcionan como sensores metabólicos.

• Hay diferentes isoformas de los PPAR

y son importantes porque son recep-
tores de distintos tipos de AG y ecoisa-
noides que, su vez, regulan la
expresión génica a través de estos
factores de transcripción.
 Modo de Acción de un Factor de Transcripción
Controlado por Ligando No de la Familia de
Receptores Nucleares: TF ReceptorArilhidrocarbono
• Xenobióticos lipofílicos (como la dioxina o el benzopireno)
atraviesan la membrana y se unen a receptores citosólicos ,
se traslocan al núcleo y heterodimerizan con el receptor
ArH. El complejo activa genes con elementos sensibles a
dioxina induciendo la síntesis de enzimas detoxificantes que
metabolizan a los xenobióticos que los inducen.
• (R) No Esteroides de Xenobióticos
Lipofílicos.- Algunos receptores interactúan
con venenos ambientales (figura izda y diap.
31) fármacos y atraviesan la membrana
celular uniéndose a receptores citosólicos y
heterodimerizando con RXR.
- Se traslocan al núcleo y heterodimerizan
con ArNT y el complejo activa la transcripción
de genes con elementos de respuesta
sensibles a dioxina, induciendo la síntesis de
enzimas detoxificantes (metabolizan los
xenobióticos por los que son inducidos).
• Receptores Huérfanos Verdaderos.- Son
activadores/ represores constitutivos que no
unen (L).
• Receptores Huérfanos Adoptados (diap.
19).- Son varios RN huérfanos de los que se
descubrió su (L) natural o sintético: algunos
unen gases diatómicos, otros son sensibles a
NO y CO y otros unen a colesterol y ácido
retinoide.
• Una subfamilia puede unir PI (PIP2 y PIP3)
que podría ligar a la transcripción y
señalización fosfolipídica.
 Oxidación del benzo[a]pireno y
unión covalente al DNA

• El benzo[a]pireno no es un carcinógeno
hasta que se oxida intracelularmente.
• Luego puede unirse covalentemente a
residuos de G en el DNA, interrumpiendo
las uniones de H entre los pb G-C y
produciendo distorsiones en la hélice.

• Los receptores de xenobióticos (diap. 19)

inducen la expresión de enzimas como el
CYP3A (familia de la Cit P450 oxidasa) que
promueve el metabolismo de compuestos
exógenos (xenobióticos).

• Muchos xenobióticos activan genes conteniendo elementos de respuesta antioxidante (ARE) implicados
en la detoxificación de compuestos antioxidativos sintéticos y que responden a estrés oxidativo
induciendo la síntesis de factores protectores, como proteínas con grupos sulfiidrilos y enzimas del
metabolismo del glutation.
• La activación de receptores de xenobióticos no siempre es beneficiosa; el acetaminofeno puede mediar
la producción de bioproductos tóxicos que incrementan la producción de ciertos enzimas CYP (toxicidad).
• El (L) endógeno de los ARE es el TF Nrf2 que se activa por (∼P) por MAP kinasas.
 BIBLIOGRAFÍA

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Otros (se incluyen algunas figuras):
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Signal Transduction. Garland Sciences. 2009.
• Berg, Tymoczko, Stryer. Bioquímica. 7ª edición. Ed. Reverté. 2013.
• Devlin, T.M. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 7th edition. Wiley Liss Inc., New York. 2011.
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• Voet, D., et al. Fundamentals of Biochemistry: Life at the Molecular Levels, take note. 3th ed. John Wiley & Sons. 2008.
 Cuestiones L4
(a) Las hormonas tiroideas, generalmente, reprimen mediante represores la expresión de sus elementos de
respuesta
(b) Los receptores huérfanos carecen de ligandos conocidos
(c) Los factores de transcripción se une al DNA a través de su dominio de transactivación
(d) Los coactivadores son necesarios (imprescindibles) para la acción reguladora génica de los factores de
transcripción
(e) Los “dedos de zinc” sirven para la unión de factores de transcripción a regiones promotoras del DNA
(f) Los receptores nucleares homo o heterodimerizan, generalmente, cuando se activan
(g) Los elementos de respuesta a hormonas son siempre secuencias repetidas invertidas
(h) Los ligandos de receptores nucleares pueden ser lipofílicos e hidrofílicos
(i) Los factores de transcripción son incapaces de regular la expresión génica por sí mismos
(j) Las hormonas esteroides estrógenos activan rutas por fosforilación de sus receptores nucleares
(k) El gas NO es un segundo mensajero que difunde a través de membranas
(l) Los ácidos grasos son reguladores alostéricos de ciertos factores de transcripción
(m) La fosforilación es el principal mecanismo de control de los receptores nucleares
(n) Las señales exógenas estimulan rutas de señalización que activan receptores nucleares
(ñ) Las hormonas esteroides y tiroideas se une como heterodímeros a secuencias palindrómicas
(o) Proteínas chaperonas (Hsp) actúan de inhibidoras de receptores nucleares activados por ligando
(p) Los efectos no genómicos de hormonas esteroides puede implicar la activación de proteína kinasas o de GPCRs
(q) Los receptores nucleares de la hormona T3 están unidas a su elemento de respuesta sólo cuando son activados
por el ligando
(r) Los fosfoinosítidos y loas ácidos grasos podrían regular directamente la transcripción génica
(s) Los xenobióticos pueden activar la expresión de gens para su propio metabolismo