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Diabetes

Mellitus

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Mellitus
Tercera edicin
Sergio A. Islas Andrade
Jefe de la Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas e Investigador Titular, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS; Especialista en Medicina Interna y Doctorado en Ciencias Biomdicas (Diabetes y Metabolismo), UNAM; Investigador Nacional

Diabetes

Mara Cristina Revilla Monsalve


Doctorada en Ciencias, UNAM; Investigadora de la Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS; Profesora de Medicina, Facultad de Medicina y Facultad de Ciencias, UNAM

Gerente de divisin: Leonardo Newball Gonzlez Gerente editorial: Alejandro Bravo Valdez Supervisor de edicin: Gabriel Gonzlez Loyola Supervisora de produccin: Olga A. Snchez Navarrete

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja Informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

DIABETES MELLITUS Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorizacin escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS 2005, respecto a la tercera edicin por, McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Cedro nm. 512, Col. Atlampa Delegacin Cuauhtmoc, 06450 Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. nm. 736 ISBN 970-10-4806-7 1234567890 Impreso en Mxico
Esta obra se termin de Imprimir en Agosto del 2004 en LITOGRAFICA INGRAMEX Centeno Nm: 162-1 Delegacin Iztapalapa C.P 09810 Mxico D.F

09876432105 Printed in Mxico

Colaboradores

Robert M. Anderson. Educador en Diabetes; Doctor en Educacin, Boston College; Investigador Cientfico Asociado en el rea de Educacin Mdica, Escuela de Medicina, Universidad de Michigan, Ann Arbor; Director Asociado, Centro de Entrenamiento e Investigacin en Diabetes, Universidad de Michigan, Ann Arbor; Miembro de la Asociacin Americana de Educadores en Diabetes y de la Federacin Internacional de Diabetes; Miembro Honorario, Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Activacin y motivacin del paciente diabtico

Martn Arce. Dermatlogo; Diplomado en Micologa Mdica, Hospital General "Dr. Manuel Gea Gonzlez", S.S. Mxico, D.F. Alteraciones
cutneas en la diabetes mellitus

Roberto Arenas. Dermatlogo; Jefe, Seccin de Micologa, Departamento de Dermatologa, Hospital General "Dr. Manuel Gea Gonzlez", S.S. Mxico, D.F.
Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

Jos Francisco Arrela Ortiz. Director del Centro de Educacin y Atencin Mdica en Diabetes (CEYAMED), Morelia, Mich., Mxico; Especialista en Investigacin Biomdica (Diabetes mellitus); Socio Titular de la Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa, A.C; Miembro Fundador del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C; Member of the American Diabetes Association.
Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus y embarazo

Consuelo Barrn. Endocrinloga Pediatra; Socia Titular, Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa.
Educacin del paciente con diabetes mellitus Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente

Alejandro Bravo Cullar. Investigador del Centro de Investigaciones Biomdicas de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Gentica de la diabetes mellitus

vi

Colaboradores

Pablo Campos. Dermatlogo, Hospital de Especialidades, IMSS, Len, Gto., Mxico.


Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

Ma. Guadalupe Castro Martnez. Mdica Internista; Jefe, Servicio de Medicina Interna, HGR Nm. 1 "Gabriel Mancera", IMSS; Profesora del Curso de Especializacin en Medicina Interna, UNAM; Expresidenta del Consejo Mexicano de Medicina Interna.
Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Neuropata diabtica Obesidad y diabetes mellitus

Adolfo Chvez Negrete. Mdico Internista; Jefe, Servicio de Medicina Interna, Hospital de Cardiologa, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS, Mxico, D.F. Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Hemorreologa y diabetes mellitus

Blanca Chong Martnez. Mdica Internista; Adscrita, Servicio de Medicina Interna, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS, Mxico, D.F.
Hemorreologa y diabetes mellitus

Vctor Hugo Crdoba Pluma. Jefe, Departamento de Medicina Interna, Hospital General "Dr. Manuel Gea Gonzlez", S.S.; Secretario, Asociacin Mexicana para el Estudio del Inmunocompromiso; Profesor Adjunto, curso de Medicina Interna, UNAM; Profesor Adjunto, curso de Introduccin a la Clnica, ULSA; Certificado por el Consejo de Medicina Interna de Mxico. Diabetes e infeccin Jorge Escobedo de la Pea. Doctor en Ciencias; Profesor de Epidemiologa, IMSS; Miembro Titular, Colegio de Medicina Interna de Mxico; Investigador Asociado, IMSS; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C; Miembro de la American Diabetes Association.
Epidemiologa de la diabetes mellitus

Mara Guadalupe Fabin San Miguel. Mdica Internista, Hospital Mdica Sur; Consejera Titular del Consejo Mexicano de Medicina Interna; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C. Diabetes e
infeccin

Sergio F. Fiorelli Rodrguez (QEPD). Medico Internista; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C. Diabetes mellitus y embarazo

Colaboradores

vii

Silvia Esperanza Flores Martnez. Doctora en Ciencias; Investigadora Asociada B, Divisin de Medicina Molecular, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Candidata a Investigadora Nacional; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Diana Garca Cruz. Especialista en Gentica Mdica; Investigadora Titular, Divisin de Gentica, Instituto Mexicano del Seguro Social; Investigadora Nacional III del Sistema Nacional de Investigadores.
Gentica de la diabetes mellitus

Alejandra G. Garca Zapin. Maestra en Ciencias; Profesora Asociada C, Departamento de Farmacobiologa, Centro Universitario de Ciencias Exactas e Ingenieras, Universidad de Guadalajara; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Manuel Gonzlez Ortiz. Mdico Internista; Doctor en Ciencias; Investigador Titular de Unidad de Investigacin en Epidemiologa Clnica, Centro Mdico de Occidente, IMSS; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Resistencia a la insulina

Clicerio Gonzlez Villalpando. Mdico Endocrinlogo, Hospital ABC; Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Retinopata diabtica

Ma. Elena Gonzlez Villalpando. Mdica Oftalmloga, Hospital de PEMEX; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Retinopata diabtica

J. Fernando Guerrero Romero. Mdico Especialista en Medicina Interna; Doctorado en Ciencias Mdicas, Universidad de Nuevo Len; Jefe, Unidad de Investigacin Mdica en Epidemiologa Clnica, IMSS, Durango, Dgo.; Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro del American College of Physicians, American Diabetes Association; Titular, Captulo Durango del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes Inflamacin y diabetes

viii

Colaboradores

Cecilia Gutirrez vila. Mdica Endocrinloga Pediatra, Hospital General Centro Mdico La Raza, IMSS; Certificada por el Consejo Mexicano de Endocrinologa; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.; Miembro de la American Diabetes Association.
Insulinas

Guadalupe Imelda Hermida Gutirrez. Psicloga Clnica, Departamento de Endocrinologa, Hospital de Pediatra, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Socia Titular, Asociacin Mexicana de Nutricin y Endocrinologa; Asociacin Psiquitrica Mexicana.
Educacin del paciente con diabetes mellitus Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente

Martn Alberto Herrera Cornejo. Mdico Internista; Ex Vocal de Actividades en Provincia del Colegio de Medicina Interna de Mxico.
Neuropata diabtica

Sergio Islas Andrade. Jefe, Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas e Investigador Titular, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Especialista en Medicina Interna y Doctorado en Ciencias Biomdicas (Diabetes y Metabolismo), UNAM; Profesor de Medicina, Facultad de Medicina y Facultad de Ciencias, UNAM; Investigador Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Consejero Titular, Consejo Mexicano de Medicina Interna; Socio Titular, Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa; Miembro Fundador, Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.; Miembro de la American Diabetes Association y del American College of Physicians.
Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2 Diabetes y menopausia El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus Diabetes e infeccin Introduccin a las complicaciones crnicas Nefropata diabtica Pie del diabtico Diabetes y dislipidemias

Ma. Gabriela Liceaga Craviotto. Mdica Internista; Adscrita, Servicio de Medicina Interna, HGR Nm. 1 "Gabriel Mancera", IMSS; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Obesidad y diabetes mellitus

Colaboradores

ix

Mara Guadalupe Lpez Cardona. M.C.P.; Residente de Investigacin, Divisin de Medicina Molecular, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Mara Victoria Machorro Lazo. Qumica Farmacobiloga; Tcnica en Investigacin, Divisin de Medicina Molecular, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Esperanza Martnez Abundis. Mdica Especialista en Medicina Interna; Doctorada en Ciencias Mdicas, Universidad de Guadalajara; Investigadora Titular de la Unidad de Investigacin en Epidemiologa Clnica, Hospital de Especialidades, Centro Mdico de Occidente, IMSS; Investigadora Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro, American College of Physicians y de la American Diabetes Association; Miembro, Captulo Jalisco del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Resistencia a la insulina

Luz Mara Meza Molina. Mdica Nefrloga, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS, Mxico, D.F.
Nefropata diabtica

Mara Cristina Moran Moguel. Doctora en Ciencias; Investigadora Asociada A, Divisin de Medicina Molecular, Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Tatiana Mane Palazuelos Genis. Licenciada en Nutricin, Universidad Iberoamericana; Nutriloga, Departamento de Medicina Preventiva, American British Cowdray Hospital; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
La alimentacin del paciente con diabetes mellitus

Guadalupe Partida Hernndez. Maestra en Biologa Experimental; Profesora e Investigadora de la Divisin de Estudios de Posgrado, Facultad de Ciencias Mdicas y Biolgicas "Dr. Ignacio Chvez", Universidad Michoacana de San Nicols de Hidalgo, Morelia, Mich., Mxico; Directora de Educacin e Investigacin, Centro de Educacin y Atencin Mdica en Diabetes (CEYAMED), Morelia, Mich.; Socio

Colaboradores

Titular, Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa, A.C.; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus y embarazo

Enrique Prez Pasten. Mdico Endrocrinlogo Pediatra; Educador en Diabetes; Expresidente, Comit de Exmenes del Consejo Mexicano de Endocrinologa; Ex Jefe, Departamento de Endocrinologa, Hospital de Pediatra, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Miembro de la American Diabetes Association.
Educacin del paciente con diabetes mellitus Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente

Ma. Cristina Revilla Monsalve. Doctorada en Ciencias, UNAM; Investigadora, Unidad de Investigacin Mdica en Enfermedades Metablicas, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Profesora de Medicina, Facultad de Medicina y Facultad de Ciencias, UNAM; Investigadora Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro Fundador del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C; Miembro de la American Diabetes Association y Coordinadora de la Olimpiada Nacional de Biologa y Representante de la Olimpiada Internacional de Biologa de la Academia Mexicana de Ciencias.
Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2 Diabetes y menopausia El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus Diabetes e infeccin Diabetes y dislipidemias

Martha Rodrguez Moran. Mdico Cirujano; Maestra y Doctora en Ciencias Mdicas; Investigadora, Unidad de Investigacin Mdica en Epidemiologa Clnica, IMSS, Durango, Dgo.; Investigadora Nacional, Sistema Nacional de Investigadores; Miembro de la American Diabetes Association; Miembro, Captulo Durango del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes Inflamacin y diabetes

Luis Guillermo Ruiz Flores. Jefe, Departamento de Psiquiatra y Psicologa, Hospital de Especialidades "Bernardo Seplveda Gutirrez", Centro Mdico Nacional "Siglo XXI", IMSS; Presidente, Instituto de la Familia, A.C; Profesor Titular de Psiquiatra, Facultad de Medicina, UNAM y de Psicologa Mdica, Universidad Anhuac; Profesor, curso de

Colaboradores

xi

Especializacin en Psiquiatra, IMSS; Miembro de la American Psychiatric Association, Academy of Psychosomatic Medicine y del Grupo de Estudios Avanzados en Trastornos Afectivos; Ex Presidente, Asociacin Mexicana de Psiquiatra.
Depresin en la diabetes mellitus tipo 2

Jos Enrique Snchez Chibrs. Presidente, Consejo Mexicano de Angiologa y Ciruga Vascular; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Pie del diabtico

Jos Snchez Corona. Doctor en Ciencias; Investigador Titular D, Divisin de Medicina Molecular, Director del Centro de Investigacin Biomdica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social; Investigador Nacional Nivel III; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones Gentica de la diabetes mellitus

Hctor Eloy Tamez Prez. Doctor en Ciencias; Jefe de Servicio, Divisin de Educacin e Investigacin, Hospital de Especialidades Nm. 25, IMSS, Monterrey, N.L.; Profesor de Posgrado en Medicina Interna; Profesor de Medicina, Departamento de Ciencias Clnicas, Universidad de Monterrey; Miembro Titular, Asociacin de Medicina Interna de Mxico; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C.
Hipoglucemiantes orales: una nueva era en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Felipe Vzquez Estupin. Psiquiatra Adscrito, Departamento de Psiquiatra y Psicologa, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional "Siglo XXI"; Terapeuta familiar, Instituto de la Familia, A.C; Miembro de la Asociacin Psiquitrica Mexicana, A.C, de la Academy of Psychosomatic Medicine y del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C; Profesor de Psicologa Mdica, Universidad Anhuac, y del curso de Especializacin en Psiquiatra, IMSS. Activacin y motivacin del paciente diabtico
Depresin en la diabetes mellitus tipo 2

Benjamn Vzquez Vega. Mdico Nefrlogo; Miembro del Grupo de Estudio de Diabetes Mellitus, A.C
Nefropata diabtica

CONTENIDO

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Prlogo Prefacio xvii xix

SECCIN I CLASIFICACIN Y CONTEXTO EPIDEMIOLGICO 1. Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Sergio Islas Andrade Ma. Cristina Revilla Monsalve 2. Epidemiologa de la diabetes mellitus Jorge Escobedo de la Pea 21

3. Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones 35


Silvia Esperanza Flores Martnez Mara Victoria Machorro Lazo Alejandra G. Garca Zapin Mara Guadalupe Lpez Cardona Mara Cristina Morn Moguel Jos Snchez Corona

SECCIN II BASES PARA EL DIAGNSTICO 4. Gentica de la diabetes mellitus Jos Snchez Corona Diana Garca Cruz Alejandro Bravo Cullar

87

5. Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1 109 Jos Francisco Arrela Ortiz Guadalupe Partida Hernndez 6. Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2
Sergio Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve
xiii

124

xiv

Contenido

SECCIN III DIABETES EN GRUPOS ESPECIALES 7. Diabetes mellitus y embarazo 137 Jos Francisco Arrela Ortiz Sergio F. Fiorelli Rodrguez (QEPD) Guadalupe Partida Hernndez 8. Diabetes y menopausia 158 Ma. Cristina Revilla Monsalve Sergio Islas Andrade 9. Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes
J. Fernando Guerrero Romero Martha Rodrguez Moran

189

SECCIN IV HIPERTENSIN Y RESISTENCIA A LA INSULINA 10. Resistencia a la insulina 203 Manuel Gonzlez Ortiz Esperanza Martnez Abundis 11. Inflamacin y diabetes 215
Martha Rodrguez Moran J. Fernando Guerrero Romero

SECCIN V ALTERACIONES EN LABORATORIO Y HEMORREOLGICAS 12. El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus 223 Mara Cristina Revilla Monsalve Sergio Islas Andrade 13. Hemorreologa y diabetes mellitus
Adolfo Chvez Negrete Blanca Chong Martnez

246

SECCIN VI COMPLICACIONES AGUDAS E INTERCURRENTES 14. Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 255
Ma. Guadalupe Castro Martnez Ma. Gabriela Liceaga Craviotto

Contenido

xv

15. Diabetes e infeccin

273

Sergio Islas Andrade Mara Guadalupe Fabin San Miguel Mara Cristina Revilla Monsalve Vctor Hugo Crdoba Pluma

SECCIN VII COMPLICACIONES CRNICAS 16. Introduccin a las complicaciones crnicas Sergio Islas Andrade 17. Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus
Roberto Arenas Martn Arce Pablo Campos 18. Retinopata diabtica 309 Ma. Elena Gonzlez Villalpando Clicerio Gonzlez Villalpando 19. Nefropata diabtica Benjamn Vzquez Vega Luz Mara Meza Molina Sergio Islas Andrade 330

287 290

20. Neuropata diabtica 348 Ma. Guadalupe Castro Martnez Martn Alberto Herrera Cornejo 21. Pie del diabtico 360 Jos Enrique Snchez Chibrs Sergio Islas Andrade

SECCIN VIII MANEJO DEL PACIENTE CON DIABETES 22. La alimentacin del paciente con diabetes mellitus Tatiana Marie Palazuelos Genis

_ 381

23. Hipoglucemiantes orales: una nueva era en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 396
Hctor Eloy Tamez Prez 24. Insulinas 412 Cecilia Gutirrez vila

xvi

Contenido

SECCIN IX ASPECTOS PSICOEMOCIONALES 25. Educacin del paciente con diabetes mellitus Guadalupe Imelda Hermida Gutirrez Consuelo Barran Enrique Prez Pasten

421

26. Aspectos emocionales en la diabetes mellitus tipo 1 en el nio y el adolescente 429 Guadalupe Imelda Hermida Gutirrez Consuelo Barran Enrique Prez Pasten 27. Activacin y motivacin del paciente diabtico Felipe Vzquez Estupin Robert M. Anderson 28. Depresin en la diabetes mellitus tipo 2 Felipe Vzquez Estupin Luis Guillermo Ruiz Flores SECCIN X ENFERMEDADES COEXISTENTES 29. Obesidad y diabetes mellitus Ma. Guadalupe Castro Martnez Ma. Gabriela Liceaga Craviotto 30. Diabetes y dislipidemias 484 Sergio Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve NDICE ALFABTICO 502 45 438

_ 469

Prlogo
La tercera edicin del libro de Diabetes mellitus est siendo presentada a la comunidad mdica y cientfica con la ms apropiada coyuntura en el entorno de la diabetes. Como ya lo refirieron los autores en la segunda edicin esta enfermedad es un problema de salud mundial. En esta edicin es referida como una epidemia, ya que actualmente ha incrementado su prevalencia y complicaciones. Los costos humanos y financieros de la diabetes mellitus tienen el potencial de ser una carga no soportable para los sistemas de salud y la sociedad. Afortunadamente, los avances en el campo de la investigacin bsica y clnica nos estn aportando recursos que han demostrado ser efectivos en la prevencin o retardo de la aparicin de la diabetes y sus complicaciones. Esta tercera edicin comprende no slo la mayor parte de tales conceptos, sino su actualizacin, como el caso de los captulos sobre clasificacin, epidemiologa, tratamiento y complicaciones de la diabetes. Muchos de los captulos fueron escritos por autores de amplia experiencia internacional en el campo de la investigacin y el tratamiento. As lo avalan sus diferentes publicaciones. El libro tambin contiene nuevos temas que reflejan los ltimos conocimientos y, por lo tanto, la mejor comprensin del padecimiento. Entre las actualizaciones cabe mencionar, por ms importantes: La diabetes tipo 2 en nios y adolescentes, una variante de la diabetes desafortunadamente cada vez menos rara. Epidemiologa molecular, que trata acerca de la frecuencia y distribu cin de genes candidatos y de sus polimorfismos, para entender mejor varios de los aspectos fisiopatolgicos y de respuesta al tratamiento de muchas manifestaciones de la diabetes. Tratamiento de diabetes tipo 1 con insulinas. Incluye los novedosos modos de accin con menos efectos secundarios. Tratamiento del diabtico tipo 2 mediante nuevos frmacos con dife rentes modos de accin, cuya finalidad es lograr un mejor control del padecimiento. Diabetes y menopausia e inflamacin, que proporcionan una mejor comprensin de la enfermedad.

Tengo la certeza de que todos los participantes de esta tercera edicin de Diabetes mellitus trabajaron diligentemente para actualizar la prevencin, el tratamiento y las complicaciones de la diabetes y es mi deseo que al publicarla sus esfuerzos se vean coronados con el xito.
Robert Anderson

Universidad de Michigan Ann Arbor


xvii

Prefacio
Una vez ms, presentamos a la comunidad mdica y cientfica dedicada al estudio de la diabetes mellitus la renovacin de este libro, ahora en su tercera edicin. Continuamos unidos al esfuerzo de nuestros colegas y colaboradores por actualizar los diferentes tpicos en relacin con este problema de salud pblica mundial. En la tercera edicin se actualizaron la mayor parte de los captulos y se incorporaron otros nuevos y muy importantes. En la seccin sobre Clasificacin se incluyen las ltimas modificaciones tendientes a disminuir an ms los niveles de glucosa para el diagnstico; revisadas y aprobadas por el comit de expertos que reuni la Asociacin Americana de Diabetes. Se incluyen captulos de actualidad como el de Epidemiologa molecular, en el que son analizados los aspectos epidemiolgicos de los polimorfismos que afectan la presentacin o expresin de la enfermedad. Se incluy tambin un captulo especial de diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes, variante de la enfermedad que est emergiendo como una epidemia dentro de la ya por dems devastadora enfermedad. El lector encontrar ahora un captulo nuevo sobre Inflamacin, aspecto novedoso en la fisiopatologa de la enfermedad. El captulo acerca de hipoglucemiantes orales acceder a la revisin de nuevos frmacos con nuevos mecanismos de accin, tendientes a controlar mejor a los pacientes con diabetes que requieren tratamiento con hipoglucemiantes. Se incorpor tambin un captulo nuevo sobre Diabetes y menopausia que consideramos de suma importancia debido a la alta prevalencia de asociacin entre ambas, y se abordan aspectos convertidos en puntos de controversia sobre el reemplazo hormonal. Por ltimo, se integraron tambin los temas de gran importancia como son la obesidad y las hiperlipidemias, el tratamiento con las nuevas insulinas que ofrecen mayores beneficios al paciente. Como se podr apreciar, esta tercera edicin es ms completa, presenta con mayor profundidad los diferentes temas e incluye nuevos tpicos de inters in-terrelacionados con la diabetes. As, intentamos mejorar ahora las ediciones anteriores con la experiencia de los autores y con la incorporacin de los temas ms actuales. Esperamos que el lector as lo considere.
Sergio A. Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve

xix

SECCIN I

Clasificacin y contexto epidemiolgico

Contenido
1. Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin 2. Epidemiologa de la diabetes mellitus 3. Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin

Sergio Islas Andrade Ma. Cristina Revilla Monsalve

CONCEPTO

La expresin diabetes mellitus por s sola no define a la enfermedad, pero en la prctica, cualquier trastorno que eleve la glucosa plasmtica despus del ayuno tiende a denominarse diabetes mellitus. Algunas enfermedades se acompaan de hiperglucemia persistente y de esta forma presentan caractersticas que permiten suponer el diagnstico. En trminos ms concretos, la diabetes mellitus es una enfermedad determinada genticamente en la que el sujeto que la padece sufre alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las protenas, junto con una deficiencia relativa o absoluta en la secrecin de insulina y con grados variables de resistencia a sta. Cuando la enfermedad alcanza su pleno desarrollo, se caracteriza por hiperglucemia en ayunas y, en la mayora de los pacientes con una larga evolucin de la enfermedad, por complicaciones microangiopticas, en especial renales y oculares, as como macroangiopata con afeccin de las arterias coronarias, enfermedad vascular perifrica y neuropata. Aunque las diferencias fenotpicas mayores en los distintos tipos de diabetes clnica se conocen desde hace muchos aos, slo en el ltimo decenio se increment el conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad, si bien de manera incompleta. Hasta ahora, indica que la diabetes es no slo la simple elevacin de la glucosa sangunea, sino un trastorno muy heterogneo que implica varias anormalidades. Esta heterogeneidad significa que hay diferencias congnitas, ambientales e inmunolgicas entre grupos de pacientes en cuanto a etiologa y patogenia, as como en la evolucin y en la respuesta al tratamiento. De tal forma, la diabetes no es una simple enfermedad, sino un sndrome que debe considerarse desde un punto de vista integral.
CLASIFICACIN

En 1979, el National Diabetes Data Group (NDDG) de los Institutos Nacionales de Salud en Estados Unidos public la clasificacin de la diabetes mellitus y otras categoras de la intolerancia a la glucosa (cuadro 1-1).
3

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico Cuadro 1-1. Clasificacin de diabetes mellitus y otras categoras relacionadas (National Diabetes Data Group, National Health Institutes, Estados Unidos, 1979)

CLASES CLNICAS DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus dependiente de insulina o tipo I Diabetes mellitus no dependiente de insulina o tipo II No obeso Obeso Diabetes asociada con otras situaciones o sndromes Enfermedad pancretica De etiologa hormonal Inducido por sustancias qumicas o frmacos Anormalidades del receptor de insulina Sndromes genticos Miscelneas Diabetes mellitus gestacional ANORMALIDADES DE LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA No obeso Obeso Asociada con otras situaciones o sndromes (misma subdivisin de la diabetes mellitus asociada con otras situaciones o sndromes) CLASES CON RIESGO ESTADSTICO* Anormalidad previa de tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus o anormalidades de la tolerancia a la glucosa previas, sin alteracin bioqumica Anormalidad potencial de la tolerancia a la glucosa. Pacientes con antecedentes familiares de diabetes mellitus, macrosoma, problemas obsttricos, miembros de tribus con prevalencia elevada de diabetes mellitus, gemelos idnticos de diabticos, anticuerpos a islotes positivos, obesidad * Sujetos con tolerancia a la glucosa normal, pero en alto riesgo de sufrir diabetes.

En el cuadro 1-2 se presenta la clasificacin que propuso el Comit de Expertos de la Organizacin Mundial de la Salud en 1980, misma que se revis en 1985. Estas clasificaciones tienen en comn el abandono de la terminologa previa, como diabetes qumica, limtrofe, subclnica, latente y diabetes asintomtica. En la clasificacin del NDDG se requieren datos de laboratorio que confirmen ciertas caractersticas genticas e inmunolgicas para poder emplear el trmino diabetes tipo I; adems, se requiere la medicin de anticuerpos contra islotes, que no puede demostrarse en 10 a 15% de los casos con diabetes mellitus dependiente de insulina. Exige adems la determinacin de haplotipos y otros que slo se encuentran disponibles en centros de investigacin y, por tanto, fuera del alcance de laboratorios de rutina convencionales. El Comit de Expertos de la OMS prefiere el trmino diabetes mellitus dependiente de insulina y no el de diabetes tipo I.

1-Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Cuadro 1-2. Clasificacin de la diabetes mellitus y otras categoras relacionadas (Comit de Expertos de la Organizacin Mundial de la Salud, 1985) A. CLASES CLNICAS DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus dependiente de insulina Diabetes mellitus no dependiente de Insulina No obeso Obeso Diabetes mellitus relacionada con malnutricin Diabetes pancretica fibrocalculosa Diabetes relacionada con desnutricin y con deficiencia protenica Diabetes asociada con otras situaciones o sndromes Enfermedad pancretica Enfermedad de etiologa hormonal Inducida por sustancias qumicas o frmacos Anormalidades de la molcula de insulina o sus receptores Ciertos sndromes genticos Miscelneas Diabetes mellitus gestacional ANORMALIDAD DE LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA No obeso Obeso Asociada con otras situaciones o sndromes B. CLASES CON RIESGO ESTADSTICO* Anormalidad previa de tolerancia a la glucosa Mismo criterio que NDDG Anormalidad potencial de tolerancia a la glucosa Mismo criterio que NDDG * Sujetos con tolerancia a la glucosa normal, con riesgo aumentado de desarrollar diabetes. NDDG, National Diabetes Data Group.

En relacin con la diabetes mellitus tipo II, puesto que no existe una definicin realmente adecuada, se prefiere la denominacin diabetes mellitus no dependiente de insulina. Clases clnicas La diabetes mellitus se subdivide en cuatro grupos diferentes. Las tipo I y tipo II son las formas clnicas ms frecuentes en el mundo occidental, mientras que la relacionada con desnutricin (tercer grupo) es la forma clnica predominante en parte de frica, Asia y el Caribe. El cuarto grupo comprende otras entidades que, en contraste con la diabetes primaria o esencial, son secundarias o asociadas a ciertos sndromes genticos raros.

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Tipo I, diabetes mellitus dependiente de insulina

La clasificacin tradicional subdivide a la diabetes tipo I en IA o clsica y IB, primaria o autoinmunitaria. La de tipo I afecta a cerca de 10% de todos los diabticos del mundo occidental. Los factores genticos son muy importantes en la mayora de los pacientes, como lo manifiesta su asociacin con ciertos ant-genos de histocompatibilidad (HLA) del cromosoma 6. Los antgenos HLA B8, BW15, B18, AI, CW3, DW3, DW4, DR3 y DR4 se han relacionado con una pre-valencia elevada; en menor proporcin tambin los antgenos B7 y DW2. Segn el equilibrio que guarde la expresin de estos genes y el ambiente, el dao sobre la clula beta aumenta o disminuye. Entre los factores ambientales figuran ciertas infecciones virales y agentes qumicos superimpuestos o factores genticos que pueden provocar la destruccin autoinmunitaria de las clulas beta. De esta forma y por razones genticas, existen formas de respuesta inmunitaria anormal (ligadas al sistema HLA), caracterizadas por autoinmunidad celular y humoral francamente anormales. Los anticuerpos contra insulina estn presentes en 80% de los pacientes al momento del diagnstico, pero desaparecen pocos aos despus en el curso de la enfermedad; sta ocurre en la infancia o en la adolescencia. En general, tiene un inicio brusco, con sntomas que dependen de la falta de insulina (poliuria, polifagia, polidipsia, prdida de peso, fatiga) y tendencia a la cetosis. La dependencia de la insulina implica que la administracin de la misma es esencial para prevenir cetosis espontnea, estado de coma y muerte. Dentro de la diabetes mellitus dependiente de insulina, un pequeo porcentaje tiene incluida la autoinmunidad primaria (tipo IB), al concurrir enfermedades autoinmunitarias endocrinas como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, enfermedad de Addison, insuficiencia gonadal primaria y otro tipo de enfermedades autoinmunitarias, como anemia perniciosa, enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedad celiaca y miastenia grave. Estos pacientes tambin presentan antecedentes familiares de enfermedades autoinmunitarias y endocrinas. Este tipo de diabetes ocurre con ms frecuencia en mujeres que en varones y cursa con un inicio tardo de los sntomas diabticos, usualmente entre los 30 y los 50 aos de edad. Estos pacientes tienen una mayor relacin con antgenos HLA DR3, mientras que la clsica diabetes tipo I (A) se caracteriza por antgenos HLA DR4.
Tipo II, diabetes mellitus no dependiente de insulina

La diabetes mellitus tipo II afecta a casi el 90% de todos los diabticos del mundo occidental. Tambin tiene bases genticas que se expresan por una mayor ocurrencia familiar. Los factores ambientales y el estilo de vida influyen con fuerza en su desencadenamiento y evolucin. Los pacientes con este padecimiento y sobrepeso se subclasifican como obesos. La obesidad cursa adems con resistencia a la insulina, un factor importante en la patogenia de la mayora de los pacientes con este tipo de diabetes. La hiperglucemia en ayunas y la curva de tolerancia a la glucosa suelen mejorar al corregir el peso. En la mayora de los pacientes, el diagnstico se efecta en la edad madura. Una subclase especial de diabetes mellitus no dependiente de insulina incluye a familias con diabetes que puede reconocerse en nios, adolescentes y

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adultos jvenes y se define como diabetes juvenil de inicio en la madurez o tipo MODY (Maturity Onset Diabetes ofthe Young). Se hereda con carcter autosmico dominante. Conviene aclarar que la mayora de los diabticos no dependientes de insulina hereda la enfermedad de otra forma. En la diabetes tipo II no se encuentran relaciones con algn antgeno HLA; tampoco en la variante MODY. Sin embargo, existen tres poblaciones especficas que se asocian con diabetes tipo 2: indios pimes (sur de Arizona y norte de Mxico) con HLA-A2, xhoses (repblica de Sudfrica) con HLA-A2 y nativos de las islas Fidji (Melanesia) con HLA-BW6.
Diabetes mellitus asociada con desnutricin

Se observa en determinadas partes del mundo, con una frecuencia particular en India y algunas regiones de frica. Se observa en gente joven y se caracteriza por una desnutricin protenica grave y emaciacin; es ms frecuente en la diabetes insulinodependiente. En algunos pacientes se evidencian clculos pancreticos en la radiografa abdominal. En estos enfermos la diabetes cursa con gran hiperglucemia sin cetosis.
Otros tipos de diabetes

Incluyen entidades secundarias o asociadas con determinadas alteraciones o sndromes; as, se denominan diabetes asociada con acromegalia o sndrome de Cushing, glucagonoma, etc.; o bien, secundaria a la administracin de ciertos frmacos, como diurticos, preparaciones a base de estrgenos, etctera. Finalmente, la diabetes puede relacionarse con defectos genticos de los receptores de insulina, sea numricos o de afinidad, o con defectos genticos que cursan con anticuerpos contra receptores, con o sin enfermedad autoinmunitaria concomitante. Por su parte, la diabetes gestacional se aborda en el captulo correspondiente y en el de diagnstico, respectivamente, pero en esencia permanece con los mismos criterios. Las clases con riesgo estadstico son aqullas en las que ciertos sujetos con anormalidades en la curva de tolerancia a la glucosa pueden clasificarse de acuerdo con el estado en que se encuentran (cuadros 1-1 y 1-2). El anlisis profundo de la clasificacin lleva a la necesidad de replantearla, algo que se viene comentando desde la primera edicin del presente libro y que constituye una demanda mundial, por las razones que se citan a continuacin. Las clasificaciones anteriores no incorporaban el aspecto dinmico de la enfermedad. sta evoluciona y por lo tanto la expresin fenotpica vara en el mismo individuo, segn el periodo de evolucin, la presencia de complicaciones, etc. Tampoco incorporaban la interrelacin estrecha entre resistencia a la accin de la insulina y su secrecin en la diabetes tipo n. Adems, no tomaban en cuenta los conceptos actuales acerca de la evolucin de la denominada tipo I, sobre todo en el periodo preclnico, ni eran flexibles para cambiar o adoptar nuevos criterios acordes con los avances de la investigacin. No tomaban en cuenta aspectos teraputicos, excepto que fueran dependientes o no de la insulina. Para el investigador son muy simplistas, para el clnico demasiado rgidas y para el epidemilogo demasiado complicadas.

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

En mayo de 1995 se reuni un Comit Internacional de Expertos con el aval de la American Diabetes Association (Asociacin Estadounidense de Diabetes) para analizar los conceptos vertidos en la literatura sobre el tema desde 1979 y decidi efectuar cambios en su diagnstico y clasificacin (cuadro 1-3). Los resultados de consenso de dicho comit se comentan a continuacin. Varios procesos patognicos participan en el desarrollo de la diabetes y abarcan desde la destruccin autoinmunitaria de las clulas beta pancreticas, con la consecuente deficiencia de insulina, hasta las anormalidades que resultan de la resistencia a sta. La accin deficiente de la insulina se origina por su secrecin inadecuada, la disminucin de la respuesta hstica (tisular), o ambas. Estos defectos coexisten siempre en el mismo paciente: Diversos trastornos, la mayor parte raros, pero con un rasgo en comn: la intolerancia a la glucosa. Grandes diferencias en la prevalencia entre una raza y otra. Los pacientes con intolerancia a la glucosa tienen tambin grandes va riaciones fenotpicas (p. ej., los insulinodependientes con obesidad, los que tienen resistencia a la insulina, etc.). Evidencias genticas, inmunolgicas y clnicas de que las formas de dia betes que inician primariamente en personas jvenes en los pases occi dentales difieren de las que inician en la edad adulta. Existe un tipo de diabetes no dependiente de insulina en personas jve nes que se hereda con carcter autosmico dominante y que es clara mente diferente de la que inicia en nios; dicho trastorno se conoce como diabetes juvenil de inicio en la madurez. Sobre estas bases, el Comit Internacional de Expertos consider proponer cambios a las clasificaciones del NDDG y de la OMS. Los principales aspectos considerados para dichos cambios se detallan a continuacin. 1. Los trminos insulinodependiente y no insulinodependiente se elimi nan debido a que a menudo se confunden (en las siglas tanto en espa ol [DMID y DMNID] como en ingls [IDDM y NIDDM]) y se basan en el tratamiento exclusivo con insulina, ms que en la etiologa. 2. Los trminos tipo I y tipo II deben continuar en uso pero con nmeros arbigos, no con nmeros romanos: tipo 1 y tipo 2. En el caso de la dia betes tipo 1, la mayor parte de los casos se relaciona con marcadores de destruccin inmunitaria de la clula b, incluidos anticuerpos antiin sulina, autoanticuerpos contra insulina, autoanticuerpos contra la descarboxilasa del cido glutmico (GAD65) y autoanticuerpos contra fosfatasas de tirosina IA-2, IA-2b. Por lo menos uno o ms de estos an ticuerpos estn presentes en 80 a 90% de los pacientes cuando mues tran hiperglucemia de ayunas. Cuando estos hallazgos no se pueden demostrar, debe emplearse la clasificacin de tipo 1 idioptica. 3. La denominada tipo 2 es la ms prevalente de las diabetes y es el re sultado de la resistencia a la insulina con un defecto en su secrecin. En dicho tipo hay predominio de la resistencia a la insulina que inicia en la edad adulta y presenta una deficiencia relativa de la hormona,

1-Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin Cuadro 1-3. Clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus (Comit de Expertos de la American Diabetes Association, 1997) Diabetes tipo 1* (destruccin de clulas p que conduce a una deficiencia absoluta de insulina): A. Mediada por mecanismos inmunolgicos B. Idioptica II. Diabetes tipo 2* (con variaciones desde la resistencia a la insulina predominante con deficiencia relativa de insulina al defecto en la secrecin predominante con resistencia a la insulina) III. Otros tipos especficos A. Defectos genticos de la funcin de la clula p en: 1. Cromosoma 12, HNF-1 (MODY 3) 2. Cromosoma 7, glucocinasa (MODY 2) 3. Cromosoma 20, HNF-4 (MODY 1) 4. cido desoxirribonucleico mitocrondrial 5. Otras B. Defectos genticos en la accin de la insulina 1. Resistencia a la insulina tipo A 2. Lepracaunismo 3. Sndrome de Rabson-Mendenhall 4. Diabetes lipoatrfica 5. Otras C. Enfermedades del pncreas exocrino 1. Pancreatitis 2. Traumatismo/pancreatectoma 3. Neoplasa 4. Fibrosis qustica 5. Hemocromatosis 6. Pancreatopata fibrocalculosa 7. Otras D. Endocrinopatas 1. Acromegalia 2. Sndrome de Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Hipertiroidismo 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Otras E. Sustancias qumicas o frmacos capaces de inducir diabetes 1. Pentamidina 2. cido nicotnico 3. Glucocorticoides 4. Hormona tiroidea 5. Diazxido 6. Agonistas adrenrgicos p 7. Tiacidas 8. Difenilhidantona 9. Interfern a 10. Otras I.

(contina)

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Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico Cuadro 1-3. Clasificacin etiolgica de la diabetes mellitus (Comit de Expertos de la American Diabetes Association, 1997) (Continuacin) F. Infecciones 1. Rubola congnita 2. Citomegalovirus 3. Otras G. Formas poco comunes de diabetes mediada inmunolgicamente 1. "Sndrome del hombro rgido" 2. Anticuerpos contra el receptor de insulina

3. Otras
H. Otros sndromes que algunas veces se acompaan de diabetes 1. Sndrome de Down 2. Sndrome de Klinefelter 3. Sndrome de Turner 4. Sndrome de Wolfram 5. Ataxia de Friedreich 6. Corea de Huntington 7. Sndrome de Lawrence-Moon-Beidel 8. Distrofia miotnica 9. Porfiria 10. Sndrome de Prader-Willi 11. Otras IV. Diabetes mellitus gestacional

* Los pacientes con alguna de estas formas pueden requerir tratamiento con insulina en alguna etapa de la enfermedad. El uso de insulina no clasifica por s solo al paciente.

ms que absoluta. Al menos desde que inicia y a lo largo de la vida de quienes la padecen (que son la mayora de diabticos adultos en el mundo), no es necesaria la insulina para sobrevivir. Asimismo, gran parte de los pacientes con la variante tipo 2 son obesos y la obesidad contribuye a cierto grado de resistencia a la insulina. El hecho de presentar aumento de la grasa abdominal en el perfil antropomtrico, aun sin contar con el criterio de obesidad por sobrepeso, se relaciona con resistencia a la insulina. La mayora de los pacientes con este tipo de diabetes son obesos y la obesidad por s sola causa resistencia a la insulina. Los que no son obesos por sobrepeso pueden presentar aumento de la distribucin de grasa en la regin abdominal. La cetoacidosis no es un acontecimiento frecuente en la diabetes tipo 2 pero, cuando se presenta, constituye una expresin de padecimientos subyacentes como infecciones graves. La diabetes tipo 2 a menudo pasa desapercibida durante mucho tiempo (meses o aos) antes de que la hiperglucemia se haga evidente; sin embargo, estos pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares y microvasculares. Se trata de personas que pueden tener concentraciones normales o elevadas de insulina, con niveles elevados de glucosa en sangre. Esto se tradu-

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ce en un efecto de resistencia a la insulina y un defecto para compensarla. La resistencia a la insulina puede mejorar con reduccin de peso corporal, tratamiento farmacolgico de la hiperglucemia, que por s sola regresar a lo normal, o ambos. Asimismo, el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 se incrementa con la edad, con la obesidad y con la prdida de la actividad fsica, algo que se da ms frecuentemente en mujeres con diabetes gestacional, hipertensos e hiperlipidmicos, con variaciones tnicas. La clasificacin del tipo de diabetes relacionada con la desnutricin desaparece, ya que la teora de que la diabetes se origina por una defi ciencia protenica nunca fue convincente. La enfermedad fibrocalculosa del pncreas (subtipo de la asociada con desnutricin) ha sido reclasificada como una enfermedad del pncreas exocrino. El estado de intolerancia a la glucosa permanece dentro de la clasifica cin. Asimismo, se incluye ahora un estado intermedio de intolerancia a la glucosa en ayunas. Los estados de intolerancia a la glucosa e into lerancia a la glucosa en ayunas reflejan pasos intermedios entre la dia betes y la homeostasia de la glucosa. El trmino de intolerancia a la glucosa en ayunas se refiere a los niveles de la glucosa plasmtica en ayunas 110 mg/100 ml (6.1 mmol/L), pero < 140 mg/100 ml (7.8 mmol/L). En la nueva clasificacin se ha tomado la glucosa plasmti ca en ayunas de 110 mg/100 ml como superior a la "normal" y, aunque un poco arbitraria, es el lmite en el cual se pierde la fase de secrecin aguda de insulina en respuesta a la administracin endovenosa de glu cosa, situacin que se asocia con un riesgo mayor de desarrollar com plicaciones macrovasculares y microvasculares. Muchos individuos con intolerancia a la glucosa son euglucmicos y pueden tener niveles normales o casi normales de hemoglobina glucosada y manifestar hi perglucemia slo cuando son sujetos a una carga oral de 75 g de glu cosa. En ausencia de embarazo, la intolerancia a la glucosa en ayunas y la intolerancia a la glucosa no son entidades clnicas por s solas, pe ro algo contribuyen como factores de riesgo para presentar diabetes y enfermedad cardiovascular en el futuro. La clasificacin de diabetes mellitus gestacional permanece igual que en las clasificaciones previas (NDDG y Organizacin Mundial de la Sa lud). El grado de hiperglucemia puede variar en la evolucin de la enferme dad (cuadro 1-4).
CRITERIOS DIAGNSTICOS PARA DIABETES MELLITUS

Los criterios diagnsticos son modificaciones de los recomendados en las clasificaciones anteriores. Los criterios revisados para el diagnstico pueden consultarse en el cuadro 1-5. Hay tres maneras posibles de diagnosticar diabetes; cada una debe confirmarse. Por ejemplo, un paciente con sntomas clsicos y una elevacin casual de la glucosa plasmtica de 200 mg/100 ml o ms, debe someterse a estudio y confirmarse la glucemia al da siguiente con glucosa plasmtica en ayunas

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Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico Cuadro 1-4. Alteraciones de la glucosa, etiologa, tipos y etapas

126 mg/100 mi o curva de tolerancia oral con carga de 75 g de glucosa y cifras 200 mg/100 mi a las 2 horas. Los estudios epidemiolgicos cuyos fines sean calcular la prevalencia e incidencia de diabetes pueden basarse en una glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/100 mi. Esta recomendacin la formula el Comit de Expertos con el inters de estandarizar criterios y facilitar el campo de trabajo, en especial pa ra disminuir costos y tiempo, lo que permitira realizar un mayor nmero de estudios en grandes grupos poblacionales sin tener que efectuarles a todos la curva de tolerancia a la glucosa. Dicha recomendacin pudiera tender ligeramente a un clculo disminuido de la prevalencia que cuando se utiliza la combinacin de glucosa plasmtica en ayunas y la curva de tolerancia a la glucosa. El Comit de Expertos reconoce que puede haber grupos de pacientes con categoras intermedias que no renan las categoras para el diagnstico de diabetes:

Cuadro 1-5. Criterios para el diagnstico de diabetes mellitus 1. Sntomas de diabetes y una elevacin casual de la glucosa plasmtica 200 mg/100 mi (11.1 mmol/L) Casual se refiere a cualquier tiempo y da, pero sin relacin con el tiempo del ltimo alimento Los sntomas clsicos son poliuria, polidipsia y prdida de peso inexplicable por otras causas o 2. Glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/100 mi (7.0 mmol/L). Ayuno se define como la falta de ingestin de caloras por lo menos en las 8 h anteriores o 3. Glucosa a las 2 h > 200 mg/100 mi durante una curva de tolerancia a la glucosa. La prueba debe ser realizada con los criterios de la OMS, utilizando 75 g de glucosa para la carga oral disuelta en agua

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Glucosa plasmtica en ayunas < 110 mg/100 ml = glucosa en ayunas normal. Glucosa plasmtica en ayunas 110 mg/100 ml y < 126 mg/100 ml = intolerancia a la glucosa en ayunas. Glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/100 ml = diagnstico provisional de diabetes que debe confirmarse, como ya se mencion. Las categoras correspondientes cuando se utiliza la curva de tolerancia a la glucosa son: A las 2 h poscarga < 140 mg/100 ml = tolerancia normal a la glucosa. A las 2 h poscarga 140 mg/100 ml y < 200 mg/100 ml = intolerancia a la glucosa. A las 2 h poscarga 200 mg/100 ml = diagnstico provisional de diabe tes que debe confirmarse, como ya se mencion. El ubicar el punto de corte de 140 mg/100 ml a las 2 h en la curva de tolerancia a la glucosa permite identificar a ms personas con alteraciones de la homeostasia de glucosa que las que se detectaban al determinar la glucosa en ayunas con el valor lmite de 110 mg/100 ml. As, es esencial que los investigadores especifiquen qu parmetro estn utilizando en sus estudios de investigacin. Con objeto de definir el mejor factor de prediccin de diabetes mellitus tipo 2, adems de la curva de tolerancia a la glucosa oral se valoraron las diferentes definiciones de resistencia a la insulina, ya que esta entidad a menudo se asocia con el inicio de diabetes mellitus tipo 2. Para lo anterior se consideraron dos definiciones: la del National Education for Cholesterol Program (NECP) y la versin modificada de la OMS de 1999 para el diagnstico de diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa e intolerancia a la glucosa en ayunas. La definicin del NECP necesita al menos tres de los siguientes criterios: Aumento de la circunferencia de la cintura (> 102 cm en varones y > 88 cm en mujeres). Triglicridos elevados (> 1.7 mmol/L). Lipoprotenas de alta densidad bajas (< 1.04 mmol/L en varones y < 1.29 mmol/L en mujeres). Hipertensin arterial (> 130/85) o tratamiento farmacolgico para hipertensin. En la versin modificada de la OMS de 1999 se excluy la microalbuminuria como componente del trastorno, ya que tiene una baja prevalencia en los no diabticos (4%); tambin se excluy la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina documentada por clamp, es decir, una pinza a los pacientes con solucin glucosada por una vena y de insulina por otra. As, la versin modificada de la OMS incluy los siguientes criterios: Glucosa en ayunas > 6.1 mmol (intolerancia a la glucosa en ayunas). Hiperinsulinemia (insulina en ayunas en el ltimo cuartil de la pobla cin no diabtica).

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Y al menos dos de los siguientes: Obesidad (ndice de masa corporal > 30 kg/m2 o relacin cintura-cade ra > 0.9 en varones o > 0.85 en mujeres). Dislipidemia (lipoprotenas de alta densidad < 0.9 mmol/L en varones y > 1.0 mmol/L en mujeres o triglicridos > 1.7 mmol/L). Hipertensin (> 140/90 mmHg o tratamiento de hipertensin). La insulina en ayunas en el cuartal superior estuvo presente en 55.3% de los sujetos que llenaron los criterios del NECP y en 96.4% de los que reunieron los criterios modificados de la OMS. Se diagnostic diabetes en 11.3% de los participantes con seguimiento de siete a ocho aos (13.7% en estadounidenses de origen mexicano y 6.4% en blancos no hispnicos). La sensibilidad para predecir diabetes fue mayor para la intolerancia a la glucosa con los criterios de NECP que con la definicin de la OMS; pero el valor positivo de prediccin fue mayor para intolerancia a la glucosa que para el sndrome metablico con ambas definiciones. El riesgo de diabetes est asociado con la intolerancia a la glucosa y el sndrome metablico, pero est incrementado por la obesidad. Tanto la intolerancia a la glucosa como el sndrome metablico estuvieron asociados en forma independiente con el riesgo futuro de diabetes. Los sujetos que reunieron los criterios del NECP tuvieron un riesgo seis veces mayor de desarrollar diabetes que aquellos que no reunieron dichos criterios. El riesgo aumenta tres veces ms si los sujetos adems tienen antecedentes familiares de diabetes, intolerancia a la glucosa, factores tnicos e insulina en ayunas ms elevada. As, se demostr que la intolerancia a la glucosa y el sndrome metablico definido por el NECP son comparables para definir una diabetes con sensibilidad similar. Sin embargo, la intolerancia a la glucosa tuvo un mayor valor positivo de prediccin que cada una de las definiciones de sndrome metablico. En la poblacin de estadounidenses de origen mexicano, los criterios del NECP permitieron detectar a ms sujetos con riesgo futuro de diabetes melli-tus que los criterios de la OMS. Las pruebas de deteccin en adultos asintom-ticos son punto de controversia; sin embargo, no hay estudios que permitan establecer esta cuestin. Las bases para una deteccin temprana incluyen: 1. Elevacin de la diabetes mellitus tipo 2 en proporciones epidmicas. 2. Prevalencia elevada de diabetes mellitus no diagnosticada. 3. Complicaciones de la diabetes mellitus que se establecen al momento del diagnstico. 4. Aumento de la mortalidad por enfermedad arterial coronaria asociada con intolerancia a la glucosa e intolerancia a la glucosa en ayunas. 5. Prevencin o retraso de la diabetes mellitus tipo 2 evidenciada por fr macos o por cambios en el estilo de vida. La intolerancia a la glucosa y la intolerancia a la glucosa en ayunas son fuertes factores de prediccin de diabetes mellitus tipo 2, aunque la primera comnmente se diagnostica en estudios de investigacin clnica e identifica ms a los sujetos en riesgo que la segunda.

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El sndrome metablico es un buen factor de prediccin de diabetes melli-tus, ya que la resistencia a la insulina comnmente se asocia con este sndrome y tambin se asocia con factores metablicos que suelen preceder al inicio de la diabetes mellitus. No obstante, la intolerancia a la glucosa es un mejor factor de prediccin de sujetos con un riesgo elevado de presentar diabetes mellitus que el sndrome metablico. La combinacin de intolerancia a la glucosa y los criterios de NECP permiten detectar a 70% de los sujetos con un riesgo elevado de presentar diabetes. La glucosa plasmtica de ayunas en un punto de corte > 5.4 mmol/L (97.2 mg/100 mi) es un buen factor de prediccin de diabetes mellitus en el estudio de San Antonio. Se necesitan otros estudios para validar esto ltimo y en combinaciones con otros factores de riesgo. Adiposidad visceral e intolerancia a la glucosa La intolerancia a la glucosa se ha asociado con alteraciones en varios factores de riesgo coronario, incluida hiperlipidemia posprandial. Hay un estudio que valora la adiposidad visceral como factor de prediccin de intolerancia a la glucosa, as como de una exagerada lipemia posprandial. Se estudiaron estos lpidos despus de un desayuno estandarizado con un contenido elevado de grasa en una poblacin del rea metropolitana de Qubec. Los varones con intolerancia a la glucosa tuvieron concentraciones significativamente ms elevadas de triglicridos posprandiales a las 4, 6 y 8 h despus del desayuno en comparacin con los sujetos con una curva de tolerancia a la glucosa oral normal (p < 0.05). Estos sujetos tambin tuvieron mayor cantidad de grasa visceral (p < 0.009). La conclusin es que la acumulacin de grasa visceral es un factor importante que est involucrado en el deterioro de la lipemia posprandial en varones con intolerancia a la glucosa. Seguimiento del Reporte del Diagnstico de Diabetes. Comit de Expertos en el Diagnstico y Clasificacin de Diabetes El Comit de Expertos en el Diagnstico y Clasificacin de Diabetes recomend en 1997 el uso de la glucosa plasmtica en ayunas como una prueba para el diagnstico de diabetes mellitus tipo 2. As, separaron el punto de corte para diferenciar entre la presencia y la ausencia de diabetes mellitus; bajaron el nivel de > 140 mg/100 ml (7.8 mmol/L) a > 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L). Este cambio se bas en la elevada incidencia y prevalencia de retinopata diabtica que inicia con cifras de 126 mg/100 mi. De este modo, los niveles de glucosa plasmtica en ayunas se definieron como < 110 mg/100 ml (6.1 mmol/L). No se recomend el uso de niveles de HbAlc para el diagnstico debido a lo variable de la metodologa utilizada para la prueba, la cual exhibe variaciones importantes en los no diabticos. Aunque la curva de tolerancia a la glucosa oral se reconoci como una prueba til para el diagnstico de diabetes mellitus fue descartada en la prctica clnica por varias razones, sobre todo por su costo elevado y su menor re-producibilidad. La categora de intolerancia a la glucosa se mantuvo, con niveles de glucosa plasmtica en ayunas < 126 mg/100 mi, con cifras de glucosa a las 2 h des-

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pues de 75 g de glucosa de 140 a 199 mg/100 mi. El rango del valor de glucosa plasmtica en ayunas entre "normal" y diabetes se denomin intolerancia a o anomalas a la glucosa en ayunas. Los valores son de 110 a 125 mg/100 ml (6.9 mmol/L). La OMS recomend que a los individuos con anomalas a la glucosa en ayunas se les efectuara la curva de tolerancia a la glucosa oral para descartar diabetes. Se han efectuado diferentes informes a partir de la publicacin de los criterios de la American Diabetes Association, tomando en cuenta los niveles de glucosa plasmtica en ayunas y de glucosa a las 2 h para predecir diabetes (cuadro 1-6). En general, se ha preferido la glucosa plasmtica en ayunas para diagnosticar diabetes en vez de la glucosa a las 2 horas. La categora de intolerancia a la glucosa se ha asociado en la actualidad con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, as como eventos cardiovasculares. En contraste, las anomalas (intolerancia) de la glucosa en ayunas se ha asociado mucho menos con eventos cardiovasculares y mortalidad por enfermedad cardiovascular. El National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) ha supervisado estrechamente a los laboratorios de Estados Unidos para que utilicen controles estandarizados y valoren adecuadamente los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Ahora se han podido comparar mejor los resultados. Estudios adicionales sugieren que la HbAlc puede ayudar al diagnstico de diabetes. En el Comit de Expertos de la American Diabetes Association se plante la posibilidad de disminuir los puntos de corte de la glucosa plasmtica en ayunas y de la glucosa a las 2 h con base en los estudios que sealan un incremento de la retinopata con niveles de glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L). El estudio DECODE ha informado que la glucosa a las 2 h -180 puede implicar un riesgo similar que la glucosa plasmtica en ayunas de 126 mg/100 mi. El criterio actual de la OMS para el diagnstico de diabetes en estudios epidemiolgicos es una glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L) o una glucosa a las 2 h > 200 mg/100 ml (11.1 mmol/L) en la curva de toleran-

Cuadro 1-6. Lmites para el diagnstico de diabetes y grados de alteraciones de la glucosa (American Diabetes Association, noviembre 2003, enero 2004) Prueba Categora Normal Intolerancia a la glucosa en ayunas Intolerancia a la glucosa Glucosa plasmtica en ayunas < 100 mg/100 ml (< 5.6 mmol/L) 100 a 125 mg/100 ml (5.6 a 6.9 mmol/L) Glucosa a las 2 h < 140 mg/100 ml (< 7.8 mmol/L)

140 a 199 mg/100 ml (7.8 a 11 mmol/L)

Diabetes*

126 mg/100 ml (> 7.0 mmol/L)

200 mg/100 ml(> 11.1 mmol/L)

* El diagnstico debe ser confirmado en das separados.

1-Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin

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cia a la glucosa oral. Utilizando el criterio de glucosa a las 2 h en comparacin con el de la American Diabetes Association de 1997 con solamente el criterio de glucosa plasmtica en ayunas 126 mg/100 mi, la diferencia promedio en la prevalencia de diabetes en 16 poblaciones europeas de ocho pases (26 190 sujetos) fue +0.5% (-4 a +13%). Con base en el Tercer Estudio Nacional de Salud (Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANESIII) en el cual se discutieron los criterios de 1997, la diferencia en la prevalencia de diabetes no fue significativamente diferente al comparar las poblaciones con el criterio de glucosa plasmtica en ayunas de 1997. En el estudio europeo DECODE en que se incluy a 1 517 personas con diabetes, slo 28% cumpli con ambos criterios. El 40% reuni slo el criterio de glucosa plasmtica en ayunas y 31% slo reuni el criterio de glucosa a las 2 h. El 51% no reuni el criterio de slo glucosa plasmtica en ayunas y el 59% no reuni el criterio de slo glucosa a las 2 h. La discrepancia entre los estudios europeos y norteamericanos tal vez se explique por el hecho de que los sujetos en norteamrica son ms obesos y tienen una mayor elevacin de la glucosa plasmtica en ayunas; adems, no incluyen a personas mayores de 75 aos de edad, quienes presentan elevacin de glucosa a las 2 h. Las diferencias en la prevalencia de diabetes utilizando un criterio en lugar de otros puede interpretarse como un indicador de dos formas tempranas de diabetes mellitus tipo 2. El Comit de Expertos, con toda esta informacin, sugiere que los niveles queden igual. La categora de intolerancia (anomalas) a la glucosa en ayunas fue introducida para delimitar la zona entre los lmites superior y normal; as, la intolerancia a la glucosa qued en la zona ubicada entre dichos lmites. El mtodo para seleccionar el lmite inferior de anomalas de la glucosa en ayunas pudiera identificarse como el umbral de glucosa plasmtica en ayunas con el cual se eleva el riesgo de complicaciones clnicas y metablicas. Los datos del estudio de las islas Mauritania en el ocano ndico muestran que con el umbral actual de glucosa plasmtica en ayunas no existen riesgos de enfermedad cardiovascular ni de mortalidad por todas las causas o para diabetes, por lo que habr que disminuirlo a ~5.8 mmol/L. El estudio DECODE recientemente inform que la mortalidad se incrementa con niveles muy bajos o muy elevados de glucosa plasmtica en ayunas; adems de que los niveles de glucosa a las 2 h son un riesgo continuo de mortalidad. En estudios sobre los indios pimes se ha encontrado que el riesgo de diabetes aumenta con concentraciones de glucosa plasmtica en ayunas de alrededor de 100 mg/100 mi. Los valores de anomalas de la glucosa en ayunas por s sola y de intolerancia a la glucosa por s sola para predecir el desarrollo de diabetes son similares en algunas pero no en todas las poblaciones. La sensibilidad de las anomalas de la glucosa en ayunas como originalmente fue definida es menor que para intolerancia a la glucosa en la mayor parte de las poblaciones; sin embargo, la especificidad de la intolerancia a la glucosa puede ser mayor, como en el caso de las islas Mauritania. La intolerancia a la glucosa permite identificar a un gran nmero de individuos que pueden desarrollar diabetes, ya que la intolerancia a la glucosa es ms comn que las anomalas de la glucosa en ayunas. Los valores de glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/100 ml o de glucosa a las 2 h > 200 mg/100 ml han sido recientemente revisados por el Comit de Expertos (datos no publicados). As, el

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Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

valor ideal de glucosa plasmtica en ayunas con una sensibilidad y especificidad cercanas al 100% corresponde a un rango glucmico entre 81 y 126 mg/100 ml (4.5 - 7.0 mmol/L); dicho valor fue de 103 mg/100 ml (5.7 mmol/L) en una poblacin holandesa, de 97 mg/100 ml (5.4 mmol/L) en indios pimes; de 94 mg/100 ml (5.4 mmol/L) en una poblacin de las islas Mauritanias y tambin de 94 mg/100 ml (5.4 mmol/L) en una poblacin de San Antonio. Todos estos valores sugieren que 110 mg/100 ml fue inadecuadamente elevado como valor inferior para las anomalas de la glucosa en ayunas. De este modo, el punto de corte de 100 mg/100 ml o 5.6 mmol/L para anomalas de la glucosa en ayunas debe optimizar la sensibilidad y especificidad para predecir diabetes. Asimismo, el disminuir los valores de anomalas de la glucosa en ayunas tambin resultar en un virtual incremento de la proporcin de sujetos con intolerancia a la glucosa, los cuales pudieran diagnosticarse mediante los niveles de glucosa plasmtica en ayunas. En resumen, con los datos revisados, se sugiere que el punto de corte para anomalas de la glucosa en ayunas debiera reducirse de 110 mg/100 ml a 100 mg/100 ml y el de anomalas de la glucosa en ayunas debiera redefinirse como una glucosa plasmtica en ayunas de 100 a 125 mg/100 ml (5.6 a 6.9 mmol/L). Tambin se recomienda que el punto de corte de la curva de tolerancia a la glucosa oral permanezca como glucosa a las 2 h de entre 140 a 199 mg/100 ml (7.8 a 11.0 mmol/L). BIBLIOGRAFA
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2004;27(Suppl):S5-S-10. Anderson DKG, Svaardsudd K. Long-term glycemic control relates to mortality in type II diabetes. Diabetes Care 1995;18:1534-1543. Atkinson MA, MacLaren NK, Riley WJ et al. Are insulin auto antibodies markers for in-sulin-dependent diabetes mellitus? Diabetes 1986;35:894-898. Baekkeslov S, Neilsen JH, Marner B et al. Autoantibodies in newly diagnosed diabetic children with immunoprecipitate human pancreatic islet cell proteins. Nature 1982;298:167-169. Banerji MA, Chaiken RL, Huey H et al. GAD antibody negative MDDM in adult black subjects with diabetic ketoacidosis and increased frequency of human leukocyte antigen DR3 and DR4. Diabetes 1994;43:741-745. Blackburn P, Lamarche B, Couillard CH et al. Contribution of visceral adiposity to the exaggerated postprandial lipemia of men with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2003;3303-3309. Bogardus C, Lillioja S, Mott DM et al. Relationship between degree of obesity and in vivo insulin action in man. Am J Physiol 1985;248:E286-E291. Brunzell JD, Robertson RP, Lerner RL et al. Relationship between fasting plasma glucose levis and insulin secretion during intravenous glucose tolerance tests. J Clin En-docrinol Metab 1976;42:222. Butkiewics EK, Leibson C, O'Brien PC et al. Insulin therapy for diabetic ketoacidosis. Diabetes Care 1995;18:1187-1190. Charles MA, Balkau B, Vauzelle-Kervoeden F et al. Revisin of diagnostic criteria for diabetes (letter). Lancet 1996;348:1657-1658. Chritie MR, Tun RY, Lo SSS et al. Autoantibodies to GAD and tryptic fragments of islet 64K antigen as distinct markers for development of IDDM: studies with identical twins. Diabetes 1992;41:782-787.

1-Diabetes mellitus: concepto y nueva clasificacin

19

DECODE Study Group on Behalf of the European Diabetes Epidemiology Study Group. Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European epidemiological data. BMJ 1998;317:371-375. Fajans SS, Cloutier MC, Crowther RL. Clinical and ethiological heterogeneity of idiopat-hic diabetes mellitus. Diabetes 1978;27:1112. Fajans SS. Comparison of type I and II diabetes. En: Vranic M (ed). Advances in Experimental Medicine and Biology. New York: Plenum Publishing Corp., 1985:65. Fujimoto WY, Leonetti DL, Kinyoun JL et al. Prevalence of complications among se-cond-generation Japanese-American men with diabetes, impaired glucose toleran-ce or normal glucose tolerance. Diabetes 1987;36:730-739. Fuller HJ, Shipley MJ, Ose G et al. Coronary-heart disease risk and impaired glucose tolerance and impaired glucose tolerance: the Whitehall Study. Lancet 1980;I:1373-1376. Gmez Prez FJ, Rull JA. Diabetes mellitus. Clasificacin, diagnstico, patogenia y tratamiento. En: Uribe M. (ed). Tratado de Medicina Interna, Ia ed. Mxico: Panamericana, 1988;660-684. Gonzlez VC, Stern M, Haffner S et al. The insulin resistance syndrome in Mxico. Prevalence and clinical characteristics. A population based study. Arch Med Res 1995;26:S9-S15. Harris MI. Impaired glucose tolerance in the US population. Diabetes Care 1989;12:464-474. Hermn WH, Fajans SS, Ortiz FJ et al. Abnormal insulin secretion, non insulin resistan-ce, is the genetic or primary defect of MODY in the RW pedigree? Diabetes 1994;43:40-46. Islas Andrade S, Revilla MC. Diabetes mellitus. Concepto y nueva clasificacin. En: Islas A, Lifshitz A. Diabetes Mellitus, 2a ed. Mxico: McGraw-Hill Interamericana, 1999;3-14. Jarret RJ, Kahn H. Hyperglycemia and diabetes mellitus. Lancet 1976;2:1009-1012. Kissebah AH, Vydelingum N, Murray R et al. Relationship of body fat distribution to metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:254-260. Klein R, Comor EB, Blount BA et al. Visual impairment and retinopathy in people with normal glucose tolerance, impaired glucose tolerance and newly diagnosed NIDDM. Diabetes Care 1991;14:914-918. Knowler WC. Screening for NIDDM: opportunities for detection, treatment and preven-tion. Diabetes Care 1994;17:445-450. Kolterman OG, Gray RS, Griffin J et al. Receptor and postreceptor defects contribute to the insulin resistance in non-insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1981;68:957-969. Kuusito J, Mykken L, Pyrl K et al. NIDDM and its metabolic control predict coro-nary heart disease in elderly subjects. Diabetes 1994;43:960-967. Little RR, England JD, Wiedmeyer HM et al. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolerance: implications for diabetes screening. Diabetes 1988;37:60-64. Lorenzo C, Okoloise M, Williams K et al. The metabolic syndrome as a predictor of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:3153-3159. McCartney P, Keen H, Jarret RJ. The Bedford Survey: observations on retina and lens of subjects with impaired glucose tolerance and in controls with normal glucose tolerance. Diabetes Metab 1983;9:303-305. Moss SE, Klein R, Klein BEK et al. The association of glycemia and cause-specific mor-tality in a diabetic population. Arch Int Med 1984;154:2473-2479. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and ot-her categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039.

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Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Olefsky JM, Kolterman OG, Scarlett JA. Insulin action and resistance in obesity and non-insulinodependent type II diabetes mellitus. Am J Physiol 1982;243:E15-E30. Report of a WHO Study Group. Diabetes Mellitus. World Health Organization. Geneva, 1985. Report of the Expert Committee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-1197. Report of the Expert Committee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care 2003;26:S5-S20. Schott M, Shatz D, Atkinson M et al. GAD65 autoantibodies increase the predictability but not the sensitivity of islet cell and insulin autoantibodies for developing insulin dependent diabetes mellitus. J Autoimmunity 1994;7:873-879. Shaw J, Zimmet P, Hodge A et al. Impaired fasting glucose: how low should it go? Diabetes Care 2000;23:34-39. Stolk RP, Orchard TJ, Grobbee DE. Why use the oral glucose tolerance test? Diabetes Care 1995;18:1045-1049. The Expert Committee on The Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Fo-llow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160.3167. Umpierrez GE, Casis MMC, Gebhart SSP et al. Diabetic ketoacidosis in obese African-Americans. Diabetes 1995;44:79-85. Zimmet PZ. Kelly West Lecture 1991: challenges in diabetes epidemiology: from west to the rest. Diabetes Care 1992;15:232-252.

Epidemiologa de la diabetes mellitus

Jorge Escobedo de la Pea

La epidemiologa es la ciencia que estudia la ocurrencia y distribucin de las enfermedades, as como los factores relacionados con ellas. Para estudiar la ocurrencia, la epidemiologa hace uso de tres medidas fundamentales: 1. Tasa de incidencia. 2. Incidencia acumulada. 3. Prevalencia. Estas medidas permiten conocer la magnitud de un padecimiento, lo mismo que su distribucin por determinadas variables, como edad, sexo o rea geogrfica. Los factores relacionados con la ocurrencia y distribucin son de dos tipos bsicos: a) factores de riesgo que incrementan la frecuencia de la enfermedad y b) factores protectores que disminuyen su presencia en la poblacin. La tasa de incidencia mide la velocidad con la que un individuo o una poblacin transita del estado de ausencia de enfermedad (o de salud) al estado de enfermedad. Se obtiene al dividir el total de casos nuevos de una enfermedad entre el tiempo-persona de observacin de una poblacin en riesgo. Se expresa como el nmero de casos por 100 000 aos-persona (en un ao calendario corresponde a 100 000 habitantes). La incidencia acumulada mide el riesgo de enfermar. Algebraicamente corresponde a una proporcin, por lo que oscila de cero a uno. A diferencia de la tasa de incidencia, que es una medida instantnea con dimensin, la incidencia acumulada requiere que se seale el tiempo. Por ejemplo, una incidencia acumulada de 0.5 a 10 aos indica que el 50% de la poblacin tiene el riesgo de enfermar en el periodo sealado. Estas dos medidas expresan la incidencia de una enfermedad de dos formas distintas pero complementarias. La tasa de incidencia valora qu tan rpido se enferma una poblacin. Cualquier medida preventiva debe de impactar en esta velocidad de enfermar. La incidencia acumulada mide el riesgo de enfermar, el cual se modifica en la medida en que un individuo se expone a los factores de riesgo para enfermar. Finalmente, la prevalencia sirve para calcular la proporcin de enfermos en un grupo poblacional en un momento dado. Se calcula como la proporcin de enfermos entre el total de la poblacin. Al igual que la incidencia acumula21

22

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

da, algebraicamente corresponde a una proporcin y oscila de cero a uno. Mide el riesgo de estar enfermo en un momento dado. La prevalencia puede compararse a un tanque de agua, donde la llave de entrada es la tasa de incidencia (la velocidad de entrada) y la salida es la tasa de curacin o de muerte (tasa de letalidad). En el caso de la diabetes, el cierre del flujo de salida (la letalidad es menor gracias al tratamiento mdico actual) y el incremento en la llave de entrada (el aumento en la incidencia) hacen que el nivel de agua en el tanque (la prevalencia) est incrementndose progresivamente. INCIDENCIA Recientemente se han publicado varios trabajos sobre la incidencia de la diabetes mellitus tipo 2 a nivel mundial. La conformacin de grandes cohortes de seguimiento permite conocer la tasa de incidencia y la incidencia acumulada de la diabetes. En el cuadro 2-1 se presentan algunos informes recientes sobre la tasa de incidencia de diabetes tipo 2, la cual oscila desde valores muy bajos, como en
Cuadro 2-1. Algunos informes sobre incidencia de diabetes mellitus tipo 2 Estudio y edad Ao de publicacin y seguimiento Tasa de i Varones Mxico City Diabetes Study Individuos 35 a 64 aos Cohorte en Dallas, Texas Varones blancos, profesionistas 30 a 79 aos San Antonio Heart Study Estadounidenses blancos y de origen mexicano 35 a 64 aos ARIC Study Estadounidenses blancos y negros 45 a 64 aos Nurses Health Study Enfermeras 30 a 55 aos Nurses Health Study Enfermeras 30 a 55 aos NHANES1 Estadounidenses 25 a 74 aos 2001 6.3 aos 2000 6 aos en promedio 2001 7 a 8 aos 142 ncidencia* Mujeres 121 Total 1 754

283

8 633

270

286

3 682

2001 3 a 6 aos

1 893

1 531

12 261

2001 16 aos 2002 10 aos 2003 15.6 aos 350

254

84 941

295

69 852

6 190

(contina)

2-Epidemiologfa de la diabetes meiiitus Cuadro 2-1. Algunos informes sobre incidencia de diabetes meiiitus tipo 2 (Continuacin) Estudio y edad Ao de publicacin y seguimiento Tasa de incidencia* Varones Mujeres Total

23

Women's Health Study Mujeres profesionales de la salud 45 aos EPIC Norfolk Study Voluntarios 40 a 74 aos Nurses Health Study Enfermeras 45 a 72 aos ARIC Study Estadounidenses blancos y negros 48 a 67 aos Nurses Health Study Enfermeras 30 a 55 aos

2003 6 aos 2004 3 a 7 aos 2004 4 aos 2004 6 aos 1 240 409

413

38 489

240

21 472

345

72 178

11 615

2004 18 aos 282

280

85 060

Health Professional Follow-up 2004 Study Varones profesionales de la 12 aos salud 40 a 75 aos British Regional Heart Study Varones britnicos 40 a 59 aos Oslo, Noruega Trabajadores de 5 compaas 40 a 59 aos Skaraborg Diabetes Registry Poblacin total de Skaraborg, Suecia Todas las edades Finish Twin Cohort Gemelos en Finlandia > 17 aos Cohorte en Japn Varones econmicamente activos 35 a 59 aos Cohorte en Japn Varones econmicamente activos 20 a 40 aos Cohorte en Australia Nativos australianos 15 a 77 aos * Por 100 000 aos-persona. 1999 12 aos 2000 22.5 aos 1999 Registro

42 872

320

6 919

324

1 947

256

231

Poblacin total de Skaraborg, Suecia 22 778

2003 20 aos 2003 7 aos 2003 14 aos 1999 8 aos

131

129

900

2 953

435

4 757

2 030

464

24

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Mxico o en Finlandia, hasta valores sumamente elevados, como los observados en el estudio de riesgo de aterosclerosis en comunidades (estudio ARIC) que son 10 veces mayores. Estas tasas de incidencia son susceptibles de comparacin y expresan diferencias en la velocidad de enfermar en las distintas poblaciones. No obstante, hay que tener cautela al hacer comparaciones, toda vez que los grupos de edad suelen ser diferentes y los criterios diagnsticos de diabetes pueden variar entre los diferentes grupos de estudio. En este sentido, es importante sealar que recientemente ha habido una confluencia en los dos principales criterios diagnsticos de diabetes tipo 2: el establecido por la American Diabetes Association y el propuesto por la Organizacin Mundial de la Salud. A fines del siglo pasado se lleg finalmente a un acuerdo conjunto, lo que permitir tener mayor consistencia en el diagnstico de la enfermedad en estudios posteriores. A su vez, el grupo de edad incluido en un estudio puede condicionar tasas de incidencia diferentes, ya que como se ver ms adelante, entre mayor es la edad, mayor es la incidencia de este padecimiento. Por consiguiente, la inclusin de individuos jvenes en una cohorte de seguimiento para calcular la incidencia condicionar valores ms bajos, mientras que el limitar el estudio a edades tardas tendr el efecto contrario. A pesar de ello, las cifras del cuadro 2-1 dan una idea clara de la importancia de la diabetes en diferentes grupos poblacionales. Para entender los valores del cuadro, puede tomarse como ejemplo el caso de Mxico, el cual muestra una tasa de incidencia en varones de 142 por 100 000 aos-persona, un poco mayor que en mujeres, que es de 121 por 10"5, que corresponde a 142 casos nuevos de diabetes por cada 100 000 aos-persona. Queda claro que en un ao calendario, 100 000 habitantes contribuyen con esa cantidad de aos-persona. Como se mencion anteriormente, la incidencia acumulada es la otra medida de incidencia, la cual expresa el riesgo de enfermar en un periodo determinado. En el cuadro 2-2 se presentan valores de incidencia acumulada calculada en diversos estudios, los cuales muestran el riesgo de enfermar en diferentes poblaciones. Cabe destacar el riesgo observado en los indios pimes, donde uno de cada cinco individuos entre 18 y 74 aos tiene el riesgo de enfermar de diabetes en seis aos. Este riesgo se incrementa sensiblemente en los indios estadounidenses si ya existe intolerancia a la glucosa (al menos uno de cada tres enfermarn en cuatro aos) y es ms bajo en los habitantes de la isla Mauricio. Los clculos recientemente realizados en Estados Unidos indican que el riesgo de por vida en un individuo nacido en el ao 2000 y hasta que cumpla 80 aos ser de 32.8% para los varones y de 38.5% para las mujeres. Este riesgo es mayor en los individuos de origen latino, en quienes se ha calculado un riesgo de 45.4% para los varones y de 52.5% para las mujeres. En cuanto a la diabetes mellitus tipo 1, el cuadro 2-3 muestra tasas de incidencia en diferentes grupos poblacionales. En Mxico, al igual que en varios pases del continente americano, esta enfermedad es menos frecuente que la de tipo 2. La mayor incidencia ocurre en naciones del norte de Europa y en aquellos pases del continente americano con descendientes de estos pases.

2-Epidemiologa de la diabetes mellitus Cuadro 2-2. Algunos informes sobre la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 Estudio publicacin poblacin y seguimiento y edad en aos Japanese-American Community Diabetes Study 276 nisei, 61.8 aos (promedio) 205 sansei, 40.1 aos (promedio) Cohorte en Isla Mauricio 2 605 habitantes 25 a 74 aos Cohorte de Indios Pima 165 indios Pima del ro Gila 18 a 74 aos Strong Heart Study 3 683 indios americanos 45 a 72 aos ARIC Study 12 251 blancos y negros americanos 45 a 64 aos Cohorte en Finlandia 4 304 sujetos con examen mdico 40 a 69 aos Ao de Incidencia acumulada Varones Total 2000 6 y 10 aos 6 aos 2000 5 aos 27.4% 9.3% 19.2% 3.1% Mujeres

25

6.1%

22.0% 2001 6.2 aos 2002 4 aos 2002 9 aos 2004 23 aos 7.2% 10.85% 8.9% 19.6% Tolerancia a la glucosa normal 11.3% Intolerancia a la glucosa 37.0% 11.8%

PREVALENCIA

Como se mencion anteriormente, la prevalencia es el riesgo de estar enfermo en un momento dado. Existen diversos estudios de prevalencia en diferentes poblaciones y al igual que en el caso de la incidencia, los estudios de prevalencia tienen la limitante del criterio diagnstico. A su vez, los grupos de edad incluidos en los estudios limitan la comparacin. Los datos del cuadro 2-4 presentan los resultados por grupo de edad de algunos estudios nacionales. Prcticamente en todos los informes, la prevalencia se incrementa con la edad. Hay que considerar que la prevalencia se ve afectada, como ya se mencion, por la incidencia del padecimiento y su duracin. Si la enfermedad dura ms tiempo (por una menor letalidad), la prevalencia se incrementa. Por supuesto, un incremento en la incidencia condiciona automticamente una mayor prevalencia. Mxico es uno de los pases con mayor prevalencia de diabetes tipo 2; se calcula que ocupa el dcimo lugar por el nmero de diabticos a nivel mundial y que tan slo en 20 aos ms ocupar un nada prestigioso sptimo lugar. En los cuadros 2-5 y 2-6 se muestran algunos estudios de prevalencia de diabetes tipo 2 que se han realizado en Mxico, desde los estudios pioneros en el decenio de 1960, hasta los resultados de la Encuesta Nacional de Salud realizados a fines del siglo pasado.

26

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico Cuadro 2-3. Algunos informes de diabetes mellitus tipo 1 Tasa de incidencia Lugar Nios 23.4 28.00 19.1 14.6 10.2 5.6 6.2 2.9 20.2 6.9 1.7 4.7 1.0 0.2 8.3 0.1 2.4 2.5 6.6 Nias 24.7 20.8 16.4 15.4 13.3 Total 24.0 24.5 17.8 15.0 11.7 6.5 7.0 4.3 8.0 8.0 1.6 3.8 0.9 0.4 8.3 0.1 2.0 2.9 5.7 1.5 37.0 43.6 22.4 36.0 29.5 19.9 36.5 36.8 21.2

Alberta, Canad Isla Principe Eduardo, Canad Allegheny, PA, Estados Unidos Jefferson, Al, Estados Unidos Chicago, IL, Estados Unidos Avellaneda, Argentina Crdoba, Argentina Corrientes, Argentina Tierra del Fuego, Argentina Sao Paolo, Brasil Santiago, Chile Bogot, Colombia Paraguay Lima, Per Montevideo, Uruguay Caracas, Venezuela Barbados Cuba Repblica Dominicana Veracruz, Mxico Finlandia Sardinia, Italia Noruega

7.5
7.9 5.7 0 9.1 1.5 2.9 0.8 0.6 8.3 0.2 1.6

3.4
4.9

* Por 100 000 aos-persona.

2-Epidemiologa de la diabetes mellitus Cuadro 2-4. Prevalencia (%) de diabetes tipo 2 segn el grupo de edad

27

18 a 29
Lugar Estados Unidos Blancos (EUA) Negros (EUA) Mxico-americanos (EUA) Canad (nacional) Mxico (nacional) Suecia (V) Suecia (M) Finlandia (V) Finlandia (M) Polonia (V) Polonia (M) 25 a 34 Australia (nacional) 0.3 aos 1.9

30 a 39 aos 3.8

40 a 49 aos 5.8 3.9 6.2 7.3 2.2

50 a 59 aos 10.9 8.0 13.8 16.0 6.6 18.1 4.5 6.1 9.6 6.0 9.0 7.2 55 a 64 13.1

60 a 69 aos 14.5 12.6 20.9 24.4 9.8 22.3 13.9 14.3 9.2 7.8 15.7 17.7 65 a 74 17.9

>70 aos 14.9 13.2 17.5 21.7 13.5 22.4 16.7 13.1

2.3 1.8 1.0

9.9 5.3 4.4 4.7 3.8 9.5 2.6

5.6 19.1 >75 23.0

35 a 44 2.4

45 a 54 6.2

Cuadro 2-5. Prevalencia (%) de diabetes tipo 2 segn el grupo de edad en Mxico Grupo de edad Lugar Sudzal, Sitilpech y Sanaba, Yucatn Alvaro Obregn, D.F. Mxico Durango, Dgo. Cauanalan, Mx. Venustiano Carranza, D.F. Alvaro Obregn, D.F. (V) Alvaro Obregn, D.F. (M) Mxico, D.F. 42 (V) Mxico, D.F. 42 (M) Pobl. rural, Durango (V) Pobl. rural, Durango (M) Cuajimalpa, D.F. (V) Cuajimalpa, D.F. (M) 1964 1964 1973 1974 1990 1992 1992 1994 1994 1997 1997 1998 1998 6.0 5.4 5.1 6.4 2.8 2.5 8.1 4.9 12.0 17.2 8.1 17.0 3.6 3.8 7.5 13.7 20.8 37.5 30.3 34.3 3.1 5.2 22.7 17.1 12.0 23.1 2.7 5.8 19.6 23.9 2.3 1.98 2.9 4.6 8.5 12.3 18.5 6.1 10.6 2.9 3.4 9.8 9.3 Ao 1963 35 a 44 aos 45 a 54 aos 55 a 64 aos >65 aos Total 1.3

28

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Cuadro 2-6. Prevalencia (%) de diabetes tipo 2 segn el grupo de edad en Mxico de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud Sexo Ao 0 a 39 aos 2.4 2.2

40a49 aos
10.1 16.4

50a59 aos
16.4 9.7

60 a 69 aos 19.9 24.4

70 a 79 aos 19.5 25.1

80 aos

Total

Varones Mujeres

2000 2000

11.1 14.7

7.2 7.8

FACTORES RELACIONADOS CON LA OCURRENCIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Los factores relacionados con la ocurrencia de diabetes son aquellos que incrementan (factores de riesgo) o reducen su presencia. Los factores de riesgo son aquellas caractersticas del individuo o del ambiente que incrementan la probabilidad de enfermar. En la diabetes, los principales factores de riesgo tienen que ver con la carga gentica y con los estilos de vida. Se ha observado que existe una fuerte predisposicin gentica, de forma que la ocurrencia de diabetes se incrementa si los padres padecen la enfermedad. En la poblacin mexicana se ha observado que la prevalencia de diabetes es de 5.9% si ninguno de los padres la padece, de 10.2% si uno de ellos est enfermo y de 19.5% si ambos progenitores son o fueron diabticos. La edad es otro factor de riesgo conocido; a mayor edad, mayor la probabilidad de desarrollar diabetes. En cuanto al sexo, los datos disponibles son discordantes. En algunos pases, la enfermedad puede predominar en algn sexo, pero en Mxico, por ejemplo, la ocurrencia es similar en varones y mujeres. El grupo tnico o raza se ha relacionado con la ocurrencia de diabetes. En este sentido se ha planteado la hiptesis del "gen ahorrador", mediante el cual los seres humanos respondieron en las pocas de hambruna con una resistencia a la accin de la insulina. Este efecto, protector en un tiempo, result deletreo con el desarrollo ontognico, de forma tal que en condiciones de abundancia de alimentos y falta de actividad fsica, la resistencia a la insulina propici el desarrollo de diabetes. Lo cierto es que existe suficiente evidencia emprica de que los procesos de aculturacin u occidentalizacin de los estilos de vida han propiciado un incremento en la ocurrencia de diabetes, sobre todo en poblaciones en las que la diabetes mellitus tipo 2 era prcticamente desconocida en los aos previos a los procesos de aculturacin. Tal vez uno de los mejores "experimentos" naturales en este sentido ha sido el observado con los indios pimes. Los que habitan en Arizona, Estados Unidos, tienen la prevalencia ms alta jams observada de diabetes tipo 2, mientras que los que habitan en el estado de Sonora, Mxico, presentan una ocurrencia despreciable. Los integrantes del primer grupo han modificado sensiblemente su estilo de vida y la obesidad y el sedentarismo los caracteriza; por otro lado, las condiciones de vida de los integrantes del segundo grupo son similares a las de sus ancestros, con una dieta rica en carbohidratos complejos y pobre en grasas saturadas, as como con una actividad fsica intensa.

2-Epidemiologa de la diabetes mellitus Cuadro 2-7. Algunos estudios de prevalencia (%) de diabetes tipo 2 en grupos poblacionales nativos o indgenas Grupo poblacional Indios estadounidenses y de Alaska Indios yaquis en Arizona, EUA Indios pimes, Mxico Indios estadounidenses y de Alaska Indgenas mixteos, Mxico Indgenas mazatecos, Mxico Indios estadounidenses y de Alaska Hawaianos nativos Indgenas zapotecos y mixes, Mx. Indgenas otomes, Mxico Inuit de Groenlandia (Nuuk) Inuit de Groenlandia (Qasigianngult) Inuit de Groenlandia (Uummannaq) Indios estadounidenses y de Alaska Indios zunis, Nuevo Mxico, EUA Ao 1990 1991 1994 1994 1995 1997 1997 1998 2000 2001 2002 2002 2002 2002 2003 14.5 18.0 15.9 27.5 6.0 10.3 0 1.6 8.74 18.9 3.4 11.0 12.4 3.7 2.2 7.04 22.2 6.2 Varones 7.01 Mujeres 5.14 Total 6.15 40.5 8.57 11.5 1.98 2.0 7.95 20.4 5.4 4.4 9.5 8.2 14.5 15.3

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El cuadro 2-7 muestra resultados recientes de prevalencia en poblaciones nativas. Se observan algunos grupos en que la prevalencia actual es sumamente elevada. Los estudios que se han realizado en indgenas mexicanos muestran una prevalencia creciente, lo cual sin duda refleja un cambio en los estilos de vida. Esta hiptesis se relaciona con lo observado en aos recientes, en que los productos de bajo peso al nacer tienen una mayor prevalencia de diabetes, como se muestra en el cuadro 2-8. Como ya se mencion, los estilos de vida estn fuertemente relacionados con la ocurrencia de diabetes. La dieta rica en grasas saturadas y en azcares simples, as como el sedentarismo, son condiciones que caracterizan al mundo

Cuadro 2-8. Prevalencia de diabetes segn el peso al nacimiento Peso en gramos al nacer < 2 500 2 500 a 2 999 3 000 a 3 499 3 500 a 3 999 4 000 a 4 499 Prevalencia de diabetes tipo 2 30.2% 18.4% 16.3% 17.1% 18.2% 32.2%

4 500

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moderno y que se relacionan estrechamente con la presencia de diabetes. Se ha calculado que ms del 90% de los casos de diabetes pueden atribuirse a estilos de vida de alto riesgo, de forma tal que la mayor parte de los casos de diabetes son potencialmente prevenibles. No obstante, el consumo moderado de azcar en la dieta puede no ser un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes. A su vez, una mayor razn de grasas poliinsaturadas:grasas saturadas en la dieta se asocia con un menor riesgo de diabetes. La diabetes tambin se asocia con la obesidad y la hipertensin arterial. Se ha propuesto que estos padecimientos comparten un sustrato fisiopatolgico comn de resistencia a la insulina, cuya expresin fenotpica puede ser hipertensin, diabetes o ambas, entre otras. Lo cierto es que las cifras de presin arterial en la adolescencia pueden predecir la ocurrencia de diabetes 20 a 25 aos despus en la edad adulta. La obesidad y el tiempo de obesidad incrementan el riesgo de diabetes, mientras que la prdida de peso lo reduce, al igual que la actividad fsica. Recientemente se han notificado otros factores de riesgo, as como factores protectores (que disminuyen el riesgo) relacionados con la diabetes. En relacin con la dieta, el consumo de antioxidantes, magnesio, los complementos vitamnicos o una dieta rica en fibras de cereales pueden reducir la ocurrencia de diabetes. Por su parte, el consumo elevado de alcohol incrementa el riesgo de diabetes, no as su consumo moderado, que puede tener un efecto protector. Otros factores relacionados con un mayor riesgo de diabetes son los niveles elevados en ayunas de cidos grasos libres, una menor condicin fsica (capacidad cardiopulmonar), la depresin, la grasa visceral, el roncar y el consumir agua con niveles elevados de arsnico inorgnico. El tabaquismo incrementa el riesgo de diabetes y el tabaquismo en el embarazo se asocia con un mayor riesgo de inicio temprano de la diabetes en el producto. Los cnyuges de los pacientes con diabetes tambin tienen mayor riesgo de enfermar y la escolaridad est igualmente relacionada con su ocurrencia. Tanto en la encuesta nacional de salud de Mxico como en la de Estados Unidos se observ que a menor escolaridad, mayor la ocurrencia de diabetes.
PREVENCIN DE LA DIABETES TIPO 2 Prevencin primaria

Recientemente se han publicado los resultados de varios estudios relacionados con la prevencin de la diabetes mellitus. Sin embargo, estos estudios se han dirigido a personas con intolerancia a la glucosa, es decir, un estadio previo a la diabetes mellitus (o prediabetes) que probablemente forme parte de un continuo en la evolucin de la enfermedad. El programa de prevencin de diabetes estudi a 3 234 individuos en tres grupos de intervencin que incluyeron cambios en los estilos de vida y dos grupos de tratamiento farmacolgico, uno con metformina y el otro con placebo. Al cabo de un promedio de 2.8 aos de seguimiento se observ que hubo una reduccin de 58% en la ocurrencia de diabetes en el grupo de cambios en el estilo de vida y de 31% en el de metformina. Los cambios en el estilo de vida

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incluyeron una prdida del 7% o ms del peso corporal luego de 150 min de ejercicio a la semana. El estudio finlands de prevencin de diabetes que incluy a 522 adultos tambin encontr una reduccin del 58% en la ocurrencia de diabetes en personas sometidas a una intervencin intensiva de cambios en el estilo de vida, que incluyeron la reduccin de al menos el 5% del peso corporal, la reduccin en el consumo de grasas saturadas, el incremento en el consumo de fibras y ejercicio. Otros estudios han observado una reduccin menor en la ocurrencia de diabetes con el uso de otros frmacos (TRIPOD, STOP-NIDDM), como troglitazona o acarbosa.
BIBLIOGRAFA Al-Delaimy WK, Manson JE, Willett WC et al. Snoring as a risk factor for type II diabetes mellitus: a prospective study. Am J Epidemiol 2002;155:387-393. Alvarado OC, Milian SF, Valles SV. Prevalencia de diabetes mellitus e hiperlipidemias en indgenas otomes. Salud Pblica Mx 2001;43:459-463. Arroyo C, Hu FB, Ryan LM et al. Depressive symptoms and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2004;27:129-133. Berger B, Stenstrm G, Sundkvist G. Incidence, prevalence and mortality of diabetes in a large population. Diabetes Care 1999;22:773-777. BJ0rnholt JV, Erikssen G, Liestal K et al. Type 2 diabetes and maternal family history. Diabetes Care 2000;23:1255-1259. Boyko EJ, De Courten M, Zimmet PZ et al. Features of the metabolic syndrome predict higher risk of diabetes and impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2000;23:1242-1248. Boyko EJ, Fujimoto WY, Leonett DL et al. Visceral adiposity and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:465-471. Burke JP, Williams K, Haffner SM et al. Elevated incidence of type 2 diabetes in San Antonio, Texas, compared with that of Mxico City, Mxico. Diabetes Care 2001;24:1573-1578. Carlsson S, Hammar N, Grill V et al. Alcohol consumption and the incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2785-2790. Carnethon MR, Kinder LS, Fair JM et al. Symptoms of depression as a risk factor for in-cident diabetes: findings from the National Health and Nutrition Examination Epi-demiologic Follow-up Study, 1971-1992. Am J Epidemiol 2003;158:416-423. Castro SH, Escobedo PJ. La prevalencia de la diabetes mellitus no dependiente de insulina y factores de riesgo asociados, en poblacin mazateca del estado de Oaxaca, Mxico. Gac Md Mx 1997;133:527-534. Centers of Disease Control. Diabetes prevalence among American Indians and Alaska natves and the overall population - United Sates, 1994-2002. MMWR 2003;52:702-704. Chvez A, Balam G, Zubirn S. Estudio epidemiolgico de la diabetes en tres comunidades henequeneras del estado de Yucatn. Rev Invest Clin 1963;15:333-344. Daniel M, Rowley KG, McDermott R et al. Diabetes incidence in an Australian aborigi-nal population. Diabetes Care 1999;22:1993-1998. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New Engl J Med 2002;346:393-403. Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA et al. The Rising prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2002;25:829-834.

32

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Escobedo J, Islas S, Lifshitz A et al. Higher prevalence of diabetes in hypertensive sub-jects with upper body fat distribution. Rev Invest Clin 1998;50:5-12. Escobedo PJ, Chavira MI, Silva BA et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus in Zapo-teco and Mixe Mexican Indians. Diab Res Clin Pract 2000;50:S126. Fernndez E, Wong B, Lisker R et al. Diabetes mellitus y lpidos sanguneos en una poblacin rural del estado de Mxico. Rev Invest Clin 1974;26:19-28. Ford ES. Vitamin supplement use and diabetes mellitus incidence among adults in the United States. Am J Epidemiol 2001;153:892-897. Golden SH, Wang NY, Klag MJ et al. Blood pressure in young adulthood and the risk of type 2 diabetes in middle age. Diabetes Care 2003;26:1110-1115. Golden SH, Williams JE, Ford DE et al. Depressive symptoms and the risk of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:429-435. Grandinetti A, Chang HK, Mau MK et al. Prevalence of glucose intolerance among na-tive Hawaiians in two rural communities. Diabetes Care 1998;21549-554. Guerrero RJF, Rodrguez MM, Sandoval HF. Prevalencia de diabetes mellitus no insuli-nodependiente en la poblacin rural de Durango, Mxico. Rev Panam Salud Pblica 1997;2:386-391. Harding AH, Day NE, Khaw KT et al. Dietary fat and the risk of clinical type 2 diabetes. Am J Epidemiol 2004;159:73-82. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in US adults. Diabetes Care 1998;21518-524. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001;345:790-797. Janket S, Manson JE, Sesso H et al. A prospective study of sugar intake and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2003;26:1008-1015. Jargensen ME, Bjeregaard P, Borch-Johnsen K et al. Diabetes and impaired glucose tolerance among the Inuit populacin of Greenland. Diabetes Care 2002;25:1766-1771. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E et al. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Care 2000;23:1516-1526. Khan A, Lasker SS, Chowdhury TA. Are spouses of patients with type 2 diabetes at in-creased risk of developing diabetes? Diabetes Care 2003;26:710-712. Kriska AM, Saremi A, Hanson RL et al. Physical activity, obesity, and the incidence of type 2 diabetes in a high-risk population. Am J Epidemiol 2003;158:669-675. Lai MS, Hsueh YM, Chen CJ et al. Ingested inorganic arsenic and prevalence of diabetes mellitus. Am J Epidemiol 1994;139:484-492. Linda Kao WH, Puddey IB, Boland LL et al. Alcohol consumption and the risk of type 2 diabetes mellitus. Am J Epidemiol 2001;154:748-757. Lpez RR, Willett WC, Rimm EB et al. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes in men and women. Diabetes Care 2004;27:134-140. McCance DR, Pettitt DJ, Hanson RL et al. Birth weight and non-insulin dependent diabetes: thrifty genotype, thrifty phenotype, or surviving small baby genotype? BMJ 1994;308:942-945. Meyer KA, Kushi LH, Jacobs DR et al. Dietary fat and incidence of type 2 diabetes in ol-der Iowa women. Diabetes Care 2001;24:1528-1535. Molina J, Campos OD. Coronary artery disease risk factors in Yaqui Indians and Mexi-can-Americans. J Nati Med Assoc 1991;83:1075-1080. Montgomery SM, Ekbom A. Smoking during pregnancy and diabetes mellitus in a Bri-tish longitudinal birth cohort. BMJ 2002;324:26-27. Montonen J, Knekt P, Jrvinen R et al. Dietary antioxidant intake and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:362-366. Nakanishi N, Suzuki K, Tatara K. Alcohol consumption and risk for development of impaired fasting glucose or type 2 diabetes in middle-aged Japanese men. Diabetes Care 2003;26:48-54.

2-Epidemiologa de la diabetes mellitus

33

Neel JV. Diabetes mellitus: A "thrifty" genotype rendered detrimental by "progress"? Am J Hum Genet 1962;14:353-362. Olaiz G, Rojas R, Barquera S et al. Encuesta Nacional de Salud 2000. Tomo 2. La salud de los adultos. Cuernavaca, Morelos, Mxico. Instituto Nacional de Salud Pblica, 2003. Pankow JS, Duncan BB, Schmidt MI et al. Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:77-82. Prez-Hidalgo C, Chvez A, Serrano O et al. Encuesta sobre diabetes en "una muestra" de obreros. Rev Invest Clin 1964;16:385-395. Posadas RC, Yamamoto KL, Lerman GI et al. The prevalence of NIDDM and associated coronary risk factors in Mxico City. Diabetes Care 1994;17:1441-1448. Ravussin E, Valencia ME, Esparza J et al. Effects of a traditional lifestyle on obesity in Pima Indians. Diabetes Care 1994;17:1067-1074. Rimm EB, Chan J, Stampfer MJ et al. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use, and the risk of diabetes in men. BMJ 1995;310:555-559. ROS BN, Geiss LS, Engelgau MM et al. Prevalence of diabetes among native Americans and Alaska natives, 1990-1997. Diabetes Care 2000;23:1786-1790. Rivera DR, Bernal GJ. Frecuencia y algunas caractersticas epidemiolgicas de la diabetes mellitus en una muestra de un grupo de obreros de una comunidad rural del estado de Durango. Rev Invest Clin 1973;25:19-27. Sawada SS, Lee IM, Muto T et al. Cardiorespiratory fitness and the incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2918-2922. Scavini M, Stidley CA, Shah VO et al. Prevalence of diabetes is higher among female than male Zuni Indians. Diabetes Care 2003;26:55-60. Schulz LO, Weidensee RC. Glucose tolerance and physical activity in a Mexican Indigenous population. Diabetes Care 1995;18:1274-1276. Song Y, Manson JE, Buring JE et al. Dietary magnesium intake in relation to plasma insulin levis and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2004;27:59-65. Stern MP, Gonzlez C, Mitchell BD et al. Genetic and environmental determinants of type II diabetes in Mxico city and San Antonio. Diabetes 1992;41:484-492. Stevens J, Ahn K, Juhaeria HD et al. Dietary fiber intake and glycemic ndex and incidence of diabetes in African-American and white adults. Diabetes Care 2002;25:1715-1721. Tang M, Chen Y. Prevalence of diabetes in Canadian adults aged 40 years or older. Diabetes Care 2000;23:1703-1704. The DECODE Study Group. Age- and sex- specific prevalences of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European cohorts. Diabetes Care 2003;26:61-69. Tuomilehto J, Lindstrm J, Eriksson JG et al. Finish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by change in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. New Engl J Med 2001;344:1343-1350. Vzquez RM, Romero RE, Escandn RC et al. Prevalencia de diabetes mellitus no insulinodependiente y factores de riesgo asociados en una poblacin de Mxico, D.F. Gac Md Mx 1993;129:191-199. Venkat-Narayan KM, Boyle JP, Thompson TJ et al. Lifetime risk for diabetes mellitus in the United States. JAMA 2003;290:1884-1890. Wannamethee SG, Shaper AG. Weight change and duration of overweight and obesity in the incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22:1266-1272. Wei M, Gibbons LW, Mitchell TL et al. Alcohol intake and incidence of type 2 diabetes in men. Diabetes Care 2000;23:18-22. Welty TK, Cowan LD, Wang W et al. Incidence of diabetes in American Indians of three geographic reas. The Strong Heart Study. Diabetes Care 2002;25:49-54. Williams DE, Knowler WC, Smith CJ et al. The effect of Indian or Anglo dietary preference on the incidence of diabetes in Pima Indians. Diabetes Care 2001;24:811-816.

34

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva. World Health Organization, 1999. Zubirn S, Chvez A. Estudio epidemiolgico de diabetes en la ciudad de Mxico. Rev Invest Clin 1964;16:367-383.

Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

Silvia Esperanza Flores Martnez Mara Victoria Machorro Lazo Alejandra G. Garca Zapin Mara Guadalupe Lpez Cardona Mara Cristina Moran Moguel Jos Snchez Corona

INTRODUCCIN La diversidad o variabilidad gentica se debe a variaciones en la secuencia del genoma; por lo tanto, en un sentido amplio, el concepto de diversidad se hace sinnimo de polimorfismo (en su significado literal, muchas formas) o ms concretamente polimorfismo gentico, cromosmico, de secuencia o de cido desoxirribonucleico. El polimorfismo afecta tanto a regiones codificadoras del genoma (polimorfismo gnico) como no codificadoras (polimorfismo gentico). En ambos casos puede consistir en la variacin de un solo par de bases del cido desoxirribonucleico o, menos frecuentemente, de miles o millones de pares de bases (pb). El primer caso se conoce hoy en da como polimorfismo de un solo nucletido. La variacin de las secuencias de cido desoxirribonucleico se produce cada 100-300 pb. Por lo tanto, es de esperarse que la mayor parte de los genes presenten variaciones en cada una de las poblaciones humanas. Las secuencias variantes (mutaciones) con una frecuencia mayor al 1% en la poblacin suelen llamarse polimorfismos y aquellas con una frecuencia menor al 1% se denominan alelos raros. Para la mayora de los individuos, el riesgo de adquirir una enfermedad depende de una interaccin compleja entre alelos comunes, cada uno con efectos pequeos que se combinan de manera aditiva. El polimorfismo se presenta en dos versiones: 1. Polimorfismo fisiolgico o normal, de inters en estudios familiares, en la identificacin de individuos, en la expresin de protenas fisiolgicas, para el anlisis de ligamiento que conduce al mapeo gentico, etctera. 2. Polimorfismo patolgico, de inters en el diagnstico presintomtico y prenatal de enfermedades genticas y para determinar la compatibili dad para trasplantes, igualmente puede definir el riesgo de padecer enfermedades multifactoriales, como la diabetes mellitus, as como condicionar la respuesta a los frmacos.
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Seccin /-Clasificacin y contexto epidemiolgico

El polimorfismo tal vez logre alcanzar una trascendencia distinta desde el punto de vista funcional, dependiendo de si afecta a regiones no codificadoras del genoma, as como del modo como afecte al mensaje gentico de dichas regiones. En cuanto a la parte codificadora del genoma humano, se cree que alrededor de tres cuartas partes son monomorfos, es decir, genes nicos compartidos sin variacin entre los individuos. Estos constituyen la parte del genoma comn o "de referencia", que define la especie y determina sus caractersticas. La cuarta parte restante son polimorfos. Sus variaciones, en muchos casos mnimas, determinan el polimorfismo gentico. Aun cuando la variabilidad est localizada en una secuencia codificadora, el polimorfismo puede no tener consecuencias sobre el fenotipo (es decir, sobre el producto gnico), principalmente por dos motivos: uno es que no se altere la secuencia protenica codificada y el otro que la variacin ocurra en una regin de la protena que no es esencial para su funcin. Dado que el estudio del cido desoxirribonucleico permite establecer las diferencias genticas entre los organismos y logra una individualizacin biolgica precisa, y adems porque es posible encontrar diferencias en el cido desoxirribonucleico genmico entre individuos aproximadamente cada 100 a 300 pb, un enfoque para el anlisis de variaciones en el cido desoxirribonucleico es comparar regiones polimrficas del genoma, es decir, regiones que se saben diferentes entre individuos. De esta forma, aunque la mayor parte de estas regiones polimrficas no originan enfermedades en forma directa, en ocasiones pueden localizarse muy cerca de mutaciones o polimorfismos involucrados en los procesos patgenos, lo que las hace tiles como marcadores genticos; dichos marcadores tienen una herencia mendeliana simple y no se modifican por el ambiente, la edad o por cuadros patolgicos. Se han seguido dos estrategias en la bsqueda de los genes encargados de la predisposicin hereditaria para enfermedades multifactoriales como la diabetes mellitus. En primer lugar se encuentra el estudio de genes candidatos, es decir, de genes que codifican para protenas que juegan un papel conocido en la fisiopatologa de la enfermedad. Se trata de estudios de casos y controles en que se busca una posible asociacin (tambin conocidos como estudios de asociacin) entre las variantes allicas de los genes seleccionados a priori y el desarrollo de la enfermedad. En segundo lugar se encuentran los rastreos del genoma (genome-wide scanning), en los cuales se estudian a parejas de hermanos en busca de la presencia del ligamiento gentico para heredar determinadas regiones del genoma, definidas por marcadores polimrficos, as como para desarrollar la enfermedad. La forma ms directa de detectar un polimorfismo es establecer la secuencia del cido desoxirribonucleico, pero por lo complejo de su metodologa, se suele acudir a otras tcnicas, entre las que destaca el anlisis de polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restriccin (restriction fragment length polymorphism, RFLP). Este enfoque no se basa en un cambio fenotpico (un cambio identificable de la expresin de caracteres morfolgicos o funcionales), sino en la deteccin de aquellas variaciones de la secuencia del cido desoxirribonucleico (codificadora o no) que tienen como consecuencia un cambio en la secuencia de reconocimiento de una enzima de restriccin. Por tanto, los fragmentos de restriccin que se obtienen difieren con el alelo.

3-Epidemiologfa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

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As, para cualquier enfermedad hace falta determinar si hay un componente gentico en su etiologa. Los estudios en familias y en gemelos permiten determinar el componente gentico y el riesgo de la enfermedad en los familiares de un caso ndice o propsito. El conocimiento del riesgo de recidiva de una enfermedad entre los familiares y la equiparacin de curvas de parmetros de enfermedades, como la tensin arterial o la concentracin de colesterol plasmtico entre familias normales y enfermas (anlisis de compenetracin o mezclado), pueden ser indicadores del modelo de herencia. Lo anterior se refiere a la probabilidad de que la enfermedad sea causada por un gen principal con herencia dominante o recesiva, si es ocasionada por una cierta cantidad de genes (herencia oliggnica o polignica) o si los factores ambientales son mayormente la causa (herencia multifactorial). A diferencia de las enfermedades monognicas, la manifestacin clnica en las enfermedades multifactoriales es un reflejo del efecto combinado o de la interaccin acumulada de alteraciones producidas por factores genticos (mutaciones, a veces simultneas en un nmero impreciso de genes) y ambientales o exgenos (de todo tipo: nutricional, agentes txicos, estrs, etc.). As, una estrategia para definir los determinantes genticos en la expresin del fenotipo diabtico es un estudio de casos y controles en el cual se pueda analizar la distribucin de marcadores de cido desoxirribonucleico en grupos de sujetos con o sin diabetes mellitus no emparentados. Otra estrategia, denominada prueba de transmisin de desequilibrio, involucra el anlisis de transmisin de un rasgo de padres heterocigotos a la descendencia afectada, pero tiene una desventaja derivada de la dificultad de obtener cido desoxirribonucleico de ambos padres.
INFLUENCIA DE LOS FACTORES GENTICOS EN EL DESARROLLO DE LA DIABETES MELLITUS

La diabetes mellitus es un trastorno metablico de etiologa multifactorial caracterizado por hiperglucemia crnica con alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, los pidos y las protenas que obedece al defecto en la secrecin, la accin o ambos, de la insulina. Los factores de riesgo asociados con una mayor incidencia de diabetes mellitus son la etnia, cuya influencia se relaciona con una predisposicin gentica mayor, y los factores ambientales, como son la dieta y la actividad fsica. En este sentido, se ha descrito que el bajo peso al nacer se asocia con un dficit en el crecimiento intrauterino, con posibles consecuencias sobre el metabolismo futuro en la funcin de las clulas pancreticas. Asimismo, los antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2 se relacionan con una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad debido a los componentes genticos, mientras que la diabetes gestacional es un indicador de una mayor posibilidad de desarrollar el padecimiento, ya que el embarazo se comporta como un factor diabetgeno. Por otro lado, existen efectos deletreos sobre la sensibilidad a la insulina relacionados con la obesidad, el envejecimiento y la vida sedentaria, convirtindolos en importantes factores de riesgo.

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Como se mencion anteriormente, la resistencia a la insulina se identifica como el defecto primario en la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2, esto basado en estudios longitudinales en donde inicialmente el incremento en la secrecin de insulina puede compensar la resistencia a la hormona, pero la hiperglucemia crnica ocasiona la falla de las clulas p. La asociacin de la normoglucemia o la hiperglucemia con la hiperinsulinemia es la caracterstica predominante de la resistencia a la insulina, en la cual hay distintos mecanismos implicados en la disfuncin de los receptores para la insulina y de la cascada de sealizacin que normalmente culmina en el transporte de glucosa hacia el interior de la clula. La evidencia que sugiere que los factores genticos contribuyen a la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2 se relaciona con una elevada concordancia entre gemelos monocigotos, una elevada prevalencia en ciertos grupos tnicos y una elevada prevalencia en la descendencia de los sujetos afectados. A su vez, se encontr que los gemelos dicigotos con bajo peso al nacer, si bien no los homocigotos, mostraron cifras mayores de presin arterial en reposo y ante estrs mental, por lo que se considera que el retraso en el crecimiento intrauterino y el riesgo de enfermedades crnicas de la edad adulta, que aumentan la morbimortalidad cardiovascular, estn predeterminados genticamente. La diabetes mellitus tipo 2 requiere que ocurra una serie de desrdenes al mismo tiempo, ms que la probabilidad de que ocurran de manera independiente. De este modo, un grupo de genes involucrados en etapas clave de la homeostasis de la glucosa pudieran presentar combinaciones de alelos que predispongan al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. Se ha propuesto llamar "diabetogenes" a este grupo de genes. La principal aplicacin de este concepto es el hecho de una posible combinacin desfavorable de varios diabetogenes que podran prevalecer en diferentes subgrupos de pacientes, o aun en familias, lo cual permite la identificacin del defecto primario en este tipo de alteraciones. Se han descrito diferentes polimorfismos en los genes involucrados en la homeostasia de la glucosa, algunos de los cuales se han asociado con el desarrollo de la diabetes mellitus, al igual que diversas manifestaciones relacionadas con la fisiopatologa de dicha enfermedad cuando se analizaron de manera aislada; sin embargo, cuando se comparan con otras etnias, estos resultados son contradictorios, posiblemente como reflejo del diferente grado de participacin de tales marcadores genticos entre cada poblacin. Es posible considerar un gran nmero de diabetogenes, entre los cuales se encuentran la glucocinasa, las protenas involucradas en el mecanismo de internalizacin de la glucosa, la insulina, el receptor de insulina, el sustrato 1 del receptor de insulina, otros sustratos de la cinasa de tirosina, las molculas involucradas en procesos de sntesis y liberacin de la insulina, los factores que controlan el transporte transendotelial de la insulina, las enzimas encargadas del metabolismo intracelular de la insulina, los elementos encargados de controlar la expresin gentica de la insulina y los elementos que controlan los procesos de crecimiento y regeneracin de las clulas , los receptores nuclea- res hepticos, las protenas que contienen homeodominios, las protenas bsicas hlice-asa-hlice, el receptor gamma de proliferacin activada de peroxisoma, la leptina y el receptor de leptina, entre otros.

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FACTORES GENTICOS EN EL DESARROLLO DE COMPLICACIONES EN LA DIABETES MELLITUS

Como es ampliamente sabido, la diabetes mellitus es un problema de salud pblica, ya que es una de las principales causas de morbilidad relacionada con ceguera, insuficiencia renal y amputaciones. Adems, es la tercera causa de muerte en Mxico, como resultado de la tendencia a desarrollar cardiopatas, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia renal. La nefropata diabtica es la mayor causa de morbilidad y mortalidad en individuos con diabetes mellitus tipo 1 y 2. La diabetes no controlada incrementa el desarrollo de esta complicacin; sin embargo, la susceptibilidad gentica a la hiperglucemia, que es parcialmente la causa de las lesiones glomerulares, tambin es un factor importante. Este hecho se ilustra muy bien en el caso de hermanos con diabetes no controlada durante mucho tiempo y donde slo uno de los hermanos desarrolla proteinuria. La identificacin de factores moleculares que son la causa de la susceptibilidad gentica incrementa el entendimiento de la patognesis de la nefropata diabtica, provee herramientas diagnsticas para identificar a los pacientes en riesgo y orienta en cuanto al tipo de tratamiento nefroprotector que se debe administrar. En general, los avances teraputicos explorados en la diabetes mellitus tipo 1 con nefropata diabtica han sido aplicados a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropata diabtica; sin embargo, los resultados no han sido reproducibles. El estudio de la patologa vascular y renal y la respuesta a los tratamientos se han explorado en poblaciones lo ms homogneas posibles con grado de afeccin renal y vascular similar. Para el tratamiento de las complicaciones en diabticos tipo 2 se pueden distinguir tres grupos de frmacos: 1. Antirrennicos (fase experimental). 2. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (de eficacia probada). 3. Antagonistas de los receptores de angiotensina II que son utilizados para el tratamiento de la hipertensin arterial y que cuentan con accin nefroprotectora al regular dicha hipertensin. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han demostrado un efecto protector contra el deterioro de la funcin renal en pacientes con diabetes tipo 1 y nefropata clnica. Estos efectos benficos parecen deberse al mejoramiento de la hemodinamia glomerular y no pueden ser explicados slo por la accin antihipertensiva de estos frmacos. El efecto beneficioso observado tras el empleo de frmacos antagonistas de angiotensina II no slo obedece a su capacidad para regular la presin arterial, sino a que tambin disminuyen la proteinuria y retardan la progresin de la enfermedad renal, aunque en ocasiones hay pacientes que no responden al tratamiento. Las variaciones en la respuesta al tratamiento antihipertensivo y sus implicaciones clnicas estn relacionadas con la va de administracin y la presencia de enfermedades concomitantes, as como con el gnero, la edad, el grupo tnico y los factores genticos. Al existir diferentes vas metablicas involucradas en la farmacocintica y farmacodinamia de los frmacos antihipertensivos, se

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pueden considerar diversos productos gnicos involucrados en estos procesos, entre los cuales la familia de protenas citocromo P450 representa el principal mecanismo de biotransformacin, ya sea para la activacin del frmaco o para su eliminacin, resultando en el manejo de complicaciones o en la prevencin de su desarrollo. Se han descrito variantes para cada una de las protenas de citocromo P450, las cuales muestran diferencias en la velocidad del metabolismo de los frmacos, lo que repercute directamente en su actividad farmacolgica y, por ende, en la progresin de la enfermedad hacia sus complicaciones. As, son varios los genes que se asocian con la predisposicin y el desarrollo de las complicaciones en la diabetes mellitus, como los genes del sistema renina-angiotensina, el factor de necrosis tumoral alfa, el xido ntrico, las sin-tasas y los genes de citocromo P450, como se detalla ms adelante.
CONCEPTO DE CONTIGIDAD FUNCIONAL: COMPLEJO INSULINA-RECEPTOR DE INSULINA-SUSTRATO 1 DEL RECEPTOR DE INSULINA

El concepto de "contigidad funcional" surge como la interaccin en tiempo y espacio de la insulina, el receptor de insulina y el sustrato 1 del receptor de insulina, originando una seal que se trasmite a travs de este complejo proteni-co para llevar a cabo la serie de reacciones intracelulares que caracterizan la actividad biolgica de la insulina. Si se considera este concepto, se podra abordar a los genes que codifican para estas protenas, y esperar que las modificaciones en la secuencia de los mismos no condicionen la prdida total de su funcionalidad, sino que ste sea un efecto sinrgico en las protenas actuantes que reduzca la respuesta de este sistema y lo haga disfuncional. Este concepto de contigidad funcional se acua para el complejo protenico producto de los genes de insulina, del receptor de insulina (insulin receptor, INSR) y del sustrato 1 del receptor de insulina (insulin receptor substrate 1, IRS1) (fig. 3-1). Insulina La insulina es la hormona predominante en el metabolismo de la glucosa, es decir, su mecanismo de accin se da principalmente sobre dicho monosacrido. Para conseguir una homeostasia adecuada se requiere que: 1. El pncreas secrete insulina de una manera regulada (secrecin de insulina). 2. La insulina evite la salida de glucgeno heptico y promueva la disponibilidad de la glucosa (sensibilidad a la insulina). 3. La glucosa sea internalizada en las clulas en presencia de insulina. La insulina desempea un papel importante en el almacenaje de combustibles como el glucgeno y los triglicridos e inhibe la degradacin de dichos combustibles; estimula la sntesis e inhibe la degradacin de protenas. Asimismo, ejerce una accin directa, positiva o negativa, sobre la expresin de ciertos genes, estimulando las seales de transduccin al unirse con su receptor (fig. 3-2).

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Fig. 3-1. Complejo insulina-receptor de insulina-sustrato 1 del receptor de insulina. La formacin del complejo origina el concepto de contigidad funcional a travs de la interaccin intermolecular e intramolecular. La GRB2, m-SOS y ras no se incluyen en este concepto, ya que participan de manera comn y compartida con otras vas de sealizacin diferentes a la de la insulina.

Fig. 3-2. Liberacin de insulina y sntesis del efecto metablico. La glucosa, constitutivamente internalizada por GLUT2 a las clulas fJ del pncreas, incrementa la concentracin de trifosfato de adenosina mediante la giucocinasa y finalmente libera insulina, con los consecuentes resultados metablicos en los diferentes tejidos. Sin embargo, la liberacin de insulina tambin es modulada por los factores hepticos nucleares (1a, 1 p y 4a), como se ha demostrado en la diabetes MODY. Datos recientes sugieren que el promotor del gen INS es blanco para los factores hepticos nucleares 1 a y 1 p.

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Secrecin de insulina

La secrecin de insulina por parte de las clulas P de los islotes de Langerhans del pncreas es favorecida por la concentracin de glucosa y aminocidos, por medio de hormonas como el glucagon y la adrenalina y por neurotransmisores como la acetilcolina, mientras que la noradrenalina y la somatostatina la inhiben. La molcula de insulina se deriva de la preproinsulina, la cual, luego de perder la secuencia lder, da origen a la proinsulina, un precursor que genera insulina mediante protelisis, liberando pptido interno C. La produccin de insulina a partir del precursor proinsulina es un proceso que requiere energa dependiente del trifosfato de adenosina y la accin de enzimas procesadoras especficas: proprotenas convertasas (proprotein convertase 1, 2, 3, PCI/3 y PC2), las cuales se encuentran localizadas en los granulos secretores. La molcula final de insulina consta de una cadena A de 21 aminocidos y una cadena B de 30 aminocidos, unidas por dos puentes disulfuro.
Sealizacin de la insulina

La accin de la insulina puede valorarse en la clula en tres niveles. El primero de ellos se relaciona con el receptor de insulina (glicoprotena transmembra-nal con actividad de la cinasa de tirosina), el sustrato 1 del receptor de insulina y las molculas que interactan con dicho sustrato. El segundo nivel es una cascada de fosforilaciones y defosforilaciones en los residuos de serina cuyas acciones se centran alrededor de la enzima cinasa de protena activada por mi-tgenos (mitogen-activated protein, MAP). Por ltimo, el tercer nivel incluye el transporte de las molculas de glucosa, de las enzimas para la sntesis de glucgeno y lpidos y de las protenas involucradas en la accin de la insulina sobre la expresin gnica y el crecimiento celular (fig. 3-3). Una vez que la insulina se ha unido con su receptor, se activa en ste la mencionada actividad intrnseca de cinasa de tirosina, la cual estimula principalmente a dos sustratos protenicos del receptor de insulina, el sustrato 1 del receptor de insulina y el sustrato 2 del receptor de insulina, localizados justo debajo de la membrana celular. A su vez, esto genera una cascada de sealizacin que, en ltima instancia, es la encargada de mediar la actividad metablica y de inducir cambios en la expresin gnica. Una vez fosforilados los sustratos del receptor de insulina, se unen a varias molculas efectoras. Una va efectora incluye la activacin de la cascada ras/cinasa de MAP que, aunque no es necesaria para activar el transporte de glucosa, juega un papel importante en la accin mitognica de la insulina. La otra va efectora activa la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (phosphoinositide-3-kina-se, PIK3). La PIK3 fosforila a su vez varias protenas, siendo una de ellas el transportador de glucosa tipo 4 (glucose transponer type 4, GLUT4). Tras su activacin, el GLUT4 migra hasta la membrana celular, donde realiza el transporte activo de glucosa (fig. 3-3). As, el mecanismo de formacin del complejo "insulina-receptor de insulina-sustrato 1 del receptor de insulina", inmediatamente recluta a las protenas transportadoras de glucosa (del tipo GLUT4) hacia la membrana plasmtica. Por otro lado, dicho mecanismo de formacin del complejo desencadena la cascada de reacciones que culminan en la activacin de glucgeno sintasa, protena que lleva a cabo la sntesis de glucgeno.

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Fig. 3-3. Cascada de sealizacin de la insulina. La insulina se une a su receptor mediante dos dominios de unin presentes tanto en la cadena A como en la B. Las clulas que expresan el receptor de insulina, y una vez que sta ha sido unida, cambian el patrn de expresin de los genes y el metabolismo celular. As, et efecto inducido por la insulina (mediante la creacin, conduccin y traduccin de la seal por el complejo insulina-receptor de insulina-sustrato 1 del receptor de insulina) incluye la internalizacin de glucosa, la sntesis de glucgeno, la inhibicin de la liplisis, la sntesis de cidos grasos y el incremento en la sntesis de protenas. La traduccin de la seal inicial mente incluye la fosforilacin de las protenas-sustrato del receptor de insulina, con la consecuente fosforilacin de GRB, Shc y mSOS, lo que se traduce finalmente en la modificacin del metabolismo celular.

Gen de insulina y diabetes mellitus

El gen que codifica para la insulina consta de 1 430 pb y se encuentra ubicado en el cromosoma 11, en la regin pl5.5, flanqueado por los genes de hidroxila-sa de tirosina en el extremo 5' y del factor de crecimiento 2 tipo insulina (insu-lin-like growthfactor-2, IGF 2) en el extremo 3'. Este gen origina una molcula de cido ribonucleico de 1 431 nucletidos, con un 65% de contenido de guaninas y citosinas. El gen tiene 3 exones y 2 intrones: un intrn de 179 pb que interrumpe la secuencia de la regin 5' no traducida (exn 1) y un intrn de 786 pb que interrumpe la regin que codifica para el pptido C. El exn 2 codifica para el pptido seal, la cadena B y parte del pptido C; el exn 3 codifica para el resto del pptido C y la cadena A. La secuencia nucleotdica del gen est altamente conservada, no as una regin que se encuentra 363 pb en el extremo 5' del sitio de inicio de la transcripcin, la cual es altamente variable. Se han detectado polimorfismos en este gen en las posiciones 216, 1045, 1367 y 1380 mediante secuenciacin gnica. Dos de estos polimorfismos fueron

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analizados en dos poblaciones abiertas caucsicas; uno se identific con la enzima de restriccin MaelII (que detecta una transversin de T por A en la posicin 216 del intrn A del gen INS, A216T) y el otro con la enzima Pstl (que detecta otra transicin de una C por T en la posicin 1367 de la regin 3' no traducida, T1367C). Los porcentajes de heterocigosidad encontrados fueron de 42% para MaelII y de 30% para Pstl. Al analizar estos polimorfismos en una poblacin mexicana con caractersticas de sndrome metablico se encontr una asociacin del polimorfismo Malll con hiperinsulinemia y del polimorfismo Psfl con hipertrigliceridemia y con al menos una anormalidad del sndrome metablico. En 1995, Bennet y Lucassen establecieron una regin de susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 1 al estudiar marcadores dentro o relacionados al gen INS en una regin de 4.1 kb. De estos marcadores, tres se localizan en la regin 5' del gen, cuatro son intragnicos y tres se ubican en la regin 3'. Luego de excluir nueve de estos marcadores, encontraron que un minisatlite de un nmero variable de repeticiones seguidas (variable number of tndem repeats, VNTR) ubicado a 363 pb en 5' del sitio de inicio de la transcripcin est estrechamente relacionado con el desarrollo de la diabetes. Este VNTR consiste de repeticiones seguidas (una tras otra) de 14 pb y de alelos, que se dividen en tres clases; los alelos de clase 1 tienen entre 26 y 63 unidades de repeticin (dos tercios de la poblacin caucsica estudiada muestra este alelo); los alelos de clase 3 tienen entre 141 y 209 unidades de repeticin (un tercio de la poblacin caucsica estudiada presenta este alelo), y por ltimo, los alelos de clase 2, que son intermedios entre las clases 1 y 3 (extremadamente raros en la poblacin caucsica estudiada). Debido a la composicin rica en guanina-citocina y al gran tamao alcanzado por este VNTR, los alelos de clase 1 slo se pueden identificar mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR), pues no es posible amplificar mediante la PCR a los alelos de clase 2 y 3. Por otro lado, algunos estudios han demostrado el estrecho desequilibrio de ligamiento entre los alelos de clase 1 del VNTR y el marcador (ty-rosine hydroxylase intron 1, THO1) del intrn 1 del gen de la hidroxilasa de tirosina. Receptor de insulina
Creacin, conduccin y traduccin de la seal

La familia de receptores de insulina incluye al receptor de insulina IGF-1 y al receptor relacionado con insulina (insulin-related receptor, IRR), as como a otro receptor, cuya secuencia es homologa a la secuencia de otros dos receptores, pero sus ligandos son desconocidos. El receptor de insulina es un heterotetrmero constituido por dos tipos de subunidades, denominadas alfa y beta. La subunidad at, de 135 kd, se localiza en el espacio extracelular de la membrana plasmtica. Esta subunidad se encuentra unida por puentes disulfuro a la subunidad P (95 kd). La subunidad a del receptor de insulina presenta el sitio de unin de la insulina. La subunidad a es glicosilada y extracitoplasmtica y las regiones entre los aminocidos 83 y 103 y la "regin rica en cistena" (205 y 316 aminocidos) son importantes para la unin de la insulina.

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La interaccin entre la insulina y el receptor de insulina ocurre en la porcin correspondiente a la subunidad a en los aminocidos 83 y 103 y los aminocidos 205 y 316. Se especula que la unin de la insulina a su receptor induce cambios conformacionales o una dimerizacin de las subunidades alfa del propio receptor a travs de cambios en los puentes disulfuro formados entre los residuos de aminocidos de la posicin 432, 468 y 524 de las cadenas a. Una vez que se generan los cambios conformacionales de las subunidades alfa del receptor de insulina, stos son conducidos hacia las subunidades beta y modulan la actividad de la cinasa de tirosina de esta ltima. Cuando se ha generado la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de insulina, se lleva a cabo una amplificacin de la seal a travs de la autofosforilacin. El evento crucial para la autoactivacin del receptor de insulina es la fosforilacin de los residuos de Tir 1158,1162 y 1163. La fosforilacin de estos tres residuos de Tir ocurre como una cascada de autofosforilacin en que la transicin de un estado difosforilado y trifosforilado representa el paso final de la activacin. Por otro lado, no est claro si pueda ocurrir la transfosforilacin de las subunidades del receptor de insulina. A diferencia de muchos receptores de factores de crecimiento y de citoci-nas, el receptor de insulina se une pobremente a las protenas SH2. Adems del sustrato 1 del receptor de insulina, existen algunas otras protenas que funcionan como interfase entre el receptor de insulina y otras protenas SH2, entre las que se encuentran diferentes sustratos celulares, como las que constituyen a la familia de protenas de los sustratos del receptor de insulina (insulin receptor substmtes, IRS), ppl20 (protena heptica fosforilada durante la estimulacin por insulina) y una protena ecto-ATPasa (involucrada en el movimiento activo de molculas pequeas a travs de la membrana celular del hepatocito). En los adipocitos, la protena ppl5 es fosforilada en su residuo de Tir bajo condiciones bajas de glucosa, pudiendo as asociarse con protena fosfatasa de tirosina 2 contenedora de dominio (domain-containing protein tyrosine phosphatase, SHP2). El papel de las protenas ppl20 y ppl5 en la accin de la insulina an no ha sido dilucidado.
Gen del receptor de insulina y diabetes mellitus

El gen INSR se ubica en 19pl3.2-13.3 y se expande dentro de una regin de 120 kb. Este gen est constituido por 22 exones y 21 intrones; los exones 1-11 codifican para la subunidad a mientras 12 al 22 lo hacen para la subunidad p. Adems, los exones 2 y 3 codifican para la regin donde se une la insulina y los exones 17 al 21 para la regin rica en tirosina, donde se lleva a cabo la fosforilacin. El receptor de insulina existe en dos isoformas, las cuales contienen subunidades alfa de 719 y 731 aminocidos, resultantes de cortes y empalmes alternativos de intrones en el precursor del cido ribonucleico mensajero, especficamente en la regin codificada por el exn 11. Las mutaciones en este gen condicionan sndromes de resistencia a la insulina extrema, como lepracaunismo, sndrome de Rabson-Mendelhal y acantosis nigricans debido a una prdida total en la actividad de esta protena. Asimismo, existen datos suficientes para concluir que el 1% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son portadores de una mutacin en el gen INSR en estado heterocigoto.

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Entre las regiones polimrficas descritas en el gen INSR se encuentran tres sitios localizados en el exn 3, identificados mediante la digestin con enzimas de restriccin; un sitio polimrfico est localizado en el intrn 2 y corresponde a una variacin en el nmero de repeticiones de una secuencia corta (ATTT/TC). Se ha descrito que el polimorfismo Ns, el cual se localiza en el exn 8, est asociado con hipertensin esencial en pacientes caucsicos con hiperinsulinemia y resistencia moderada a la insulina; sin embargo, en la poblacin mexicana no se encontr asociacin con ninguna de las caractersticas del sndrome metablico. Otro polimorfismo, que se localiza en el intrn 9 y se ha identificado con la enzima Rsal, tambin se ha asociado con hipertensin esencial. Sustrato 1 del receptor de insulina Aunque el sustrato 1 del receptor de insulina fue descubierto como un sustrato para el receptor de insulina, actualmente se sabe que es un sustrato tanto para receptores tipo insulnicos como para la familia de los receptores de interleucina 6, 2, 4, 9,13 y 15 e interferones a, P y y. El sustrato 1 del receptor de insulina forma parte de una familia de protenas que son sustratos del receptor de insulina, las cuales se proponen como mediadores de varios procesos de respuesta celular.
Sealizacin del sustrato 1 del receptor de insulina

El sustrato 1 del receptor de insulina es una protena citoslica constituida por 1 242 aminocidos cuyo peso molecular es de 131 kd. La funcin de dicha protena es actuar como protena de acoplamiento mltiple para molculas transductoras de seales involucradas en una variedad de funciones celulares que se regulan una vez que la insulina se une a su receptor. El sustrato 1 es altamente fosforilado en residuos de Ser y rpidamente fosforilado en residuos Tir en respuesta a la insulina. Esta protena contiene 21 sitios posibles de fosforilacin en residuos de Tir, algunos de ellos localizados en grupos de aminocidos que se unen a protenas SH2, incluida la subunidad reguladora p85 de PIK3, GRB2, fosfolipasa Cg y SHP2. Tambin contiene ms de 30 sitios potenciales de fosforilacin Ser/Tre en las regiones que son reconocidas por diferentes cinasas, como cinasa de casena II, cinasa de protena C, cinasa de protena B/oncogn Akt (protein kinase B/oncogene Akt, PKB/Akt) y MAP del ciclo de divisin celular 2, as como sitios de fosforilacin consensos para cinasas de protena dependientes de monofosfato de adenosina cclico y monofosfato de guanosina cclico (fig. 3-4). Aunque el sustrato 1 est altamente conservado en secuencia entre la rata y el ser humano, tiene una extensa similitud con otras protenas conocidas. La interaccin del receptor de insulina con un nmero limitado de molculas, incluidos los sustratos 1 y 2 del receptor de insulina, adems de Shc, sugiere que podra existir un mecanismo comn. La porcin terminal N del sustrato 1 del receptor de insulina presenta una interaccin con la Tir960 del receptor de insulina. Este dominio est conservado en los sustratos, as como en la protena Shc, por lo que se ha definido una regin de 160 aminocidos para la interaccin con el receptor de insulina.

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Fig. 3-4. Mecanismos de sealizacin y regulacin de los efectos desencadenados por la insulina. A, si se limita la va slo a la internalizacin de glucosa y a la sntesis de glucgeno, entonces es posible puntualizar la participacin de IRS1 e IRS3 para la activacin de PIK3, PDK1 y cinasa de protena B o cinasa de serina-treonina-protena (AKT). Esta ltima fue descrita recientemente como esencial en el mantenimiento de la homeostasia de la glucosa en ratones. Aparentemente, esta va es modulada por laminina y resistina, inhibiendo el efecto de la insulina mientras es necesaria la presencia de lipina para no producir un sndrome de intolerancia a la glucosa (http://www.thescientificworld.com07/09/01). GLUT4 responde a diferentes hormonas pero por diferentes mecanismos. La translocacin inducida por insulina ocurre a travs de PIK3, mientras que la inducida por endoteiina 1 utiliza la va que involucra la protena heterotrimrica GTPasa (G), G*ll y la protena G pequea reguladora de actina, el factor de difosfato de adenosina-ribosilacin (Axf)-6. Sin embargo, ya que el desensamblaje de actina F inducido por la truneulina B inhibe la translocacin de GLUT4, no importa si es inducido por insulina o endoteiina; as, estas vas convergen en algn sitio donde la actina juega un papel importante. B, la PTP1B desfosforiia al receptor de insulina, por lo tanto, limita o suprime la seal de la insulina. La cinasa de protena B fosforila a PTP1B, inactivando la actividad de la fosfatasa. De esta manera, la cinasa de protena B regula al receptor de insulina mediante un mecanismo de retroalimentacin que depende de la disponibilidad de PTP1B (http://www.thescientificworld.com07/09/01).

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Gen del sustrato 1 del receptor de insulina (IRSl) y diabetes mellitus

El gen IRS1, localizado en el cromosoma 2q36-37, contiene la regin 5' no traducida y la regin codificadora completa en un solo exn. El cido ribonucleico mensajero del gen IRSl es poco abundante y existe en versiones de 6.9 kb y 6 kb en tejido humano y slo de 9.5 kb en roedores. El cido ribonucleico mensajero del gen IRSl puede detectarse en muchos tejidos fetales humanos. Una de las preguntas cruciales con respecto al sustrato 1 del receptor de insulina es si participa de manera importante en la diabetes mellitus tipo 2 o en el desarrollo de resistencia a la insulina. La respuesta no es concisa por la dificultad para manipular esta protena a nivel molecular, aunque en algunos sistemas se han encontrado pequeas cantidades de sustrato 1 del receptor de insulina, lo que origina poca actividad en la sntesis de glucgeno y de cido desoxirribonucleico estimulada por insulina, misma que se incrementa hasta en 20 veces una vez que se transfecta el gen IRSl; paradjicamente, la sobreexpresin resulta en resistencia a la insulina. Una posibilidad es que la concentracin incrementada del receptor de insulina y del sustrato 1 del receptor de insulina en la clula y la hiperfosforilacin del sustrato causen seales de duracin limitada o inapropiadas. Esta compleja relacin entre el sustrato 1 del receptor de insulina y el receptor de insulina podra ser parcialmente causante de la resistencia a la insulina observada en dos modelos experimentales: diabetes en ayuno y diabetes insulinopnica (estreptozocina), en que dichos modelos se encuentran bajo un sistema de niveles elevados de receptor y sustrato. El estudio molecular del gen IRSl en individuos normales y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ha revelado varios polimorfismos que producen sustituciones de aminocidos. El polimorfismo Gli972Arg del gen IRSl es el que se asocia con ms frecuencia con diabetes mellitus tipo 2, donde la variante Arg972 representa el doble de prevalencia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en comparacin con sujetos controles; cabe mencionar que se encontr con mayor frecuencia en nios brasileos con bajo peso al nacer, mientras que en jvenes daneses con antecedentes de bajo peso al nacer no present asociacin. Adems, en un estudio realizado en la poblacin mexicana, esta variante se ha encontrado en una frecuencia mnima. Varios datos sugieren que un defecto molecular simple en la sealizacin de la insulina, el cual involucra una interaccin defectuosa entre la PIK3 y el sustrato 1 del receptor de insulina, pudiera resultar tanto en resistencia perifrica a la insulina como en secrecin alterada de sta, ya que los portadores de la variante Arg972 muestran niveles menores tanto de pptido C como de insulina en ayunas en comparacin con los no portadores. Laakso investig en 1994 la frecuencia y el significado clnico de las variantes en la regin codificadora del gen IRSl en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y encontr tres sustituciones de aminocidos en 40 pacientes finlandeses (7.5%): Gli81Arg, Ser892Gli, Gli971Arg. No obstante, un ao antes ya se haba sugerido que los polimorfismos Ala512Pro y Gli972Arg en el gen IRSl eran comunes en daneses con diabetes mellitus tipo 2. Debido a que Ser892Gli elimina un sitio de fosforilacin Ser que est localizado inmediatamente en el nico sitio SH2 de unin SH2/N-terminal para GRB2, Laakso consider una influencia potencial de este polimorfismo en la traduccin de la seal y una repercusin en la respuesta metablica de insulina.

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La generacin de ratones dobles heterocigotos con mutaciones nuil en los genes de INSR, IRS1, IRS2 o en cualquier combinacin de los anteriores, permiti a Kido et al. analizar la importancia de la va de sealizacin de la insulina, ya que el 40% de los ratones heterocigotos para las tres mutaciones nuil desarrollaron diabetes, mientras que slo el 20% para heterocigotos INSR e IRS1,17% para los dobles heterocigotos INSR e IRS2 y 5% para heterocigotos del INSR. Aunque la heterocigosidad combinada para INSR, IRS1, IRS2 result en un nmero similar de diabetes mellitus, hubo diferencias significativas en las anormalidades metablicas. En 1996, Esposito et al. demostraron la delecin de dos repeticiones directas GGT en las posiciones 722 y 723 mediante el anlisis del polimorfismo conformacional de hebra simple en la regin correspondiente a los codones 624 a 755 del gen IRS1. Debido a que la delecin fue encontrada en uno de 220 cromosomas estudiados (uno de 126 cromosomas de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no emparentados y 94 cromosomas de sujetos normoglucmicos), no fue considerada como polimorfismo.
PROTENAS DEL SUSTRATO DEL RECEPTOR DE INSULINA

El receptor de insulina, una vez que ha sido activado mediante autofosforilacin, tambin fosforila a diversas protenas, tanto de membrana, como citoslicas. Para que una protena (integrada a membrana o libre en citosol) sea sustrato del receptor de insulina para fosforilarla, debe contener residuos de ti-rosina localizados en secuencias que son distinguidas especficamente por el receptor de insulina. Se han reconocido por lo menos dos diferentes clases de IRSP de acuerdo con el mecanismo por el cual se unen al receptor de insulina: protenas-sustrato integradas a la membrana y protenas-sustrato citoslicas. Las protenas-sustrato integradas a la membrana, adems de tener una alta concentracin local, tienen una vecindad con el receptor de insulina, que dicho sea de paso, tambin es una protena integrada a la membrana plasmtica. Esta proximidad fsica favorece la unin de otras glucoprotenas al receptor, como ppl20/HA4, SHPS-1, SIRP y SHP2. Las protenas-sustrato citoslicas presentan dominios de unin a fosfotirosina (phosphotirosine binding domains, PTB), entre las que se encuentran las protenas IRS (IRS-1,2,3 y 4) y tambin Shc. Los sustratos del receptor de insulina son molculas mediadoras de la seal de insulina y mantienen las funciones celulares bsicas, como diferenciacin celular, crecimiento, supervivencia y metabolismo. Estos sustratos del receptor de insulina actan como protenas de acoplamiento mltiple para diferentes molculas de sealizacin intracelu-lar que contienen dominios SH2. Los cuatro miembros de la familia de sustratos del receptor de insulina tienen estructura considerablemente similar, pero diferente distribucin en los tejidos, localizacion subcelular, unin al receptor de insulina e interaccin con protenas que contienen dominios SH2. Estas diferencias pueden contribuir a la especificidad en la capacidad de cada uno de los sustratos del receptor de insulina para mediar las diferentes seales biolgicas involucradas en la sealizacin va insulina. Los cuatro miembros de esta familia estn constituidos por una regin terminal N altamente conservada de aproximadamente 100 aminocidos, llamada dominio de homologa a plectrina, la cual se une a PIK3. Esta regin es seguida

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por el dominio PTB, el cual est involucrado en el reconocimiento de la secuencia NPEpY (asparagina-prolina-cido glutmico-fosfotirosina). Dicha secuencia se localiza en la regin yuxtamembranal de la subunidad p del receptor de insulina. Finalmente, hay una regin terminal C menos conservada de longitud variable, la cual contiene mltiples sitios de tirosina potencialmente fosforilables que representan los sitios de unin para protenas especficas que contienen dominios SH2, tales como PIK3, GRB2, fosfolipasa Cy y protena fosfatasa de tirosina 2 contenedora de dominio. Las cuatro protenas contienen los motivos pYXXM (fosfotirosina-cualquier aminocido-cualquier aminocido-metionina) que se unen a los dominios SH2 unos tras otros en la subunidad reguladora p85 de PIK3, activando la subunidad cataltica pllO de la enzima. Los principales sustratos del receptor de insulina son los sustratos 1 y 2 debido a que son los ms involucrados en la sealizacin por va de la insulina. El sustrato 1 del receptor de la insulina fue el primer sustrato identificado y representa el prototipo de la familia de sustratos del receptor de la insulina. El desarrollo de resistencia a la insulina se ha conseguido en ratones experimentales con delecin gnica (knockout) que carecen ya sea de IRS1 o IRS2. Por otra parte, la sobreexpresin de protenas IRS mimetiza la accin de la insulina en el tejido adiposo (fig. 3-2). La PIK3 consiste de dos subunidades, una reguladora p85 y otra cataltica pllO, y fosforila fosfatidilinositoles asociados con la membrana celular, dando productos como el fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (phosphatidylinosol-3,4,5triphosphate, PIP3). ste es un fosfolpido que se une a dominios de homologa a plectrina comunes a muchas protenas de sealizacin y el cual adems dispara la activacin de la cascada de cinasa de protena serina/treonina, que incluye a las cinasas de protena dependientes de fosfoinositoles (3'-phosphoinositide-dependent protein kinase, PDK), PKB/Akt (encargada de cambiar de sitio GLUT4 a membrana de adipocitos), una isoforma atpica de cinasa de protena C (protein kinase C, PKC) y p70 cinasa (fig. 3-4). Diversos modelos experimentales, ex vivo e in vivo, permiten concluir que la PIK3 es un mediador importante de la accin metablica de la insulina (inhibicin de la accin metablica de la insulina por wortmanina), transfeccin con mutantes inactivas de p85 e inhibicin de la accin de insulina y mutantes de PIK3 constitutivas que mimetizan la accin de la insulina. La respuesta celular a la insulina est mediada a travs del receptor insulnico, como glucoprotena especfica en la membrana plasmtica de las clulas blanco. La membrana celular tambin presenta otra glucoprotena, la PCI, la cual es una protena transmembranal clase II que est presente en muchas clulas, pero cuya funcin se desconoce, aunque se observ su sobreexpresin en un cultivo celular de fibroblastos de un paciente con diabetes mellitus tipo 2 con resistencia a la insulina marcada, mientras que disminuy la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de insulina. La PCI es una protena de 873 aminocidos codificada por un gen PCI, localizado en la regin 6q22-q23, en donde dos grupos han encontrado ligamiento para esta regin en pacientes estadounidenses de origen mexicano con diabetes mellitus tipo 2, as como en diabetes neonatal transitoria. Se han descrito varios polimorfismos en el gen PCI; el polimorfismo K121Q se ha asociado con niveles elevados de glucosa e insulina, as como con resistencia a la insulina y la progresin de la enfermedad renal.

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OTROS GENES IMPLICADOS EN EL DESARROLLO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y SUS COMPLICACIONES Transportadores de glucosa

El transporte facilitado de glucosa al interior de las clulas P lo realizan transportadores constitutivos de glucosa denominados GLUT2 (cuadro 3-1), seguido por la fosforilacin de la glucosa mediante glucocinasa. Las caractersticas de este tipo de glucocinasa parecen indicar que su distribucin est limitada a pocos tejidos y que su cantidad es restringida, pero que tiene alta afinidad por su sustrato. Esta glucocinasa es diferente de la hexocinasa, que tambin se encuentra en las clulas de los islotes, aunque la primera tiene una mayor afinidad por su sustrato y se encuentra en menor concentracin. La glucosa cierra los canales de potasio sensibles a trifosfato de adenosina
(adenosine triphosphate-sensitive K+ channels, KATP) mediante el desequilibrio

del trifosfato de adenosina-difosfato de adenosina a travs del metabolismo oxidativo de la glucosa. La generacin de trifosfato de adenosina adems favorece que el trifosfato de adenosina libre se una a un receptor asociado a membrana, lo que resulta en la despolarizacin de la clula y el cierre de KATP, el cual es tnicamente abierto por la unin de Mg-difosfato de adenosina a un receptor diferente sobre el canal. En conclusin, el incremento de la gluclisis eleva los niveles de ATP, reduce los de ADP y cierra el canal KATP, lo que se traduce en la liberacin de insulina inducida por glucosa. Debido a que KATP consiste en una protena especfica que se asocia con una protena receptora de sulfonilurea, que tambin une trifosfato de adenosina y Mg-difosfato de adenosina, el cierre del canal est ntimamente relacionado con la respuesta de las clulas p ante el efecto de secretagogos, como las sulfonilureas.
Cuadro 3-1. Familia de protenas transportadoras de glucosa Isoterma Localizacin cromosmica 1p35 Localizacin Distribucin hstica

GLUT1

Membrana celular

Encargada del transporte constitutivo de glucosa en muchas clulas Es expresada primordialmente en hepatocitos e islotes pancreticos Se expresa en el cerebro y otros tejidos

GLUT2

3q26

GLUT3 GLUT4

12p13 17p13 En ausencia de insulina se localiza en las vesculas intracelulares

Se expresa en tejidos en los cuales el transporte de glucosa est sujeto a su regulacin por la insulina, incluyendo msculos esqueltico y cardiaco y al tejido adiposo

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Finalmente, aunque la glucosa es el principal secretagogo de insulina a travs de la glucocinasa, existen otros mecanismos que regulan la secrecin de insulina que tambin pueden relacionarse con sta, como puede apreciarse en la figura 3-2. Glucocinasa La glucocinasa desempea una funcin importante en la homeostasis de la glucosa, ya que funciona como sensor de la glucosa en las clulas P del pncreas y como controlador del metabolismo de glucosa en el hgado. Esta enzima es la encargada de iniciar la gluclisis al fosforilar a la glucosa y convertirla en glucosa-6-fosfato. Es una protena que presenta dos isoformas, pancretica y heptica, constituidas de 465 y 466 aminocidos, respectivamente. La diferencia en el nmero de aminocidos de estas isoformas se debe a la presencia de regiones promotoras de tejido especfico, aunque las consecuencias funcionales de estas diferencias se desconocen. El gen de la glucocinasa se localiza en 7pl3-14, se extiende en una regin de ms de 20 kb y est constituido de 10 exones. El exn 1 presenta un corte y empalme alternativo para clulas beta del pncreas y el hgado debido a la presencia de regiones promotoras de tejido especficas, de ah que se subdivida en exn la, Ib y le, siendo los tipos la y le los utilizados en el pncreas, mientras que el Ib se usa en el hgado. Se han descrito ms de 30 diferentes mutaciones a lo largo del gen. Estas mutaciones, presentes en regiones codificadoras del gen, alteran las funciones de la enzima, presentndose un tipo particular de diabetes mellitus, la diabetes juvenil de inicio en la madurez tipo 2, mejor conocida como MODY 2 (maturity-onset diabetes of the young type 2). Sin embargo, la importancia de las mutaciones en el gen glucocinasa en la diabetes mellitus tipo 2 sigue siendo motivo de controversia, debido a informes de estudios de asociacin con discrepancias, resultados de estudios de ligamiento negativo y baja prevalencia de mutaciones asociadas con este tipo de diabetes mellitus. Luego de analizar las mutaciones en las regiones promotoras del gen glucocinasa en las clulas P del pncreas y del hgado se esperara que stas daaran la expresin de la glucocinasa y pudieran contribuir a la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2, aunque entre la poblacin japonesa, dichas mutaciones mostraron una prevalencia menor en sujetos con diabetes mellitus tipo 2. Algunos estudios se han enfocado hacia la observacin de la actividad de la glucocinasa para inducir la secrecin de insulina contra mutaciones existentes en el gen glucocinasa. Los resultados indican que algunas mutaciones en el gen glucocinasa ocasionan una reduccin en la vida media de la enzima, lo que conduce a hiperglucemia crnica por elevacin del umbral de glucosa e induccin de la secrecin de insulina; ese efecto se asocia con diabetes mellitus tipo 2. Estos estudios tambin manifiestan que la prdida de regulacin pudiera no deberse a mutaciones dentro del gen, sino en regiones cercanas al mismo que controlen su expresin en forma deficiente y que al paso del tiempo pudieran contribuir a la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2. Entre las regiones que se han encontrado cercanas al gen glucocinasa estn los polimorfismos microsatlites glucocinasa 1, glucocinasa 2 y glucocinasa 3. El polimorfirmo glucocinasa 1 consiste en una regin de repeticiones compuesta

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de dinucletidos del tipo CT y CA, ubicados aproximadamente a 10 kb de la regin 3' del gen glucocinasa. Este presenta seis alelos, cuya longitud va de 180 a 205 pb, donde los alelos de 180 y 205 pb fueron los nicos alelos en estadounidenses de origen africano, mientras que el alelo de 201 pb se observ slo en caucsicos. El polimorfismo glucocinasa 2, ubicado aproximadamente 6 kb corriente arriba del exn la presenta seis alelos que van de 127 a 143 pb. El polimorfismo glucocinasa 3, ubicado a 4.3 kb corriente arriba del exn la, consiste en series de repeticiones CA y GA, descritos en cinco alelos con una variacin en tamao que va de 268 a 276 pb. A diferencia de los polimorfismos glucocinasa 1 y glucocinasa 2, el polimorfismo glucocinasa 3 presenta un alto grado de heterogeneidad en caucsicos, asiticos y estadounidenses de origen africano. Algunos estudios han buscado la asociacin de la diabetes mellitus tipo 2 con estos polimorfismos en diferentes poblaciones, cuyos resultados evidenciaron una asociacin para el polimorfismo glucocinasa localizado en la regin 3' no traducida, aunque otros estudios no excluyen totalmente una posible asociacin del polimorfismo glucocinasa 2. Otro poli: orfismo localizado en la posicin -30 del promotor del gen glucocinasa especfico de clulas (3 del pncreas consiste en un cambio G por A. La variante de este polimorfismo se ha asociado con una reduccin en la funcin de las clulas P del pncreas en la poblacin estadounidense de origen japons. Factores nucleares hepticos El factor nuclear heptico 4a es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas y se expresa en el hgado, el rion, el intestino delgado y los islotes pancreticos. Activa una variedad amplia de genes esenciales, incluidos los involucrados en el metabolismo del colesterol, los cidos grasos y la glucosa, as como en la diferenciacin heptica. La perturbacin heptica del gen factor de hepatocitos nucleares 4 (hepatocyte nuclear factor 4 alpha, HNF 4a) en el ratn resulta en letalidad embrionaria, lo cual indica la importancia de este factor de transcripcin en el desarrollo y la diferenciacin celular. El HNF 4a es un activador principal del HNF la, el cual es necesario para la expresin de tejido especfico de genes en el hgado, el rion y el pncreas. El gen de HNF 4a se localiza en 20q y est constituido por 12 exones. A lo largo del gen se han informado diferentes mutaciones asociadas con diabetes mellitus MODY 1, as como con diferentes polimorfismos. Se han analizado dos polimorfismos en caucsicos: 1) el polimorfismo V49M localizado en el exn le (regin codificadora de un dominio de transactivacin dependiente de ligando) que resulta en la sustitucin del aminocido Tre por He codificado en el exn 4 (Trel30Ile), un cambio encontrado con mayor frecuencia en pacientes diabticos; y 2) el polimorfismo V255M (exn 7), que en pacientes diabticos daneses mostr una diferencia en la frecuencia allica contra sujetos control, aunque estos datos no fueron similares en caucsicos estadounidenses; en estado heterocigoto se ha asociado con una disminucin en la secrecin de insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa. El gen HNF 4y est estructuralmente relacionado con HNF 4a y al igual que este ltimo, se expresa en los islotes pancreticos, lo que hace que se considere un gen candidato a diabetes mellitus tipo 2, aunque no se han encontrado mutaciones en pacientes con MODY. Este gen est localizado en el

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cromosoma 8, consta de 12 exones y est organizado en los exones 1 y 2, que codifican para la regin 5' no traducida. El exn 2a, el cual es un exn alternativo que se encuentra en transcripcin en el rion, y los exones 3 al 11 contienen la protena y la regin 3' no traducida. Se han informado diferentes polimorfismos a lo largo del gen, uno de ellos el localizado en el exn 7, cuya sustitucin G por A suele condicionar un cambio de M190I en pacientes japoneses con diabetes tipo MODY de 0.46 y en no diabticos de 0.54; se desconoce su frecuencia en otras poblaciones, as como su participacin en la diabetes mellitus tipo 2. El HNF 6 define la nueva clase ONECUT de protenas de homeodominio, la cual contiene una regin de unin a DNA bipartita consistente de un dominio de corte y una variante de homeodominio. Este factor estimula la transcripcin del gen HNF 4 y HNF 3, cuyos productos a su vez estimulan la transcripcin del factor promotor de insulina 1 (insulin promoter factor 1, IPF1), cuyas mutaciones se asocian con MODY 4. Durante el desarrollo del pncreas, HNF 6 se expresa en el epitelio protodiferencial, el cual contiene el precursor de las clulas beta, las cuales coexpresan HNF 3p e IPF1. En el hgado, el HNF 6 controla la sntesis de enzimas que regulan el metabolismo de glucosa. El HNF 6 se localiza en el cromosoma 15q21.1-21.2 y est constituido por dos exones. Algunas mutaciones en este gen se han asociado a pacientes con MODY. El polimorfismo Pro75Ala no mostr diferencias en la frecuencia allica al compararse con sujetos control tolerantes a la glucosa, aunque en jvenes sanos caucsicos se asoci con un ndice de masa corporal incrementado y disminucin de la sensibilidad a insulina en comparacin con sujetos con fenotipo silvestre. El HNF la es un factor de transcripcin que se expresa en conjunto con HNF 4a, cuyas mutaciones se asocian con MODY, aunque no se consideran un componente principal de las formas comunes de diabetes mellitus tipo 2. Por otro lado, se han descrito tres polimorfismos (I27L, A98V, S287N) en el gen HNF la en pacientes con las formas comunes de diabetes mellitus tipo 2 y sujetos no diabticos. Aunque no se encontr ninguna influencia biolgica para el polimorfismo S287N, se observ que el polimorfismo A98V est asociado con una variacin interindividual en la respuesta de pptido C srico y con una disminucin en la respuesta a la insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa en sujetos no diabticos. Por su parte, el polimorfismo I27L se asoci con una disminucin en la secrecin de insulina a los 30 min despus de una carga de glucosa en sujetos familiares de diabticos y con resistencia a la insulina. Otro de los factores de transcripcin de clulas son las HNF 3, protenas que se identificaron originalmente como factores mediante la transcripcin de tejido especfica del gen transtirretina. Tambin se identific su papel en la expresin de genes asociados a MODY, como HNF 1 1 , 4 e IPF1. Hay tres protenas estructurales relacionadas con las protenas HNF 3, y , las cuales se unen a travs de dominios de unin a DNA. La falta de expresin de cada uno de estos genes en ratones nu/nu ha mostrado que la ausencia de la protenas HNF 3, resulta en la disminucin de la expresin de glucagon e hipoglucemia; HNF 3 no presenta ningn efecto, mientras que HNF 3 es letal. El HNF 3 consta de tres exones que se distribuyen en una regin de aproximadamente 4.5 kb en la regin 20pll. El exn 1 codifica la mayor parte de la re-

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gin 5' no traducida, el exn 2 codifica un nucletido de la regin 5' no traducida y los aminocidos 1 al 23 con intrn 2 seguido del codn 23 y el exn 3 codifican para los aminocidos 24-457 y la regin 3' no traducida. La secuencia de aminocidos est altamente conservada. Se han informado mutaciones en este gen asociadas con MODY, lo mismo que diferentes polimorfismos, como los descritos en el codn 97 C/T y el 279 A/G. Receptor gamma de proliferacin activada de peroxisoma El receptor gamma de proliferacin activada de peroxisoma (peroxisome proliferative activated receptor gamma, PPAR-) es un factor de transcripcin que pertenece a la misma familia de receptores nucleares que los receptores de hormonas esteroideas y tiroideas. Tiene una funcin fundamental en la diferenciacin de adipocitos. Se han identificado diversas variantes en el gen PPAR- que incluyen una variante rara que corresponde a una mutacin con ganancia de funcin (Proll5Gln) asociada con obesidad, pero no con resistencia a la insulina; dos mutaciones con prdida de funcin (Val290Met y Pro467Leu) descritas en tres individuos con resistencia intensa a la insulina y peso corporal normal; y una mutacin silenciosa o imperceptible (CAC478CAT), as como el polimorfismo Prol2Ala en PPAR- , polimorfismo que se asoci con bajo peso al nacer y resistencia a la insulina. El polimorfismo Prol2Ala es el resultado de una mutacin de sentido equivocado CCA a GCA en el codn 12 del exn B del gen PPAR- . Este exn codifica para el residuo terminal N que define la isoforma PPAR- 2 especfica del adipocito, identificada por primera vez en 1997. Las frecuencias del alelo variante (Ala) son de 12% en caucsicos, de 10% en nativos estadounidenses, de 8% en samoanos, de 4% en japoneses, de 3% en estadounidenses de origen africano, de 2% en naurua-nos y de 1% en chinos. En caucsicos, el grupo racial con la frecuencia ms alta, la prevalencia de portadores del polimorfismo es casi del 25 por ciento. La primera evidencia de asociacin entre el polimorfismo Prol2Ala en el gen PPAR- y diabetes mellitus tipo 2 se observ en estadounidenses de origen japons, en los cuales la frecuencia de la variante rara Ala fue de 9.3% en sujetos con tolerancia a la glucosa normal contra slo el 2.2% en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En este estudio se describi una reduccin del 75% en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus conferida por el alelo Ala. De cinco estudios subsecuentes, slo uno fue capaz de reproducir la asociacin significativa; sin embargo, en un metaanlisis que incluy a los seis informes se demostr una reduccin significativa en el riesgo de 21%. El riesgo resultante atribuible a la poblacin se calcul en cerca de 25%. En otras palabras, si la poblacin total portara el alelo Ala, la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 podra ser 25% menor. El efecto del polimorfismo Prol2Ala probablemente es mediado por una sensibilidad incrementada a la insulina, la cual puede ser secundaria a la supresin ms eficiente de la liberacin de cidos grasos libres del tejido graso, donde se expresa exclusivamente la isoforma PPAR- 2. Es probable que tambin estn comprometidas la modulacin de la expresin y la liberacin de adipocitocinas, que influyen en la sensibilidad a la insulina. Los efectos in vivo del polimorfismo son secundarios a alteraciones en el tejido adiposo. La reduccin moderada en la actividad transcripcional de PPAR-

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y, como resultado del polimorfismo, modula la produccin y liberacin de factores derivados del adipocito. Ambas disminuyen la liberacin de cidos grasos libres desensibilizantes de insulina y factor de necrosis tumoral alfa y favorecen la liberacin incrementada de la hormona adiponectina sensible a la insulina, que al mejorar la sensibilidad a sta suprime de manera secundaria la produccin de glucosa. El efecto en la poblacin de este polimorfismo puede ser modulado por factores genticos y ambientales, como obesidad, grupo tnico y tasa de cidos grasos saturados:insaturados. Por otra parte, una vez que la diabetes se ha desarrollado, el efecto protector del alelo Ala podra perderse, ya que se han descrito complicaciones vasculares y disfuncin incrementada de clulas p. Calpana 10 La calpana 10 es una proteasa de cistena no lisosmica que, a diferencia de otras calpanas, carece del dominio IV, que es el sitio de unin de la subunidad cataltica (semejante a la calmodulina dependiente de calcio); sin embargo, en su lugar contiene una regin terminal C. Se expresa en diferentes tejidos involucrados con la patognesis de la diabetes mellitus, como los islotes pancreticos, el msculo y los adipocitos. Aunque su funcin especfica no se ha determinado, se sabe que acta sobre ciertos sustratos celulares que intervienen en las seales intracelulares, en las seales de proliferacin-diferenciacin y en las seales derivadas de la activacin mediada por la insulina. El gen Je la calpana 10 se localiza en 2q37.3 y abarca 65 674 pb de longitud. Este gen est constituido por 15 exones y 14 intrones. Su expresin es ubicua y su actividad transcripcional est elevada en los islotes pancreticos, los msculos y el hgado, lo cual sugiere que probablemente participa en la regulacin de la secrecin y accin de la insulina, as como en la regulacin del sustrato 1 del receptor de la insulina y en la produccin de la glucosa heptica. Se ha descrito que diferentes alelos en el gen calpana 10 podran contribuir a la susceptibilidad para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en diferentes poblaciones, incluidos los estadounidenses de origen mexicano. Particularmente Hanis y colaboradores han sugerido que de los diferentes polimorfismos descritos en las regiones intrnicas de este gen, el haplotipo 112/121 generado por la variacin en tres polimorfismos de un solo nucletido (single nucleotide polymorphism, SNP), el SNP-43 (4852G/A, intrn 3), el SNP-19 (insercin de 132 pb en el nucletido 7920 del intrn 6) y el SNP-63 (16378C/T, intrn 13) representan un riesgo de 2.8 para desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Asimismo Hori-kawa et al. analizaron el haplotipo formado por los SNP-43, SNP-19 y SNP-63, pero solamente encontraron asociacin con el SNP-43 en estadounidenses de origen mexicano. Por otro lado, se encontr que la combinacin de cuatro polimorfismos en este gen (SNP-44, SNP-43, SNP-19 y SNP-63) representan un haplotipo de riesgo y que el polimorfismo SNP-44 (4841T/C, intrn 3) posiblemente participa en la susceptibilidad para diabetes mellitus tipo 2 en familias de origen britnico e irlands. En cuanto a la poblacin finlandesa, el haplotipo 1121/1121 se asocia con un elevado riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, al igual que con caractersticas relacionadas con diabetes mellitus tipo 2, como resistencia a la insulina y niveles elevados de cidos grasos libres.

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Al analizar el polimorfismo SNP-43 en la poblacin japonesa se concluy que el estado homocigoto G/G para dicha variante polimrfica representa un riesgo de desarrollar hipertensin y dislipidemia en sujetos delgados con alteracin en la sensibilidad a la insulina, mientras que al analizar en conjunto los polimorfismos SNP-43 y SNP-44 no se encontr asociacin con el fenotipo diabtico; a diferencia de la asociacin con niveles elevados de colesterol en suero. Lo anterior permiti concluir que la combinacin puede ser un factor de riesgo, no para diabetes mellitus, pero s para un aumento en los niveles de colesterol en suero y por ende para obesidad. Sin embargo, los polimorfismos SNP-43, SNP-56 y SNP-63 no confirieron susceptibilidad para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 en la poblacin finlandesa. Asimismo, existen estudios realizados en poblaciones caucsicas de orgenes escandinavo, dans y suizo, as como japons, en los que no se encontr una asociacin entre los SNP-43, SNP-19 y SNP-63 y diabetes mellitus tipo 2. Leptina Se ha descrito que existen diferentes mecanismos que sustentan la asociacin de la insulina y la leptina con el contenido de grasa corporal. El efecto de la ganancia de peso y la reduccin de la sensibilidad a la insulina parecen explicar la variacin de la concentracin de insulina de acuerdo con la cantidad de grasa corporal. Conforme aumenta el peso, la secrecin de insulina debe incrementarse para compensar la resistencia a la misma y as conservar la homeostasia de la glucosa. La falla de las clulas beta del pncreas para adaptarse al incremento en la secrecin de insulina causa hiperglucemia y probablemente contribuye a la asociacin de diabetes mellitus tipo 2 con obesidad. La leptina es una protena difusible, denominada as porque su funcin es mantener delgado al organismo; ejerce su funcin al reducir la ingestin de alimento y promover la liberacin de energa mediante la activacin de su receptor, particularmente en hipotlamo. La falla en su secrecin o en la activacin del receptor resulta en una falta de inhibicin de la ingestin de caloras, en una ausencia de gasto de energa y por lo tanto en el desarrollo de obesidad. El ob fue el primer gen cuya mutacin en estado homocigoto (ob/ob) se identific en ratones obesos y con resistencia a la insulina. La clonacin y se-cuenciacin del gen referido y su localizacin en el cromosoma 6 del ratn, as como su homlogo en el ser humano (gen LEP) fueron obra de Zhang et al. (1994), lo que permiti conocer la protena que codifica, a la que se denomin protena OB o leptina. El gen LEP se localiza en el cromosoma 7 en la regin 7q31.1; tiene 20 kb de longitud y consta de tres exones separados por dos intro-nes. En la regin 5' flanqueadora se localiza la secuencia TATA A (a nivel del nucletido -28), as como algunos sitios potenciales de regulacin de la transcripcin, como la secuencia CCAAT (amplificador de unin a protenas) y las secuencias de elementos de respuesta a glucocorticoides. La leptina, producto protenico del gen LEP, es una protena de 16 kd que consta de 167 aminocidos; de stos, los primeros 21 corresponden al pptido seal. Esta protena es sintetizada principalmente por las clulas maduras del tejido adiposo y secretada hacia la circulacin. Cabe mencionar que el RNA mensajero de leptina y de su receptor tambin se han identificado en rganos como el cerebro, el estmago, el msculo y la placenta. La mayor proporcin

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de leptina circulante se une a protenas transportadoras, como la macroglobulina alfa 2. La estructura secundaria de la leptina de ser humano presenta un puente disulfuro entre los residuos de cisterna en las posiciones 96 y 146 de la cadena polipeptdica, que le confieren integridad y estabilidad. Las mutaciones que involucran a cualquiera de estas dos cisternas originan una protena biolgicamente inactiva. En su forma tridimensional, la leptina presenta una estructura globular con cuatro hlices y dos lminas ; el extremo terminal C es el principal encargado de sus efectos biolgicos. Se ha descrito que la leptina establece un sistema de enlace que conecta al cerebro con la periferia, al formar un mecanismo regulador que ayuda a mantener los depsitos de grasa y el peso corporal en forma homeosttica. Dicho sistema comprende tambin un pptido hipotalmico, llamado neuropptido Y, el cual estimula el consumo de alimentos, disminuye la termognesis y aumenta el nivel plasmtico de insulina y corticosteroides. Dado que el neuropptido Y produce hiperfagia y la leptina hipofagia, entre ambos factores pudiera existir una relacin funcional en el ser humano. Tomando en cuenta que la leptina parece estar involucrada en el mecanismo de conservacin de energa durante periodos de privacin alimenticia y en la prevencin de la obesidad durante los periodos de exceso energtico, se ha investigado la relacin entre la insulina y la leptina. La administracin de insulina de manera aguda (horas) y crnica (das) in vivo e in vitro aumenta los niveles de cido ribonucleico mensajero de LEP en el tejido adiposo de roedores. Sin embargo, en humanos no hay un aumento sbito posprandial de leptina en individuos delgados, obesos o diabticos. Los niveles de leptina srica en personas aumentan entre la medianoche y la madrugada y disminuyen entre el medioda y mediados de la tarde. Receptor de leptina Se han identificado cinco isoformas del receptor de leptina en seres humanos (LEP-Ra, LEP-Rb, LEP-Rc, LEP-Rd y LEP-Re), las cuales tienen una amplia distribucin en diferentes tejidos y son generadas por el empalme alternativo del RNA mensajero. En las cinco isoformas vara la longitud del dominio intrace-lular; hay isoformas cortas (a, c, d y e) en mltiples tejidos, incluidas clulas he-matopoyticas circulantes y glndulas linfoides. La isoforma LEP-Re, que posee la porcin citoplasmtica ms corta y carece de dominio transmembrana, posiblemente sea un receptor soluble con funcin de protena transportadora. La isoforma LEP-Rb consta de 1 165 aminocidos y su dominio intracelular es el ms largo; se expresa predominantemente en el hipotlamo y media los efectos biolgicos de la leptina; inicia la sealizacin por tres mecanismos principales: 1. Mediante su unin y a travs del residuo aminoacdico Tir985 se acti va la cinasa Janus tipo 2 (Janus kinase 2, JAK2), la cual es una cinasa de tirosina que contiene regiones tipo SH2 y que media la cascada de se alizacin intracelular. 2. El residuo aminoacdico Tirll38 es un sitio de reconocimiento para la protena receptora-transmisora de seal y activadora de transcripcin

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tipo 3 (signal tmnsducer and activator of transcription 3, STAT3). Esta va

induce a un inhibidor por retroalimentacin, el supresor de la seal de


citosina tipo 3 (suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3), as como a

efectores positivos importantes de la accin de la leptina. 3. Finalmente, los sitios de fosforilacin de tirosina en JAK2, junto con los sitios del receptor, probablemente reclutan numerosas protenas de sealizacin no definidas. La activacin dependiente de JAK2 de la va de IRSP, PIK3, parece regular un potencial de membrana en las neuronas que expresan LEP-R y contribuye a la regulacin de la alimentacin. El gen del receptor de leptina (LEP-R) se localiza en el cromosoma 1 en la regin lp31.3-32; consta de 20 exones y 19 intrones. La estructura primaria del producto protenico del gen del receptor de leptina muestra homologa con los miembros de la familia de la clase I de atocinas. El receptor de leptina es una protena simple transmembrana, la cual muestra un dominio extracelular de 840 aminocidos, un dominio transmembrana de 34 aminocidos y uno intra-celular de longitud variable.
Polimorfismos en los genes de leptina y en el receptor de leptina

En cuanto a los polimorfismos descritos en el gen de leptina, en un estudio realizado en la poblacin irlandesa se analiz la distribucin del polimorfismo A19G (el cual es una sustitucin de G por A en el nucletido 19 del exn 1 no traducido del gen LEP) en 141 sujetos obesos y 64 sujetos no obesos y se encontr que el alelo G19 se presenta con una frecuencia de 67.2% en los sujetos obesos, mientras que en los sujetos no obesos lo hace con una frecuencia de 66.9%. Sin embargo, no hay diferencias estadsticamente significativas entre los grupos de estudio, adems de que este polimorfismo no se asoci con ninguna variable relacionada con la obesidad, incluidos el peso y el ndice de masa corporal. En contraste, este polimorfismo mostr una prevalencia de 62% en otro estudio y se observ que los individuos homocigotos para el alelo G19 muestran una concentracin de leptina significativamente menor. En otro estudio en que se analiz el marcador microsatlite, el cual es una repeticin tetranucleotdica localizada a 157 pb corriente abajo del extremo del ltimo exn en la regin 3' del gen LEP que genera 27 alelos hipotticos incluidos en un fragmento de 121-225 pb, slo se identificaron 15 alelos con una heterocigosidad de 85%; siete alelos clase I de 121-145 pb y ocho alelos clase II de 197-225 pb. Aunque las distribuciones de las frecuencias allicas para este marcador no mostraron diferencias entre sujetos controles y pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la frecuencia del alelo case I fue mayor en el grupo de sujetos con un mayor ndice de masa corporal. Adems, hubo una tendencia de mayor peso corporal en sujetos con genotipo I/I, sugiriendo que el alelo clase I podra estar asociado con un mayor peso corporal. En cuanto al anlisis de polimorfismos en el gen del receptor de leptina, en un estudio se demostr que en cuanto al polimorfismo Gln223Arg (CAG/CGG) localizado en el exn 6 del gen LEP-Rb, el 26.8% de los pacientes estudiados eran homocigotos para el alelo Arg223, mostrando menores cifras de tensin arterial que los homocigotos para Gln223; adems, se concluy que los polimorfismos

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LislO9Arg y Gln223Arg de LEP-R son ms frecuentes en varones obesos que desarrollan hipertensin, a diferencia de los obesos no hipertensos. En otro estudio se analizaron siete variantes polimrficas en el gen LEPRb, incluidos los polimorfismos Gln223Arg (sustitucin de A por G en el nu-cletido 638 del exn 6) y Prol019Pro (sustitucin de G por A en el nucletido 3057 del exn 20). Estos polimorfismos presentaron frecuencias de 91 y 85%, respectivamente, en sujetos obesos. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadsticamente significativas cuando se compararon con sujetos no obesos. A pesar de lo anterior, se han descrito frecuencias de 89% para el alelo Arg223 en sujetos obesos de la regin de Nauru, de 75% en indios pimes (EU) y de 45% en la poblacin britnica. Factor de necrosis tumoral alfa El factor de necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor alpha, TNF-) es una citocina involucrada en diferentes vas de sealizacin celulares con dos respuestas celulares bien establecidas, la induccin de la muerte celular y la activacin de transcripcin gnica para la supervivencia celular. El TNF- induce apoptosis por activacin de la cascada de caspasas, as como procesos independientes de caspasa. Por otro lado, el TNF- activa el factor nuclear kappa B y la protena activadora 1, los cuales inducen la expresin de genes involucrados en la inflamacin, el crecimiento celular y la regulacin de seales. En sujetos con resistencia a la insulina se ha demostrado la expresin de TNF- en el msculo esqueltico, mientras que esta expresin se encuentra incrementada en sujetos obesos en una relacin estrecha con la elevacin de los niveles de insulina. Estas observaciones sugieren que el TNF- altera la accin de la insulina, y el mecanismo probable involucra una disminucin en la actividad del receptor a insulina cinasa de tirosina, por lo cual se considera que juega un papel patolgico importante. Se han identificado dos polimorfismos en el promotor del gen TNF. El primero es una sustitucin de G por A en la posicin -308, designada como alelo TNF2; el segundo polimorfismo es una sustitucin de G por A en la posicin -238, designado como alelo TNFA-A. Un estudio reciente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 demostr que no hay diferencias en las frecuencias de los alelos TNF2 y TNFA-A en comparacin con sujetos controles sanos. Aunque este estudio no excluye la posibilidad de que los polimorfismos en el promotor de TNF- puedan influir en la expresin de TNF-a y contribuir en la gravedad del fenotipo de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes mellitus tipo 2 es el resultado de una combinacin de defectos primarios inherentes y cambios metabli-cos secundarios, como hiperglucemia crnica e hipertrigliceridemia. Sin embargo, otro estudio demostr que el alelo TNFA-A (-238 del promotor de TNF-) disminuye la resistencia a la insulina y aplica para sujetos no diabticos con antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2 y sujetos control sin antecedentes familiares de diabetes. La explicacin ms obvia de la asociacin entre el alelo TNFA-A y la disminucin en la resistencia a la insulina es que el polimorfismo -238 es funcionalmente importante y produce una disminucin en la expresin del gen de TNF-, lo que disminuye la disfuncin o la alteracin en la accin de la insulina.

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Reductasa de aldosa Cuando los niveles de galactosa se elevan, la va metablica de los polioles se activa a partir de la reductasa de aldosa y de la deshidrogenasa de 1-hexonato, siendo la reductasa de aldosa la enzima principal de esta va. El galactitol, el producto de la reduccin de la galactosa por la reductasa de aldosa, no es un sustrato para la enzima siguiente en la va de los polioles, por lo que se acumula en los tejidos y es excretado en la orina. La reductasa de aldosa es una enzima de la familia de la reductasa de aldosa dependiente de nicotinamida-adeninanucletido-fosfato (NADPH) en su forma reducida, que se ha implicado en el desarrollo de complicaciones en diabticos. El gen de la reductasa de aldosa se halla en 7q35 y se expande en casi 18 kb organizados en 10 exones, dando lugar a un RNA mensajero de 1 384 bases que es traducido en una protena de 316 aminocidos (aproximadamente 36 kd). A lo largo de este gen se han encontrado diversos polimorfismos asociados con el desarrollo de nefropata diabtica en algunas poblaciones. Uno de los polimorfismos ms estudiados tanto en la diabetes mellitus tipo 1 como en la tipo 2 es el microsatlite (AC)n que se encuentra en la regin promotora del gen. Algunos estudios en chinos y britnicos han encontrado una asociacin significativa entre la presencia del alelo Z-2 y el desarrollo de nefropata diabtica, mientras que en otros estudios realizados en caucsicos y coreanos no se encontr dicha asociacin. El desarrollo de diabetes se ha asociado con otro polimorfismo, tambin localizado en el promotor, en la posicin -106 (C-106T). En un estudio familiar que incluy 166 tradas-casos (caso y ambos padres) y 83 tradas-control (control y ambos padres) se encontr una asociacin entre el alelo -106T y el desarrollo de complicaciones renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Asimismo, el portar el alelo -106T se asoci en forma significativa con nefropata diabtica en tres de cuatro grupos estudiados: pacientes con diabetes mellitus tipo 1 originarios de la ciudad de Belfast, Irlanda; pacientes con diabetes mellitus tipo 1 del Norte de Irlanda; y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 del Norte de Irlanda; pero no en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de la etnia de los indios pimes. Por otro lado, junto con el polimorfismo C(-12)G, el marcador -106T tambin estuvo fuertemente asociado con retinopata diabtica en la poblacin china. Sintasas de xido ntrico Las sintasas de xido ntrico son enzimas que oxidan el grupo guanidina de la L-arginina en un proceso que consume cinco electrones y resulta en la formacin de xido ntrico con formacin estequiomtrica de L-citrulina. Esta sntesis se lleva a cabo mediante dos pasos. El primero de ellos es la oxidacin de dos electrones de arginina, formando Nw-hidroxiarginina, proceso dependiente de calcio, calmodulina y NADPH e inactivado por monxido de carbono. El segundo paso, que es la conversin de Nw-hidroxiarginina a xido ntrico y ci-trulina, an no est bien establecido, aunque se propone que, al igual que el primer paso, sea un proceso dependiente de calcio, calmodulina y NADPH, con inhibicin a travs de monxido de carbono y arginina. La hiperglucemia inhibe la actividad de las sintasas de xido ntrico en clulas endoteliales cultivadas mediante la activacin de la va hexosamina por

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sobreproduccin mitocondrial de superxido. Se ha demostrado que la glucosa funciona como un barredor, formando aductos con xido ntrico. La obesidad se asocia con una disfuncin en la regulacin endotelial de la produccin de xido ntrico. Por otro lado, se ha identificado un claro defecto en la actividad de las sintasas de xido ntrico estimulada por insulina en el msculo de sujetos con diabetes mellitus tipo 2 controlada. De las tres isoenzimas que sintetizan xido ntrico, el cual participa en la regulacin del tono vascular, dos se han asociado con complicaciones de la diabetes mellitus. La sintasa de xido ntrico-II (o sintasa inducible de xido ntrico) se localiza en el cromosoma 17 y se ha demostrado la participacin de diferentes polimorfismos de esta isoforma en el desarrollo de retinopata diabtica. La sintasa de xido ntrico-III (sintasa endotelial de xido ntrico) se localiza en el cromosoma 7q 5-36, abarca 21 kb y consta de 26 exones. La protena tiene 1 203 aminocidos y es producida por endotelios, clulas epiteliales bron-quiolares, placenta, plaquetas y miocardiocitos. Hay mltiples evidencias de que la vasodilatacin dependiente de xido ntrico se encuentra alterada en sujetos con diabetes mellitus. Se han identificado varios polimorfismos en el exn 7, los cuales se han asociado con complicaciones en diabetes mellitus tipo 2 (retinopata, albuminuria, hipertensin esencial, nefropata), aunque estas asociaciones no son constantes entre diferentes grupos tnicos. DNA mitocondrial Las mutaciones en el DNA mitocondrial pueden afectar la produccin de ATP, provocando un fenotipo clnico particular y debilidad muscular, as como la concentracin intracelular de molculas de sealizacin, como el calcio o el glutamato. Pocas mutaciones en el cido desoxirribonucleico mitocondrial se han asociado con diabetes mellitus, siendo la ms comn la mutacin A3264G en el gen ARNt (Leu,UUR). Se trata de una diabetes mellitus transmitida por lnea materna, que se acompaa de sordera neurosensorial y que tiene su origen en un defecto de los procesos de fosforilizacin oxidativa en la clula beta, traducindose en una disminucin en la secrecin de insulina. La mutacin A3243G en el cido desoxirribonucleico mitocondrial se asocia con diabetes mellitus con herencia materna en caucsicos y japoneses, aunque en sujetos chinos se encontr en dos de 75 sujetos no relacionados con diabetes mellitus tipo 2. Los portadores de la mutacin A3243G muestran una marcada reduccin en la secrecin de insulina de primera y segunda fase en comparacin con los no portadores al realizarles una prueba de clamp hiperglucmico en 10 mmol/L de glucosa. Ms raramente, la diabetes puede formar parte de otra patologa mitocondrial, el sndrome de miopata, encefalopata, acidosis lctica y apopleja o
MELAS (myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke).

Sistema renina-angiotensina La renina por s misma es una enzima y no una sustancia vasoactiva, como se muestra en la figura 3-5. Acta enzimticamente sobre otra protena plasmtica, denominada sustrato de renina o angiotensingeno, para liberar un pptido de 10 aminocidos, la angiotensina I. Tiene propiedades ligeramente

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Fig. 3-5. Esquema del sistema renina-angiotensina.

vasoconstrictoras, pero no son suficientes para causar alteraciones significativas en la funcin circulatoria. La renina persiste en la sangre entre 30 min y 1 h y permanece produciendo la formacin de angiotensina I durante todo este tiempo. Pocos segundos despus de la formacin de angiotensina I, la enzima convertidora de angiotensina escinde dos aminocidos de la molcula, dando origen a la angiotensina II, la cual permanece slo 1 a 2 min en la sangre debido a que se inactiva rpidamente por mltiples enzimas sanguneas e hsticas (tisulares) denominadas angiotensinasas. Por otro lado, la enzima convertidora de angiotensina, adems de convertir la angiotensina I a angiotensina II, cataliza la degradacin de bradicinina a productos inactivos. La angiotensina II es un vasoconstrictor extremadamente potente y tiene otros efectos adems de los que afectan a la circulacin. El sistema renina-angiotensina, a travs de su produccin de angiotensina n, genera acciones consideradas como no clsicas: estimula la proliferacin y la hiperplasia celular, activa los factores de crecimiento (como el factor de crecimiento beta, que estimula la sntesis de colgena y disminuye su degradacin) y en conjunto forma una constelacin de factores que predisponen a la glomerulosclerosis. Durante su permanencia en la sangre, la angiotensina II ejerce dos efectos principales que pueden elevar la presin arterial. El primero, la vasoconstriccin, se produce rpidamente. La constriccin arterial aumenta la resistencia perifrica, elevando as la presin arterial. La discreta constriccin de las venas hace que aumente el retorno venoso sanguneo al corazn, ayudando as a que el corazn bombee contra la presin creciente. El segundo es su accin sobre los rones para disminuir

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la excrecin de agua y electrlitos (sodio y cloro), lo que aumenta lentamente el volumen de lquido extracelular, que despus eleva la presin arterial a lo largo de un periodo de horas o das. Este efecto a largo plazo, que acta sobre el mecanismo del volumen del lquido extracelular, es incluso ms potente que el mecanismo vasoconstrictor agudo para terminar de normalizar la presin arterial. Existen dos receptores hsticos para la angiotensina II: tipo 1 y tipo 2. El tipo 1 es mediador de la vasoconstriccin, la retencin de agua y sodio, la proliferacin fibroblstica, la hipertrofia de miocitos, la activacin del sistema adrenrgico, la accin citotxica en el miocardio, la estimulacin de la produccin de radicales superxido y la alteracin de la expresin de genes. El tipo 2 es mediador de la vasodilatacin, los efectos antiproliferativos, la diferenciacin celular, la reparacin hstica (tisular), la apoptosis, la degeneracin neuronal y el desarrollo embrionario, principalmente. Renina Es producida principalmente por el aparato yuxtaglomerular del rion. Es miembro de la familia de la proteasa de aspartil y es sintetizada como una prepro-protena de 37 a 40 kd. Posee secuencias similares en los extremos terminales C y N, las cuales forman estructuras que rodean el sitio activo. Es altamente especfica para su sustrato. En seres humanos el gen que la codifica se localiza en el cromosoma Iq32, se extiende a lo largo de 12 kb y posee nueve exones y ocho intrones. Sobre la regin promotora 5' tiene secuencias para control por AMP cclico y un nmero de receptores esteroideos. El producto de la transcripcin es un cido ribonucleico mensajero de 1.5 kb. La proenzima tiene 340 aminocidos, de los cuales los primeros 43 son escindidos para dar una enzima activa. Se han descrito al menos cuatro polimorfismos de restriccin (fmdlll, Taql, Hinfl y Bgll) y una delecin (155 pb) en los exones 2 y 3; sin embargo, no se ha demostrado la asociacin de alguna de estas variantes con la falla del tratamiento nefroprotector con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Angiotensingeno El angiotensingeno de ser humano tiene un peso molecular de 50 kd. El deca-pptido angiotensina 1 se localiza en su parte terminal N; es codificada por un gen localizado en el cromosoma Iq42-q43 (cercano al gen de renina), el cual posee cinco exones y cuatro intrones y se extiende a lo largo de 13 kb. El RNA mensajero de este gen se expresa slo en el hgado y de ah es secretado al plasma. Entre las 15 variantes moleculares informadas en este gen se encuentra una en el nucletido 704, lo que origina un cambio de Met por Tre en el codn 235 (M235T) y otra localizada en el nucletido 522, lo que genera un cambio de Tre por Met en la posicin 174 de la protena (T174M). Los desrdenes en este gen se han asociado con susceptibilidad a la hipertensin y con preeclampsia. Enzima convertidora de angiotensina I La enzima convertidora de angiotensina puede encontrarse en forma de dos isoenzimas, una somtica y otra germinal. Sus dominios terminales C y N pre-

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sentan un grado de homologa del 89% y posee dos sitios catalticos dependientes de zinc. Est compuesta por 1 306 aminocidos, de los cuales 29 constituyen un pptido-seal. Su peso molecular se estima en 146.6 kd. En personas, el gen que la codifica se localiza en el cromosoma 17q23, se extiende a lo largo de 21 kb y posee 26 exones y 25 intrones. Da origen a dos transcritos, el primero en clulas endoteliales vasculares y epiteliales renales de 4.2 kb y el segundo, de 3.0 kb, en los testculos. El polimorfismo ms estudiado es la insercin/delecin (I/D) de una secuencia repetitiva de 287 pares de bases en el intrn 16. Se ha demostrado ampliamente la asociacin de este polimorfismo con la hipertensin, el infarto miocrdico, la hipertrofia ventricular izquierda, la aterosclerosis coronaria, la miocardiopata hipertrfica, la glomerulosclerosis y la nefropata diabtica. Se ha demostrado que estas formas de expresin DD, DI e II estn asociadas con la efectividad del tratamiento nefroprotector con bloqueadores beta, pero principalmente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Un estudio demostr un decremento significativo en la tasa de filtracin glomerular de pacientes diabticos tipo 2 con nefropata diabtica y tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina con genotipo DD en comparacin con el observado en pacientes similares pero con genotipo ID o II. Por otro lado, se observ una correlacin significativa entre los niveles de glucemia e insulina en ayunas del polimorfismo I/D en nios con antecedentes de bajo peso al nacer. Receptor tipo 1 para angiotensina II Como ya se mencion, la angiotensina II, el producto central del sistema reni-na-angiotensina, ejerce sus efectos en el equilibrio hidroelectroltico y en la regulacin del tono vascular a travs de al menos dos subtipos de receptores farmacolgicamente distintos, el receptor de angiotensina II tipo 1 y el de tipo 2. El de tipo 1, constituido por 359 aminocidos, regula la vasoconstriccin, la liberacin de la aldosterona y la absorcin renal de sodio, as como el crecimiento celular vascular. El gen que codifica para este receptor, el gen receptor de angiotensina II tipo 1, se localiza en 3q21-q25. Contiene por lo menos cinco exones; los primeros cuatro exones constituyen secuencias 5' no traducidas y la regin codificadora est contenida en un solo exn. Se han descrito diferentes polimorfismos en este gen, uno de los cuales representa el cambio de A por C en la posicin 1 166 (A1166C) y otro es una repeticin (CA)n. Ye et al., encontraron que el alelo D del gen de la enzima convertidora de angiotensina y el alelo C1166 del gen receptor de angiotensina II tipo 1 confieren una susceptibilidad para enfermedad arterial coronaria. Asimismo, Xue et al., encontraron una asociacin del polimorfismo A1166C con hipertensin arterial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero no as con nefropata diabtica o con alguna caracterstica de sndrome metablico y diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, los resultados en cuanto a la asociacin de polimorfismos de este gen con diabetes mellitus o sus complicaciones son diversos. Por ejemplo, al analizar los polimorfismos -228G/A, -1424C/ G y -521 C/T del gen receptor de angiotensina II tipo 1 en caucsicos, no se encontr ninguna asociacin

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con alguna caracterstica del sndrome metablico ni la diabetes mellitus, pero s se informa un ligero desequilibrio del ligamiento de los polimorfismos -2228G/A y +1166A/C (alelos -2228A y +1166C). Por otro lado, se ha descrito que el polimorfismo C573T del gen receptor de angiotensina II tipo 1 es un factor protector para la excrecin de albmina urinaria en la hipertensin esencial. Receptor de angiotensina II tipo 2 A diferencia del receptor de angiotensina II tipo 1, el papel del receptor de angiotensina II tipo 2 en enfermedades vasculares an no se ha definido. El gen que codifica para este receptor, el gen receptor de angiotensina II tipo 2, se localiza en Xq22-23 (Genbank AY324607). Hasta ahora se han descrito al menos quince SNP en este gen, de los cuales los polimorfismos 1675A/G y 3123C/A se han asociado con el riesgo de desarrollar un evento cardiovascular en pacientes hipertensos. El polimorfismo 1675A/G se asoci con un riesgo de presentar un incremento en la presin arterial sistlica, particularmente en aquellos individuos portadores del alelo 1675A, mientras que el alelo 1675G fue protector. Asimismo, los pacientes hipertensos portadores del haplotipo 1675A/3123A presentaron un mayor riesgo para desarrollar un evento cardiovascular.
Citocromo P450

Los citocromos P450 constituyen un grupo de familias de enzimas del tipo he-motiolato localizadas en el retculo endoplsmico liso, as como en las mitocon-drias. Estas enzimas se nombran con una clave que inicia con el prefijo CYP ms un nmero arbigo de acuerdo con la familia a la que pertenecen, luego con una letra mayscula que corresponde a la subfamilia, seguida de un nmero arbigo que designa la isoforma particular. Las familias CYP1, CYP2 y CYP3 son los principales catalizadores de las reacciones del metabolismo de fase I en los frmacos, en que el 54% de esta actividad corresponde a la familia CYP2. A su vez, las subfamilias CYP2C y CYP2D son las enzimas principales en el metabolismo de frmacos y otras sustancias exgenas. El metabolismo de los frmacos antihipertensivos se realiza principalmente a travs de las isofor-mas CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4; sin embargo, dicho efecto puede verse modificado por el efecto inductor o inhibidor de otros frmacos, alimentos o txicos. Tambin se han encontrado diferencias marcadas en el metabolismo de los frmacos asociadas con la presencia de polimorfismos en los genes que codifican para estas isoformas. En una regin de 500 kb proximal a 10q24 se localiza un conjunto de genes de la subfamilia CYP2C. Uno de estos genes codifica para la isoforma CYP2C9, la cual participa en la oxidacin de componentes endgenos, como la progesterona y el cido araquidnico, aunque su funcin principal se ejerce en el metabolismo oxidativo de los frmacos, como el losartan y otros xenobiticos. Adems de la variante silvestre CYP2C9.1 se han descrito 11 variantes de la enzima, las cuales se derivan de SNP encontrados tanto en la regin codificadora como en la reguladora del gen. De estas variantes, al menos dos estn asociadas con la actividad metablica intrnseca reducida de la enzima; los ale-

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los CYP2C9*2 (430OT) y CYP2C9*3 (1075A>C) y el alelo silvestre CYP2C9*1 se han analizado en diferentes poblaciones. En la poblacin caucsica se ha encontrado que las frecuencias para los alelos CYP2C9*2 y CYP2C9*3 estn en el rango de 0.08 a 0.18 y de 0.03 a 0.16, respectivamente, mientras que sus frecuencias son menores en estadounidenses de origen africano. En contraste, el alelo CYP2C9*4 (1076T>C) slo se ha encontrado en un paciente epilptico de origen japons, en quien se observ que el metabolismo para fenitona estaba disminuido. Por otro lado, los alelos CYP2C9*5 (1080OG) y CYP2C9*6 (818delA) se han observado en sujetos de origen africano e hispanos, pero estuvieron ausentes o fueron extremadamente raros en caucsicos y asiticos. El gen CYP2C19 tambin forma parte del conjunto de genes de CYP2C localizados en 10q24. Este gen est constituido por aproximadamente 173 kb y codifica para una protena de 490 aminocidos cuyo peso molecular es de 55.94 kd, encargada del metabolismo del propranolol. Para la variante CYP2C19.1 se han informado tres alelos, CYP2C19*1A, CYP2C*1B (99OT; 991A>G) y CYP2C*1C (991A>G), que dan origen al fenotipo silvestre, y 16 SNP, los cuales se han relacionado con una disminucin en la actividad de CYP2C19. El metabolismo de frmacos como el propranolol, el metoprolol, el timolol y el carvedilol es llevado a cabo por la isoenzima CYP2D6, una protena de 497 aminocidos y aproximadamente 56 kd. Esta enzima es codificada por el gen CYP2D6 localizado en 22ql3.1, el cual est constituido por aproximadamente 15 kb. Se han encontrado ms de 60 SNP en este gen, muchos de ellos asociados con la disminucin o el incremento del metabolismo de frmacos antiepilpticos, antidepresivos tricclicos, neurolpticos y frmacos antiarrtmicos, as como otros sustratos, como agentes bloqueadores adrenrgicos beta. As, se demostr que los chinos portadores del alelo CYP2D6*0 mostraban un metabolismo lento para el metoprolol, lo que permiti sugerir una disminucin en la dosis farmacolgica. El gen CYP3A4 pertenece a un conjunto de genes localizados en la regin 7q21.1, se expande en una regin de 27 kb y codifica para una protena de 502 aminocidos con un peso molecular aproximado de 57 kd. Dicha protena es la encargada del metabolismo del losaran, la nifedipina, el verapamilo y el dil-tiazem, entre otros. En este gen se han informado ms de 35 SNP, algunos de ellos asociados con la disminucin en el metabolismo de frmacos. El polimorfismo -290A>G (CYP3A4-V) localizado en el promotor del gen CYP3A4 se encuentra con mayor frecuencia en estadounidenses de origen africano (55%) y en menor proporcin en hispanos (9%) y caucsicos (4%), mientras que no se encontr en estadounidense de origen asitico. Se ha descrito que los portadores del alelo G presentan una disminucin del 30% del ndice metablico heptico, aunque los estudios in vitro no revelaron ningn efecto sobre la expresin de la enzima.
APLICACIONES DEL ESTUDIO DE POLIMORFISMOS DEL DNA

El estudio de los polimorfismos que tienen una contribucin mnima o leve a la susceptibilidad frente a ciertos procesos patolgicos posee inters mdico, especialmente en la prevencin de enfermedades complejas.

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Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Los polimorfismos que tienen una participacin directa en la aparicin de un fenotipo patolgico son evidentemente aplicables para el diagnstico, lo mismo que para el estudio de los mecanismos moleculares de la enfermedad (patologa molecular). As, la reduccin de la resistencia a la insulina o el mejoramiento de la secrecin defectuosa de la insulina mediada por glucosa pueden retrasar o prevenir la progresin a diabetes mellitus tipo 2. De esta forma, la deteccin de sujetos con resistencia a la insulina asociada con factores de riesgo adicionales, como los de ndole gentica, permite reconocer un riesgo incrementado para desarrollar diabetes mellitus tipo 2. De acuerdo con todo lo anterior y en apego al concepto de que la diabetes mellitus es una entidad multifactorial, el diagnstico precoz de esta enfermedad involucrara la definicin de marcadores tanto clnicos como bioqumicos y gentico-moleculares que permitan identificar a sujetos de riesgo, as como la posible aparicin de complicaciones en aquellos que ya la desarrollaron. Todo esto debe llevar al establecimiento de un algoritmo diagnstico que redunde en la reduccin de los altos ndices de morbimortalidad por diabetes mellitus tipo 2. BIBLIOGRAFA
Alhenc-Gelas F, Soubrier F, Hubert C et al. The angiotensin I-converting enzyme (kini-nase II): progress in molecular and genetic structure. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15:S25-S29. Alhenc-Gelas F, Soubrier F, Hubert C et al. The peculiar characteristics of the amino acid sequence of angiotensin I-converting enzyme, as determined by cDNA cloning of the human endothelial enzyme. J Cardiovasc Pharmacol 1989;14:S6-S9. Almind K, Bjorbaek C, Vestergaard H et al. Amino acid polymorphisms of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1993;342:828-832. Almind K, Doria A, Kahn R. Putting the genes for type II diabetes on the map. Nat Med 2001;7:277-279. Almind K, Inoue G, Pedersen O et al. A common amino acid polymorphism insulin receptor substrate-1 causes impaired insulin signaling. J Clin Invest 1996;97:25692575. Alper J. Biomedicine. New insights into type 2 diabetes. Science 2000;289:37-39. Anzenbacher P, Anzenbacherova E. Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics. Cell Mol Life Sci 2001;58:737-747. http://www.imm.ki.se/CYPalleles/default.hrm. Araki E, Lipes M, Patti M et al. Alternative pathway of insulin signaling in mice with targeted disruption of the IRS-1 gene. Nature 1994;372:186-190. Araki E, Sun X, Haag BL et al. Human skeletal muscle insulin receptor substrate-1: cha-racterization of the cDNA gene and chromosomal localization. Diabetes 1993;42:1041-1054. Arngrimsson R, Purandare S, Connor M et al. Angiotensinogen: a candidate gene invol-ved in preeclampsia? Nat Genet 1993;4:114-115. Babaya N, Ikegami H, Kawagushi Y et al. Hepatocyte nuclear factor 1 a gene and non-insulin-dependent diabetes mellitus in the Japanese population. Act Diabetol 1998;35:150-153. Bado A, Levasseur S, Attoub S et al. The stomach is a source of leptin. Nature 1998;394:790-793.

3-Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

69

Baier LJ, Perman PA, Yang X et al. A calpain-10 gene polymorphism is associated with reduced muscle mRNA levis and insulin resistance. J Clin Invest 2000;106:R69R73. Ball SE, Scatina J, Kao J et al. Population distribution and effects on drug metabolism a genetic variant in the 5' promoter regin of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 1999;66:288-294. Ballotti R, Barn V, Gautier N et al. Activation and regulation of the insulin receptor ki-nase. Diabetes Metab 1992;18:98-103. Barroso I, Gurnell M, Crowley VE et al. Dominant negative mutations in human PPAR gamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hyperten-sion. Nature 1999;402:880-883. Belfiore A, Constantino A, Frasca F et al. Over-expression of membrane glycoprotein PCI in MDA-MB231 breast cncer cells is associated with inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity. Mol Endocrinol 1996;10:1318-1326. Bell GI, Horita S, Karam JH. A polymorphic locus near the human insulin gene is associated with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 1984;33:176-183. Bell GI, Karam JH, Rutter WJ. Properties of a polymorphic DNA segment in the 5' flan-king regin of the human insulin gene. Prog Clin Biol Res 1982;103A:57-65. Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ et al. Sequence of the human insulin gene. Nature 1980;284:26-32. Bell GI, Selby MJ, Rutter WJ. The highly polymorphic regin near the human insulin gene is composed of simple randomly repeating sequences. Nature 1982;295:31-35. Bennet ST, Todd JA. Human type 1 diabetes and the insulin gene: Principies of mapping polygenes. Annu Rev Genet 1996;30:343-370. Bennett ST, Lucassen AM, Gough SCL et al. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tndem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus. Nat Genet 1995;9:284-292. Bernier M, Laird DM, Lae MD. Effect of vanadate on the cellular accumulation of ppl5, an apparent product of insulin receptor tyrosine kinase action. J Biol Chem 1988;263:13626-13634. Bezerra R, de Castro V, Sales T et al. The gly972arg polymorphism in insulin receptor substrate-1 is associated with decreased birth weight in a population-based sample of Brazilian newborns. Diabetes Care 2002;25:550-553. Blaisdell J, Mohrenweiser H, Jackson J et al. Identification and functonal characteriza-tion of new potentially defective aleles of human CYP2C19. Pharmacogenetics 2002;12:703-711. Bohlen HG, Nase GP. Obesity lowers hyperglycemic threshold for impaired in vivo en-dothelial nitric oxide function. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283:H391-H397. Brodsky SV, Morrishow AM, Dharia N et al. Glucose scavenging of nitric oxide. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F480-F486. Byrne MM, Sturis J, Clement K et al. Insulin secretory abnormalities in subjects with hy-perglycemia due to glucokinase mutations. J Clin Invest 1994;93:1120-1130. Cambien F, Leger J, Mallet C et al. Angiotensin 1-converting enzyme gene polymorphism modulates the consequences of in tero growth retardation on plasma insulin in young adults. Diabetes 1998;47:470-475. Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y et al. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science 1995;269:546-549. Caracciolo VJ, Brook S, Shaefer BM et al. Ethnic, racial, and sex-specific factors are important in cardiovascular pharmacotherapeutics. Aren Intern Med 2002; 162:2494. Castellanos AM. Gentica Humana. Monografas. Bilbao: Carlos Ma. Romeo Casabona, 1995; 276.

70

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Cereghini S. Liver enriched transcription factors and hepatocyte differentiation. FASEB J 1996;10:267-282. Chance RE, Ellis RM, Bromer WW. Porcine proinsulin: characterizaton and amino acid sequence. Science 1968;161:165-167. Chang HR, Cheng CH, Shu KH et al. Study of the polymorphism of angiotensinogen, angiotensin-converting enzyme and angiotensin receptor in type II diabetes with end-stage renal disease in Taiwan. J Chin Med Assoc 2003;66:51-56. Chaves FJ, Pascual JM, Rovira E et al. Angiotensin II ATI receptor gene polymorphism and microalbuminuria in essential hypertension. Am J Hypertens 2001;14:364-370. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nucleotide&val=32187526 Chiu AT, Herblin WF, McCall DE et al. Identification of angiotensin II receptor subty-pes. Biochem Biophys Res Commun 1989;165:196-203. Chiu KC, Chuang L-M, Ryu JM et al. The I27L amino acid polymorphism of hepatic nuclear factor 1 a is associated with insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2178-2183. Chowdhury TA, Dyer PH, Kumar S et al. Lack of association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with diabetic nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Diabet Med 1997;14:837-840. Clausen JO, Hansen T, Bjorbaek C et al. Insulin resistance: interaction between obesity and a common variant of insulin receptor substrate-1. Lancet 1995;346:397-402. Collins JL, Vodovotz Y, Hierholzer C et al. Characterization of the expression of induci-ble nitric oxide synthase in rat and human liver during hemorrhagic shock. Shock 2003;19:117-122. Cong LN, Chen H, Li Y et al. Physiological role of Akt in insulin-stimulated transloca-tion of GLUT4 in transfected rat adipose cells. Mol Endocrinol 1997;ll:1881-1890. Cox NJ. Challenges in identifying genetic variation affecting susceptibility to type 2 diabetes: examples from studies of the calpain-10 gene. Hum Mol Genet 2001;10:2302-2304. Cox TM, Sinclair J. Trastornos polignicos. En: Cox TM, Sinclair J (eds). Biologa Molecular en Medicina, Ia ed. Madrid: Mdica Panamericana, 1998;137-157. Crespi CL, Miller VP. The R144C change in the CYP2C9*2 aleles alters interaction of the cytochrome P450 with NADPHxytochrome P450 oxidoreductase. Pharmacogene-tics 1997;7:203-210. Dai D, Tang J, Rose R et al. Identification of variants of CYP3A4 and characterization of their abilities to metabolize testosterone and chlorpyrifos. J Pharmacol Exp Ther 2001;299:825-831. Daimon M, Oizumi T, Saitoh T et al. Calpain 10 gene polymorphisms are related, not to type 2 diabetes, but to increased serum cholesterol in Japanese. Diabetes Res Clin Pract 2002;56:147-152. D'Alfonso S, Richiardi PM. A polymorphic variation in a putative regulation box of the TNFoc promoter regin. Immunogenetics 1994;39:150-154. Day CP, Grove J, Daly AK et al. Tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance. Diabetologia 1998;41:430-434. De Corte R, Cuppens H, Marynen P et al. Rapid detection of hypervarible regions by the polymerase chain reaction technique. DNA Cell Biology 1990;9:461-469. De Cosmo S, Argiolas A, Miscio G et al. A PC-1 amino acid variant (K121Q) is associated with faster progression of renal disease in patients with type 1 diabetes and albuminuria. Diabetes 2000;49:521-524. De Meyts P, Gu JL, Katuria S et al. Insulinomimetic properties of a synthetic insulin receptor alpha-subunit binding domain. Diabetes 1989;38(S2):1. De Meyts P. The diabetogenic concept of NIDDM. Adv Exp Med Biol 1993;334:89-100. De Silva AM, Walder KR, Aitman TJ et al. Combination of polymorphisms in OB-R and OB gene associated with insulin resistance in Nauruan males. Intern J Obesity 1999;23:816-822.

3-Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

71

Deeb SS, Fajas L, Nemoto M et al. A Prol2Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensiti-vity. Nat Genet 1998;20:284-287. Deinum J, Tarnow L, van Gool JM et al. Plasma renin and prorenin and renin gene va-riation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1904-1911. Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocr Rev 1999;20:649-688. Do YS, Shinagawa T, Tam H et al. Characterization of pur human renal renin. Eviden-ce for a subunit structure. J Biol Chem 1987;262:1037-1043. Doria A, Ji L, Warram JH et al. Ddel polymorphism in the AGTR1 gene. Hum Mol Genet 1994;3:1444. Dryden S, Williams G. The role of hypothalamic peptides in the control of energy balance and body weight. Curr Opin Endo Diabetes 1996;3:51-58. Du XL, Edelstein D, Dimmeler S et al. Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at the Akt site. J Clin Invest 2001;108:1341-1348. Dyer PH, Chowdhury TA, Dronsfield MJ et al. The 5' -end polymorphism of the aldose reducase gene is not associated with diabetic nephropathy in Caucasian Type I diabetic patients. Diabetologia 1999;42:1030-1031. Eiselt R, Domanski TL, Zibat A et al. Identification and functional characterization of eight CYP3A4 protein variants. Pharmacogenetics 2001;ll:447-458. Eriksson JG, Lindi V, Uusitupa M et al. The effects of the prol2Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor-(gamma) 2 gene on insulin sensitivity and insulin metabolism interact with size at birth. Diabetes 2002;51:2321-2324. Esposito DL, Mammarella S, Ranieri A et al. Deletion of Gly723 in the insulin receptor substrate-1 of a patient with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hum Mutat 1996;7:364-366. Evans JC, Frayling TM, Cassell PG et al. Studies of association between the gene for cal-pain-10 and type 2 Diabetes Mellitus in the United Kingdom. Am J Hum Genet 2001;69:544-552. Fingerlin TE, Erdos MR, Watanabe RM et al. Variation in three single nucleotide poly-morphisms in the calpain-10 gene not associated with type 2 diabetes in a large Fin-nish cohort. Diabetes 2002;51:1644-1648. Flockhart DA, Tanus-Santos JE. Implication of cytochrome P450 interactions when pres-cribing medication for hypertension. Arch Intern Med 2002:162:405-412. Frayling TM, Bulman MP, Appleton M et al. A rapid screening method for hepatocyte nuclear factor 1 alpha frame shift mutations; prevalence in maturity-onset diabetes of the young and late-onset non-insulin dependent diabetes. Hum Genet 1997;101:351-354. Frias I, Waugh SM. Probing the a-b subunits interface regin in the insulin receptor, lo-cation of interhalf disulfide(s). Diabetes 1989;38:S60. Frisbee JC, Stepp DW. Impaired NO-dependent dilation of skeletal muscle arterioles in hypertensive diabetic obese Zucker rats. Am J Physiol 2001;281:H1304-H1311. Frisbee JC. Impaired dilation of skeletal muscle micro vessels to reduced oxygen tensin in diabetic obese Zucker rats. Am J Physiol 2001;281:H1568-H1574. Frhbeck G, Gmez-Ambrosi J, Martnez JA. Pre- and postprandial expression of the leptin receptor splice variants OB-Ra and OB-Rb in murine peripheral tissues. Physiol Res 1999;48:189-195. Frhbeck G, Jebb SA, Prentice AM. Leptin: physiology and pathophysiology. Clin Physiol 1998;18:399-419. Fujioka Y, Matozaki T, Noguchi T et al. A novel membrane glycoprotein, SHPS-1, that binds the SH2-domain-containing protein tyrosine phosphatase SHP-2 in response to mitogens and cell adhesin. Mol Cell Biol 1996;16:6887-16899.

72

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Garg A. Insulin resistance in the pathogenesis of dyslipidemia. Diabetes Care 1996;19:387-389. Gellner K, Eiselt R, Hustert E et al. Genomic organization of the human CYP3A locus: identification of a new, inducible CYP3A gene. Pharmacogenetics 2001;ll:lll-121. Gerbitz KD, van den Ouweland JM, Maassen JA et al. Mitochondrial diabetes mellitus: a review. Biochim Biophys Acta 1995;1271:253-260. Ghosh S, Watanabe RM, Huser ER et al. Type 2 diabetes: Evidence for linkage on chromosome 20 in 716 Finnish affected sib pairs. Proc Nati Acad Sci 1999;96:2198-2203. Giovannone B, Scaldaferri ML, Federici M et al. Insulin receptor substrate (IRS) transduction system: distinct and overlapping signaling potential. Diabetes Metab Res Rev 2000;16:434-441. Goldberg RB. Prevencin de la diabetes tipo 2. Clin Med Norteam 1998;4:751-765. Gonzlez FJ, Skoda RC, Kimura S et al. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism. Nature 1988;331:442-446. Gonzlez FJ, Vilbois F, Hardwick JP et al. Human debrisoquine 4-hydroxylase (P450IID1): cDNA and deduced amino acid sequence and assignment of the CYP2D locus to chromosome 22. Genomics 1988;2:174-179. Gotoda T, Mannig BS, Goldenstone AP et al. Leptin receptor gene variation and obesity: Lack of association in White British male population. Hum Mol Gen 1997;6:869876. Graham A, Brown L, Hedge PJ et al. Structure of the human aldose reductase gene. J Biol Chem 1991;266:6872-6877. Grasso P, Leinung MC, Ingher SP et al. In vivo effects of leptin-related synthetic peptides on body weight and food intake in female ob/ob mice: localization of leptin activity to domains between amino acid residues 106-140. Endocrinology 1997;138:1413-1418. Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologa mdica, 9a ed. Mxico: McGraw-Hill nter-americana, 1997. Hadjadj S, Gallois Y, Alhenc-Gelas F et al. Angiotensin-I-converting enzyme insertion/ deletion polymorphism and high urinary albumin concentration in French Type 2 diabetes patients. Diabet Med 2003;20:677-682. Haffner SM, Howard G, Mayer E et al. Insulin sensitivity and acute insulin response in African Americans, non Hispanic Whites, and Hispanics with NIDDM. The insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes 1997;46:63-69. Hager J, Clement K, Franck S et al. A polymorphism in the 5'untraslate regin of the human ob gene is associated with low leptin levis. Internat J Obesity 1998;22:200-205. Haining RL, Jones JP, Henne KR et al. Enzymatic determinants of the substrate specificity of CYP2C9: role of B'-C loop residues in providing the pi-stacking anchor site for warfarin binding. Biochemistry 1999;38:3285-3292. Hamnn A, Mantzoros C, Vidal-Puig A et al. Genetic variability in the TNF-oc promoter is not associated with type II diabetes mellitus (NIDDM). Biochem Biophys Res Comm 1995;211:833-839. Hanis CL, Bertin TK. Juxtaposed short sequence repeat types and haplotypes near exon 3 of the insulin receptor locus among Mexican-Americans. Genomics 1992;12:842845. Hanis CL, Boerwinkle E, Chakraborty R et al. A genome wide search for human non-insulin dependent (type 2) diabetes genes reveis a major susceptibility locus on chromosome 2. Nat Genet 1996;13:161-166. Hanson RL, Ehm MG, Pettitt DJ et al. An autosomal genomic sean for loci linked to type II diabetes mellitus and body mass index in Pima Indians. Am J Hum Genet 1998;63:1130-1138. Har K, Yonezawa K, Sakaue H et al. Normal activation of p70 S6 kinase by insulin in cells over-expressing dominant negative 85kD subunit of phosphoinositide 3-kinase. Biochem Biophys Res Commun 1995;208:735-741.

3-Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

73

Har M, Wang X, Paz VP et al. Non-diabetes-associated mutations in the coding regin of the hepatocyte nuclear factor-4 gamma gene (HNF4G) in Japanese patents with MODY. Diabetologia 2000;43:1064-1069. Harper ME, Ullrich A, Saunders GF. Localization of the human insulin gene to the dis-tal end of the short arm of chromosome 11. Proc Nati Acad Sci 1981;78:4458-4460. Heesom AE, Hibberd ML, Millward A et al. Polymorphism in the 5'-end of the aldose reducase gene is strongly associated with the development of diabetic nephro-pathy in type I diabetes. Diabetes 1997;46:287-291. Heesom KJ, Harbeck M, Kahn CR et al. Insulin action on metabolism. Diabetologia 1997;40:3-9. Heitzer T, Krohn K, Albers S et al. Tetrahydrobiopterin improves endotheliumdepen-dent vasodilatation by increasing nitric oxide activity in patients with type II diabetes mellitus. Diabetologia 2000;43:1435-1438. Henry RR. Glucose control and insulin resistance in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med 1996;124:97-103. Henry RR. Glucose control and insulin resistance in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med 1996;124:97-103. Hers HG. L-aldose reducase. Biochim Biophys Acta 1969;37:120 Hinokio Y, Horikawa Y, Furuta H e al. b Cell ranscripfion facors and diabees no evidence for diabees-associaed muations in the hepaocye nuclear factor 3 P gene (HNF3B) in Japanese paiens wih mauriy-Qnse diabees of he young. Diabees 2000;49:302-305. Hoban PR, Kelsey AM. A Mae III polymorphism wilhin intron A of the insulin (INS) gene deecable by PCR. Nucleic Acids Res 1991;19:5091. Hoban PR, Kelsey AM. Psf I polymorphism wihin he 3' untranslaed regin of the h. sulin gene detecable by he polymerase chain reaclion (INS). Nucleic Acids Res 1991;19:4576. Hoggard N, Mercer JG, Rayner DV e al. Localizaion of lepin receptor mRNA splice variants in murine peripheral tissues by RT-PCR and in situ hybridizaion. Biochem Biophys Res Commun 1997;232:383-387. Holmer SR, Bickeboller H, Hengsenberg C e al. Angioensin convering enzyme gene polymorphism and myocardial infarcion a large associaion and linkage sudy. In J Biochem Cell Biol 2003;35:955-962. Horikawa Y, Iwasaki N, Har M e al. Mulaion in hepaocye nuclear faclor-1 bea gene (TCF2) associaed wilh MODY. Na Gene 1997;17:384-385. Horikawa Y, Oda N, Cox NJ e al. Genetic variation in he gene encoding calpain-10 is associaed wilh type 2 diabetes mellitus. Nal Genel 2000;26:163-175. Horikawa Y, Oda N, Yu L el al. Genetic variaions in calpain-10 gene are not a major factor in the occurrence of type 2 diabetes in Japanese. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:246-247. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF et al. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-a in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 1995;95:2409-2415. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A et al. IRS-1 mediated inhibitor of insulin receptor yrosine kinase acliviy in TNF-oc and obesily-induced insulin resistance. Science 1996;271:665-668. Hou L, Osei-Hyiaman D, Yu H et al. Associaion of a 27-bp repeat polymorphism in ecNOS gene with ischemic sroke in Chinese patients. Neurology 2001;56:490-496. Houseknecht KL, Manzoros CS, Kuliawat R et al. Evidence for lepin binding lo pro-teins in serum of rodents and humans: modulation with obesiy. Diabetes 1996;45:1638-1643. Hsieh KP, Lin YY, Cheng CL et al. Novel mutaions of CYP3A4 in Chinese. Drug Meab Dispos 2001;29:268-273.

74

Seccin -Clasificacin y contexto epidemiolgico

Huang J, Chuang SK, Cheng CL et al. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chnese subjects of major CYP2D6 genotypes. Clin Pharmacol Ther 1999;65:402407. Humma LM, Terra SG. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: Impact on drug response and applications to disease management. Am J Health-Syst Pharm 2002;59:1241-1252. Ibeanu GC, Blaisdell J, Ferguson RJ et al. A novel transversion in the intron 5 donor splice junction of CYP2C19 and a sequence polymorphism in exon 3 contribute to the poor metabolizer phenotype for the anticonvulsant drug S-mephenytoin. J Pharmacol Exp Ther 1999;290:635-640. Ieiri I, Tainaka H, Morita T et al. Catalytic activity of the three variants (He, Leu, and Thr) at amino acid residue 359 in human CYP2C9 gene and simultaneous detection using single strand conformation polymorphism analysis. Ther Drug Minut 2000;22:237-244. Ijzerman RG, Stehouwer CD, Boomsma DI. Evidence for genetic factors explaining the birth weight-blood pressure relation: Analysis in twins. Hypertension 2000;36:1008-1012. Imai Y, Fusco A, Suzuki Y et al. Variant sequences of insulin receptor substrate-1 in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1655-1658. Isse N, Ogawa Y, Tamura N et al. Structural organization and chromosomal assignment of the human obese gene. J Biol Chem 1995;270:27728-27733. Jakobs C, Schweitzer S, Dorland B. Galactitol in galactosemia. Eur J Pediatr 1995;157S2:S50-S52. Jian G, Nepomumuceno L, Hopkins K et al. Exclusive homodimerization of the orphan receptor hepatocyte nuclear factor 4 defines a new subclass of nuclear receptors. Mol Cell Biol 1995;15:5131-5143. Jones A, Dhamrait SS, Payne JR et al. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension. Hypertension 2003;42:500-506. Kador PF. The role of aldose reductase in the development of diabetic complications. Med Res Rev 1988;8:325-352. Kanh R. Insulin action, diabetogenes and the cause of type II diabetes. Diabetes 1994;43:1066-1080. Karvonen M, Pesonen U, Heinonen P et al, Identification of new sequence variants in the leptin gene. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3239-3242. Kashyap SR, Romn L, Masters B et al. The role of nitric oxide in endothelial dysfunction and insulin resistance in healthy subjects and Type 2 diabetic patients. Diabetologia 2002;45:A57. Katsuya T, Koike G, Yee TW et al. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease. Lancet 1995;345:1600-1603. Kharitonenkov A, Chen Z, Sures I et al. A family of proteins that inhibit signaling through tyrosine kinase receptors. Nature 1997;386:181-186. Kido Y, Burks DJ, Withers D et al. Tissue-specific insulin resistance in mice with mutations in the insulin receptor, IRS-1, and IRS-2. J Clin Invest 2000;105:199-205. Klatt P, Schmidt K, Uray G et al. Mltiple catalytic functions of brain nitric oxide synthase. Biochemical characterization, cofactor-requirements, and the role of N ornega-hydroxy-L-arginine as an intermedate. J Biol Chem 1993;268:14781-14787. Kline AD, Becker GW, Churgay LM et al. Leptin is a four-helix bundle: secondary structure by NMR. FEBS Lett 1997;407:239-242. Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV et al. Acute and chronic effect of insulin on leptin production in humans: studies in vivo and in vitro. Diabetes 1996;45:699-701. Krawczak M, Schmidtke J. The decisin theory of paternity disputes: optimization considerations applied to multilocus DNA fingerprinting. J Forensic Sci 1992;37:15251533.

3-Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

75

Krowleski AS, Harrington JT, Williams ME et al. Genetics of diabetic nephropathy: evidence for mayor and minor gene effects. Kidney Int 1999;55:1582-1596. Kumar RS, Thekkumkara TJ, Sen GC. The mRNAs encoding the two angiotensin-converting isozymes are transcribed from the same gene by a tissue-specific choice of alternative transcription initiation sites. J Biol Chem 1991;266:3854-3862. Laakso M, Malkki M, Kekalainen P et al. Insulin receptor substrate-1 variants in non-insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1994;94:1141-1143. Lai E, Clark KL, Burley SK et al. Hepatocyte nuclear factor 3/fork head or "winged helix" proteins: a family of transcription factor of diverse biologic function. Proc Nati Acad Sci 1993;90:10421-10423 . Lamba JK, Lin YS, Thummel K et al. Common allelic variants of cytochrome P4503A4 and their prevalence in different populations. Pharmacogenetics 2002;12:121-132. Laurino S, Bertolini S, Cordera R. Linkage analysis does not support a role for glucokinase gene in the etiology of the type 2. Diabetes mellitus among north western Italians. Mol Cell Endocrinol 1994;104:147-151. Lavan B, Lae W, Lienhard G. The 60 KDa phosphotyrosine protein in insulin-treated adipocytes is a new member of the insulin receptor substrate family. J Biol Chem 1997;272:11439-11443. Lee GH, Proenca R, Montez JM et al. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 1996;379:632-635. Lee HJ, Ahn CW, Ki SJ et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor 1 a is not a common cause of MODY and early-onset type 2 diabetes in Korea. Acta Diabetol 2001;38:123-127. Leong KG, Karsan A. Signaling pathways mediated by tumor necrosis factor alpha. Histol Histopathol 2000;15:1303-1325. Lewis DFV. Essential requirements for substrate binding affinity and selectivity toward human CYP2 family enzymes. Arch Biochem Biophys 2003;409:32-44. Li Q, Xie P, Huang J et al. Polymorphisms and functions of the aldose reductase gene 5' regulatory regin in Chnese patients with type 2 diabetes mellitus. Chin Med J 2002;115:209-213. Lillioja S, Mott DM, Spraul M et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians. N Eng J Med 1993;329:1988-1992. Lindsay RS, Prochazka M, Baier LJ et al. Currently identified genes affecting insulin resistance are not associated with birth weight in the Pima population. Diabet Med 2002;19:882-884. Liu YF, Wat NM, Chung SS et al. Diabetic nephropathy is associated with the 5'-end dinucleotide repeat polymorphism of the aldose reductase gene in Chnese subjects with Type 2 diabetes. Diabetic 2002;Med 19:113-118. Lodwick D, Kaiser MA, Harris J et al. Analysis of the role of angiotensinogen in spontaneous hypertension. Hypertension 1995;25:1245-1251. Lollmann B, Grninger S, Stricker-Krongrad A et al. Detection and quantification of the leptin receptor splice variants Ob-Ra, b and e in different mouse tissues. Biochem Biophys Res Commun 1997;238:648-652. Luque J, Herres A. Anlisis de genes. Deteccin y aplicaciones de los polimorfismos. En: Luque J, Herres A (eds). Biologa Molecular e Ingeniera Gentica. Conceptos, Tcnicas y Aplicaciones en Ciencias de la Salud, Ia ed, Madrid; Harcourt, 2001;379384. Luque J, Herres A. Diversidad del genoma: Polimorfismos. En: Luque J, Herres A (eds). Biologa Molecular e Ingeniera Gentica. Conceptos, Tcnicas y Aplicaciones en Ciencias de la Salud, Ia ed. Madrid: Harcourt, 2001;365-368. Lynn S, Evans JC, White C et al. Variation in the calpain-10 gene affects blood glucose levis in the British population. Diabetes 2002;51:248-249. Maassen JA, Hart LM, Van Essen E et al. Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation. Diabetes 2004;53:S103-S109.

76

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Maassen JA, Janssen GM, Lemkes HH. Mitochondrial diabetes mellitus. J Endocrinol Invest 2002;25:477-484. Maassen JA, van Essen E, van den Ouweland JM et al. Molecular and clinical aspects of mitochondrial diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109:127-134. Maddux BA, Sbraccia P, Kumakura S et al. Membrane glycoprotein PC-1 and insulin resistance in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature 1995;373:448-451. Madej T, Boguski MS, Bryant SH. Threading analysis suggests that the obese gene product may be a helical cytokine. FEBS Lett 1995;373:13-18. Malecki MT, Jhala US, Antonellis A et al. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 1999;23:323-328. Mangelsdorf DJ, Evans RM. The RXR heterodimer and orphan receptor. Cell 1995;83:841-850. Marchand-Brastel Y. Molecular mechanisms of insulin action in normal and insulin-resistant states. Exp Clin End Diabetes 1999;107:126-132. Margolis RN, Schell MJ, Taylor SI et al. Hepatocytes plasma membrane ECTO-ATPase (ppl20/HA4) is a substrate for tyrosine kinase activity of the insulin receptor. Biochem Biophys Res Commun 1990;166:562-566. Martin BC, Warram JH, Krolewski AS et al. Role of glucose and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus: results of a 25-year follow-up study. Lancet 1992;340:925-929. Martin SS, Haruta T, Morris AJ et al. Activated phosphatidylinositol 3-kinase is sufficient to mediate acting rearrangement and GLUT4 translocation in 3T3-L1 adipocytes. J Biol Chem 1996;271:17605-17608. Masuzaki H, Ogawa Y, Sagawa N et al. Non-adipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nat Med 1997;3:1029-1033. Matschinsky FM. Glucokinase as glucose sensor and metabolic signal generator in pancreatic beta-cells and hepatocytes. Diabetes 1990;39:647-652. Matsuoka N, Ogawa Y, Hosoda K et al. Human leptin receptor gene in obese Japanese subjects: evidence against either obesity-causing mutations or association of sequence variants with obesity. Diabetologia 1997;40:1204-1210. Matsutani A, Janssen R, Donis-Keller H et al. A polymorphic (CA)n repeat element maps the human glucokinase gene (GCK) to chromosome 7p. Genomics 1992; 12:319-325. McCarthy MI, Hitaran GA, Hitchins M et al. Glucokinase gene polymorphisms: A gene marker for glucose intolerance in a cohort of elderly Finnish men. Diabet Med 1994;ll:198-204. McGinnis RE, Spielman RS. Insulin gene 5' flanking polymorphism. Length of class 1 aleles in number of repeat units. Diabetes 1995;44:1296-1302. Mclntyre EA, Walker M. Genetics of type 2 diabetes and insulin resistance: knowledge from human studies. Clin Endocrinol 2002;57:303-311. McKusick E. Insulin. Mendelian inheritance in man. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=176730. Consultado en 2003. McLaughlin KJ, Jagger C, Small M et al. Effect of angiotensinogen gene T235 variant on the development of diabetic complications in type II diabetes mellitus. Lancet 1995;346:1160. Mevorach M, Giacca A, Aharon Y et al. Regulation of the endogenous glucose production by glucose per se is impaired in type 2 Diabetes mellitus. J Clin Invest 1998;102:744-753. Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P4502C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br J Clin Pharmacol 1998;45:525-538. Miquerol L, Lpez S, Cartier N et al. Expression of the L-pyruvate kinase gene and the hepatocyte nuclear factor 4 transcription factor in exocrine and endocrine pncreas. J Biol Chem 1994;269:8944-8951.

3-Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

77

Mishra SK, Helms C, Dorsey D et al. A 2-cM genetic linkage map of human chromosome 7p that includes 47 loci. Genomics 1992;12:326-334. Moczulski DK, Burak W, Doria A et al. The role of aldose reducase gene in the susceptbility to diabetic nephropathy in Type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:94-97. Moczulski DK, Scott L, Antonellis A et al. Aldose reducase gene polymorphisms and susceptibiliy to diabetic nephropathy in Type 1 diabetes mellitus. Diabetic Med 2000;17:lll-118. Moller AM, Dalgaard LT, Pociot F et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor 1 a gene in Caucasian families originally classified as having type I diabetes. Diabetologia 1998;41:1528-1531. Moller AM, Durviaux SM, Urhammer SA et al. Hepatocyte nuclear factor 6: associations between genetic variability and type II diabetes and between genetic variability and estimates of insulin secretion. Diabetologia 1999;42:1011-1016. Moller AM, Urhammer SA, Dalgaard LT et al. Studies of the genetic variability of the coding regin of the hepatocyte nuclear factor 4 alpha in Caucasians with maturity onset NIDDM. Diabetologia 1997;40:980-983. Moneada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, and pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev 1991;43:109-142. Morgan L, Pipkin FB, Kalsheker N. Angiotensinogen: molecular biology, biochemistry and physiology. Int J Biochem Cell Biol 1996;28:1211-1222. Morris BJ, Cananzaro DF, Hardman J et al. Human renin gene sequence, gene regula-tion and prorenin processing. J Hypertens 1984;2:S231-S233. Murphy TJ, Alexander RW, Griendling KK et al. Isolation of a cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor. Nature 1991;351:233-236. Myers MG Jr. Leptin receptor signaling and the regulation of Mammalian physiology. Recent Prog Horm Res 2004;59:287-304. Myers MG, White MF. New frontiers in insulin receptor substrate signaling. Trends En-docrinol Meab 1995;6:209-215. Naftilan AJ, Williams R, Burt D et al. A lack of genetic linkage of renin restriction fragment polymorphism with human hypertension. Hypertension 1989;14:614-618. Najjar SM, Accili D, Philippe N et al. Ppl20/ecto-ATPase, an endogenous substrate of the insulin receptor tyrosine kinase, is expressed as two variably spliced isoforms. J Biol Chem 1993;268:1201-1206. Najjar SM, Philippe N, Suzuki Y et al. Insulin-stimulated phosphorylation of recombinant ppl20/HA4, an endogenous substrate of the insulin receptor tyrosine kinase. Biochemistry 1995;34:9341-9349. Neamat-Allah M, Feeney SA, Savage DA et al. Analysis of the association between diabetic nephropathy and polymorphisms in the aldose reducase gene in Type 1 and Type 2 diabetes mellitus. Diabetic Med 2001;18:906-914. Newman B, Selby JV, King MC et al. Concordance for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in male wins. Diabetologia 1987;30:763-768. Nickerson DA, Kolker N, Taylor SL et al. Sequence-based detecion of single nucleotide polymorphisms. Methods Mol Biol 2001;175:29-35. Ninomiya H, Mamiya K, Malsuo S e al. Genetic polymorphism of he CYP2C subfa-mily and excessive serum phenytoin concentration with central nervous system in-loxication. Ther Drug Mord 2000;22:230-232. Noda K, Masuani A, Tanizawa Y e al. Polymorphic microsaellie repeat markers at the glucokinase gene locus are positively associafed wih NIDDM in Japanese. Diabetes 1993;42:1147-1152. Noshi S, Stoffel M, Xiang K et al. Human pancreatic bea-cell glocokinase: cDNA sequence and localizaion of the polymorphic gene to chromosome 7, band pl3. Diabetologia 1992;35:742-747.

78

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

O'Hare T, Pilch PE Separation and characterization of three insulin receptor species that differ in subunit composition. Biochemistry 1988;27:5697-5700. Ohtoshi K, Yamasaki Y, Gorogawa S et al. Association of -786T-C mutaton of endothelial nitric oxide synthase gene with insulin resistance. Diabetologia 2002;45:15941601. Okita K, Yang Q, Yamagata K et al. Human insulin gene is a target gene of hepatocyte nuclear factor-1 (HNF-1) and HNF-lb. Biochem Byophis Res Commun 1999;263:566-569. Orho-Melander M, Klannemark M, Svensson MK et al. Variants in the calpain-10 gene predispose to insulin resistance and elevated free fatty acid levis. Diabetes 2002;51:2658-2664. Owerbach D, Bell GI, Rutter WJ et al. The insulin gene is located on the short arm of chromosome 11 in humans. Diabetes 1981;30:267-270. Park HK, Ahn CW, Lee GT et al. (AC)(n) polymorphism of aldose reducase gene and diabetic microvascular complications in type 2 diabetes mellitus. Diab Res & Clin Pract 2002;55:151-157. Patel YM, Lae MD. Role of calpain in adipocyte differentiation. Proc Nati Acad Sci 1999;96:1279-1284. Pedersen O. Genetics of insulin resistance. Exp Clin End Diabetes 1999;107:113-118. Pelkonen O. Human CYPs: in vivo and clinical aspects. Drug Metab Rev 2002;34:37-46. Pizzuti A, Frittitta L, Argiolas A et al. A polymorphism (K121Q) of human glycoprotein PC-1 gene coding regin is strongly associated with insulin resistance. Diabetes 1999;48:1881-1884. Porzio O, Massimo F, Hribal ML. The Gly972Arg amino acid polymorphism in IRS-1 impairs insulin secrecin in pancreatic P cells. J Clin Invest 1999;104:357-364. Quon MJ, Chen H, Ing BL et al. Roles of 1-phosphatidylinositol 3-kinase and ras in regulating translocation of GLUT-4 in transfected rat adipose cells. Mol Cell Biol 1995;15:5043-5011. Rasmussen SK, Urhammer SA, Berglund L et al. Variants within the calpain-10 gene on chromosome 2q37 (NIDDM1) and relationships to type 2 diabetes, insulin resistan-ce and impaired acute insulin secretion among Scandinavian Caucasians. Diabetes 2002;51:3561-3567. Rasmussen SK, Urhammer SA, Hansen T et al. Variability of the insulin receptor substrate-1, hepatocyte nuclear factor-l(alpha)(HNF-(alpha), HNF-4(alpha), and HNF-6 genes and size at birth in a population-based sample of young Danish subjects. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2951-2953. Rebbeck TR, Jaffe JM, Walker AH et al. Modification of clinical presentation of prostate tumors by a novel genetic variant in CYP3A4. J Nati Cncer Inst 1998;90:1225-1229. Errata en J Nati Cncer Inst 1999;91:1082. Regazzi R, Verchere CB, Halban PA et al. Insulin production: from gene to granule. Diabetologia 1997;40:B33-B38. Rettie AE, Wienkers LC, Gonzlez FJ et al. Impaired (S)-warfarin metabolism catalyzed by the R144C allelic variant of CYP2C9. Pharmacogenetics 1994;4:39-42. Rich SS. Mapping genes in diabetes: genetic epidemiological perspective. Diabetes 1990;39:1315. Riedel H, Dull TJ, Schlessinger J et al. Cytoplasmic domain determine signal specificity, cellular characteristic and influence ligand binding of epidemial factor and insulin receptor. EMBO J 1989;8:2943-2954. Rifkind AB, Lee C, Chang TK et al. Arachidonic acid metabolism by human cytochrome P450s 2C8,2C9,2E1 and 1A2: regioselective oxygenation and evidence for a role for CYP2C enzymes in arachidonic acid epoxygenation in human liver microsomes. Arch Biochem Biophys 1995;320:380-389. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levis. J Clin Invest 1990;86:1343-1346.

i|< i \ - \ i

3-Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

79

Ristow M, Muller-Wieland D, Pfeiffer A ET AL. Obesity associated with a mutaton in a genetic regulator of adipocyte differentiation. N Engl J Med 1998^39:953-959. Ritz E, Rychik I, Shomig M et al. Blood pressure in diabetic nephropathy? Current controversies. J Intern Med 2001;249:215-223. Rock FL, Altmann SW, van Heek M et al. The leptin haemopoietic cytokine fold is stabilized by an intrachain disulfide bond. Horm Metab Res 1996;28:649-652. Romkes M, Faletto MB, Blaisdell JA et al. Cloning and expression of complementary DNAs for mltiple members of the human cytochrome P450IIC subfamily. Biochemistry 1991;30:3247-3255. Rosmond R, Chagnon YC, Holm G et al. Hypertension in obesity and the leptin receptor gene locus. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3126-3131. Ruggementi P, Mosconi L, Sangalli F. Glomerular size selective dysfunction in type NIDDM is not ameliorated by ACE inhibition or by calcium channel blockage. Kidney Int 1999;55:984-994. Saghizadeh M, Ong JM, Garvery WT et al. The expression of TNFa by human muscle. Relationship to insulin resistance. J Clin Invest 1996;97:1111-1116. Saladin R, De Vos P, Guerre-Millo M et al. Transient increase in obese gene expression after food intake of insulin administration. Nature 1995;377:527-529. Salido E, Hernndez D, Torres A. Avances moleculares y teraputicos en la diabetes: perspectivas de futuro. Nefrologa 2001;21:112-120. Snchez CJ, Flores MSE, Machorro LMV et al. Polymorphisms in candidate genes for type 2 diabetes mellitus in a Mexican population with metabolic syndrome findings. Diabetes Res Clin Pract 2004;63:47-55. Schmidt S, Ritz E. Genetic determinants of diabetic renal disease and their impact on therapeutic interventions. Kidney Int Suppl 1997;63:S27-S31. Schmidt S, Sharma AM, Zilch O et al. Association of M235T variant of the angiotensi-nogen gene with familial hypertension of early onset. Nephrol Dial Transplant 1995;10:1145-1148. Schneider MP, Erdmann J, Delles C et al. Functional gene testing of the Glu298Asp poly-morphism of the endothelial NO synthase. J Hypertens 2000;18:1767-1773. Schrader AP, Zee RY, Morris BJ. Association analyses of Nsil RFLP of human insulin receptor gene in hypertensives. Clin Genet 1996;49:74-78. Schwartz JB. The influence of sex on pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 2003;42:107-121 Schwartz MW, Stephen CW, Porte JR et al. Central nervous system control of food intake. Nature 2000;404:661-671. Seino S, Bell GI. Alternative splicing of human insulin receptor messenger RNA. Biochem Biophys Res Commun 1989;159:312-316. Seino S, Seino M, Bell GI. Human insulin-receptor gene. Partial sequence and amplification of exons by polymerase chain reaction. Diabetes 1990;39:123-128. Seino S, Seino M, Nishi S et al. Structure of the human insulin receptor gene and characterization of its promoter. Proc Nati Acad Sci 1989;86:114-118. Sesti G, Federeci M, Hribal M. Defects of the insulin receptor substrate (IRS) system in human metabolic disorders. FASEB J 2001;15:2099-2011. Shepherd PR, Nave BT, Siddle K. Insulin stimulation of glycogen synthesis and glycogen synthase activity is blocked by wortmannin and rapamycin in 3T3-L1 adipocy-tes: evidence for the involvement of phosphoinositide 3-kinase and p70 ribosomal protein-S6 kinase. Biochem J 1995;l;305:25-28. Shier P, Watt VM. Primary structure of a putative receptor for a ligand of the insulin fa-mily. J Biol Chem 1989;264:14605-14608. Shimada F, Makino H, Hashimoto N et al. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus associates with a mutation of the glucokinase gene in a Japanese family. Diabetologia 1993;36:433-437.

80

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Shimokawa K, Sakura H, Otabe S et al. Analysis of the glucokinase gene Promoter in Japanese Subjects with Non-insulin-Dependent Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1994;73:883-886. Shimomura H, Sanke T, Hanabusa T et al. Nonsense mutation of islet-1 gene (Q310X) found in a type 2 diabetic patient with a strong family history. Diabetes 2000;49:1597-1600. Shintani M, Ikegami H, Yamamoto E et al. A novel microsatellite polymorphism in the human OB gene: a highly polymorphic marker for linkage analysis. Diabetologia 1996;39:1398-1401. Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML et al. Nocturnal rise of leptin in lean, obese and non-insulin dependent diabetes mellitus subjects. J Clin Invest 1996;97:1344-1347. Sladek FM, Zhong W, Lai E et al. Liver-enriched transcription factor HNF-4 is a novel member of the steroid hormone receptor superfamily. Genes Development 1990;4:2353-2365. Sladek FM. Orphan receptor HNF-4 and liver-specific gene expression. Receptor 1994;4:64. Smith PR, Dronsfield MJ, Mijovic CH et al. The mitochondrial tRNA[Leu(UUR)] A to G 3243 mutation is associated with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes in a Chnese population. Diabet Med 1997;14:1026-1031. Songyang Z, Carraway KL, Eck MJ et al. Catalytic specificity protein-tyrosine kinase is critical for selective signaling. Nature 1995;373:536-539. Sreenan SK, Zhou YP, Otani K et al. Calpains play a role in insulin secretion and action. Diabetes 2001;50:2013-2020. Steiner DF, Clark JL, Nolan C et al. Proinsulin and the biosynthesis of insulin. Recent Prog Horm Res 1969;25:207-282. Stern MP, Duggirala R, Mitchell BD et al. Evidence for linkage of regions on chromosomes 6 and 11 to plasma glucose concentrations in Mexican Americans. Genome Res 1996;6:724-734. Steward DJ, Haining RL, Henne KR et al. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3. Pharmacogenetics 1997;7:361-367. Stoffel M, Bell KL, Blackburn CL et al. Identification of glucokinase mutations in subjects with gestational diabetes mellitus. Diabetes 1993;42:937-940. Stoffers DA, Ferrer J, Clarke WL et al. Early-onset type II diabetes mellitus (MODY 4) linked to IPF 1. Nature Genet 1997;17:138-139. Stone LM, Kahn SE, Fujimoto WY et al. A variation at position -30 of the beta-cell glucokinase gene promoter is associated with reduced beta-cell function in middle aged Japanese-American men. Diabetes 1996;45:422-428. Stubbins MJ, Harries LW, Smith G et al. Genetic analysis of the human cytochrome P450 CYP2C9 locus. Pharmacogenetics 1996;6:429-439. Stuehr DJ, Kwon NS, Nathan CF et al. N omega-hydroxy-L-arginine is an intermediate in the biosynthesis of nitric oxide from L-arginine. J Biol Chem 1991;266:6259-6263. Stumvoll M, Fritsche A, Madaus A et al. Functional significance of the UCSNP-43 polymorphism in the CAPN10 gene for proinsulin processing and insulin secretion in non-diabetic Germans. Diabetes 2001;50:2161-2163. Stumvoll M, Hring H. The peroxisome proliferator-activated receptor 2 Prol2Ala polymorphism. Diabetes 2002;51:2341-2347. Sugimoto K, Katsuya T, Ishikawa K et al. UCSNP-43 G/A polymorphism of calpain-10 gene is associated with hypertension and dyslipidemia in Japanese population. Genetics/gene therapy. AJH 2003;16:121. Sun XJ, Rothenberg P, Kahn CR et al. Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein. Nature 1991;352:73-77. Sun XJ, Wang LM, Zhang Y et al. Role of IRS-2 in insulin and cytokine signaling. Nature 1995;377:173-177.

3-Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

81

Suzuki Y, Iizuka T, Kobayashi T et al. Diabetes mellitus associated with the 3243 mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) mutation: insulin secretion and sensitivity. Metabolism 1997;46:1019-1023. Suzuki Y, Suzuki S, Hinokio Y et al. Diabetes associated with a novel 3264 mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) mutation. Diabetes Care 1997;20:1138-1140. Tanizawa Y, Chiu KC, Province MA et al. Two microsatellite repeat polymorphisms flanking opposite ends of the human glucokinase gene: use in haplotype analysis of the Welsh Caucasians with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1993;36:409-413. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell 1995;83:1263-1271. Tawata M, Kurihara A, Gan N et al. Variant forms of glucokinase gene in Japanese patients with late-onset type 2 diabetes. Acta Diabetol 1994;31:238-241. Taylor SI. Insulin action, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS et al., (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001;1433-1470. Temple IK, Gardner RJ, Robinson DO et al. Further evidence for an imprinted gene for neonatal diabetes localized to chromosome 6q22-q23. Hum Mol Genet 1996;5:11171121. Thayer JF, Merritt MM, Sollers JJ et al. Effect of angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism DD genotype on gh-frequency heart rate variability in African Americans. Am J Cardiol 2003;92:1487-1490. Thomas GN, Tomlinson B, Chan JC et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms, blood pressure, dyslipidemia, and diabetes in Hong Kong Chnese: a significant association of tne ACE insertion/deletion polymorphism with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:356-361. Thompson DB, Ravussin E, Bennett PH et al. Structure and sequence variation at the human leptin receptor gene in lean and obese Pima Indians. Hum Mol Genet 1997;6:675-679. Timar-Peregrin A, Guy RG. Recovery of microvascular responses during streptozotocin-induced diabetes. Eur J Pharmacol 2001;414:63-70. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993;45:205-251. Tribe RM, Thomas CR, Poston L. Flow-induced dilatation in isolated resistance arteries from control and streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 1998;41:34-39. Ukkola O, Erkkila PH, Savolainen MJ et al. Lack of association between polymorphisms of catalase, copper-zinc superoxide dismutase (SOD), extracellular SOD and endothelial nitric oxide synthase genes and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. J Int Med 2001;249:451-459. Ulrich A, Dull TJ, Gray A et al. Genetic variation in the human insulin gene. Science 1980;209:612-615. Ullrich A, Dull TJ, Gray A et al. Variation in the sequence and modification state of the human insulin gene flanking regions. Nucleic Acids Res 1982;10:2225-2240. Urhammer SA, Moller AM, Nyholm B et al. The effect of two frequent amino acid variants of the hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene on estimates of the pancreatic beta-cell function in Caucasian glucose-tolerant first-degree relatives of type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3992-3995. Urhammer SA, Rasmussen SK, Kaisaki PJ et al. Genetic variation in the hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene in Danish Caucasians with late-onset NIDDM. Diabetes 1997;40:473-475. Vaisse C, Kim J, Espinosa R et al. Pancreatic islet expression studies and polymorphic DNA markers in the genes encoding hepatocyte nuclear factor 3 alpha, 3 beta, 3 gamma, 4 gamma and 6. Diabetes 1997;46:1364-1367.

82

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Vallance P, Hingorani A. Endothelial nitric oxide in humans in health and disease. International J Exp Pathol 1999;80:291-303. Valve R, Sivenius K, Miettinen R et al. Two polymorphisms in the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene are associated with severe overweight among obese women. J Clin Endocrinol Meta 1999;84:3708-3712. Van den Ouweland JM, Maechler P, Wollheim CB et al. Functional and morphological abnormalities of mitochondria harboring the tRNA(Leu)(UUR) mutation in mitochondrial DNA derived from patients with maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) and progressive kidney disease. Diabetologia 1999;42:485-492. Van Essen GG, Rensma PL, de Zeeuw D et al. Association between angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy. Lancet 1996;347:94-95. Van Etten RW, de Koning EJP, Verhaar MC et al. Impaired NO-dependent vasodilatation in patients with type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus is restored by acute administration of folate. Diabetologia 2002;45:1004-1010. Velho G, Petersen KF, Perseghin G et al. Impaired hepatic glycogen synthesis in glucokinase-deficient (MODY-2) subjects. J Clin Invest 1996;98:1755-1761. Vionnet N, Stoffel M, Takeda J et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature 1992;356:721-722. Wandel C, Witte JS, Hall JM et al. CYP3A activity in African American and European American men: population differences and functional effect of the CYP3A4*1B5'promoter regin polymorphism. Clin Pharmacol Ther 2000;68:82-91. Wang J, Liu R, Hawkins M et al. A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene ex-pression in muscle and fat. Nature 1998;393:684-688. Wang XL, Wang J. Endothelial nitric oxide synthase gene sequence variations and vascular disease. Mol Genet Metab 2000;70:241-251. Warpeha KM, Xu W, Liu L et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT)n repeat of NOS2A in diabetic retinopathy. FASEB J 1999;13:1825-1832. Westlind A, Lofberg L, Tindberg N et al. Interindividual differences in hepatic expression of CYP3A4: relationship to genetic polymorphism in the 5'-upstream regulatory regin. Biochem Biophys Res Commun 1999;259:201-205. White MF, Kahn CR. The insulin signaling system. J Biol Chem 1994;269:l-4. White MF, Shoelson SE, Keutmann H et al. A cascade of tyrosine autophosporylation in the b-subunit activates the phosphotransferase of the insulin receptor. J Biol Chem 1988;263:2969-2980. White MF, Yenush L. The IRS-signaling system. A network of docking proteins that mediate insulin and cytokine action. Curr Top Microbiol Immuno 1998;228:179-208. White MF. The insulin signaling system and the IRS proteins. Diabetologia 1997;40:S2-S17. Wiesner G, Vaz M, Collier G et al. Leptin is released from the human brain: influence of adiposity and gender. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2270-2274. Wilson AG, de Vries N, Pociot F et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor a promoter regin is strongly associated with HLA Al, B8 and DR3 aleles. J Exp Med 1993;177:557-560. Withers D, Gutirrez J, Towery H et al. Disruption of IRS-2 causes type 2 diabetes in mice. Nature 1998;391:900-904. Wollheim CB. Beta-cell mitochondria in the regulation of insulin secretion: a new cul-prit in type II diabetes. Diabetologia 2000;43:265-277. World Health Organization. Department of Noncommunicable Disease Surveillance. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Geneva, 1999;WHO/NCD/NCS/99.2;l-59. Wu HP, Tai TY, Chuang LM et al. CA-repeat microsatellite polymorphisms of the glucokinase gene and its association with non-insulin-dependent diabetes mellitus in Taiwanese. Diabetes Res Clin Pract 1995;30:21-26.

3-Epidemiologa molecular en la diabetes mellitus y sus complicaciones

83

Xiang K, Granqvist M, Seino M et al. Microsatellite polymorphism in human insulin receptor gene (INSR) on chromosome 19. Nucleic Acids Res 1991;19:5094. Xie HG, Prasad HC, Kim RB et al. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance. Adv Drug Del Rev 2002^4:1257-1270. Yamada S, Nishigori H, Onda H et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-lalp-ha gene (MODY3) are not a major cause of late-onset NIDDM in Japanese subjects. Diabetes 1997;46:1512-1513. Yamagata K, Furuta H, Oda N et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4 alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature 1996;384:458-460. Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3). Nature 1996;384:455-458. Yasar U, Aklillu E, Canaparo R et al. Analysis of CYP2C9*5 in Caucasian, Oriental and Black-African populations. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:555-558. Yasar U, Eliasson E, Dahl ML et al. Validacin of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant aleles in a Swedish population. Biochem Biophys Res Commun 1999;254:628-631. Ye S, Dhillon S, Seear R et al. Epistatic interaction between variations in the angiotensin I converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor genes in relation to extent of coronary atherosclerosis. Heart 2003;89:1195-1199. Yen CJ, Beamer BA, Negri C et al. Molecular scanning of human peroxisome prolifera-tor-activated receptor-gamma (hPPAR gamma) gene in diabetic Caucasians: iden-tification of a Prol2Ala PPAR gamma 2 missense mutation. Biochem Biophys Res Commun 1997;241:270-274. Yip CC, Hsu H, Patel RG et al. Localization of the insulin binding site to the cysteinesrich regin of the insulin receptor alpha-subunit. Biochem Biophys Res Commun 1988;157:321-329. Yoshizawa T, Sorimachi H, Tomioka S et al. A catalytic subunit of calpain possesses full proteolytic activity. FEBS Lett 1995;358:101-103. Young RP, Chan JC, Critchley JA et al. Angiotensinogen T235 and ACE insertion/dele-tion polymorphisms associated with albuminuria in Chinese type 2 diabetic pa-tients. Diabetes Care 1998;21:431-437. Zaman MM, Yoshiike N, Tanaka H. Dissecting the contradictory findings of angiotensin converting enzyme genetic polymorphism with blood pressure and hyperten-sion. Bangladesh Med Res Counc Bull 2001;27:90-95. Zamorano PL, Mahesh VB, De Sevilla LM et al. Expression and localization of the leptin receptor in endocrine and neuroendocrine tissues of the rat. Neuroendocrino-logy 1997;65:223-228. Zanchi A, Moczulski DK, Hanna LS et al. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism. Kidney Int 2002;57:405-413. Zee RY, Lou YK, Morris BJ. Insertion variant in intron 9, but not microsatellite in intron 2, of the insulin receptor gene is associated with essential hypertension. J Hyper-tens Suppl 1994;12:S13-S22. Zhang F, Basinski MB, Beals JM et al. Crystal structure of the obese protein leptin-ElOO. Nature 1997;387:206-209. Zhang X, Erdmann J, Regitz-Zagrosek V et al. Evaluation of three polymorphisms in the promoter regin of the angiotensin II type I receptor gene. J Hypertens 2000;18:267-272. Zhang Y, Proenca R, Maffei M et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425-432.

84

Seccin I-Clasificacin y contexto epidemiolgico

Zhang Y, Zhang KX, Wang GL et al. Angiotensin II type 2 receptor gene polymorphisms and essential hypertension. Acta Pharmacol Sin 2003;24:1089-1093. Zhou L, Chen H, Lin CH et al. Insulin receptor substrate-2 (IRS-2) can mediate the ac-tion of insulin to stimulate translocaton of GLUT4 to the cell surface in rat adipo-se cells. J Biol Chem 1997;272:29829-29833.

SECCIN II

Bases para el diagnstico

Contenido
4. Gentica de la diabetes mellitus 5. Etiopatogenia, cuadro cltnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1 6. Patogenia, cuadro cltnico y diagnstico de la diabetes tipo 2

Gentica de la diabetes mellitus

Jos Snchez Corona Diana Garca Cruz Alejandro Bravo Cullar

DIABETES MELLITUS TIPO 1

La clasificacin de la diabetes mellitus (DM) en idioptica y diabetes o intolerancia a la glucosa relacionada con sndromes de etiologa gentica y otras alteraciones, resulta de utilidad porque la mayor parte de los casos de DM pertenece a la primera categora. La variante idioptica se subdivide en dependiente de insulina o tipo 1, no dependiente de insulina o tipo 2 (de inicio en el adulto), gestacional y asociada con otros desrdenes mdicos. En cuanto a la diabetes que se vincula con sndromes genticos, si bien no se comprende en todos los casos, los riesgos de recurrencia se establecen mejor por la forma de herencia de esos sndromes. De acuerdo con las causas de la diabetes mellitus, la American Diabetes Association (ADA) recientemente public nuevos criterios diagnsticos. El Comit de la ADA recomienda usar la denominacin tipo 1A para la diabetes mediada por procesos inmunitarios con destruccin de los islotes de las clulas beta pancreticas y la denominacin tipo IB para la que no es mediada por procesos inmunitarios y se acompaa de una grave deficiencia de insulina. Alrededor de 90% de los nios de raza blanca presentan diabetes mellitus tipo 1A, mientras que el 50% de los nios de origen hispnico o negro no presentan todas las caractersticas de la diabetes mellitus tipo 1A, como son la ausencia de autoanticuerpos antiislotes o alelos del complejo mayor de histocompatibilidad de alto riesgo.
ESTUDIOS GENTICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

La hiptesis de que la diabetes mellitus es un trastorno hereditario se apoya en los antecedentes familiares. Un mtodo para investigar la agregacin familiar es comparar la prevalencia de diabetes en parientes especficos de individuos afectados con los parientes de controles no diabticos por medio de distintos marcadores, como pruebas de tolerancia a la glucosa oral o intravenosa e inducida por cortisona, mostrando que la prevalencia es ms alta entre los parientes de diabticos (usualmente entre 10 y 30% para los padres o parientes
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Seccin Il-Bases para el diagnstico

cercanos) en comparacin con una prevalencia de hasta el 6% en los parientes de individuos no diabticos. Los estudios en gemelos confirman la importancia de los factores genticos en la etiologa de la diabetes. Como los gemelos monocigticos comparten todos los genes, se espera una concordancia mayor en aquellas alteraciones de etiologa puramente gentica, mientras que los dicigticos, al compartir la mitad de sus genes, presentan concordancia equivalente a la de los hermanos. La concordancia para la diabetes mellitus tipo 1A es de aproximadamente 50% para los gemelos monocigticos, lo cual sugiere que depende tanto de factores ambientales como genticos, pues el riesgo para los parientes en primer grado es de 5%. La concordancia entre diabetes mellitus tipos 1 y 2 es muy diferente.
HETEROGENEIDAD GENTICA EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Las evidencias clnicas y genticas permiten identificar a la diabetes tipos 1 y 2 como dos grupos distintos (cuadro 4-1), segn se desprende de estudios en gemelos y fisiolgicos. Adems, los estudios inmunolgicos permiten determinar la importancia de estos mecanismos en la etiologa de la diabetes tipo 1, lo que no ocurre para la tipo 2. El descubrimiento de la inmunidad mediada por clulas organoespecficas de los islotes pancreticos, as como la demostracin de los anticuerpos contra las clulas beta de estos mismos islotes, permiti poner de manifiesto un mecanismo autoinmunitario en la patogenia de la diabetes dependiente de insulina. En un principio, estos mecanismos solamente se detectaron en diabticos dependientes de insulina con una enfermedad endocrina autoinmunitaria coexistente, si bien poco despus se identificaron en diabticos juveniles (60 a 80%). Los estudios de anticuerpos anticlulas de los islotes apoyan la distincin entre diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, ya que los autoanticuerpos estuvieron presentes en 30 a 40% en el primer grupo y slo en 5 a 8% en el ltimo. Los principales determinantes genticos en la diabetes mellitus tipo 1A se hallan en el complejo mayor de histocompatibilidad, con mltiples polimorfismos de varios loci gnicos. La asociacin de los antgenos HLA ha permitido establecer las diferencias etiolgicas entre diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, encontrando que alrededor del 95% de los pacientes con tipo 1 tienen DR3, DR4 o ambos. En cuanto a los haplotipos para este tipo de diabetes, cabe decir que ms del 90% de los pacientes presentan ya sea el haplotipo DR3, DQ2 (DQ2 = DQAl*0501, BDQl*0201) o el haplotipo DR4, DQ8 (DQ8 = DQAl*0301, DQBl*0302) y uno u otro de estos haplotipos se encuentran en 40 a 50% de la poblacin de raza blanca. Sin embargo, en la diabetes mellitus tipo 1 A, entre 30 y 50% de los pacientes son heterocigotos para DR3, DQ2/DR4, DQ8 comparados con el 2.4% de la poblacin general. La presencia de heterocigotos DR3/DR4 es mayor en pacientes que presentan la enfermedad antes de los cin-co aos de edad (50%) y ms baja en adultos con diabetes mellitus tipo 1A. Los estudios epidemiolgicos describen que los individuos que portan el haplotipo DR4/DQ8 y DR3/DQ2 presentan la mayor predisposicin a la diabetes mellitus tipo 1 cuyo componente inmunolgico es conocido. Es interesante que muchos de los pacientes no dependientes de insulina, aun positivos a anticuer-

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

pos, evolucionen con el tiempo a dependientes de insulina. Ellos tienen una respuesta plana de insulina a la carga de glucosa y tambin presentan los ant-genos DR3 y DR4; esto sugiere que desde la perspectiva etiolgica, dichos casos pertenecen a la categora dependiente de insulina. Los estudios inmuno-lgicos permiten separar las alteraciones (juvenil o adulto) y combinar otras (dependientes de insulina y no dependientes de insulina).
DIABETES MELLITUS TIPO 1 Y DIFICULTADES EN EL ANLISIS GENTICO

El descubrimiento de la asociacin de los antgenos HLA con la diabetes mellitus tipo 1 hizo suponer que la utilizacin de esa asociacin en estudios apropiados podra dejar claro el mecanismo gentico. Sin embargo, si bien es cierto que las asociaciones con HLA prueban ser una herramienta til en la investigacin del mecanismo gentico y su patogenia y aunque se ha identificado la regin gentica que confiere la principal susceptibilidad gentica para diabetes mellitus tipo 1, el modo de herencia an es motivo de controversia, ya que se proponen diferentes formas de herencia. Existen muchos factores que confunden los intentos para analizar la gentica de la diabetes mellitus tipo 1, como la penetrancia reducida, la confusin de ligamiento y asociacin y la heterogeneidad en esta patologa. La penetrancia reducida indica que lo que se hereda en la diabetes mellitus tipo 1 es la susceptibilidad a la enfermedad; se requieren otros factores, presumiblemente ambientales, para convertir esta susceptibilidad en un cuadro clnico. La nica estimacin es la concordancia en gemelos y la mejor estimacin es quiz que un tercio de las personas con los genes para diabetes mellitus tipo 1 desarrollar la enfermedad clnica. Otro problema es la probable asociacin de HLA con la diabetes mellitus tipo 1 tanto en la poblacin como en familias, entendindose por asociacin la presencia de dos o ms caractersticas fenotpicas en miembros de una familia, ms all de lo que se espera al azar. Si la enfermedad ocurre con ms frecuencia en un alelo particular de un locus gentico bien definido, entonces el rasgo con determinacin gentica usualmente se considera importante en la patogenia de la enfermedad. Por ligamiento se entiende un fenmeno diferente, las posiciones relativas de los loci gnicos en el mapa cromosmico, es decir, si dos genes estn ligados (localizados cerca uno del otro en el mismo cromosoma), tienden a acompaarse uno al otro en la meiosis y entonces se segregan juntos de manera vertical en el rbol genealgico. Sin embargo, en razn del entrecruzamiento o recombinacin durante la meiosis, los alelos especficos en loci ligados no se asociarn con la enfermedad a travs de la poblacin. La asociacin por lo general conlleva cierta relacin etiolgica entre el alelo marcado y la enfermedad; por ejemplo, la asociacin entre el grupo sanguneo O y las lceras duodenales. Por lo tanto, el ligamiento es casi siempre un fenmeno que sucede dentro de familias y no a travs de poblaciones, mientras que la asociacin es un fenmeno de poblaciones y no de familias. Sin embargo, lo que sucede con la regin HLA es totalmente diferente, ya que los alelos en varios loci de HLA estn en "desequilibrio de ligamiento". La explicacin ms simple para entender el desequilibrio de ligamiento es que las fuer-

4-Gentica de la diabetes mellitus

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zas selectivas tienden a discriminar y, por lo tanto, retienen ciertas combinaciones ventajosas de antgenos.
MODOS DE HERENCIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Algunos proponen que la susceptibilidad para la diabetes mellitus tipo 1 se transmite en diferentes formas de herencia; se basan sobre todo en estudios de antgenos HLA en la poblacin y en estudios de haplotipos HLA en familias. La asociacin de diabetes mellitus tipo 1 involucra dos antgenos, HLADR3 y DR4, presentes en alrededor del 95% de los casos. Sin embargo, dichos antgenos no son patognomnicos de la DM tipo 1; aunque la mitad de la poblacin estadounidense tiene uno u otro y 1 a 3% posee ambos, alrededor de 0.5% de los individuos desarrollan diabetes mellitus tipo 1. La posibilidad de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 aumenta en 12 a 24% si uno de los hermanos la presenta con HLA-DR3-DR4. Actualmente se sabe que la regin HLA clase II consta de por lo menos tres loci gnicos: DR, DQ y DP, los cuales codifican una glucoprotena algo diferente que consiste en dos cadenas peptdicas a y p. En las poblaciones caucsicas, el locus con susceptibilidad para diabetes mellitus tipo 1 fue el DQ con el alelo DQ 1*0302, presentando un riesgo ms alto. En pacientes estadounidenses de origen mexicano con diabetes mellitus tipo 1 fueron los alelos DR 1*0402-DQ 1*0302. Por otra parte, los alelos DQ l*0411-DQ 1*0302 (haplotipos de nativos estadounidenses) protegen contra la diabetes mellitus tipo 1. En poblaciones caucsicas y mexicanas de origen estadounidense, el locus DPI participa en la susceptibilidad a diabetes mellitus tipo 1 y muchos loci de la clase II estn incluidos en la susceptibilidad a la variante tipo 1 con asociaciones tanto a las regiones DQ, DQ, DP y DR; sin embargo, todava no est claro si estos genes causan riesgo de diabetes mellitus tipo 1. Existen al menos dos formas de susceptibilidad a diabetes mellitus tipo 1: la asociada con DR3 y la asociada con DR4. Esta ltima parece actuar de manera autosmica dominante. La forma DR3 (forma autoinmunitaria) se caracteriza por una persistencia de anticuerpos de clulas de los islotes pancreticos e inmunidad mediada por alelos antipancreticos, as como una prdida relativa a la respuesta de los anticuerpos a la insulina exgena y una edad de aparicin en adultos. La otra forma es la asociada con DR4, la cual presenta un incremento en la respuesta de los anticuerpos a la insulina exgena, inmunogenicidad a la insulina y una edad de aparicin ms temprana; tambin puede presentar estacionalidad, as como relacin con infecciones virales. Tambin se ha observado un aumento en la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 entre descendientes de varones afectados en comparacin con las mujeres afectadas y se encontr que los padres con el alelo DR4 tienen mayores probabilidades de transmitir este alelo a sus hijos diabticos o no diabticos que las madres con este mismo alelo. En estudios de frecuencia de genotipos en probandos caucsicos con diabetes mellitus tipo 1, la transmisin de padres afectados a hijos afectados indica que el alelo DR3 predispone a una forma "parecida a la recesiva", el DR4 a una forma "parecida a la dominante" o "intermedia" y un efecto sinrgico con los dos tipos HLA, pues DR2 da un efecto

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

protector y DR5 uno levemente protector; DR1 y DRw8 dan efectos predisponentes y DR3 y DR4 francamente predisponentes. Sin embargo, la susceptibilidad para diabetes se define mejor con la combinacin de alelos HLA-DR y HLA-DQ. En estudios de susceptibilidad que analizaron los alelos HLA-DQ se observ que HLA-DQwl.2 era protector, encontrndose en slo el 2.3% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en comparacin con 36.4% de los pacientes controles. Este efecto tena una "proteccin dominante" sin importar que otro alelo estuviera presente. Por otra parte, HLA-DQw8 incrementa el riesgo para diabetes mellitus tipo 2 con un efecto de "susceptibilidad dominante". Cuando los alelos DR y DQ se expresan especficamente de manera autosmica dominante, pueden proteger de la diabetes mellitus tipo 1A. La molcula protectora ms comn es DQAl*0102, DQBl*0602, la cual est presente en el 20% de poblacin control, mientras que slo est presente en el 1% de los nios con diabetes mellitus tipo 1A. Tambin son tiles los estudios de deteccin para cualquiera de los siguientes marcadores inmunolgicos: anticuerpos de las clulas de los islotes, autoanticuerpos de microinsulina, autoanticuerpos GAD6 y autoanticuerpos ICA512. Las pruebas de deteccin de cualquiera de los tres anticuerpos garantiza que se detecten todos los individuos positivos a los anticuerpos mltiples.
GENES NO-HLA Y DIABETES MELLITUS TIPO 1

Se ha identificado un segundo locus para la diabetes mellitus tipo 1; se encuentra cerca del gen de la insulina, en el brazo corto del cromosoma 11. La aplicacin de la metodologa reciente, como la prueba de la distorsin de la transmisin, ha apoyado su participacin en la susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 1. Debido al carcter heterogneo, polignico, o ambos, de la enfermedad, tambin se ha relacionado con una veintena de loci que no pertenecen al complejo mayor de histocompatibilidad. Actualmente se considera que slo un loci ha sido bien identificado (en el cromosoma Ilp5.5), el cual contribuye aproximadamente con el 10% de la agregacin familiar de la diabetes mellitus tipo 1A. Esta es una regin polimrfica del gen de la insulina descubierta en 1984 como resultado de la presencia de un nmero variable de repeticiones en tndem cerca de la regin reguladora 5'. Se ha propuesto que los loci que estn arriba y abajo del gen de la insulina pueden estar involucrados y los estudios sugieren que esta regin 5' de repeticiones en tndem de nmero variable (variable number tndem repeats, VNTR) es la causante, pero todava no est claro si tal regin acta sobre la regulacin del gen de la insulina o influyen otros loci. En su forma larga (< 100 repeticiones clase III) se asocia con proteccin para la diabetes. En algunas poblaciones se ha asociado otro locus con la diabetes mellitus tipo 1A, el IDMM12 en el cromosoma 2q33 con polimorfismos del antgeno 4 (CTLA-4) asociado con los linfocitos T citotxicos. Se han localizado otras regiones de genes candidatos, como los loci en el cromosoma 15q26 (DMIDM3), cromosoma Ilql3 cerca del locus del factor 3 de crecimiento del fibroblasto (DMID4), cromosoma 6q (DMID5 y DMID8) y cromosoma 2q31 cerca de HOXD8 (DMID7). Se han sugerido alrededor de 10 loci

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en otras regiones cromosomicas 18q, 3q, 4q y 13q; sin embargo an no se han identificado los genes causales. Asimismo, an queda por investigarse la posibilidad de que exista un efecto aditivo en el caso de HLA y la regin del gen de la insulina, o bien que haya interacciones sinergistas. En modelos animales de diabetes tambin se apoya la importancia de los genes no-HLA en la susceptibilidad para diabetes mellitus tipo 1; el ratn con diabetes que no se deriva de obesidad (non obese diabetes, NOD) es el mejor modelo de diabetes mellitus tipo 1, principalmente por su similitud con el ser humano, ya que presenta una insulitis parecida a la de las personas, as como un gen de susceptibilidad (Iddl), que ha mostrado estar directamente ligado con el complejo mayor de histocompatibilidad murino. Otras evidencias que apoyan lo anterior son la homologa en la secuencia del gen NOD I-A (Iddl) y el alelo humano HLA-DQBl*0302. Adems, se han localizado alrededor de 14 genes que estn involucrados en el desarrollo de la insulitis y la diabetes mellitus tipo 1 en el ratn con diabetes que no se deriva de la obesidad. Por otra parte, algunos loci pueden causar no slo susceptibilidad o proteccin para desarrollar diabetes mellitus tipo 1, sino que tambin podran estarse llevando a cabo interacciones epistsicas; algunos datos sugieren que ciertos loci actan de manera independiente y otros por epistasis. Por ejemplo, aunque en un estudio se ha descrito al gen de la regin 5' de la insulina como de riesgo para los individuos HLA-DR4, estudios posteriores sugieren que esta regin acta independiente del HLA. Se ha asociado un incremento del riesgo en individuos HLA-DR3 y el alotipo Glm(2) (cadena pesada de inmunoglobulina), as como con G3m(5) e individuos HLA-DR4. Tales interacciones son ms complejas, como en los alotipos Gm y RFLP del receptor de cadena |3 de las clulas T en la diabetes mellitus tipo 1. En un estudio en japoneses se describi recientemente un nuevo subtipo de diabetes mellitus tipo 1, de aparicin ms rpida y ausencia de anticuerpos relacionados con la diabetes. Se sugiere que un rotavirus, activado por la tripsina que produce el pncreas exocrino, invade los islotes en cultivo de tejidos, causa una infeccin silenciosa (imperceptible) y conduce a la prdida de clulas beta mediada por clulas T antes que puedan desarrollarse los anticuerpos anticlulas de los islotes.
MODELOS ANIMALES

Los ratones NOD y las ratas BB (biobreeding) parecen modelos excelentes de la diabetes mellitus tipo 1 autoinmunitaria. Se sugiere que los genes clase II del complejo mayor de histocompatibilidad y los linfocitos T son importantes en la patogenia de la destruccin celular de los islotes. Efectivamente, los linfocitos T activados de ratas BB con diabetes aguda pueden transferir diabetes a otros animales. Recientemente, en estudios de la descendencia de madres NOD deficientes de clulas B (para eliminar la transmisin de inmunoglobuli-nas maternas), se observ que los anticuerpos prevenan la aparicin de diabetes en ratones NOD. El trabajo con ratones transgnicos ha permitido el estudio de los principales autoantgenos implicados en la etiologa de esta enfermedad; los principales

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son la insulina, la descarboxilasa de cido glutmico-65, la protena de choque trmico 60 y la carboxipeptidasa H e IA-2 entre otros. Insulina Las respuestas de clulas T contra la preinsulina y la proinsulina dependen del polimorfismo del locus HLA-DQ (2) y se cree que la susceptibilidad o proteccin asociada con DQ8 y DQ6 depende de la naturaleza de la respuesta de la clula T y de los epitopos reconocidos. Tanto en la molcula de preinsulina como en la molcula de proinsulina, el epitopo inmunognico ms importante reconocido en el contexto HLA-DR4 es DRB*0401. Como en condiciones normales este epitopo es destruido durante la generacin de la molcula madura de la insulina, los autores sugieren que sta es la causa de la respuesta poco frecuente de las clulas T contra dicha hormona en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Descarboxilasa del cido glutmico-65 Se ha descrito tanto en individuos como en ratones NOD (modelo animal de la diabetes mellitus humana tipo 1), en respuestas de clulas T y en anticuerpos contra descarboxilasa del cido glutmico-65. Los esfuerzos recientes para caracterizar epitopos humanos de la descarboxilasa del cido glutmico-65 en el contexto de HLA-DQ8, ya sea en presencia o ausencia de molculas CD4 de seres humanos, han revelado que los pptidos 521 a 535 y 509 a 519 de la descarboxilasa del cido glutmico-65 inducen una respuesta de las clulas T en ratones transgnicos HLA-DQ8, a pesar de la baja afinidad de su unin. Sin embargo, estos resultados, aunque interesantes, resultan cuestionables, ya que los ratones empleados en el estudio no eran deficientes para molculas endgenas del complejo mayor de histocompatibilidad (I-Ab+). Tambin se han visto alteraciones en el reconocimiento y procesamiento de la descarboxilasa del cido glutmico-65 en ratones que tienen dos genes del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (DR3/DQ8). As, es posible sealar que la presencia de dos molculas clase II puede afectar seriamente la respuesta de las clulas T a pptidos humanos de descarboxilasa del cido glutmico-65, ya sea complementando o suprimiendo los epitopos reconocidos por los alelos individuales. Adems, ocurre una manifestacin autoinmunita-ria temprana debido a las interacciones epistsicas.
FACTORES AMBIENTALES EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Los datos en gemelos monocigticos con una concordancia de diabetes mellitus de aproximadamente 20 a 40%, indican la participacin de factores ambientales en la etiologa de la diabetes mellitus tipo 1. Se trata de los agentes ambientales que llegan a funcionar como iniciadores (virus o sustancias qumicas), o alternativamente como factores precipitantes, para convertir a la diabetes preclnica en una enfermedad clnica en sujetos con susceptibilidad gentica.

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Por otra parte, es bien conocida la evidencia de agentes virales en algunos informes, en los que algunos sujetos desarrollaron diabetes de manera consecutiva a un episodio infeccioso. Los estudios comparativos de ttulos de anticuerpos virales y bacterianos en diabticos tipo I y controles no diabticos muestran una evidencia limitada con respecto a la participacin de agentes infecciosos (parotiditis). Algunos autores no encontraron evidencia de aumento de ttulos para virus coxsackie B en casos de diabetes de aparicin reciente, pero otros sugieren que los ttulos de coxsackie B y B4 son bajos en la diabetes mellitus tipo 1. Estudios ms recientes utilizaron las tcnicas moleculares para detectar la prevalencia del DNA viral. Los genes de citomegalovirus (CMV) integrados al genoma humano se detectaron por hibridacin molecular con una sonda de CMV especfica para personas, la cual fue positiva en 22% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en comparacin con 2.6% de los controles. Parece que la infeccin persistente por CMV es fundamental en la patogenia de algunos casos de diabetes mellitus tipo 1, ya que parece haber una relacin muy estrecha entre el gen del CMV y los anticuerpos anticlulas de los islotes. Se han encontrado antgenos especficos para coxsackie B en los islotes de Langerhans y el virus coxsackie B4 se aisl en un paciente con aparicin aguda de diabetes mellitus tipo 1. Los virus que pueden infectar las clulas pancreticas beta in vitro son grupos de virus coxsackie B, rubola y CMV, los cuales quiz produzcan cambios patolgicos in vivo en las clulas beta. De hecho, los mejores modelos humanos de agentes infecciosos que causan diabetes provienen de pacientes con rubola congnita y de series de estudios en la poblacin infantil con infecciones virales, quienes subsecuentemente desarrollaron diabetes mellitus tipo 1. La incidencia de diabetes mellitus tipo 1 y de otras enfermedades autoinmunitarias aumenta en nios y adultos jvenes con rubola congnita. Los casos de rubola congnita con diabetes mellitus tipo 1 tienen una frecuencia aumentada de HLA-DR3 y DR4, as como disminucin de HLA-DR2. Se sabe que agentes qumicos tambin pueden causar diabetes mellitus tipo 1 tanto en animales como en seres humanos. La estreptozocina y el aloxn son agentes diabetgenos en la rata, aunque todava se desconoce la manera en que se produce la toxicidad; en personas se consideran diabetgenos el raticida N-3-piridilmetil-N'-nitrofenilurea (RH-787; Vacor) y la estreptozocina. La documentacin de que anticuerpos elevados contra las protenas de la leche de vaca al cambiar por sta la alimentacin al seno materno en nios con diabetes mellitus tipo 1, apoya la hiptesis de inicio de un dao celular a travs de este mimetismo molecular.
ASESORAMIENTO GENTICO EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

Las recomendaciones para el asesoramiento gentico se basan en riesgos de recurrencia empricos; esto es, los riesgos de recurrencia reales vistos en grandes series de pacientes. El riesgo de recurrencia del hermano de un diabtico tipo 1 es de 5 a 10% y el riesgo para su descendencia de 2 a 5%. La descendencia de padres con diabetes mellitus tipo 1 tendr un riesgo de 4 a 6%, mientras que si existe el antecedente slo en la madre, el riesgo ser de 2 a 3%. Aquellos hermanos que

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comparten ambos haplotipos tienen un riesgo mayor, en especial si el caso ndice tiene tanto DR-3 como DR-4. DIABETES MELLITUS TIPO 1 Y EMBARAZO Los descendientes de madres con diabetes mellitus tipo 1 tienen un riesgo mayor de sufrir anomalas congnitas; mientras en la poblacin general es de 2 a 3%, en ellos es de a 6 a 10%. Las malformaciones incluyen los sistemas esqueltico, renal, cardiaco y nervioso central; las de mayor riesgo relativo son la regresin caudal, la agenesia renal, la transposicin de grandes vasos, los defectos de los tabiques interventricular e interauricular, la transposicin cardiaca, la hipoplasia femoral focal con facies inusual y los defectos de cierre del tubo neural (anencefalia, mielomeningocele). Por otra parte, los niveles elevados de hemoglobina glucosilada (HbAIc) estn asociados con un riesgo alto de malformaciones y el control de la glucosa antes de la concepcin disminuye de manera significativa la incidencia de malformaciones congnitas. Con base en lo anterior se recomiendan pruebas de diagnstico prenatal durante el segundo trimestre del embarazo, sonografa, ecocardiografa fetal (entre las 18 y 22 semanas de gestacin) y las determinaciones de fetoprotena alfa con el fin de descartar defectos de cierre del tubo neural. DESRDENES AUTOINMUNITARIOS ASOCIADOS CON DIABETES MELLITUS Enfermedad celiaca Aproximadamente uno de cada 10 pacientes con diabetes mellitus tipo 1A expresan autoanticuerpos IgA contra la transglutaminasa (TGA). En ms de la mitad de estos individuos se detecta la enfermedad celiaca en la biopsia intestinal. Tambin existe una alta prevalencia de autoanticuerpos contra TGA en los parientes en primer grado de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1A que no estn directamente asociados con autoanticuerpos contra los islotes pancreticos. Enfermedad de Addison En Estados Unidos esta enfermedad se presenta aproximadamente en uno de cada 10 000 individuos. Uno de cada 50 individuos con diabetes mellitus tipo 1A presenta autoanticuerpos contra hidroxilasa-21, de manera que cerca de uno de cada cuatro de estos pacientes progresa a enfermedad de Addison. Enfermedad tiroidea En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, la prevalencia de la peroxidasa tiroidea es de 22%. La prevalencia de anticuerpos antitiroideos es alta y su presencia puede ser asintomtica por aos. Algunos grupos recomiendan la determinacin de la hormona estimulante del tiroides una vez al ao para vigilar la aparicin de diabetes tipo 1.

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Anemia perniciosa La prevalencia de autoanticuerpos parietales es del 18% en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Estos autoanticuerpos pueden ser los causantes de la disminucin de la secrecin de cido gstrico como resultado de la atrofia inducida por los autoanticuerpos. Vitligo Esta enfermedad tambin se relaciona con diabetes mellitus tipo 1, al igual que otras enfermedades autoinmunitarias. Alergia y resistencia a la insulina Todos los pacientes tratados con insulina subcutnea, incluida la insulina humana, producen autoanticuerpos contra ella y pueden desarrollar algunas reacciones alrgicas. Los niveles extremadamente elevados de estos anticuerpos (> 0.2 micromolar o 30 000 microunidades/ml) por encima de la capacidad de unin de la insulina (los niveles circulantes de insulina son de 5 a 500 microunidades/ml) se asocian con resistencia a la hormona. Factores ambientales A pesar de que durante mucho tiempo se han buscado agentes ambientales, slo la infeccin congnita de la rubola se ha asociado concluyentcmente con la enfermedad. Sin embargo, cabe destacar que se han informado otras causas como posibles factores de riesgo; as pues, por una parte se menciona el consumo de leche de vaca, los enterovirus y la vitamina D y por otra parte, en algunos pacientes con otras afecciones autoinmunitarias, se han informado autoanticuerpos contra los islotes beta del pncreas en aquellos que han recibido tratamiento con interfern alfa. Anticuerpos y prediccin Actualmente es posible predecir el desarrollo de la diabetes tipo 1A con una certeza razonable. Esto es posible sobre todo en los parientes que desarrollan la enfermedad. La expresin de dos o ms autoanticuerpos (descarboxilasa de cido glutmico-65, IA-2, o autoanticuerpos antiinsulina) tiene valor de prediccin para la descarboxilasa de cido glutmico-65 tipo 1A, excediendo el 90% entre los parientes de los pacientes con diabetes tipo 1; por el contrario, la presencia de un solo autoanticuerpo resulta en un riesgo de tan slo el 20 por ciento. SNDROMES GENTICOS ASOCIADOS CON LA INTOLERANCIA A LA GLUCOSA Existen alrededor de 70 alteraciones genticas entre cuyas manifestaciones figura la intolerancia a la glucosa, adems de la gran variedad de mecanismos

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patogenticos que pueden ocasionarla. Oscilan desde una deficiencia absoluta de insulina, insulinopenia, deficiencias en la interaccin de la insulina y su receptor y resistencia relativa a la insulina en los sndromes hereditarios que cursan con obesidad. Dichas alteraciones pueden subdividirse en formas recesivas y dominantes y en formas no genticas. Existe otra variedad de sndromes que se caracterizan por una marcada resistencia a la insulina, cuya fisiopatologa se defini por estudios del receptor de la insulina y su interaccin. De esta forma, las alteraciones se clasifican en algunos de los tres grupos: 1) disminucin en el nmero de receptores, 2) disminucin de la afinidad al receptor y 3) antagonistas humorales al receptor.
DIABETES MELLITUS TIPO 2

La diabetes mellitus tipo 2 es reconocida fenotpica y genotpicamente como un desorden heterogneo que se expresa de diferentes maneras, con una etiologa que permanece pobremente explicada en el 75 al 85% de los casos. Entre los hechos que confirman la multifactorialidad de la etiologa y la contribucin de genes en la anormalidad de la tolerancia a la glucosa se observan la resistencia a la insulina, la secrecin de insulina y el ndice de masa corporal, los cuales presentan una herencia de 26, 50 y 80%, respectivamente. Para varios autores existe consenso de que las alteraciones en la secrecin de insulina constituyen el principal factor de predisposicin a la diabetes mellitus tipo 2; asimismo, la resistencia a la insulina tambin es un factor de predisposicin, pero de menor importancia. Otra caracterstica importante en relacin con diferentes genes diabetgenos y de susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 2 es que su prevalencia vara con la poblacin; por ejemplo, 50% en la poblacin pime, < 2% en China y 8.2% en Mxico. Se han efectuado algunos estudios para investigar la asociacin del complejo mayor de histocompatibilidad y la diabetes mellitus tipo 2. A este respecto se puede mencionar que HLA-DQ7 se asocia con la resistencia a la insulina en la poblacin estadounidense de origen africano, lo cual indica un desequilibrio de unin con el locus HLA-DQ. Por otra parte, quienes padecen diabetes mellitus gestacional presentan un incremento en la frecuencia de HLA-A33, DR2 y DR9. De esta manera, las pacientes que llegan a desarrollarla tienen una frecuencia significativamente mayor de HLA-B41, DR2 y una frecuencia ms baja de DR1 y DR6 que los controles. Recientemente, el grupo de Gorodesky en la poblacin mestiza mexicana encontr una frecuencia significativamente menor de los loci DRB 1*0403 y DRBl*0701 en personas no diabticas con antecedentes familiares de diabetes. Los autores remarcan la importancia de que estos alelos se asocian con la proteccin contra la diabetes mellitus tipo 2 cuando muestran cido glutmico en la posicin 74, como previamente se haba mostrado en la proteccin contra la diabetes mellitus tipo 1. El anlisis de los factores que intervienen en la funcin de la insulina permite concluir que existen diferentes pasos donde la liberacin de sta, as como el ejercicio de su funcin, pueden modificarse (cuadro 4-1).

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Si se atienden los hallazgos bioqumicos que definen a la diabetes mellitus tipo 2, entre los que destacan la resistencia a la insulina o las concentraciones reducidas de la misma, se pueden presumir los mecanismos implicados en cada una de las dos condiciones. Elementos que sugieren la participacin gentica Existen muchos estudios y hallazgos que permiten concluir la participacin de factores genticos en el desarrollo de la diabetes mellitus 2. Tal vez el ms importante es la concordancia en gemelos monocigticos, la que casi es completa. Sin embargo, las diferencias encontradas en estudios poblacionales, especialmente cuando se contrastan etnias, permiten sugerir que estas diferencias tambin son genticamente determinadas. La mayor evidencia de las bases genticas de la diabetes mellitus es la transmisin familiar en un tipo particular de diabetes mellitus, la denominada diabetes juvenil de inicio en la madurez (maturity-onset diabetes ofthe young, MODY), que fue claramente identificada como un subtipo autosmico dominante de diabetes mellitus no dependiente de insulina y en la cual se conocen diferentes loci, tanto ligados al gen autosmico dominante en el cromosoma 20, como con el gen de la gluco-cinasa en el cromosoma 7 (la cual causa la mayor parte de casos de MODY), y otro en el cromosoma 12. Gen de insulina Existen mutaciones en el gen de la insulina cuyo efecto se traduce en una insulina anormal, con actividad biolgica reducida. Las mutaciones que dan origen a dicha alteracin son principalmente puntuales. Los pacientes portadores de estas mutaciones, que se heredan en forma autosmica dominante, se caracterizan por un inicio en la edad adulta, con hipoglucemia, hiperinsulinemia, niveles normales de pptido C y respuesta normal a la insulina exgena. Hay tres mutaciones de sentido equivocado que dan lugar a insulinas mu-tadas, las cuales son un buen ejemplo de estas mutaciones puntuales en el gen de la insulina. Insulina Chicago, en la cual existe una sustitucin de fenilalanina por leucina en la posicin 25 de la cadena beta. Insulina Los Angeles, tambin en la cadena beta pero en la posicin 24 y la sustitucin es de fenilalanina por serina. Insulina Wakayama, que se caracteriza por una sustitucin de valina por leucina pero en la posicin 3 de la cadena alfa. Otras mutaciones descritas involucran el sitio de hidrlisis del pptido C, por lo que ste no puede ser procesado a insulina. Los pacientes con esta alteracin muestran hiperinsulinemia. En estudios poblacionales se ha demostrado que estas mutaciones representan slo el 0.5% en la diabetes mellitus no dependiente de insulina. Existen otras variaciones en la secuencia de nucletidos denominadas polimorfismos que no repercuten en la funcin del producto del gen. En particular en la regin adyacente al extremo 5' del gen de la insulina se han descrito

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unos polimorfismos denominados repeticiones en tndem de nmero variable, aunque su asociacin con diabetes mellitus no dependiente de insulina permanece en controversia debido a los resultados positivos con los alelos clase 3 y negativos en otras poblaciones. Gen receptor de insulina El receptor de insulina es una protena transmembrana con dos subunidades alfa y dos beta, codificadas ambas por un mismo gen localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (pl3.2-pl3.3). Puesto que la diabetes mellitus no dependiente de insulina a menudo cursa con una resistencia perifrica a la hormona, que parece ser el defecto inicial en el desarrollo de sta, resulta un gen muy atractivo para su estudio y relacin de sus lesiones moleculares con la DM no dependiente de insulina. Las mutaciones del gen, que se heredan de manera autosmica recesiva, causan tres entidades que se caracterizan por su resistencia a la insulina (debido a que modifican el sitio de unin en el receptor de la insulina) e incluyen lepracaunismo, sndrome de Rabson-Mendenhall, diabetes hipertrfica y resistencia a la insulina tipo A. Se ha descrito que entre el 0.1 y el 1% de la poblacin es heterocigota para este tipo de mutaciones. Al igual que en el gen de insulina, ste tambin presenta polimorfismos, y aquellos de longitud obtenidos por enzimas de restriccin (RFLP) han sido particularmente estudiados en relacin con la diabetes mellitus no dependiente de insulina. Los resultados fueron positivos en la poblacin hispana, estadounidense de origen africano y china, pero negativos en la poblacin caucsica. Protenas transportadoras de glucosa Los transportadores de glucosa (glucose tmnsporters, GLUT) son una familia de protenas cuya funcin consiste en facilitar el transporte de la glucosa a travs de la membrana celular. Cada protena transportadora se expresa por una distribucin en tejidos (tisular) caracterstica: GLUT1 se expresa en la mayor parte de las clulas, aunque el DNA com plementario fue originalmente aislado de cultivo de tejidos, eritrocitos y cerebro. Su locus se encuentra en Ip35 y es el encargado del transporte constitutivo de glucosa. GLUT2, aunque se expresa tambin en hepatocitos, ha sido visualizado como sensor de glucosa, segn lo sugiere un modelo animal en el cual la reduccin del nmero de GLUT2 en las clulas beta contribuye a la secrecin defectuosa de insulina. Se ha asignado su locus en el cromo soma 3 en la regin q26. GLUT3, aunque se encuentra en diferentes tipos de clulas, se expresa especialmente en tejidos del sistema nervioso central y la placenta y su locus se localiza en 12pl3. GLUT4, una protena cuyo gen se encuentra en el pl3 del cromosoma 17. Se expresa principalmente en tejidos en los que el transporte de glucosa es regulado por la insulina. Por lo tanto, es el principal transportador de glucosa en el msculo cardiaco, el msculo esqueltico y el tejido adipo-

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so. Este transportador es reclutado hacia la membrana celular slo cuando el receptor es estimulado por la insulina. El estudio de la expresin de GLUT4 en tejido adiposo de pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina ha mostrado un decremento en dicha expresin. Sustrato 1 del receptor de la insulina El sustrato 1 del receptor de la insulina es una protena citoplasmtica con un peso molecular de 131 kd constituida por 1 240 aminocidos. Su funcin es actuar como protena de acoplamiento mltiple para molculas transductoras de seales como respuesta a la unin insulina-receptor de insulina para el transporte in-tracelular de glucosa. Presenta 15 sitios potenciales para fosforilacin y un sitio de unin para ATP; sin embargo, carece de actividad de la cinasa de protena. El locus se encuentra en el cromosoma 2 en la regin 2q35-q36.1 y el gen comprende una regin flanqueadora 5'; el exn 1 contiene un marco de lectura de 3 726 pb y una regin intrnica de 3 000 pb que separa los ltimos 1 500 pb de la regin flanqueadora 3'. Se han descrito diferentes polimorfismos de las regiones tanto flanqueadoras como exnicas cuya frecuencia vara con las poblaciones estudiadas en asociacin con diabetes mellitus no dependientes de insulina. Diabetes juvenil de inicio en la madurez Existe un subtipo de diabetes mellitus no dependiente de insulina denominado diabetes juvenil de inicio en la madurez o MODY, tambin conocida como diabetes juvenil no dependiente de insulina. Las descripciones tempranas de familias con este subtipo sugirieron una homogeneidad en el cuadro clnico, caracterizado por diabetes benigna sin complicaciones, de inicio temprano, con un modo de herencia autosmico dominante. La primera asociacin de MODY fue con el gen autosmico dominante y por lo tanto el primer locus de MODY fue asignado al cromosoma 20 en el brazo largo; inmediatamente despus tuvo lugar la vinculacin de MODY con el gen de glucocinasa y, en consecuencia, un segundo locus fue asignado al brazo corto del cromosoma 7. Las mutaciones dentro de la regin codificadora del gen de la glucocinasa son la causa de la mayor proporcin de familias con MODY (60%) en la poblacin francesa. De esta manera, mientras se presume que los polimorfismos au-tosmicos dominantes en MODY estn ligados al locus de MODY en el mismo cromosoma, las mutaciones en el gen de la glucocinasa causan la diabetes juvenil de inicio en la madurez. Existen evidencias de la participacin de otros genes, lo cual se detalla en el captulo 3. Otros genes candidatos Se han considerado otros genes como candidatos para el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina o cuando menos sus alelos se han tomado en cuenta como factores de riesgo; sin embargo, en ellos su relacin es menos clara. Dentro de tales genes destaca el de la lipoproteinlipasa, en el cual se describi la asociacin de polimorfismos de sitios de restriccin y hallazgos bioqumicos del sndrome X o resistencia a la insulina en sujetos hispanos no

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diabticos. De la misma manera, los genes de las apolipoprotenas han sido investigados con resultados positivos para el alelo E2 en la poblacin caucsica, pero negativos en otras poblaciones. Existen evidencias que el gen de Apo B y que las variaciones del racimo de genes de apolipoprotena A1/C3/A4 contribuyen al riesgo para desarrollar diabetes mellitus no dependiente de insulina. El gen de la sintasa de glucgeno ha sido estudiado en vinculacin con la diabetes mellitus no dependiente de insulina y sus resultados son por dems controvertidos, ya que en la poblacin francesa el alelo Aj de este gen fue significativamente ms comn en diabetes mellitus no dependiente de insulina; sin embargo, el anlisis de ligamiento en la poblacin caucsica negativo. Mutaciones en el DNA mitocondrial Se han descrito mutaciones en el cido desoxirribonucleico mitocondrial entre las que destaca la mutacin en el nucletido 3 243 correspondiente al gen mitocondrial que codifica para el RNAt de leucina, la cual se ha descrito en casos de diabetes y sordera con una clara transmisin materna, as como en el sndrome de miopata, encefalopata, acidosis lctica y episodios semejantes a
apopleja o MELAS (myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episo-

des). Las mutaciones en el DNA mitocondrial explicaran la transmisin materna de diabetes mellitus no dependiente de insulina, pero su frecuencia no es concordante con el exceso de dicha transmisin, por lo que deben considerarse otros factores. Como puede concluirse, muchos de los polimorfismos en los genes candidatos han dado resultados positivos en ciertas poblaciones. No obstante, debido a que la mayora de los pacientes con diabetes mellitus no muestra un patrn de herencia mendeliano, es difcil que se deba a un solo gen y el que muestre tendencia familiar apoya la predisposicin gentica. En la actualidad, el grupo del autor est investigando la asociacin de polimorfismos en diversos genes candidatos (haplotipos) en diabetes mellitus y trastornos relacionados. Asesoramiento gentico en diabetes mellitus no dependiente de insulina En aquellas familias en las que la diabetes mellitus obedece a mutaciones en el gen de la insulina, tanto las que alteran su estructura como las que alteran su maduracin, el riesgo de recurrencia depender de si la mutacin es de novo o si se hered, previa caracterizacin molecular, hasta en un 50%, al igual que en los pacientes con el subtipo MODY, en quienes el estudio genealgico es coherente con una forma de herencia autosmica dominante. En la mayor parte de los casos con diabetes mellitus el riesgo de recurrencia es de 10 a 15%.
BIBLIOGRAFA Acton RT, Roseman JM, Bell DS et al. Genes within the mayor histocompatibility complex predict NIDD in African-American women in Alabama. Diabetes Care 1994;17:1491-1494.

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American Diabetes Association. Report of the Experts Committee on the diagnosis and classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-1197. Arnoff SL, Bennett PH, Gorden P et al. Unexplained hyperinsulinemia in normal and "pre-diabetic" Pima Indians compared with normal Caucasians. Diabetes 1977;26:827-840. Atkinson MA, Bowman MA, Campbell L et al. Cellular immunitary to a determinant common to glutamate decarboxylase and coxsackievirus in insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1994;94:2125-2129. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: New perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358:221-229. Banerji MA, Noria AJ, Chaiken RL et al. HLA-DQ associations distinguish insulin-resis-tant and insulin sensitive variants of NIDDM in Black Americans. Diabetes Care 1993;16:429-431. Barnett AH, Eff C, Leslie RDG et al. Diabetes in identical twins: a study of 200 pairs. Diabetologia 1981;20:87-93. Bell Gl, Xiang KS, Newman MV et al. Gene for non-insulin dependent diabetes mellitus (maturity-onset diabetes of the young sub-type) is linked to DNA polymorphism on human chromosome 20q. Proc Nati Acad Sci 1991;88:1484-1488. Bennett ST, Todd JA. Human type 1 diabetes and the insulin gene: principies of map-ping polygenes. Annu Rev Genet 1996;30:343-370. Birnbaum MJ. Identification of a novel gene encoding an insulin-responsive glucose transporter protein. Cell 1989;57:30. Boston R., Lohmann T., Londei M et al. GAD T lymphocyte responses associated with susceptibility of resistance to type 1 diabetes: analysis in disease-discordant human twins, non-obese diabetic mice and HLA transgenic mice. Int Immunol 1998;10:1765-1776. Bradley DDP, Griffiths M, Lutra H et al. HLADQ6/8 double transgenic mice develop auricular chondritis following type II collagen immunization: a model for human relapsing polychondritis. J. Immunol 1998;161:5046-5053. Brewer KW, Parziale VS, Eisenbarth GS. Screening patients with insulin dependent diabetes mellitus for adrenal insufficiency. N England J Med 1997;337:202. Brock DJH, Sutcliffe RG. Alpha-fetoprotein in the antenatal diagnosis of anencephaly and spina bifida. Lancet 1972;ii:197-199. Col SA, Aston CE, Hamman RF et al. Association of a Pvull RFLP at the lipoprotein li-pase locus with fasting insulin levis in Hispanic men. Genet Epidemiol 1993;10:177-188. Congia M, Patel S, Cope A et al. T cell epitopes of insulin defined in HLA-DR4 transgenic mice are derived from preproinsulin and proinsulin. Proct Nati Acad Sci 1998;95:3833-3838. Cousins L. Congenital anomalies among infants of diabetic mothers: etiology, preven-tion, prenatal diagnosis. Am J Obstet Gynecol 1983;147:333-338. Cox NJ, Wapelhorst B, Morrison BA et al. Seven regions of the genome show evidence of linkage to type 1 diabetes in a consensus analysis of 767 mltiples families. Am J Hum Genet 2001;69:820-830. Dahlquist G, Savilahti E, Landin-Olsson M. An increased level of antibodies to p-lactoglobulin is a risk determinant for early-onset type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus independent of islet cell antibodies early introduction of cow's milk. Diabetologia 1992;35:980-984. De Block CE, De Li Van Gaal LE High prevalence of manifestations of gastric autoim-munity in parietal cells antibody positive type I (insulin dependent) diabetic patients: The Belgian Diabetes Registry. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4062-4067. Devendr D, Eisenbarth G. Immunologic endocrine disorders. J Allergy Clin Immunol 2003;lll:S624-S636. Elbein SC, Corsetti L, Ultrich A et al. Mltiple restriction fragment length polymorp-hisms at he insulin receptor locus. Proc Nati Acad Sci 1986;83:5223-5227.

106

Seccin Il-Bases para el diagnstico

Elbein SC, Gruppuso P, Schwartz R et al. Hyperproinsulinemia in a family with proposed defect in conversin is linked to the insulin gene. Diabetes 1985;34:821-824. Elbein SC, Sorensen LK, Taylor M. Linkage analysis of insulin receptor gene in familial NIDDM. Diabetes 1992;41:648-656. Ferrannini E. Insulin resistance versus deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocrine Rev 1998;19:477-485. Froguel P, Velno G. Maturity-onset diabetes of the young. Curr Opin Pediatr 1994;6:482-485. Gabbe SG. Congenital malformations in infants of diabetic mothers. Obstet Gynecol 1977;32:125-132. Garvey WT, Huecksteadt TP, Birnbaum MJ. Pretranslational suppression of an insulinresponsive glucose transporter in rats with diabetes mellitus. Science 1989;245:60. Garvey WT, Maianu L, Huecksteadt TP et al. Pretranslational suppression of a glucose transporter protein causes insulin resistance in adipocytes from patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus and obesity. J Clin Invest 1991;87:1072. Gerich JE. The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity. Endocrine Rev 1998;19:491-452. Greeley SAW, Katsumata M, Yu L et al. Elimination of maternally transmitted auto antibodies prevens diabetes in non-obese diabetic mice. Nature Med 2002;8:399-402. Gulli G, Ferrannini E, Sterm M et al. The metabolic profile of NIDDM is fully establis-hed in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM patients pa-rents. Diabetes 1992;41:1575-1578. Hanson U, Person B, Thunell S. Relationship between hemoglobin Ale in early type 1 (insulin-dependent) diabetic pregnaney and the oceurrence of spontaneous abortion and fetal malformations in Sweden. Diabetologia 1990;33:100-104. Harrison L, Honeyman M, DeAizpurua H. Inverse relation between humoral and cellular immunity to GAD in subjeets at risk of IDDM. Lancet 1993;341:1365-1369. Hattersley AT, Turner RC, Permutt MA et al. Linkage of type 2 diabetes to the glucokinase gene. Lancet 1992;339:1307-1310. Herstein HC. Incident postpartum thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1993;118:419-423. Hitman GA, Karir PK, Mohn V et al. A genetic analysis of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in Punjabi Sikhs and British Caucasoid patients. Diabetic Med 1987;4:526-530. Hoffenberg EJ, Bao F, Eisenbarth GS et al. Transglutaminase antibodies in children with a genetic risk for celiac disease. J Pediatr 2000;137:356-360. Horst-Sikorska W, Zoll B, Kwiatkowska J et al. Prevalence of beta alele of the insulin gene in type II diabetes mellitus. Hum Genet 1994;93:325-328. Hypoponen , Lara E, Reunanen A et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358:1500-1503. Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J et al. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. New Eng J Med 2000;342:301-307. James DE, Brown R, Navarro J et al. Insulin regulable tissues express a unique insulinsensitive glucose transport protein. Nature 1988;333:183. Karam JH, Lewitt PA, Young CW et al. Insulinopenic diabetes after rodenticide (Vacor) ingestin. Diabetes 1980;29:971-978. Karjalainen J, Martin JM, Knip M et al. A bovine albumin peptide as a possible trigger of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992;327:302-307. Kaufman DL, Erlander MG, Clare-Salzer M et al. Autoimmunity to two forms of gluta-mate decarboxylase in insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1992;89:283-292. Kayano T, Fukumoto H, Eddy RL et al. Evidence for a family of human glucose trans-porter-like proteins. Sequence and gene localization of a protein expressed in fetal skeletal muscle and other tissues. J Biol Chem 1988;263:1545.

4-Gentica de la diabetes mellitus

107

Kimpimaki T, Ekkola M, Coronen S et al. Short-term exclusive breastfeeding predisposes young children with increased genetic risk of type 1 diabetes to progressive beta-cell autoimmunity. Diabetologia 2001;44:63-69. Kitzmiller JL, Cloherty JP, Younger MD. Diabetic pregnancy and perinatal morbidity. Am J Obstet Gynecol 1978;131:560-580. Kitzmiller JL, Gavin LA, Gin GD et al. Preconception care of diabetes: glycemic control prevens congenital anomalies. JAMA 1991;265:731-736. Krischer JP, Cuthbertson DD, Yu L et al. The Diabetes Prevention Trial. Type 1 Study Group: Screening strategies for the identification of mltiple antibody-positive relatives of individuis with type 1 diabetes. J Clin Endocr Metab 2003;88:103-108. Kucera J. Rate and type of congenital anomalies among offspring of diabetic women. J Reprod Med 1971;7:73-82. MacDonald MJ, Gottschall J, Hunter JB et al. HLA-DR4 in insulin-dependent diabetic patients and their diabetic offspring: a clue to dominant inheritance. Proc Nat Acad Sci 1986;83:7049-7053. McClain RA, Henry RR, Ullrich A et al. Restriction-fragment-length polymorphism in insulin-receptor gene and insulin resistance in NIDDM. Diabetes 1988;37:10711075. Mills JL, Baker L, Goldman AS. Malformations in infants of diabetic mothers occur before their seventh gestational week. Diabetes 1979;28:292-293. Mills JL. Malformation in infants of diabetic mothers. Teratology 1982;25:385-394. Mueckler M, Caruso C, Baldwin SA et al. Sequence and structure of a human glucose transporter. Science 1985;229:941. Murakami M, Iruchijima T, Mon M. Diabetes mellitus and interferon-a therapy. Ann Intern Med 1995;123:318. Neave C. Congenital malformations in offspring of diabetics. Perspect Pediatr Pathol 1984;8:213-222. Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Helqvist S et al. On the pathogenesis of IDDM (Review). Diabetologia 1994;37(Suppl 2):882-889. Nistico L, Buzzeti R, Pritchard LE et al. The CTLA-4 gene regin of the chromosome 2q33 is linked to and associated with, type 1 diabetes. Belgian Diabetes Registry. Hum Mol Genet 1996;5:1075-1080. Nomura M, Iwama N, Mukai M et al. High frequency of class 3 alele in the human insulin gene in Japanese type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with a family history of diabetes. Diabetologia 1986;29:402-404. Orci L, Unger RH, Ravazzola M et al. Reduced beta-cell glucose transporter in new onset diabetic BB rats. J Clin Invest 1990;86:1615. Owerbach D, Nerup J. Restriction fragment length polymorphism of the insulin gene in diabetes mellitus. Diabetes 1982;31:275-277. Prez-Luque E, Alaez C, Malacara JM et al. Protective effect of DRB1 locus against type 2 diabetes mellitus in Mexican mestizos. Human Immunology 2003;64:110-118. Pimenta W, Korytkowski M, Mitrakou A et al. Pancreatic beta-cell dysfunction as the primary genetic lesin in NIDDM. JAMA 1995;273:1885-1859. Polonsky KS, Sruris J, Bell GJ. Non-insulin diabetes mellitus-a genetically programmed failure of the beta cell to compnsate for insulin resistance. N England J Med 1996;334:777. Poulsen P, Ohm KK, Vaag A et al. Heredity of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance a population based twin study. Diabetologia 1999;42:139-142. Pugliese A, Zeller M, Fernndez A et al. The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levis correlate with allelic variation at the INS VNTRIDDM 2 susceptibility locus for type 1 diabetes. Nat Genet 1997;15:293-297. Quibriera IR, Hernndez RHG, Adarilas GC et al. Prevalencias de diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia y factores de riesgo en funcin del nivel socioeconmico. Rev Invest Clin 1994;46:25-30.

108

Seccin Il-Bases para el diagnstico

Raboudi SH, Mitchell BD, Stern MP et al. Type II diabetes mellitus and polymorphism of insulin-receptor gene in Mexican Americans. Diabetes 38:975-980. Robinson BH, Dosch HM, Martin JM et al. A model for the involvement of MHC class II proteins in the development of type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in response to bovine serum albumin peptides. Diabetologia 1993;36:364-368. Roshini SA, Chella SD. Identification of HLA-II-restricted epitopes of autoantigens in transgenic mice. Current Opinin in Immunology 2000;12:122-129. Rull JA, ROS M, Gmez PFJ et al. The impact of diabetes mellitus on public health in Mxico. En: Scwartz CJ, Born GVR, Randle P (eds). New Horizons in Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease. London: Current Science, 1995;64-74. Sadeharu K, Lonnrot M, Kimpimaki T et al. Enterovirus antibody levis during the firs two years of Ufe in pre-diabetic auto antibody-positive children. Diabetologia 2001;44:818-823. Schaefer O. Carbohydrate metabolism in Eskimos. Arch Environ Health 1969;18:143-147. Sharp PS, Mohn V, Levy JC et al. Insulin resistance in patients of Asian Indian and European origin with non-insulin dependent diabetes. Horm Metab Res 1987;19:84-85. Soler NG, Walsh CH, Malins JM. Congenital malformations in infants of diabetic mot-hers. OJ Med 1976;45:303-313. Tattersa RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q J Med 1974;43:339-357. Tattersall RB. The present status of maturity-onset type of diabetes mellitus. En: Kob-berling J, Tattersall RB (eds). Genetics of Diabetes Mellitus. Academic Press, New York: 1982;261-270. Taylor SI. Lilly lecture: molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene. Diabetes 1992;41:1473-1490. Thomson G, Robinson WP, Kuhner MK et al. Genetic heterogeneity, modes of inheritance, and risk estimates for a joint study of Caucasians with insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Hum Genet 1988;43:799-816. Vadheim CM, Rotter JI, Maclaren NK et al. Preferential transmission of diabetic aleles within the HLA gene complex. New Eng J Med 1986;315:1314-1318. Vaxillaire M, Boecio V, Philipi A et al. A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nature Genet 1995;9:418-423. Virtanen SM, Saukkonen T, Savilahti E et al. Diet, cow's milk protein antibodies and the risk of IDDM in Finnish children. Childhood Diabetes in Finland Study Group. Diabetologia 1994;37:381-387. Wald NJ, Cuckle H. Maternal serum alpha fetoprotein measurement in antenatal scree-ning for anencephaly and spina bifida in early pregnaney. United Kingdom Colla-boratve Study. Lancet 1977;1:1323-1332. Williams AJ, Norcross AJ, Lock RJ et al. The high prevalence of auto antibodies to tissue transglutaminase in first degree relatives of patients with type 1 diabetes in not as-sociated with islet autoimmunity. Diabetes Care 2001;4:504-509. Xiang KS, Cox NJ, Sanz N et al. Insulin-receptor and apolipoprotein genes contribute to development of NIDDM in Chinese Americans. Diabetes 1989;38:17-23. Zouali H, Velho G, Froguel P. Polymorphism of the glycogen synthase gene and nonin-sulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;328:1568.

Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1

Jos Francisco Arrela Ortiz Guadalupe Partida Hernndez

En la actualidad, la diabetes mellitus tipo 1 se considera un trastorno crnico de autoinmunidad celular que destruye las clulas beta del pncreas. Adems, el hecho de que se hayan identificado desrdenes no autoinmunitarios que tambin llevan al desarrollo de diabetes mellitus tipo 1 (diabetes juvenil de inicio en la madurez, diabetes latente autoinmunitaria del adulto, diabetes neonatal, sndromes de resistencia a la insulina e hiperglucemia transitoria), obliga a establecer un buen diagnstico diferencial, ya que un gran nmero de pacientes considerados como no dependientes de insulina realmente se encuentran en etapas tempranas de una diabetes tipo 1. As, el trmino diabetes mellitus tipo 1 se emplea para definir la diabetes autoinmunitaria que se presenta a cualquier edad y en que, por lo general, el individuo requiere de insulina para sobrevivir.
SUSCEPTIBILIDAD GENTICA

La evolucin de la diabetes mellitus tipo 1 comienza con la susceptibilidad gentica que se expresa mediante los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) presente en el brazo corto del cromosoma 6p21.3. La susceptibilidad est determinada por la interaccin de mltiples genes con factores ambientales y, a pesar de la agregacin familiar de la enfermedad, no hay un patrn de herencia identificable, de manera que la mayor parte de los casos ocurre en ausencia de antecedentes familiares de diabetes meitus. Sin embargo, los hijos de padres con diabetes tipo 1 tienen un riesgo de hasta 95% de desarrollarla. El HLA incluye las molculas clase I (A, B y C) y clase II (DR, DQ y DP), involucradas en la presentacin de antgenos contra linfocitos T. La mayor parte de los genes HLA son altamente polimrficos, lo que resulta en una variacin muy amplia. De la clase I, los antgenos B8 y B15 frecuentemente se asocian con la diabetes dependiente de insulina. En la poblacin japonesa, los HLA identificados 109

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

corresponden al B5, B12 y B54, que son los mismos marcadores para la raza negra y los latinoamericanos, si bien con menor frecuencia. Cuando en un mismo individuo se asocian los antgenos B8 y B15, aumenta el riesgo de que se presente la diabetes. En las poblaciones inglesa y francesa, el B7 tiene un efecto protector. Los genes clase II estn fuertemente relacionados con la susceptibilidad gentica para diabetes mellitus tipo 1. A la fecha y mediante el mapeo del genoma humano, se han identificado al menos 20 regiones cromosmicas diferentes. Cada molcula es un heterodmero constituido por dos cadenas polipeptdicas: alfa y beta, y un nmero asignado para identificar los diferentes aminocidos de su serie. Los genotipos ms comunes para el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1 son los DR3 (DQ2)/DR4 (DQ8), DR4 (DQ8)/DR8 (DQ4), DR4 (DQ8)/DR17 (DQ2) y DR9 (DQ9)/DR17 (DQ2) con una frecuencia del 90% en personas con diabetes mellitus tipo 1 de raza blanca y 30% en la poblacin general. Cuando un individuo presenta alguno de los haplotipos DR2, DR7 (DQ9), DR15 (DQ6) o ambos, no desarrolla diabetes por ello, pues a stos se le atribuye un papel protector; adems, su inoculacin en animales de experimentacin previene el desarrollo de la enfermedad y su presencia previene el desarrollo de la diabetes en familiares en primer grado de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 con anticuerpos contra los islotes. Los genes de las clases I y II del HLA pueden presentarse en asociacin allica (unidos en desequilibrio); las asociaciones ms comunes son B8 con DR3, B15 con DR4 y B7 con DR2 (esta ltima asociacin brinda un doble efecto protector). En la poblacin general, el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 1 es del 0.7%, porcentaje que se incrementa al 10% cuando el individuo porta los haplotipos DR3/DR4. Otro factor, aunque con menor asociacin de susceptibilidad gentica para diabetes mellitus tipo 1, es la presencia en el brazo corto del cromosoma 11 del gen que codifica para insulina, el cual tiene un gran polimorfismo que, durante el desarrollo embrionario, afecta el tiempo de expresin de la molcula hormonal en las clulas beta o en el timo y que en su momento modifica la tolerancia inmunolgica a la misma. Se ha sugerido que la autoinmunidad se activa antes de los cinco aos de edad. INDUCCIN DE LA AUTOINMUNIDAD La induccin de la inmunidad en la diabetes mellitus tipo 1 se basa en estudios realizados en gemelos idnticos. Se estima que es de aproximadamente 30% y en los seres humanos se asocia con infeccin congnita por rubola y tiroiditis autoinmunitaria. Existen evidencias de que la protena del virus de la rubola se parece al autoantgeno de 52 kd de los islotes, causante de la intolerancia inmunolgica a determinados rganos, entre los que se encuentran la tiroides y el pncreas, donde altera de forma permanente a las clulas beta. Otros fagos que se han asociado con la induccin de la autoinmunidad son el virus coxsackie B, los rotavirus y los enterovirus, por lo que se especula que si las madres se embarazan en pocas del ao en que hay una alta incidencia de infecciones virales, podrn transmitir al hijo los virus o anticuerpos antivirales que desencadenan la respuesta autoinmunitaria contra las clulas beta del pncreas; es-

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to favorece que la diabetes mellitus tipo 1 se presente con mayor frecuencia en primavera. Otro factor relacionado con el riesgo de desarrollar este tipo de diabetes es la ingestin de leche de vaca (o frmulas manufacturadas con ella) durante los tres primeros meses de vida extrauterina. En la leche de vaca se han identificado dos molculas que influyen en el desarrollo de la diabetes, la albmina y la casena. La estructura molecular de la albmina es muy parecida a la de los ICA6, de modo que participa en la destruccin de los islotes. En la casena se han identificado dos variantes, la Al (presente en la leche de vacas de Estados Unidos, Europa y Nueva Zelanda) que induce el desarrollo de diabetes en ratones de la cepa NOD y la A2 (en leche de Asia y frica), a la que no se le ha identificado participacin alguna en la induccin de la diabetes. Por otra parte, se ha visto que las protenas del trigo y de la soja tambin son capaces de inducir autoinmunidad. El mecanismo que se propone es la presencia de intolerancia a las protenas por inmadurez del intestino y mediada por la presencia de los factores de crecimiento parecidos a la insulina y a las atocinas de la leche materna, la colonizacin bacteriana, las infecciones y la alimentacin. Tambin se ha visto que la alimentacin del recin nacido con frmulas lcteas hipercalricas incrementa la secrecin de insulina y la presencia de antgenos contra las clulas beta, razn por la cual se llevan a cabo estudios para ver si retirar la leche de vaca durante los primeros nueve meses de vida previene el desarrollo de autoinmunidad contra las clulas beta. Es importante sealar que el riesgo de desarrollar la enfermedad se incrementa cuando el individuo presenta alelos de susceptibilidad gentica para la diabetes. Adems, se sabe que la insulina por s sola altera directa o indirectamente el sistema inmunitario y aunque su mecanismo se desconoce, se especula que a ello contribuyen el hiperinsulinismo, la hipoglucemia y el que las clulas beta aumenten la expresin de determinantes antignicos en su superficie.
INMUNIDAD ACTIVA (EXPRESIN DE AUTOANTICUERPOS)

La diabetes mellitus tipo 1 se caracteriza por la presencia de alteraciones inmunolgicas con anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos (ICA [islet cytophsmic antibodies]), anticuerpos contra la insulina, anticuerpos contra la descarboxilasa del cido glutmico o anti-64000 mr. Adems, existen otros anticuerpos que tambin se han asociado con la diabetes tipo 1 (cuadro 5-1), como es el caso del anticuerpo contra una protena nueva, PM-1 ICA69, que corresponde al antgeno de albmina bovina de 69000 mr. Los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos son las inmunoglobulinas G, que se unen a los islotes de Langerhans cuando se exponen en cortes de pncreas. Dado que los laboratorios utilizan en su cuantificacin mtodos diversos (protena A, fijacin de complemento e inmunofluorescencia), su valor de prediccin es variable, pues depende de la especificidad y sensibilidad de la tcnica empleada. En un intento por evitar lo anterior, los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos se informan de manera arbitraria en unidades JDF (Juvenile Diabetes Foundation). En mtodos con gran sensibilidad, el valor obtenido se considera de prediccin cuando es mayor de 40 unidades en el 0.4% de la poblacin general y menor del 4% en fami-

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Cuadro 5-1. Autoantgenos de las clulas beta caracterizados molecularmente y asociados con la diabetes tipo Y Insulina GAD65 GAD67 ICA69(PM-1) ICA512/IA-2 Carboxipeptidasa H Ganglisido GT3 Ganglisido GM2-1 Antgenos 37, 38, 51, 52 kd GAD, descarboxilasa del cido glutmico; ICA, autoantgeno de las clulas de los islotes.

liares en primer grado de pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos pueden detectarse entre ocho y 10 aos antes de que se manifiesta la enfermedad (prediabetes); sin embargo, hay casos en que se presentan dos aos despus de su inicio y desaparecen entre los seis meses y tres aos despus. Su presencia en parientes de personas con diabetes dependientes de insulina y que posteriormente desarrollaron la diabetes, los convierte en un marcador inmunolgico de dao de las clulas beta. En trminos generales, se puede decir que de los familiares en primer grado de pacientes con diabetes tipo 1 con ttulos elevados de anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos, el 50% desarrolla la enfermedad en un lapso de cinco aos y el resto lo hace en un promedio del 10% por ao en los siguientes ocho aos. Es importante sealar que cuando se detectan ttulos bajos de anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos, stos pueden llegar a negativizarse por completo. Recientemente se ha identificado otra clase de anticuerpos contra las clulas beta, llamados anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos de restriccin, porque no reaccionan con los islotes de ratn asociados con el alelo DQB1 0602, que protege contra la diabetes. Adems, los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos de restriccin reaccionan con la descarboxilasa del cido glutmico, cuyos anticuerpos en concentraciones elevadas tambin tienen un efecto protector contra la diabetes tipo 1 e inclusive, como ya se dijo, son capaces de frenar la evolucin de la enfermedad. Los anticuerpos contra insulina (AAI) estn presentes en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 recin diagnosticados y que no han recibido tratamiento con insulina exgena. Los mtodos que se emplean para su deteccin son radioinmunoanlisis (RA) e inmunosorbencia ligada a enzimas (ELISA); sus valores varan con la cantidad de anticuerpos. Es recomendable determinarlos mediante radioinmunoanlisis competitivo de fase lquida. Se consideran ttulos positivos de AAI valores superiores a 30 nanounidades/ml, que corresponden a tres desviaciones por arriba de la media poblacional. El porcentaje de sujetos con AAI positivos vara de 0 a 6.8% en la poblacin abierta; en pacientes con diabetes mellitus recin diagnosticada oscila entre 53% en los ICA positivos y 2.7% en los ICA negativos. Su frecuencia en familiares de pacientes con la enfermedad es del 5.7% en menores de cinco aos de edad, lo que hace suponer que los anticuerpos contra la insulina se presentan

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antes que los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos. Por otra parte, la posibilidad de que los familiares de personas con diabetes mellitus tipo 1 desarrollen la enfermedad se incrementa entre un 70 y un 85% si estn presentes los dos tipos de anticuerpos (anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos y anticuerpos contra la insulina), en 42% si slo son positivos los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos y en 17% con slo los anticuerpos contra la insulina. Adems, en estos mismos individuos se ha encontrado la asociacin del HLA-DR4 con anticuerpos contra la insulina. Por otra parte, se sabe que los linfocitos T supresores en los pacientes con diabetes mellitus presentan alteraciones numricas y funcionales, lo que favorece el proceso autoinmunitario, sin ser la causa directa de la destruccin de las clulas beta. Segn Lenmark et al., cerca del 90% de los pacientes con diabetes recin diagnosticados y con HLA-DR tienen un nmero mayor de linfocitos T y presentan "insulitis", proceso que se caracteriza por infiltracin de las clulas beta por linfocitos B supresores, auxiliares y citolticos, as como por molculas de adhesin intracelular.
DISMINUCIN PROGRESIVA DE LA SECRECIN DE INSULINA

En condiciones normales, la valoracin de la funcin secretora de las clulas beta en individuos sanos, no obesos y sin antecedentes familiares de diabetes mellitus mediante la prueba de tolerancia a la glucosa por va intravenosa ms la concentracin de insulina 1 y 3 min despus de la infusin de glucosa al 25% (0.5 g/kg de peso corporal) durante 3 min, resulta en un ndice que representa la primera fase de secrecin de la insulina y que en trminos numricos debe ser < 48 U/ml (primer porcentil). En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, dicha fase est ausente al momento del diagnstico. Adems, hay estudios que demuestran que la disminucin en la primera fase de secrecin de la insulina est presente aos antes de que se manifiesta la enfermedad en presencia o ausencia de anticuerpos citoplasmticos contra los islotes pancreticos y se correlaciona con la elevacin subclnica de la glucosa en ayunas y con la evolucin de la diabetes. Por otra parte, en familiares de pacientes con diabetes mellitus positivos a los anticuerpos citoplsmicos contra los islotes pancreticos positivos, la elevacin de la glucosa en ayunas > 108 mmol/L detectada 1.5 aos antes de que se presente la diabetes tiene un valor de prediccin del 100%. Adems, la hiperglucemia por estrs y la glucosu-ria asintomtica se consideran manifestaciones tempranas de la disminucin en la funcin de las clulas beta aun en ausencia de factores de susceptibilidad gentica para la diabetes.
DIABETES MELLITUS EVIDENTE (HIPERGLUCEMIA PERSISTENTE)

Cuando el dao a los islotes (insulitis) es extenso y comprende aproximadamente 90% de las clulas beta del pncreas, la produccin de insulina es insu-

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ficiente para mantener la glucosa sangunea dentro de lmites normales. La hiperglucemia se torna persistente y, por ende, se manifiesta la diabetes mellitus tipo 1 y se elevan los ttulos de anticuerpos citoplasmticos contra los islotes pancreticos, anticuerpos contra la insulina y descarboxilasa del cido glutmico. En esta etapa se han empleado vacunas (BCG) y toxinas receptoras de interleucina 2, tratamientos con inmunosupresores (ciclosporina A), atrapadores de radicales libres (nicotinamida) y antioxidantes (vitamina E) con la finalidad de prevenir y detener el desarrollo de la diabetes.
INMUNOPATOGNESIS

A ltimas fechas, la diabetes mellitus ya no se considera como una sola enfermedad, sino como la concurrencia de varias, esto en virtud de los diversos procesos inmunopatognicos que la originan: 1. "Insulitis" o inflamacin de los islotes pancreticos con infiltracin de linfocitos que expresan sus marcadores de superficie (CD+8 y CD+4) y secretan linfocinas, como el interfern gamma. 2. Asociacin con genes del complejo mayor de histocompatibilidad. 3. Anticuerpos citoplasmticos contra los islotes pancreticos, anticuer pos contra la insulina y descarboxilasa del cido glutmico. 4. Alteraciones numricas y funcionales de los linfocitos. 5. Asociacin con otras enfermedades autoinmunitarias, como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Adisson, miastenia grave, anemia per niciosa, etctera. 6. Capacidad de agentes inmunosupresores, como la ciclosporina, para "detener" la evolucin de la diabetes. 7. Recurrencia en gemelos monocigotos que reciben trasplante de pn creas (de hermanos discordantes) sin inmunosupresin.
MECANISMO DE DESTRUCCIN CELULAR

A la fecha no se conocen con certeza los sucesos que llevan a la destruccin de las clulas beta, pero se especula que los antgenos especficos presentes en la clula son los causantes. Entre dichos antgenos se encuentran: 1. Los de superficie, que se encuentran normalmente en las clulas beta e inducen la produccin de anticuerpos contra el islote. Entre ellos se incluyen ciertos ganglisidos que forman parte de los granulos secretores de insulina, carboxipeptidasa H, dos sustancias con pesos moleculares de 38 000 y 39 000 mr y una isoforma del transportador de glucosa GLUT2. A nivel experimental, se ha observado que los linfocitos extrados de ratas y ratones diabticos, inoculados en animales sanos, proliferan y destruyen los islotes. 2. Los citoplasmticos, de los cuales el mejor estudiado es el 64 000 mr, que es una isoforma de la enzima citoplasmtica descarboxilasa del

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cido glutmico, con tres variantes: 65 (en humanos), 67 (en ratones) y 25, que es una variante de la descarboxilasa del cido glutmico 67, presente en el pncreas de seres humanos en una proporcin muy pequea y rara en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 recin diagnosticados. Este antgeno comparte cierta homologa molecular con la protena PC-2 del virus coxsackie y su antigenicidad se relaciona con la concentracin de glucosa. 3. Neoantgenos, que aparecen en las clulas beta durante las etapas fetal y neonatal antes de que se complete el proceso de tolerancia propio del organismo; en etapas posteriores desconocen a los islotes e inician su destruccin. Otras teoras explican la produccin de neoantgenos mediante el efecto de toxinas provenientes de: a) Agentes qumicos, entre los que se encuentran aloxana, estreptozocina y raticidas. b) Protenas de la dieta, como las que se encuentran en la leche de vaca y ciertos virus (ya enunciados). c) Expresin aberrante de las protenas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II sobre las clulas beta. d) Linfocinas mediadoras de la destruccin celular, como las interleucinas 1 y 2 (IL-1 y 2) con citotoxicidad selectiva sobre las clulas beta y alteracin de la transcripcin gentica y el factor de necrosis tumoral alfa que potencia el efecto de la IL-1. e) Otros, como el factor citotxico NK, IL-6, linfotoxinas y el interfern gamma, que solos o en sinergismo participan de manera muy importante en la patognesis de la diabetes mellitus tipo 1 al destruir las clulas beta. En aos recientes se han esbozado algunas teoras ms que intentan explicar la etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1. Una de ellas propone que el proceso inflamatorio no est dirigido especficamente a las clulas beta, sino que stas presentan una sensibilidad muy alta a los efectos citotxicos de las citocinas, lo que resulta en su destruccin. Otra tiene que ver con el proceso de apoptosis o muerte programada, en que por algn defecto intrnseco la clula envejece y muere prematuramente. Se espera que el efecto del estrs oxidativo valorado a travs de las concentraciones de dismutasa de superxido, peroxidasa de glutatin, capacidad antioxidante del plasma, glutatin reducido y malondialdehdo junto con el anlisis del proteoma, es decir, el anlisis de las protenas del genoma, sean la clave para conocer la etiologa y la patognesis de la diabetes tipo 1. En trminos generales, es posible concluir que la diabetes mellitus tipo 1 se presenta cuando existe predisposicin gentica (dada por el complejo mayor de histocompatibilidad y otros genes) que interacciona con factores ambientales (microbiolgicos y qumicos) y desencadena la respuesta inmunitaria manifiesta por linf ocitos T dirigidos contra autoantgenos presentes en las clulas beta, que ocasionan primero una insulitis y despus la destruccin de la clula, con la manifestacin final de la enfermedad.

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DETECCIN

Las pruebas de deteccin se deben llevar a cabo en individuos con un riesgo elevado, como son los familiares en primer grado de personas con diabetes tipo 1. Estos programas deben emprenderse como proyectos de investigacin y bsicamente incluyen el estudio del complejo mayor de histocompatibilidad para identificar los haplotipos y genotipos compatibles con el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1. Es importante sealar que en Mxico no se lleva a efecto ningn programa de deteccin.
PREVENCIN

Aunque existen mltiples estudios con diferentes inmunosupresores para prevenir el desarrollo de diabetes mellitus tipo 1 tanto en nios como en animales de experimentacin, el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos realiza el Programa de Prevencin de Diabetes Mellitus tipo 1, diseado para determinar si la administracin de dosis bajas de insulina en individuos con un riesgo elevado o con genotipo y haplotipo para diabetes mellitus tipo 1 puede prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes. Por desgracia, los resultados preliminares no han mostrado que este trastorno se pueda prevenir o retrasar.
CUADRO CLNICO

La diabetes mellitus tipo 1 ocurre aproximadamente en 5 al 10% de todos los pacientes con diabetes mellitus; se puede manifestar a cualquier edad, aunque es ms comn en nios y adultos jvenes; su incidencia anual se calcula en 12 a 14 casos por cada 100 000 personas menores de 20 aos, sin que predomine en algn sexo. El 90% de los casos ocurre entre los nueve y los 12 aos de edad. El riesgo de que se presente diabetes tipo 1 en la poblacin general es de 0.4% y se incrementa con la presencia de factores de riesgo y susceptibilidad gentica. El inicio clnico de la diabetes mellitus tipo 1 incluye una gran variedad de sntomas que pueden ir desde muy leves hasta el coma. El dato ms temprano y consistente es la poliuria, que en el nio se atribuye en forma errnea a una infeccin urinaria o bien a enuresis y que se debe a la hiperglucemia y glucosuria que producen polidipsia en forma secundaria. Adems, puede ocurrir anorexia (por la presencia de cetonas en sangre) en lugar de polifagia. Otros sntomas, como fatiga, irritabilidad, prdida de peso (entre 10 y 30%) y deterioro del desempeo escolar (secundario a la falta de insulina) se pueden atribuir a trastornos emocionales. En algunos casos, el nico dato puede ser el retraso del crecimiento. Otros sntomas incluyen visin borrosa, dolor de cabeza o abdominal, dificultad para respirar, nuseas y diarrea o estreimiento. Si el diagnstico no se establece temprano y el padecimiento se asocia con infeccin de las vas respiratorias superiores o digestivas, es comn que el paciente desarrolle deshidratacin intensa y cetoacidosis, comn en nios pequeos. La evolucin clnica de la diabetes mellitus tipo 1 vara con el individuo y, en mucho, depende de la prontitud con que se establezca el diagnstico y se

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proporcione al paciente el manejo integral del padecimiento. Este manejo incluye la administracin de insulina (de preferencia de ser humano), la implementacin de planes de alimentacin y ejercicio fsico individualizados, el entrenamiento para la automedicin de la glucosa capilar y su interpretacin, la educacin que se proporcione tanto al paciente como a su medio familiar y el apoyo psicolgico que le permita al paciente lograr la aceptacin del padecimiento, la adherencia al tratamiento y, por ende, la estabilidad emocional. En la mayora de los pacientes con diabetes tipo 1, entre el segundo y sexto meses de inicio de la enfermedad se presenta un periodo de remisin conocido como "luna de miel", el cual se caracteriza por la disminucin en los requerimientos diarios de insulina (en ocasiones llegan a ser meramente simblicos). Este periodo tiene una duracin variable que oscila entre tres y 12 meses y en l los niveles de insulina srica cuantificados a travs de la determinacin de pptido C son cercanos a lo normal, por lo que el paciente mantiene un buen control metablico de la diabetes. Se piensa que la "luna de miel" se debe a la disminucin del proceso de insulitis, hecho que algunos investigadores han tratado de prolongar mediante la administracin de antiinflamatorios. Pasado el periodo de remisin, la diabetes se instala definitivamente y su tratamiento depende del manejo correcto e integral del padecimiento, de modo que el paciente, generalmente un nio o adolescente, mantenga cifras de glucemia normales o lo ms cercanas a lo normal y logre con ello un crecimiento, desarrollo y brote puberal normales. Adems, debe permitirle evitar las complicaciones agudas (hipoglucemia, cetoacidosis) y secundarias de la diabetes, como nefropata, retinopata, neuropata, etc., que se manifiestan entre los cinco y 10 aos de evolucin del padecimiento. Por otra parte, y con base en estudios poblacionales, se menciona que el promedio de vida en el paciente con diabetes mellitus tipo 1 se reduce en un 25% en comparacin con la poblacin general y que, si la diabetes se manifiesta antes de los 30 aos de edad, slo el 50% de esos pacientes sobrevivir 30 aos ms. DIAGNSTICO Se establece con base en el cuadro clnico y mediante un anlisis de laboratorio que detecte la hiperglucemia, cuya magnitud depende del grado de deficiencia de insulina, de la glucogenlisis, de la gluconeognesis y de las caloras ingeridas en la dieta. Es importante sealar que al inicio del padecimiento slo sobreviene hiperglucemia posprandial (por defectos en la produccin de glucosa heptica y por la disminucin en la utilizacin perifrica de la misma) que progresa en forma rpida a hiperglucemia de ayunas (por aumento en la produccin heptica de glucosa y disminucin en la captacin perifrica de glucosa). Actualmente se considera que dos determinaciones de glucosa sangunea en ayunas que arrojen cifras mayores de 126 mg/100 ml (> 7.0 mmol/1) o bien una cifra mayor de 200 mg/100 ml (> 11.1 mM) al azar, son suficientes para establecer el diagnstico de diabetes. Rara vez se requiere de una prueba de tolerancia a la glucosa oral para diagnosticar la diabetes mellitus tipo 1. La hiperglucemia por lo general se acompaa de glucosuria y cetonas, tanto en sangre como en orina (debidas a la falta de insulina y a la liplisis). Pueden encontrarse tambin leucocitosis, hiperlipidemia, proteinuria y bacteriuria.

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Existen otras pruebas auxiliares de laboratorio para establecer el diagnstico de diabetes mellitus, entre ellas la hemoglobina glucada (HbG) con sus variantes glicosilada (HbA1) y g/ucosilada (Alc), que tienen ventajas sobre la glucemia de ayunas, posprandial de 2 h y prueba de tolerancia a la glucosa oral, ya que no requiere de ayuno ni de preparacin alguna. El valor de la determinacin de HbG se encuentra por arriba de los valores normales al inicio del padecimiento; sin embargo, un valor normal no excluye una diabetes moderada o una intolerancia a la glucosa. El American College of Physicians establece que la HbG puede ser de gran utilidad para el diagnstico de diabetes mellitus en pacientes con glucemia mayor a 115 mg/100 ml. Otra prueba, el pptido C, cuantifica la secrecin exgena de insulina en estado basal y posterior a su estimulacin con glucagon, lo que permite diferenciar entre diabetes tipos 1 y 2, as como clasificar a los dependientes de insulina, de acuerdo con su reserva de esta hormona.
BIBLIOGRAFA Aguilera E, Recasens M, Morinigo RA et al. Clinical metabolic, immunologic and genotypic characteristics in non-pediatric patients with type IA diabetes mellitus. Onset and short-term prognosis. Med Clin 2003;120:121. Akerblom HK, Paganus A, Teramo K et al. Primary prevention of type I diabetes by nutritional intervention: Description of a pilot study (Abstract). Autoimrnunity 1993;15(Suppl):58. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care 2004;(Suppl 1):27. American Diabetes Association. Manejo Mdico de la Diabetes Insulinodependiente (Tipo I), 2a ed. Alexandria: American Diabetes Association Inc., 1994. Baekkskov S, Aanstoot H, Christgan S et al. Identification of the 64K auto antigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthetizing enzyme glutamic acid descar-boxylase. Nature 1990;347:151. Batstra MR, Pina M, Quan J et al. Fluctuations in GAD65 antibodies after clinical diagnosis of IDDM in young children. Diabetes Care 1997;20:642. Betterle C, Presotto F, Pedini B et al. Islet cell and insulin auto antibodies in organ specific autoimmune patients, their behavior and predictive valu for development of type I (insulin-dependent) diabetes mellitus on a 10 year follow-up study. Diabeto-logia 1987;30:292. Bingley PJ for the ICARUS group. Interaction of age, islet cell antibodies, insulin antibodies, and first-phase insulin response in predicting risk of progression to IDDM in ICA+ relatives: the ICARUS data set. Diabetes 1996;45:1720. Bleich D, Jackson RA, Soeldner JS et al. Analysis of metabolic progression to type I diabetes in ICA+ relatives of patient with type I diabetes. Diabetes Care 1990;13:lll. Boitard C, Timsit J, Sempe P et al. Experimental immunointervention of type I diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1991;7:15. Boodmer JG, Marsh SGE, Albert DE et al. Nomenclature for factors of the HLA system. 1991. En: Tsuji K, Aizawa M, Sasazuki T (eds). HLA 1991: Proceedings of the llth Histocompatibility Workshop and conference, Vol. 1. Oxford University Press; 1992;17. Botazzo GF, Dean MB, McNally et al. In situ characterization of autoimmune phenome-na and expression of HLA molecules in the pncreas in diabetic insulitis. N Engl J Med 1985;313:353.

5-Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1

119

Botazzo GF, Gorsuch AN, Dean BM et al. Complement-fixing islet cell antibodies in type I diabetes mellitus: a possible monitors of active beta cell damage. Lancet 1980;l:668. Buschard F, Ropke C, Madsbad S et al. Alterations of perpheral T-lymphocyte subpopulations in patients with insulin-dependent (Type I) diabetes mellitus. J Clin Lab Immunol 1983;10:127. Buschard K. The thymus-dependent immune system in the pathogenesis of type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Dan Med Bull 1985;32:139. Castao L, Russo E, Zhou L et al. Identification and cloning of a granule auto antigen (carboxypeptidase H) associated with type I diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1197. Chessler SD, Hampe CS, Ortqvist E et al. Immune reactivity to GAD25 in type I diabetes mellitus. Autoimmunity 2002;35:335. Colman PG, Tautkus OP, Rabizadeh A et al. Assay for islet cell antibodies with rat pan-creas and peroxidase protein A. (Letter). Diabetes Care 1988;11:367. Cudworth AG, Woodrow JC. HLA system and diabetes mellitus. Diabetes 1975;24:345. De Baets MH. Autoimmune endocrine diseases. Year Immunol 1989;4:264. Dib SA, Colman PG, Dotta F et al. Expression of cytoplasmic islet cell antigens by rat pncreas. Diabetes 1987;36:982. Dierckx N, Horvath G, Van Gils et al. Oxidative stress status in patients with diabetes mellitus: relationship to diet. Eu J Clin Nutr 2003^7:999. Dotta F, Colman PG, Lombardi D et al. Ganglioside expression in human pancreatic is-lets. Diabetes 1989;38:1478. Efrat S. Preventing type I diabetes mellitus: the promise of gene therapy. Am J Pharma-cogenomics 2002;2:129. Eisenbarth G. Diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N Engl J Med, 1986;314:1360. Eisenbarth GS. HLA-DQBl*0602 is associated with dominant protection from diabetes even among islet cell antibody-positive first relatives of patients with IDDM. Diabetes 1995;44:608. Fletcher J, Mijovic C, Odugbesan O et. al. Transracial studies implicate HLA-DQ as a component of genetic susceptibility to type I (insulin dependent) diabetes. Diabe-tologia 1988;31:864. Foulis AF, Liddle CN, Forquharson MA et al. The histopathology of the pncreas in Type I diabetes mellitus: a 25 year review of deaths in patients under 20 years of age in the United Kingdom. Diabetologia 1986;29:267. Foulis AK, Farquharson MA, Hardman R et al. Aberrant expression of class II major histocompatibility complex molecules by B-cells and hyperexpression of class I major histocompatibility complex molecules by insulin containing islet in type I diabetes (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1987;30:333. Gerstein HC. Cow's milk exposure and type I diabetes mellitus a critical overview of the clinical literature. Diabetes Care 1994;17:13. Gotfrechsen CF, Buschard K, Frendsen EK. Reduction of diabetes incidence of BB Wistar rats by early prophylactic insulin treatment of diabetes prone animis. Diabetologia 1985;28:933. Ilonen J, Reijonen H, Herva E et al. The Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study Group. Rapid HLA-DQBI genotyping for four aleles in the assessment of risk for IDDM in the Finnish population. Diabetes Care 1996;19:795. Jackson RA, Vardi P, Herskowitz R et al. Dual parameter linear model for prediction of onset of type I diabetes in islet cell antibody positive relatives. Clin Res 1988;36:484A. Johnston C, Alviggi L, Millward BA et al. Alterations in T-lymphocyte subpopulations in type I diabetes. Exploration of genetic influence in identical twins. Diabetes 1987;37:1484.

120

Seccin Il-Bases para el diagnstico

Kmpe O, Andersson A, Bjrk E et al. High-glucose stimulation of 64000-Mr islet cell auto antigen expression. Diabetes 1989;38:1326. Karam JH, Lewitt PA, Young CW et al. Insulinopenic diabetes after rodenticide (Vacor) ingestin: a unique model acquired diabetes in man. Diabetes 1980;29:971. Karjalainen JK. Islet cell antibodies as predictive markers for IDDM in children with high background incidence of disease. Diabetes 1990;39:11440. Karlsen AE, Hagopian WA, Grubin CE et al. Cloning and primary structure of a human islet isoform of glutamic acid decarboxylase from chromosome 10. Proc Nati Acad Sci 1991;88:8337. Karlsen AE, Sparre T, Nielsen K et al. Proteome analysis a novel approach to understand the pathogenesis of type I diabetes mellitus. Disease Markers 2001;17:205. Karounus DG, Wolinsky JS, Thomas JW. Monoclonal antibody to rubella virus capsid protein recognizes a B-cell antigen. J Immunol 1993;150:3080. Kelly MA, Mijovic CH, Barnett AH. Genetics of type I diabetes. Best Oract & Res Clin Endocrinol & Metab 2001;15:279. Kennedy GC, Germn MS, Rutter WJ. The minisatellite in the diabetes susceptibility locus IDDM2 regulates insulin transcription. Nature Genet 1995;9:293. Knip M, Akerblom HK. Environmental factors in the pathogenesis of type I diabetes mellitus. Exp & Clin Endocrin & Diab 1999;107(Suppl 3):S93. Ko IY, Ihm SH, Yoon JW et al. Studies on autoimmunity for initiation of beta-cell destruction. VIII. Pancreatic beta-cell dependent auto antibody to a 38 kilodalton protein precedes the clinical onset of diabetes in BB rats. Diabetologia 1991;34:548. Kostraba JN, Cruickshanks KJ, Lawler-Heavner J et al. Early exposure to cow's milk and solid foods in infancy, genetic predisposition and risk of IDDM. Diabetes 1993;42:288. Kuglin B, Kolb H, Greenbaum C et al. The fourth international workshop on the standardization of insulin antibody measurement. Diabetes 1990;33:638. Kulmala P. Pre-diabetes in children: natural history, diagnosis, and preventive strategies. Paeditr Drugs 2003;5:211. Laporte RE, Tajima N, Akerblom HK et al. Geographical differences in the risk of insulindependent diabetes mellitus: The importance of registries. Diabetes Care 1985;8(Suppl l):101. Laron Z. Interplay between heredity in the recent explosin of Type I childhood diabetes mellitus. Am J Med Genet 2002;115:4. Lendrum R, Walker JG, Cudworth AG et al. Islet cell antibodies in diabetes mellitus. Lancet 1976;2:1273. Lendrum R, Walker JG, Gamble R. Islet cell antibodies in juvenile diabetes mellitus of recent onset. Lancet 1975;l:880. Lohmann D, Krug J, Lampeter EF et al. Cell-mediated immune reactions against B cells and defect of suppressor cell activity in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1986;29:421. Lucassen AM, Julier C, Beressi J et al. Susceptibility to insulin dependent diabetes mellitus maps to a 4.1 kb segment of DNA spanning the insulin gene and assodated VNTR. Nature Genet 1993;4:305. Ludvingsson J, Safwenberg F, Heding LG. HLA types, C-peptide and insulin antibodies in juvenile diabetes. Diabetologia 1977;13:13. Lund T, O'Reilly L, Hutchings P et al. Prevention of insulin-dependent diabetes mellitus in non-obese diabetic mice by transgenes encoding modified 1-A beta chain or normal 1-E alpha chain. Nature 1990;345:727. Mandroup-Poulsen T, Bendtzen K, Dinarello CA et al. Human tumor necrosis factor potenriates human interleukin 1-mediated rat pancreatic B-cell cytotoxicity. J Immunol 1987;139:4077. Martin JM, Trink B, Daneman D et al. Milk proteins in the etiology of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). Ann Med 1991;23:447.

5-Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1

121

McKeever U, Mordes JP, Greiner DL et al. Adopter transfer of autoimmune diabetes and thyroiditis to athymic rats. Poc Nati Acad Sci 1990;87:7718. Melton LJ, Palumbo PJ, Chu P. Incidence of diabetes mellitus by clinical Type. Diabetes Care 1983;6:75. Menser MA, Forrest JM, Bransby RD. Rubella infection and diabetes mellitus. Lancet 1978;1:57. Mogensen LD, Reimers J, Mandrup-Poulsen T et al. Recombinant human interlukin-lB (IL-1) induces a transient diabetic state in normal rats (Abstract). Diabetes 1991;40(Suppl):117A. Mouradian M, Abourizk N. Diabetes mellitus and thyroid disease. Diabetes Care 1983;6:512. Nakamura N, Woda BA, Tafuri A et al. Intrinsic cytotoxicity of natural killer cells to pancreatic islets in vitro. Diabetes 1990;39:836. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039. Nepom GT, Erlich H. MHC class-H molecules and autoimmunity. Ann Rev Immunol 1991;9:493. Nerup J, Platz P, Anderson O et al. HLA antigens and diabetes mellitus. Lancet 1974;ii:864. O'Brien BA, Harmon BB, Cameron DP et al. Apoptosis in the mode of B-cell death responsible for the development of IDDM in the non-obese diabetic (NOD) mouse. Diabetes 1997;46:750. Olmos P, O'Hearn R, Heaton DA et al. The significance of concordance rate of type I (insulin dependent) diabetes mellitus in identical twins. Diabetologia 1988;31:747. Owerbach D, Gabbay KH. Localization of a type I diabetes susceptibility locus to the variable tndem repeat regin flanking the insulin gene. Diabetes 1993;42:1708. Owerbach D, Gabbay KH. The search for IDDM susceptibility genes: the next generation. Diabetes 1996;45:544. Ozer G, Teker Z, Cetiner S et al. Serum IL-I, IL-II, TNF alpha and INF gamma levis of patients with type I diabetes mellitus and their siblings. J Pediatr Endocrinol & Metab 2003;16:203. Pietropaolo M, Castao L, Babu S et al. Islet cell auto antigen 69 Kda (ICA69): Molecular cloning and characterization of a novel diabetes associated auto antigen. J Clin Invest 1993;92:359. Pociot F, McDermott MF. Genetics of type I diabetes mellitus. Genes & Immunity 2002; 3:235. Pozzli P, Zucarini O, Iavicoli M et al. Monoclonal antibodies defined abnormalities of T-lymphocytes in Type I (insulin-dependent) diabetes. Diabetes 1983;32:91. Pugliese A, Gianani R, Moromisato R et al. Virus induced diabetes mellitus. Isolation of virus from the pncreas of a child with diabetes ketoacidosis. N England J Med 1979;300:1173. Pukel C, Baquerizo H, Rabinovitch A. Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines. Synergistic interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin, and interleukin 1. Diabetes 1988;37:133. Rabinowe SL, George KL, Laughlin R et al. Congenital rubella: Monoclonal antibody defined T cell abnormalities in young children. Am J Med 1986;81:779. Riley WJ, Maclaren WK, Krisher J et al. A prospective study of the development of diabetes in relatives of patients with insulin-dependent diabetes. N England J Med 1990;323:1167. Roep BO, Arden SD, De Vries RRP et al. T-cell clones from a type-I diabetes patient respond to insulin secretory granule proteins. Nature 1990;345:632. Roep BO. The role of T-cells in the pathogenesis of type I diabetes: from cause to cure. Diabetologia 2003;46:305.

122

Seccin Il-Bases para el diagnstico

Rosmalen JG, Leenen PJ, Pelegri C et al. Islet abnormalities in the patognesis of autoimmune diabetes. Trends Endocrinol & Metab 2002;13:209. Rossini A, Dale L, Greiner D et al. Immunopathogenesis of diabetes mellitus. Diabetes Rev 1993;1:43. Schatz DA, Kowa H, Winter WE et al. Natural history of incidental hyperglycemia and glycosuria. J Pediatr 1989;115:676. Schipper RF, Koeleman BP, Bruining GJ. HLA class II associations with type I diabetes mellitus: a multivariate approach. Hssue Antigens 2001;57:144. Scott FW, Norris JM, Kolb H. Milk and type I diabetes: examining the evidence and broadening the focus. Diabetes Care 1996;19:379. Segall M, Barbosa J, Rich S et al. DNA restriction fragment length polymorphisms correlated with DW subtypes of DR2 and with IDD. Diabetes 1985;34(Suppl 1):79-A. Service FJ, Rizza RA, Zimmerman BR et al. The classification of diabetes by clinical and C-peptide criteria: a prospective population-based study. Diabetes Care 1997;20:198. Shehadeh N, Calcinara F, Bradley BJ et al. Effect of adjuvant therapy on the development of diabetes in mouse and man. Lancet 1994;343:706. Sipetic S, Vlajinac H, Kocev N et al. Family history and risk of type I diabetes mellitus. Acta Diabetol 2002;39:111. Skyler J, Marks J. Inmune intervention in Type I diabetes mellitus. Diabetes Rev 1993;1:15. Srikanta S, Ganda OP, Jackson RA, et al. Type I diabetes mellitus in monozygotic twins: Chronic progressive beta cell dysfunction. Ann Intern Med 1983;99:320. Srikanta S, Gonda OP, Gleason RE et al. Pre-type I diabetes: linear loss of beta cell response to intravenous glucose. Diabetes 1984;33:717. Srikanta S, Gonda OP, Radizadeh A et al. First degree relatives of patients with type I diabetes mellitus: islet cell antibodies and abnormal insulin secretion. N Engl J Med 1985;313:461. Srikanta S, Rabizadeh A, Ornar MAK et al. Assay for islet cell antibodies: protein. A monoclonal antibody method. Diabetes 1987;34:300. Straminger JL. Biology of the humans histocompatibilty leukocyte antigen (HLA) system and a hypothesis regarding the generation of autoimmune disease. J Clin Invest 1986;77:1411. Sutherland DE, Sibley R, Xu XZ et al. Twin-to-twin pncreas transplantation: reversal and reenactment of the pathogenesis of type I diabetes. Trans Assoc Am Physicians 1984;97:80. Tamemberg RJ, Alston DK, Tutleman MBS. Diabetes Mellitus. En: Moore WT, Eastman RC (eds). Diagnostic Endocrinology. Philadelphia: BC Decker Inc: Toronto, 1990;167. Thai A, Eisenbarth GS. Natural history of IDDM. Diabetes Rev 1993;1:1. Thorens B, Sarkar HK, Kabak HR et al. Cloning and functional expression in bacteria of a novel glucose transporter present in liver, intestine, kidney, and beta-pancreatic islet cells. Cell 1988;55:281. Thrailkill KM. Insulin-like growth factor-I in diabetes mellitus: its physiology, metabolic effects, and potential clinical utility. Diabetes Technol & Therap 2000;2:69. Tracy S, Drescher KM, Chapman NM et al. Toward testing the hypothesis that group B coxsackieviruses (CVB) trigger insulin-dependent diabetes: inoculating non-obese diabetic mice with CVB markedly lowers diabetes incidence. J Virol 2002;76:12097. Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ et al. Antibodies to glutamic acid descarboxylase reveal latent autoimmune diabetes in adult with a non-insulin-dependent onset of diabetes. Diabetes 1993;42:359. Undlien DE, Friede T, Rammensee HG et al. HLA-encoded genetic predisposition in IDDM: DR4 subtypes my be associated with different degrees of protection. Diabetes 1997;46:143.

5-Etiopatogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes mellitus tipo 1

123

Vardi P, Dib Sa, Tuttleman M et al. Competitive insulin auto antibody assay: prospecti-ve evaluaton of subject at risk for development of type I diabetes mellitus. Diabetes 1987;36:1286. Vardi P, Ziegler AG, Matheus J et al. Concentration of insulin autoantibodies at onset of type I diabetes: Inverse long-linear correlation with age. Diabetes Care 1988;11:736. Varvarovska J, Racek J, Stozicky I et al. Parameters of oxidative stress in children with type I diabetes mellitus and their relatives. J Diab & Complic 2003;17:7. Verge CF, Gianani R, Kawasaki E et al. Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996;45:926. Walker R, Bone AJ, Cooke A et al. Aberrant expression of class II MHC molecules on pancreatic B-cells during development of insulin-dependent diabetes: cause or consequence? En: Shafrir E, Renold AE (eds). Frontiers in Diabetes Research: Lesson form Animal Diabetes II. London: John Libbey, 1988;185. Warram HH, Krolewski AS, Gottlieb MS et al. Differences in risk of insulin-dependent diabetes in offspring of diabetic fathers. N Engl J Med, 1984;311:149. Wasmuth HE, Kolb H. Cow's milk and immune-mediated diabetes. Proc Nutr Soc 2000;59:573. Winter WE, Schatz D. Prevention strategies for type I diabetes mellitus: current status and future directions. Biodrugs 2003;17:39. Wong FS, Wen L. The study of HLA class II and autoimmune diabetes. Curr Mol Med 2003;3:lZiegler AG, Herskowitz RD, Jackson RA et al. Predicting Type I diabetes. Diabetes Care 1990;13:762. Ziegler AG, Vardi P, Reske G et al. Insulin autoantibodies: before and after diagnosis of type I diabetes (Abstract). Clin Res 1988;36:493. Ziegler AG, Ziegler R, Vardi P et al. Life table analysis of progression to diabetes, of an-ti-insulin auto antibody-positive relatives of individuis with type I diabetes. Diabetes 1989^8:1320. Ziegler R, Alper CA, Awdeh ZL et al. Specific association of HLA-DR4 with increased prevalence and level of insulin autoantibodies in first degree relatives of type I diabetes. Diabetes 1991;40:709.

Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2

Sergio Islas Andrade Mara Cristina Revilla Monsalve G.

INTRODUCCIN La diabetes mellitus tipo 2 anteriormente se conoca como no insulinodependiente o no dependiente de insulina, si bien en la nueva clasificacin slo se conoce como diabetes mellitus tipo 2. Es la forma ms frecuente de diabetes y se caracteriza clnicamente por los siguientes rasgos: frecuencia familiar elevada; aparicin clnica relativamente tarda, por lo general en la edad adulta; asociacin estadstica con obesidad e hipertensin arterial esencial; respuesta, en la mayor parte de los casos, al tratamiento exclusivamente diettico; respuesta por lo general favorable a los hipoglucemiantes orales; desarrollo relativamente lento de secuelas en comparacin con la diabetes dependiente de insulina; tendencia baja a la cetosis; y una mayor tendencia a la hiperosmolaridad no cetsica. A diferencia de la diabetes dependiente de insulina, en la que fue posible integrar en una sola hiptesis los distintos hechos relacionados con un mecanismo patgeno probable, en la diabetes mellitus tipo 2 an no es posible proponer un esquema unitario que considere todos los hechos conocidos para explicar el desarrollo de la enfermedad. En este captulo se presenta en primer lugar una descripcin de los hechos; en segundo, una hiptesis integral. FACTORES GENTICOS La participacin de factores genticos en la patogenia de la diabetes tipo 2 parece indudable, a juzgar por las marcadas diferencias raciales y tnicas de su prevalencia, la asociacin entre la prevalencia y las mezclas genticas hbridas, el alto grado de concordancia en gemelos monocigticos y la evidente distribucin familiar de la enfermedad. Sin embargo, la bsqueda de genes especficos para ella ha sido infructosa, a pesar de que hubo distintos candidatos a genes diabticos. En particular, se busca la relacin con diversos genes que codifican protenas que intervienen en el metabolismo de los carbohidratos, como el gen 124

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de la insulina, del receptor de insulina, de las protenas transportadoras de glucosa o los que se encuentran en fragmentos de DNA cercanos al gen de insulina. La bsqueda de estos genes reproduce la controversia sobre cul es el trastorno inicial que participa en la patogenia de la enfermedad, en la que predominan dos corrientes: 1. Un defecto en la sntesis y secrecin de insulina. 2. Un defecto en su accin a nivel celular. Quienes proponen que el problema inicial es una resistencia a la insulina en las clulas, se encaminan a la bsqueda de factores genticos, mientras otros investigan los argumentos genticos de la secrecin deficiente. El gen de la insulina fue uno de los primeros genes clonados. Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 y contiene tres exones y dos intrones. Se expresa en los islotes a travs de la molcula de RNA mensajero para producir preproinsulina en el retculo endoplasmtico rugoso. Los mecanismos implicados en la regulacin de la expresin de este gen an no se conocen del todo y su relacin con la gentica de la diabetes tipo 2 se abordan en el captulo 4. El receptor de insulina se conoce cada vez mejor, as como varios sndromes genticos relacionados con la resistencia a la insulina por deficiencias estructurales o funcionales del receptor (cap. 4). La resistencia a la insulina tiene una alta incidencia familiar entre los indios pimes, una poblacin de muy alto riesgo para la diabetes tipo 2. Ms an, la distribucin de la resistencia a la insulina entre ellos tiene una curva que sugiere un modo autosmico codominante de herencia. Otra poblacin de alto riesgo para la diabetes tipo 2 son los estadounidenses de ascendencia mexicana, en los que se encontr una alta frecuencia de un alelo C relacionado con el receptor de la insulina, alelo que tambin es comn entre los pimes. En cuanto a los aspectos genticos de la secrecin de insulina, tampoco es mucho lo que se sabe; sin embargo, se ha demostrado que los familiares de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una anormalidad en la secrecin pulstil de insulina. Decir que la diabetes tipo 2 tiene una herencia polignica o multifactorial y que los distintos rasgos tienen una penetrancia variable no es slo un recurso terico, sino que parece reflejar la complejidad de las interrelaciones entre distintos elementos etiopatognicos de la enfermedad. INDIVIDUOS CON UN RIESGO ELEVADO DE DIABETES TIPO 2 El trmino "prediabetes" fue muy anatematizado por el Grupo Nacional de Datos sobre Diabetes en Estados Unidos por considerarlo un diagnstico que slo se puede plantear en retrospectiva. Sin embargo, hay que aceptar la existencia de un grupo de individuos con un riesgo mayor para desarrollar diabetes. En algunos casos se trata slo de individuos que poseen una relacin gentica con enfermos diabticos y en otros de asociaciones estadsticas fuertes. Las llamadas "clases de riesgo estadstico" incluyen a los gemelos monocigticos de pacientes con diabetes tipo 2, a los familiares en primer grado de los pacientes con diabetes tipo 2, a las madres de neonatos con ms de 4 kg de

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Seccin Il-Bases para el diagnstico Cuadro 6-1. Factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2

Edad > 45 aos 2 ndice de masa corporal > 25 kg/m Circunferencia de la cintura =90 cm Familiares en primer grado con diabetes Inactividad fsica habitual Pertenecer a un grupo tnico de alto riesgo (estadounidenses de origen africano, latinos, estadounidenses nativos, habitantes de las islas del Pacfico Sur Identificacin previa de prediabetes (intolerancia a la glucosa o intolerancia a la glucosa en ayunas) Antecedentes de diabetes mellitus gestacional o haber tenido un hijo con un peso corporal > 4 kg al nacer Hipertensin arterial sistmica (> 140/90) Lipoprotenas de alta densidad-colesterol > 35 mg/100 mi, triglicridos > 250 mg/100 ml o ambos Ovarios poliqusticos Antecedentes de enfermedad vascular cerebral o cardiovascular Acantosis nigricans Esteatosis heptica no grasa

peso y a los miembros de grupos raciales o tnicos con una prevalencia elevada de diabetes. Actualmente existen criterios ms definidos acerca de los individuos que tienen un riesgo elevado de diabetes mellitus tipo 2 (cuadro 6-1). Por convencin se acepta que la enfermedad puede diagnosticarse slo cuando aparece la hiperglucemia en ayunas* en forma reiterada, o bien cuando la intolerancia a la glucosa alcanza un nivel crtico. Sin embargo, parece muy claro que existen alteraciones metablicas que preceden a la aparicin de estos criterios diagnsticos y no podra decirse con propiedad que estas alteraciones son marcadores de prediabetes, como ocurre con la intolerancia a la glucosa, pues tal vez son ya manifestaciones iniciales de la enfermedad. De esta manera, todas las anormalidades que se presentan en familiares en primer grado de los pacientes con diabetes tipo 2 pueden considerarse manifestaciones incipientes de la enfermedad, aunque en muchas de ellas no se precisa todava el valor de prediccin para el desarrollo futuro de la diabetes. En los individuos con un riesgo elevado suele existir una alteracin en la secrecin pulstil de insulina y una resistencia a la hormona sin hiperglucemia en ayunas. Ericksson et al., estudiaron tres grupos de sujetos: pacientes con diabetes tipo 2, sus familiares en primer grado y un grupo de individuos sanos. Los familiares de los diabticos se subdividieron en dos grupos, segn tuvieran o no intolerancia a la glucosa. Se les midi la funcin de las clulas beta a travs de la respuesta de la secrecin de insulina mediante administracin de glucosa por va oral y por un clamp+ (o pinza) hiperglucmico, mientras que la sensibilidad a la insulina la determinaron mediante un clamp euglucmico, calorimetra indirecta y administracin de glucosa titulada. Tan interesante estudio demostr que los familiares de los diabticos tienen un defecto en el
* Ayunas y ayuno se define como la falta de ingesta de caloras por lo menos durante las 8 h anteriores. + El trmino clamp correspondera en espaol a "pinza" o "abrazadera", pero todas las publicaciones internacionales utilizan el trmino ingls.

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metabolismo no oxidativo de la glucosa, sobre todo en su almacenamiento en forma de glucgeno. Adems, se encontr que la primera fase de la secrecin de insulina, que estuvo impedida en los pacientes con diabetes tipo 2, presentaba alteraciones serias en aquellos familiares de los diabticos que mostraban intolerancia a la glucosa, mientras que result normal en los familiares sin la intolerancia. Los autores concluyen que, aun en ausencia de intolerancia a la glucosa, los familiares en primer grado de los diabticos tipo 2 tienen trastornos del metabolismo del monosacrido. Otra caracterstica de este debatido estado prediabtico es la hiperinsulinemia que tipifica la resistencia a la insulina y que se observa en los obesos, los hipertensos esenciales, algunos pacientes con hipoglucemia reactiva y en ciertos estados fisiolgicos, como la senectud y el embarazo.
FACTORES AMBIENTALES Y ADQUIRIDOS

El anecdotario rene una serie de acontecimientos que se relacionan con la aparicin de hiperglucemia en ayunas en individuos supuestamente predispuestos a la diabetes tipo 2, pero no son muchos los que se sometieron a estudios cuidadosos. Los ms consistentes parecen ser el aumento de peso corporal, los desequilibrios de la dieta y de la actividad fsica, el embarazo y el uso de ciertos frmacos. Para mayores detalles, vase el captulo 4. El factor que se relaciona ms con el aumento de la frecuencia de aparicin de hiperglucemia en ayunas es la edad (a mayor edad, mayor el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2). Se sabe que la edad participa en los dos componentes patgenos principales, pues disminuye la secrecin de insulina en respuesta a la glucosa y aumenta la resistencia a la hormona. La obesidad no puede separarse fcilmente de la diabetes tipo 2, pues la frecuencia con que se presentan ambos trastornos sugiere que forman parte de una sola enfermedad. La obesidad se caracteriza tambin por ser un estado de resistencia a la insulina; el riesgo de que se manifieste diabetes tipo 2 en un individuo obeso disminuye cuando ste logra reducir su peso corporal. No obstante, el aumento solitario de peso en individuos que no parecen presentar predisposicin gentica a la diabetes, aunque disminuye la tolerancia a la glucosa, no propicia una disminucin de la secrecin de insulina en su fase temprana, al menos durante periodos no muy largos. La dieta con un contenido elevado de carbohidratos es difcil de separar de la obesidad como factor de riesgo de diabetes tipo 2. Sin embargo, y aunque parezca paradjico, parece propiciar ms bien un aumento en la sensibilidad a la insulina por el msculo y por el tejido adiposo. El ejercicio fsico mejora la sensibilidad a la insulina, pero es cuestionable la participacin del sedentarismo en el desarrollo de la diabetes tipo 2. No obstante, el entrenamiento fsico encuentra un lugar cada vez mejor en el tratamiento de la diabetes tipo 2. El embarazo, por su parte, propicia una serie de cambios hormonales y, en sus ltimos meses, una resistencia a la insulina que puede favorecer la aparicin de hiperglucemia en ayunas y diabetes tipo 2. El uso de frmacos diabetgenos se relaciona tambin con el desenmascaramiento de la enfermedad; entre ellos hay que incluir a los corticosteroides y, segn se sabe ahora, a varios de los antihipertensivos.

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

DEFECTO EN LA SECRECIN DE INSULINA

La diabetes tipo 2 muestra tanto un defecto en la secrecin de insulina como una deficiente accin de la hormona a nivel hstico. La definicin de una de estas dos anormalidades como el defecto bsico es tema de una polmica todava no resuelta. El problema no es tan simple; con resolver la controversia no se aclarara todo lo referente a la patogenia de la enfermedad, pues una serie de trastornos concurrentes hasta ahora no puede explicarse nicamente por alguna de estas dos anormalidades. En la patogenia de la diabetes tipo 2 tambin parecen participar la produccin de glucosa por el hgado, el metabolismo intermedio de las grasas y la secrecin de las hormonas contrarreguladoras. Primera fase de la secrecin de insulina en pacientes diabticos tipo 2 Se ha sugerido que la prdida de la primera fase de secrecin de insulina es el hallazgo ms temprano en los pacientes destinados a desarrollar diabetes. La secrecin de insulina durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral o intravenosa est reducida en la mayora de los pacientes con glucosa > 110 a 120 mg/100 ml. La prdida de la primera fase de secrecin de insulina tiene consecuencias patognicas importantes, ya que el "pico" temprano de secrecin de insulina participa de manera importante en la sensibilizacin de los tejidos a los que principalmente se dirige la insulina, sobre todo el hgado, y que son los causantes del mantenimiento de la homeostasia de la glucosa. Sin embargo, la prdida de la primera fase de la secrecin de insulina no es el defecto primario causante de la diabetes, ya que ste se presenta slo a partir de que el paciente tiene un nivel de glucosa de 115 a 120 mg/100 mi. Un dato importante es que el control metablico estricto restablece parcialmente la primera fase de la secrecin de insulina, lo cual seala que el defecto es adquirido y no heredado.
PATOGENIA DE LA DISMINUCIN DE LA FUNCIN DE LAS CLULAS BETA EN PACIENTES DIABTICOS TIPO 2

La disminucin en la masa de clulas beta es un hallazgo comn en las necropsias de pacientes con diabetes tipo 2 y parece estar parcialmente relacionado con la formacin del pptido amiloide pancretico. Sin embargo, las reducciones de hasta el 50% no parecen ser suficientes para explicar las anormalidades descritas. Se ha observado hiperglucemia en estudios en humanos y animales sometidos a pancreatectomas de hasta el 65% del tejido. En estudios en animales se ha logrado desarrollar hiperglucemia en dos situaciones: 1. Si adems de la pancreatectoma se realiz una infusin de glucosa durante semanas. 2. Si la pancreatectoma fue mayor al 90% del tejido. Por lo anterior, parece que hay otros factores involucrados en el desarrollo de las alteraciones de las clulas beta observadas en esta enfermedad.

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Los incrementos en la secrecin de insulina en respuesta a los alimentos tambin son menores en los pacientes diabticos que en los individuos normales. Adems, la secrecin pulstil de insulina despus de los alimentos es igualmente distinta en los diabticos y en los individuos sanos, pues aunque el nmero de pulsos es similar, tienen una menor amplitud en los diabticos y con menos frecuencia coinciden con los pulsos de glucosa.
RESISTENCIA A LA INSULINA

Una caracterstica de la diabetes tipo 2 es que, a pesar de que con frecuencia evoluciona con niveles normales o elevados de insulina plasmtica, sus efectos a nivel celular no se manifiestan en forma proporcional, lo cual se conoce como resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se puede medir de diversas maneras, pero la ms confiable se relaciona con las llamadas tcnicas de clamp, que consisten en cuantificar la capacidad de la insulina endgena para estimular la utilizacin de glucosa en condiciones estables. Existen dos variantes fundamentales, el clamp hiperglucmico y el clamp euglucmico, pero ambas se basan en la cuantificacin de glucosa que debe administrarse para mantener una concentracin estable durante un periodo de hiperglucemia controlada. La cantidad de glucosa que se administra en estas circunstancias equivale a la cantidad que metabo-lizan los tejidos. En los pacientes con diabetes tipo 2, la sensibilidad a la insulina disminuye de manera franca al momento del diagnstico, ms all del grado de hiperglucemia. Se ha propuesto que en las etapas clnicas que preceden a la diabetes, la sensibilidad a la insulina disminuye en forma progresiva y que esta resistencia a la insulina no se manifiesta como hiperglucemia ni como intolerancia a la glucosa mientras las clulas insulares mantengan la capacidad de compensarla. La insulina ejerce su efecto sobre el transporte de glucosa al interior de la clula a travs del receptor de la hormona, que est compuesto por una subunidad alfa, localizada en el exterior de la membrana y unida por puentes disulfuro a la subunidad beta, una protena transmembranal. La insulina se une a la subunidad alfa y esto propicia una autofosforilacin inmediata de la subunidad beta, que tiene lugar en los residuos de tirosina y serina, de modo que se considera que la subunidad beta tiene una funcin de cinasa de tirosina. La autofosforilacin de la tirosina parece encontrarse en estrecha relacin con el transporte de glucosa hacia las clulas. Se ha demostrado que los adipocitos de diabticos tipo 2 tienen una reduccin de 50 a 80% en la actividad de la cinasa de tirosina en comparacin con los individuos normales. Este defecto parece ser bastante especfico del diabtico, ya que no se observa en la resistencia a la insulina del obeso no diabtico. Otro mecanismo celular de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 se relaciona con las protenas transportadoras de glucosa. La exposicin de las clulas a la insulina resulta en una translocacin (cambio de sitio) de las protenas transportadoras de glucosa a partir de un depsito intracelular en los microsomas de baja densidad hacia la membrana celular. Las clulas de pacientes con diabetes tipo 2 tienen una disminucin marcada de las protenas transportadoras de glucosa, tanto en los microsomas de baja densidad como en la mem-

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

brana celular. Los obesos no diabticos tienen un nmero normal de protenas transportadoras en la membrana celular y un nmero reducido en los microsomas de baja densidad; adems, el efecto de cambio de sitio disminuye en ellos. Estas protenas transportadoras de glucosa o GLUT (glucose transporters) incluyen a la GLUT4, que se expresa en los dos tipos de tejidos donde la accin de la insulina es predominante: el tejido adiposo y el msculo esqueltico. La expresin de GLUT4, que depende de la insulina, es muy baja en ratas con diabetes experimental inducida por estreptozocina. Shulman et al., por medio de clamps hiperglucmicos e hiperinsulinmicos con glucosa marcada radiactivamente y al medir la tasa de incorporacin de glucosa para la sntesis de glucgeno muscular mediante un espectrmetro de resonancia magntica nuclear, encontraron que la tasa de sntesis de glucgeno muscular fue significativamente menor en los diabticos que en los no diabticos. Adems, demostraron que la sntesis de glucgeno muscular da cuenta de la mayor parte de la captacin de glucosa y de todo el metabolismo no oxidativo de la glucosa tanto en sujetos normales como en diabticos. Su conclusin es que la sntesis de glucgeno muscular es la principal va de utilizacin de la glucosa, tanto en individuos no diabticos como en diabticos, y que los defectos en la sntesis de glucgeno muscular tienen una funcin predominante en la resistencia a la insulina que ocurre en la diabetes tipo 2. Los dos hechos fisiopatolgicos que predominan en la diabetes se integraron en una sola hiptesis, aun cuando sigue sin dilucidarse si aparece primero la resistencia a la insulina o la insuficiencia en su secrecin pancretica, de manera que puede caerse en la argumentacin circular del huevo y la gallina. La hiptesis predominante sostiene que primero aparece la resistencia a la insulina, tal vez con mediacin gentica, y que varios de los estados de resistencia a ella, como la obesidad y la hipertensin arterial esencial, son sndromes predia-bticos en los que la hipersecrecin pancretica compensa la resistencia a la insulina. Cuando la "reserva pancretica" comienza a agotarse, aparece la intolerancia a la glucosa y cuando las clulas insulares se vuelven del todo incapaces para satisfacer esta demanda aumentada de insulina, aparece la hiper-glucemia en ayunas y la diabetes franca. Sin embargo, la hiperinsulinemia que caracteriza a estos estados prediabticos tambin puede ser un fenmeno inicial y se ha propuesto que puede originar una resistencia a la insulina por algo que se denomina "regulacin a la baja". La idea de que la hipersecrecin insular pancretica puede originar resistencia a la insulina ha sido contradicha por algunos resultados de estudios experimentales. La produccin heptica de glucosa tiene una participacin importante en la fisiopatologa de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado que la produccin heptica basal de glucosa se eleva en pacientes con diabetes en relacin con el grado de hiperglucemia en ayunas. Se cree que esto puede deberse tanto a la disminucin en la sensibilidad heptica a la glucosa, como a la reduccin en la secrecin de insulina. Reaven propuso que una alteracin en el metabolismo de los cidos grasos libres puede relacionarse con este aumento de la produccin heptica de glucosa. Se sabe que cuando la liplisis aumenta hay un incremento en el transporte de cidos grasos libres a travs de la membrana celular y hacia la regin interna de la mitocondria; si el aporte de oxgeno es suficiente, la oxidacin de los cidos grasos libres produce un aumento en los niveles de citrato, ATP y acetil-CoA que interfieren con la gluclisis. Los cidos grasos libres

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pueden inhibir algunas enzimas del metabolismo de la glucosa y la administracin de lpidos en pacientes obesos suprime el efecto inhibitorio de la insulina sobre la produccin heptica de glucosa. Aunque los pacientes con diabetes tipo 2 exhiben su resistencia a la insulina en la captacin de glucosa y en la capacidad de la insulina para suprimir la concentracin plasmtica de cidos grasos libres, la cantidad de insulina que se requiere para esta supresin es bastante pequea. La hiperinsulinemia de los estados compensados de resistencia a la insulina evita la elevacin de los cidos grasos libres, pero cuando no se logra mantener la hiperinsulinemia, los cidos grasos libres aumentan y esto incrementa la produccin heptica de glucosa. Como lo anterior ocurre en individuos cuya captacin celular de glucosa es muy resistente a la insulina, incluso los aumentos pequeos en la produccin heptica de glucosa pueden producir hiperglucemia significativa en ayunas. CONCLUSIONES Los conocimientos actuales permiten suponer que tanto la resistencia a la insulina como el trastorno en la secrecin pancretica de insulina tienen un origen gentico en los individuos predispuestos a la diabetes tipo 2; que estos dos trastornos propician al inicio una serie de cambios metablicos subclnicos o que se expresan como obesidad, hipertensin, macrosomas, polihidramnios, etc. Cuando la incapacidad del pncreas para incrementar su secrecin de insulina en respuesta a la demanda aumentada que le impone la disminucin en la sensibilidad a la insulina alcanza un nivel crtico, aparece primero la intolerancia a la glucosa y despus la hiperglucemia en ayunas. A esta ltima contribuye el hecho de que la insuficiencia secretora del pncreas no alcanza a compensar la resistencia de los cidos grasos libres a la accin de la insulina y que stos aumentan en la circulacin, penetran en el tejido heptico y propician un aumento en la produccin heptica de glucosa. Este esquema no incluye toda la informacin disponible y habr que esforzarse por incorporar, entre otros, la deficiente respuesta de la somatostatina a

Cuadro 6-2. Lmites para el diagnstico de diabetes y grados de alteraciones de la glucosa (American Diabetes Association, noviembre 2003, enero 2004) Prueba Normal Anomalas de la glucosa en ayunas Intolerancia a la glucosa Diabetes* Glucosa plasmtica en ayunas < 100mg/100ml(<5.6mmol/L) Glucosa plasmtica a las 2 horas < 140mg/100ml (<7.8mmol/L)

100 a 125 mg/100 ml (5.6 a 6.9 mmol/L) 126 mg/100 ml (> 7.0 mmol/L)

140 a 199 mg/100 ml (7.8 a 11 mmol/L) 200 mg/100 ml (> 11.1 mmol/L)

* El diagnstico debe ser confirmado en das separados.

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Seccin Il-Bases para el diagnstico

la administracin de glucosa por va oral, el papel del glucagon y de la regulacin intrainsular y el de la hormona del crecimiento. Estos conceptos, entre muchos otros, fueron tomados en cuenta para la nueva clasificacin y seguimiento que se describen en el captulo 1. CRITERIOS PARA EL DIAGNSTICO DE LA DIABETES Los criterios para el diagnstico de la diabetes se muestran en el cuadro 6-2. BIBLIOGRAFA
Barss VA. Diabetes y embarazo. Clin Med N Amer 1989;3:739-754. Becker AB, Roth RA. Insulin receptor structure and function in normal and pathologi-cal conditions. Ann Rev Med 1990;41:99-115. Bogardus C, Lillioja S, Nyomba BL et al. Evidence for a single gene, co-dominant mode of inheritance of insulin resistance in Pima Indians. Diabetes 1988;37(Suppl):91A. Cahill GF. Beta cell deficiency, insulin resistance or both. N Engl J Med 1988;318:1268-1270. Cox NJ, Bell GI. Perspectives in diabetes. Disease associations chance, artifact or suscep-tibility genes? Diabetes 1989;38:947-950. De Fronzo RA, Tobin JD, Andrs R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;273(E2):1423. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2004;27(Suppl):S5-S10. Ericksson J, Kallunki AF, Ekstrand A et al. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1989;321:337-343. Gutniak M, Grill V, Roovete A et al. Impaired somatostatin response to orally administered glucose in type II diabetes entails both somatostatin 28 an 14 and is associated with deranged metabolic control. Act Endocrinol 1989;121:322-326. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP et al. Hyperinsulinemia in a population at high risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1986;315:220-224. Horton ES. Role of environmental factors in the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 1983;(s):32-40. Islas AS, Lifshitz A. Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2. En: Islas AS, Lifshitz A (eds). Diabetes Mellitus 2a ed. Mxico: McGraw Hill-Interameri-cana, 1999;71-80. Islas AS, Revilla MMC, Garca AH. Secrecin de insulina. Implicaciones clnicas en pacientes con diabetes mellitus. Bases para su regulacin teraputica. Mxico: El Manual Moderno, 2001. Kahn SE, Porte D. Islet dysfunction in non-insulin-dependent (type II) diabetes. Am J Med 1988;85(Suppl 5A):4-8. Keen H. The genetics of diabetes: from nightmare to headache. Brit Med J 1987;294:917-919. Kenney RA. Physiology of aging. A synopsis, 2nd ed. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1989:101. Lillioja S, Mott DM, Zawadzki JK et al. In vivo insulin action is a familial characteristic in non-diabetic Pima Indians. Diabetes, 1987;36:1329-1335. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039-1057.

6-Patogenia, cuadro clnico y diagnstico de la diabetes tipo 2

133

O'Rahilly S, Turner RC, Mathews DR. Impaired pulsatile secretion of insulin in relatives of patients with non-insulin-dependent diabetes. N Engl J Med 1988;318:1225-1230. Olef sky JM, Garvey T, Henry RR et al. Cellular mechanisms of insulin resistance in noninsulin-dependent (type II) diabetes. Am J Med 1988;85(Suppl 5A):86-105. Permutt MA, Rotwein P. Analysis of the insulin gene in non-insulin-dependent diabetes. Am J Med 1983:(Suppl):l-7. Polonsky KS, Glven BD, Hirsch LJ et al. Abnormal patterns of insulin secretion in noninsulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1988;318:1231-1239. Raboudi SH, Mitchel BD, Stern MP et al. Type II Diabetes mellitus and polymorphism of insulin receptor gene in Mexican Americans. Diabetes 1989;38:975-980. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607. Reaven GM, Chen YI. Role of abnormal free fatty acid metabolism in the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 1988;85(Suppl 5A):106-112. Reaven GM. Insulin resistance in non insulin-dependent diabetes mellitus. Does it exist and can't it be measured? Am J Med 1983;(Suppll7):3-17. Reaven GM. Therapeutic approaches to reducing insulin resistance in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 1983;(Suppl):109-112. Reaven GM, Chen YI, Coulston AM et al. Insulin secretion and action in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Is insulin resistance secondary to hipoinsulinemia? Am J Med 1983;(Suppl):85-93. Reaven GM, Bernstein R, Davis B et al. Non-ketotic diabetes mellitus insulin deficiency or insulin resistance. Am J Med 1976;60:80-88. Expert Committee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-1197. Rosselti L, Glaccari A, De Fronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care 1990;13:610-613. Samols E, Stagner JI. Intra-islet regulation. Am J Med 1988;85(Suppl 5A):31-35. Schuiman GI, Rothman DL, Jue T et al. Quantification of muscle synthesis in normal subjects and subjects with non-insulin-dependent diabetes by 13C nuclear magne-tic resonance spectroscopy. N Engl J Med 1990;322:223-228. Selden R, Skoskiewics MJ, Rusell PS et al. Regulation of insulin-gene expression. Impli-cations for gene therapy. N Engl J Med 1987;317:1067-1076. Skafors ET, Lithell AO, Selinus I et al. Do antihypertensive drugs preciptate diabetes in predisposed men? Brit Med J 1989;298:1147-1152. Tmez PE, Lilian J, Olveros A et al. Toxicidad de la glucosa sobre la clula beta pancretica en diabetes mellitus tipo II. la. reunin del grupo de estudio sobre diabetes. IMSS, Oaxtepec, mayo-junio 1990. Tuomilehto J, Wolf E. Primary prevention of diabetes mellitus. Diabetes Care 1987;10:238-248.

SECCIN III

Diabetes en grupos especiales

Diabetes mellitus y embarazo

Jos Francisco Arrela Ortiz Sergio F Fiorelli Rodrguez (QEPD) Guadalupe Partida Hernndez

INTRODUCCIN Hasta antes de 1856 exista poca informacin sobre la diabetes y su asociacin con el embarazo, ya que siempre se consider una enfermedad incompatible con la concepcin. En 1882, Duncan inform en la literatura mundial sobre 22 casos de diabticas embarazadas, con resultados fatales para el binomio madre-hijo. Posteriormente, diversos autores informaron que el pronstico en las mujeres diabticas que lograban embarazarse era malo tanto para la vida como para la supervivencia de la madre y el hijo. Antes que se descubriera la insulina, la mortalidad materna de dichas mujeres era cercana al 45%; la cetoacidosis era su causa principal. El tratamiento con insulina y el mejor conocimiento de la fisiopatologa de la diabetes asociada con el embarazo permitieron disminuir de manera importante la mortalidad materna, no as la del hijo (3 a 5% comparada con la de la poblacin general de 1 a 2%). A la fecha, an se presentan ndices elevados de morbimortalidad maternofetal debido a preeclampsia, rotura prematura de membranas, polihidramnios, pielonefritis, macrosoma, premadurez, hiperbilirrubinemia, hipoglucemia, malformaciones congnitas, sufrimiento fetal agudo y septicemia, adems de haber una mayor frecuencia de cesreas. En la actualidad, para que disminuya la morbimortalidad maternofetal se requiere que la mujer con diabetes mantenga un buen control metablico (glucosa sangunea y hemoglobina glucosilada [HbAlc] normales) durante toda la gestacin e incluso por lo menos tres meses antes de la concepcin. Para lo anterior es necesario recurrir a un equipo multidisciplinario con amplios conocimientos en la educacin y tratamiento de la diabetes y el embarazo. Cabe aadir que la HbAlc tambin se designa en la actualidad con las siglas AIC por consenso internacional. Es importante sealar que la diabetes durante el embarazo comprende dos entidades bien definidas: la diabetes pregestacional, que es aquella que existe antes del embarazo y que puede ser tipo 1 o 2, y la diabetes que se desarrolla durante el embarazo y que se conoce como diabetes mellitus gestacional. 137

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Seccin 11 I-Diabetes en grupos especiales

DEFINICIN

La diabetes mellitus gestacional se define como la intolerancia a los carbohidratos en grados variables que se inicia o reconoce por primera vez durante el embarazo, independientemente de que requiera o no de insulina y de que persista una vez que se resuelve el embarazo.
EPIDEMIOLOGA Y DIAGNSTICO

La prevalencia mundial de diabetes mellitus gestacional oscila entre 1 y 14%. La oscilacin depende de la poblacin y de la metodologa para estudiarla. Hay indicios para suponer que la diabetes mellitus gestacional es un problema de salud importante en Mxico, como lo muestra un estudio realizado en Los ngeles, California, donde se encontr una incidencia de 12.8% en mujeres estadounidenses de origen mexicano. En Mxico, la prevalencia de diabetes mellitus gestacional oscila entre 1.2 y 16.7%, segn diversos autores. En un estudio que se realiz en el ao 2000 en la regin occidente de Mxico (Aguascalientes, Colima, Guanajuato, Jalisco, Michoacn y Nayarit), la prevalencia fue de 2.5% (datos sin publicar). Los estudios epidemiolgicos en mujeres gestantes tienen resultados muy variables debido a la influencia de la raza, el rea geogrfica, la predisposicin gentica y los antecedentes de marcadores obsttricos de alto riesgo, como recin nacidos macrosmicos, malformaciones congnitas, bito, aborto y multiparidad. No obstante, los dos principales factores que acompaan a la diabetes mellitus gestacional parecen ser la edad y la obesidad. Algunos investigadores postulan que las mujeres mayores de 25 aos de edad con ms de 20% de su peso normal o con un ndice de masa corporal mayor de 27 y con obesidad del segmento superior, tienen un riesgo mayor que las mujeres con un peso saludable (ndice de masa corporal < 25) de desarrollar diabetes mellitus gestacional. Sin embargo, el embarazo es un factor diabetgeno y por lo tanto el control se considera necesario en toda mujer gestante. La American Diabetes Association, con base en los acuerdos del Cuarto Taller de Trabajo y Conferencia Internacional de Diabetes Mellitus Gestacional, recomienda determinar el riesgo de diabetes mellitus gestacional en la primera visita de control prenatal de acuerdo con la siguiente clasificacin: 1. Riesgo bajo. Incluye a mujeres que pertenecen a un grupo tnico de prevalencia baja; que carecen de antecedentes de diabetes mellitus en familiares de primer grado; menores de 25 aos; peso normal antes del embarazo, y no tener antecedentes de intolerancia a la glucosa. En estas mujeres se recomiendan las determinaciones de glucosa sangunea de rutina. 2. Riesgo moderado. Mujeres cuyo riesgo es entre bajo y alto. Se recomienda realizar la prueba de deteccin para diabetes mellitus gestacional entre las semanas 24 y 28 de gestacin. 3. Riesgo alto. Incluye a mujeres obesas, antecedentes de diabetes mellitus en familiares de primer grado, antecedentes personales de intolerancia a la glucosa, glucosuria o todos los anteriores. La prueba de

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deteccin debe realizarse tan pronto como se establezca el diagnstico de embarazo; si es normal, debe repetirse entre las semanas 24 y 28 de la gestacin. Prueba de deteccin En mujeres con factores de riesgo alto, la prueba de deteccin se debe realizar en la primera visita de control prenatal o tan pronto como sea posible, sobre todo si hay glucosuria, obesidad importante y antecedentes de diabetes en familiares en primer grado. Si al momento de la prueba no se establece el diagnstico de diabetes mellitus gestacional, se debe repetir entre las semanas 24 y 28 del embarazo. Por otra parte, en las mujeres con riesgo bajo y moderado se realiza hasta las semanas antes indicadas. La prueba consiste en administrar una carga oral de 50 g de glucosa a cualquier hora del da, sin importar el tiempo de la ltima ingesta de alimento, y realizar una determinacin de glucosa en plasma en 60 min; si el valor es igual o mayor a 140 mg/100 ml (7.8 mmol/L), se establece la sospecha de diabetes mellitus gestacional. Con esta prueba es posible identificar aproximadamente al 80% de mujeres con diabetes mellitus gestacional y si el corte se hace a 130 mg/100 ml (7.2 mmol/L), se abarca hasta el 90%. Posteriormente, en todas las mujeres con sospecha de diabetes gestacional se debe realizar una prueba diagnstica definitiva mediante la curva de tolerancia a la glucosa oral, con 100 g de glucosa y de acuerdo con los criterios de O'Sullivan y Manan modificados por Carpenter y Coustan. Antes de la prueba diagnstica se debe garantizar que el plan de alimentacin incluya la ingesta de 150 g de carbohidratos durante un mnimo de tres das, sin limitacin de la actividad fsica y sin fumar durante la prueba. El diagnstico de diabetes mellitus gestacional se establece cuando dos o ms valores de la curva de tolerancia a la glucosa oral son iguales o mayores a las cifras de referencia (cuadro 7-1). Un solo valor alterado obliga a repetir la curva de tolerancia a la glucosa oral ms tarde y se aconseja tratar a dicha paciente como si tuviera diabetes mellitus gestacional, ya que estas pacientes tienen la misma evolucin en cuanto a morbimortalidad mater-no-fetal. Una vez resuelto el embarazo, toda mujer con diabetes mellitus gestacional se debe reclasificar entre la sexta y la duodcima semanas posparto mediante la curva de tolerancia a la glucosa oral de 2 h y una carga de 75 g de glucosa. Si la cifra de glucosa en ayuno es menor de 100 mg/100 ml (5.5

Cuadro 7-1. Criterios para el diagnstico de diabetes mellitus gestacional Valores de glucosa Tiempo de medicin Ayunas 1 h 2h 3h mg/100 ml 95 180 155 140 (mmol/L) 5.3 10.0 8.6 7.8

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Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

mmol/L) o si a las 2 h es menor de 140 mg/100 ml (7.7 mmol/L), se establece el diagnstico definitivo de diabetes mellitus gestacional; si la cifra de glucosa en ayunas es de 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L) o mayor o a las 2 h es de 200 mg/100 ml (11.11 mmol/L) o mayor, se trata de una diabetes mellitus pregestacional (previa al embarazo) que se diagnostic en el transcurso del mismo; finalmente, si el valor de la glucosa en ayunas es de 100 mg/100 ml o mayor, pero menor de 126 mg/100 ml o si a las 2 h es de 140 mg/100 ml o mayor, pero menor de 200 mg/100 mi, se establece el diagnstico de intolerancia a la glucosa. Diagnstico y clasificacin En todas las mujeres que en la reclasificacin son diagnosticadas con diabetes mellitus gestacional se debe iniciar la educacin para cambiar el estilo de vida, para que mantengan un peso saludable a travs de una alimentacin sana y ejercicio fsico durante 40 min por lo menos cinco veces a la semana; adems, deben vigilar la presencia de datos clnicos de hiperglucemia. Si la paciente se reclasific como intolerante a la glucosa, debe medirse su glucosa sangunea cada ao y si estuvo dentro de lmites normales, debe hacerlo cada tres aos. La recurrencia de diabetes mellitus gestacional en un embarazo subsiguiente vara entre 30 y 50% y es a la vez un factor de riesgo para el desarrollo posterior de diabetes mellitus en los cinco a 10 aos siguientes dependiendo de la edad, la paridad y el peso maternos. La deteccin de diabetes mellitus gestacional es importante, ya que su tratamiento oportuno disminuye la morbilidad y mortalidad maternas y fetales y as se disminuye el riesgo de muerte fetal. Recientemente se encontr que la presencia de anticuerpos contra los islotes de Langerhans en mujeres con diabetes mellitus gestacional se asocia con un riesgo alto de desarrollar diabetes tipo 1. Cuando la diabetes pregestacional y el embarazo coexisten, se puede utilizar el sistema de clasificacin que desarroll originalmente White y que con el tiempo sufri algunas modificaciones (cuadro 7-2). Esta clasificacin se basa en la edad de inicio de la diabetes, su duracin y la presencia de complicaciones vasculares, lo que le confiere un valor pronstico del embarazo y adems permite valorar a la paciente con diabetes antes del embarazo. As, las pacientes
Cuadro 7-2. Clasificacin de White de la diabetes en el embarazo Clase A B C D F R Edad de inicio (aos) Cualquiera 20 10a19 10 Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Duracin (aos) Embarazo 10 10a19 20 Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Enfermedad vascular 0 0 0 Retinopata benigna Nefropata Retinopata proliferativa Enfermedad cardiovascular Embarazo postrasplante renal

H
T*

* ltima clase agregada por Tagatz et al.

7-Diabetes mellitus y embarazo

141

que se encuentran entre las clases D y R tienen una mayor probabilidad de abortos, retardo en el crecimiento intrauterino y complicaciones en el periodo perinatal que aquellas que se encuentran entre las clases A y C. A su vez, en estas ltimas, la probabilidad de macrosoma es mayor que en las D y R. El embarazo se contraindica en la clase H por enfermedad cardiovascular y en aqullas con insuficiencia renal moderada o grave. Cuando existe retinopata proliferativa, rara vez se aconseja el embarazo ante la posibilidad de exacerbacin durante el mismo; no obstante, ste es un tema de controversia. Por otra parte, parece que el embarazo ha tenido un curso favorable para el binomio madre-hijo en mujeres con diabetes tipo 1 y trasplante renal. Todas las variantes de esta clasificacin requieren de tratamiento farmacolgico con insulina humana, excepto la A, en la cual suelen bastar los planes de alimentacin y de ejercicio fsico. Existe otra clasificacin, la de Pedersen et al., que se basa en la observacin de signos de mal pronstico para el resultado final del embarazo. Estos son cetoacidosis, pielonefritis, hipertensin aguda inducida por el embarazo y falta de cumplimiento con el tratamiento. A ltimas fechas se agregaron la macrosoma y el polihidramnios, que al final se traducen en un inadecuado control metablico.
CAMBIOS METABLICOS DURANTE EL EMBARAZO

Durante el embarazo ocurren cambios metablicos que permiten un ambiente ptimo para el crecimiento y desarrollo del feto. En general, todos estos cambios son bien tolerados por la mujer normal, pero no por las mujeres con diabetes, en quienes se sobreponen las anormalidades metablicas de la enfermedad. En stas se deben tomar en cuenta aspectos como la duracin, el tipo de tratamiento y el control metablico de la diabetes. Otro aspecto que debe tomarse en cuenta en la diabetes mellitus gestacional es la sobrecarga metablica de estos cambios, que puede culminar en una intolerancia a los carbohidratos cuando hay una predisposicin gentica para desarrollar diabetes. Durante las primeras semanas del embarazo, el aumento de estrgenos y progesterona afecta el metabolismo de los carbohidratos a travs de la hiperplasia de las clulas beta del pncreas, as como del aumento en la secrecin de insulina y en la sensibilidad hstica a la misma. Este anabolismo produce un aumento en el depsito de glucgeno hstico y en el consumo de glucosa perifrica y un descenso en la gluconeognesis heptica; por lo tanto, conforme progresa el embarazo, la glucosa sangunea materna disminuye, los cidos grasos libres y los cuerpos cetnicos se incrementan y la respuesta insulnica a la glucosa disminuye, lo cual conduce a hipoglucemia en ayunas, aumento de los lpidos plasmticos, hipoaminoacidemia y tendencia a la inanicin. Durante la segunda mitad del embarazo (sobre todo entre las 24 y 28 semanas de gestacin), el metabolismo de los carbohidratos se ve afectado por el aumento en la produccin de somatotropina corinica placentaria, prolactina, cortisol y glucagon, que contribuyen a disminuir la tolerancia a la glucosa y a incrementar la resistencia a la insulina (a nivel posreceptor) disminuyendo las reservas hepticas de glucgeno al aumentar la gluconeognesis heptica. Para que ocurran todos estos cambios metablicos se requiere una buena funcin placentaria.

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Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

La placenta desempea un papel fundamental en el embarazo, pues regula el transporte de nutrientes entre la madre y el feto, elimina los productos de desecho fetal a la corriente sangunea materna y regula los suministros metablicos maternos mediante la produccin de hormonas corticoides, que son lipolticas y antagonistas de la insulina, facilitando la adaptacin metablica a las diferentes etapas de la gestacin. En los ltimos aos se ha otorgado gran importancia a la participacin del feto en la regulacin de su crecimiento y desarrollo, ya que en su sangre se han identificado factores de crecimiento fetal parecidos a la insulina 1 y 2. Los mecanismos neuroendocrinos que regulan estos cambios no se conocen con precisin. El transporte de aminocidos maternos al feto a travs de la placenta conduce a hipoaminoacidemia materna, por lo que la concentracin de la mayor parte de los aminocidos se incrementa en el compartimiento fetal, para que ambos compartimientos (madre e hijo) sean iguales al trmino del embarazo. La primera mitad del embarazo se caracteriza por el depsito materno de grasa (efecto anablico) secundario al aumento en el transporte de glucosa a los adipocitos y al aumento en la sntesis de lpidos, con inhibicin de la lip-lisis e hipertrofia de las clulas adiposas. En etapas avanzadas del embarazo, las concentraciones elevadas de somatotropina corinica se oponen a la accin de la insulina y estimulan la liplisis. El cambio ms sorprendente durante el embarazo (ltimo trimestre) es el aumento de los triacilglicridos plasmticos debido al incremento de las lipoprotenas de muy baja densidad. Durante el embarazo tambin se incrementan las concentraciones de colesterol y fosfolpidos. Finalmente, los cambios metablicos en las mujeres con diabetes y con embarazo son el resultado de un proceso bastante complejo. En la actualidad se sugiere la existencia de una integracin bien coordinada entre los suministros y los cambios hormonales maternos, que modulan los factores fetales y placentarios que repercuten en el crecimiento y el desarrollo fetal.
TRATAMIENTO

El tratamiento integral de la embarazada con diabetes comprende los siguientes aspectos bsicos: plan de alimentacin, plan de ejercicio fsico, tratamiento farmacolgico (insulina humana), automedicin de la glucosa capilar y educacin sobre la diabetes, lo cual le permitir tener un buen control metablico de la diabetes para evitar el desarrollo de complicaciones maternofetales. Adems, el tratamiento se complementa con determinaciones peridicas de la HbAlc, examen general de orina, control prenatal mensual, o ms frecuente si as se requiere, y valoracin por parte de los especialistas requeridos segn el tipo de complicacin de la diabetes que presente la paciente. Se considera adems el tipo de diabetes, las semanas de gestacin y si hay o no obesidad. Plan de alimentacin El plan de alimentacin, junto con el plan de ejercicio, el tratamiento farmacolgico, la automedicin de la glucosa capilar y la educacin sobre la diabetes constituye uno de los pilares en el manejo integral de la mujer con diabetes du-

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rante el embarazo. Su objetivo es aportar los requerimientos calricos y nutricionales para cubrir las necesidades del binomio madre-hijo y a la vez mantener las cifras de glucosa y HbAlc dentro de lmites normales, es decir, en ayunas y preprandiales de 105 mg/100 ml (5.8 mmol/L) o menores; pospran-diales de 1 h de 155 mg/100 ml (8.6 mmol/L) o menores y posprandiales de 2 h de 130 mg/100 ml (7.2 mmol/L) o menores. La HbAlc debe ser menor de 6.5%, lo que permite disminuir la morbimortalidad perinatal. Los requerimientos calricos se calculan con base en el peso ideal previo al embarazo y en funcin a la presencia o ausencia de sobrepeso u obesidad, de manera que cuando el ndice de masa corporal es menor de 25 kg/m2, se indican 35 caloras/kg/de peso corporal/da; si existe sobrepeso u obesidad (ndice de masa corporal de 25 kg/m2 o mayor) se dan 25 a 30 caloras/kg/peso corporal/da. En aquellos casos en que el feto tenga un peso menor al que corresponda a su edad gestacional, se puede incrementar la ingesta calrica hasta 38 caloras/kg/da. Debe cuidarse que el aumento de peso corporal de la mujer con diabetes sea de entre 10 y 13 kg durante toda la gestacin (el ndice de masa corporal para determinar el peso normal, el sobrepeso o la obesidad se basa en la Norma Oficial Mexicana-174-SSAI-1998). El diseo del plan de alimentacin se hace atendiendo las guas de alimentacin para pacientes con diabetes mellitus aprobadas por la American Diabetes Association (ADA) con modificaciones en la ingesta calrica parecidas a las que se aplican en la mujer embarazada sana. Las caloras del da se reparten en porcentajes entre los distintos nutrientes: 55 a 60% de carbohidratos (de preferencia complejos), 10 a 20% de protenas, ya sean de origen vegetal o animal (de preferencia pollo y pescado, seguidos por carnes rojas magras, huevo y queso), y finalmente menos del 30% en grasas, evitando las saturadas y cuidando que la ingesta diaria de colesterol no sobrepase los 300 mg. Tambin se recomienda ingerir un mximo de 30 g diarios de fibra. Es importante sealar que cuando se desee mejorar el control metablico de la mujer con diabetes y embarazo es posible reducir la ingesta de carbohidratos a 35 o 40 por ciento. El total de caloras por ingerir se debe distribuir en partes iguales entre las tres comidas principales; en caso que se requiera una colacin (refrigerio), sta ser de 25 a 30% del total de las caloras de la comida que le precede, de la cual deben descontarse. Para facilitar la elaboracin del plan de alimentacin se ha diseado un sistema de intercambio de alimentos que divide a stos en grupos de acuerdo con su contenido de nutrientes (cuadro 7-3) y que se complementa con las listas de intercambio de alimentos con las que puede elaborarse el men fcilmente, ya que en ellas se indica el grupo de alimento y su racin, medida casera o ambas (cuadro 7-4). El sistema de intercambio de alimentos se basa en la pirmide de alimentos, en la cual se localizan en la base los alimentos que pueden consumirse en mayor cantidad y en el vrtice los que se deben limitar. Cabe mencionar que la ingesta de edulcorantes no calricos (Canderel, Splenda, etc.) debe hacerse con moderacin. Plan de ejercicio fsico En la actualidad, el plan de ejercicio fsico forma parte del manejo integral de la diabetes mellitus asociada con el embarazo, ya que aumenta la sensibilidad

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Cuadro 7-3. Contenido en gramos y kilocaloras de cada uno de los seis grupos del sistema de intercambio de alimentos Carbohidratos Protenas Grasa Total kcal 86 28 48 40 125 73 45

g
I. Pan y cereales II. Vegetales A B III. Frutas IV. Leche V. Carne VI. Grasas 15 5 10 10 12 0 0

kcal 60 20 40 40 48 0 0

g
2 2 2 0 8 7 0

kcal 8 8 8 0 32 28 0

g
2 0 0 0 8 5 5

kcal 18 0 0 0 45 45 45

Cuadro 7-4. Ejemplo de listas de intercambio de alimentos Racin media Grupo I. Pan y cereales Bolillo Pan de caja (blanco) Tortilla de maz Sopa de pasta Grupo II. Vegetales Subgrupo A Acelgas Calabacitas Nopales Subgrupo B Zanahoria Papa Coles de Bruselas Grupo III. Frutas Jicama Manzana Naranja Pltano Tabasco Grupo IV. Leche Leche entera Leche en polvo Yogur natural o jocoque Grupo V. Carnes Res Pollo (sin piel) Jamn Huevo Queso cottage Grupo VI. Grasas Mayonesa Crema Aderezos Medida convencional Medida casera

20 g 20 g 20 g 20 g 100g 100g 100g 100 g 100 g 100 g 20 g 60 g 100 g 60 g 200 ml 30 g 200 ml 30 g 30 g 30 g 50 g 50 g 5g 5 ml 5 g oml

1/3 pieza

1 rebanada 1 pieza (15 cm dimetro) taza


taza taza

1 penca 1 pieza grande 1 pieza grande taza 1 rebanada 1 pieza chica 1 pieza mediana pieza 1 taza 3 cucharadas 1 taza 1 trozo chico 1 pieza chica 1 rebanada 1 pieza 5 cucharadas soperas 1 cucharada (sopera) 1 cucharada (t) 1 cucharada (sopera)

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a la insulina exgena y disminuye la glucosa sangunea. Sus beneficios a nivel fetal no estn muy claros. Es requisito que antes de iniciar cualquier programa de ejercicio se realice un examen mdico que considere el tipo de diabetes, el tiempo de evolucin, el grado de control metablico, las edades cronolgica y gestacional y, por lo tanto, la presencia o ausencia de complicaciones. As, el examen mdico debe incluir examen cardiovascular con toma de electrocardiograma, examen neurolgico con revisin acuciosa de los pies, examen oftalmolgico para identificar retinopata y determinacin de la excrecin urinaria de albmina para valorar dao renal. El programa de ejercicio debe ser personalizado. Los ejercicios que se aconsejan son los aerbicos y entre ellos la caminata, la natacin y los aerbicos de bajo impacto; a ltimas fechas se recomienda tambin el levantamiento de pesas con pesos bajos. En todos los casos se debe regular la intensidad midiendo la frecuencia cardiaca mxima, para lo que se debe ensear a la mujer con diabetes y embarazo a que mida su pulso radial o carotdeo o, de ser posible, se le recomienda que compre un reloj que le mida la frecuencia cardiaca baja. Se aconseja que se ejercite a una frecuencia cardiaca baja de entre 60 y 70%. Aun cuando existen diversas frmulas para calcular la frecuencia cardiaca baja, la ms comn y accesible es la siguiente: Frecuencia cardiaca baja = 220 (lpm) - Edad A partir de este resultado es que se obtiene el 60 o 70% mencionado. As, si la frecuencia cardiaca baja es de 220 latidos por minuto y la persona tiene 34 aos de edad, el resultado es de 186 latidos por minuto. Aplicando una regla de tres puede obtenerse el 65% mencionado: 100% ------------ 186 65%------------- x donde x es igual a 121 lpm. As, una mujer de 34 aos con una frecuencia cardiaca baja de 220 lpm no debe sobrepasar los 121 lpm al hacer ejercicio. Para que la mujer con diabetes y embarazo que se ejercite logre una buena condicin fsica, se requiere que el ejercicio se practique cuando menos tres a cuatro veces por semana durante 40 min, con sus etapas de calentamiento (5 a 10 min), acondicionamiento (20 min) y enfriamiento (5 a 10 min). Durante la fase de mxima intensidad del ejercicio, la frecuencia cardiaca baja no debe ser mayor a 140 lpm. En caso de presentarse alguna molestia, se debe suspender el ejercicio y consultar con el mdico. Aunque el ejercicio tiene beneficios durante el embarazo, como son mejorar el control metablico de la diabetes, reducir el riesgo cardiovascular, disminuir las triglicridos sanguneos, producir sensacin de bienestar y disminuir la duracin del trabajo de parto, existen algunas recomendaciones que deben tomarse en cuenta. stas incluyen valorar la respuesta fetal al ejercicio materno mediante la medicin de la frecuencia cardiaca fetal; vigilar el embarazo y el crecimiento fetal; medir la glucosa capilar antes, durante y despus del ejercicio (si la glucosa es menor de 80 mg/100 ml se debe tomar una fruta, un jugo o un emparedado para prevenir el riesgo de hipoglucemia; si es mayor de 240 mg/100 ml se debe investigar la presencia de cetonas en orina y si stas son

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positivas no se debe practicar ejercicio); no inyectarse insulina en regiones que se vayan a ejercitar; realizar el ejercicio entre 45 y 60 min despus de haber comido, y ensear a las pacientes a palpar su tero para detectar contracciones. Es importante sealar que cuando exista evidencia de hipertensin arterial descontrolada, infecciones, anemia, arritmia cardiaca, enfermedad tiroidea, obesidad importante, desnutricin, embarazo mltiple, placenta previa, incontinencia cervical o antecedentes de retardo del crecimiento fetal, parto pretr-mino o sangrado vaginal, se debe suspender el ejercicio fsico. Tratamiento farmacolgico con insulina Si con los planes de alimentacin y de ejercicio no se logra un buen control de la diabetes, es necesario iniciar el tratamiento farmacolgico con insulina. A continuacin se mencionan algunos de los criterios internacionales para su empleo en el embarazo: 1. Simular lo ms posible la secrecin normal de insulina tomando en cuenta las variantes nocturnas que sta tiene. Los requerimientos bsales de insulina alcanzan su nadir entre las 2 y 4 a.m. y aumentan progresivamente de 4 a 8 a.m. Dicho fenmeno se asocia con el ritmo circadiano del cortisol y de la secrecin nocturna de la hormona de crecimiento. Esta situacin se debe tomar en cuenta para modificar la dosis de insulina ya que adems, conforme progresa el embarazo, se incrementa la resistencia a la insulina. 2. Siempre se debe utilizar insulina humana. El empleo de anlogos de insulina an no est bien estudiado. 3. Se indica cuando los planes de alimentacin y de ejercicio no ayudan a mantener cifras de glucosa dentro de los valores antes sealados durante dos semanas. 4. La dosis inicial depende del grado de control metablico de la paciente al momento de la primera entrevista mdica; sin embargo, se aconseja administrar entre 0.1 y 0.5 Ul/kg de peso ideal/da. 5. La dosis diaria total debe aplicarse cuando menos en dos ocasiones al da: 2/3 antes del desayuno y :/3 antes de la cena. Por lo general, en el primer trimestre del embarazo, el 70% de la dosis de insulina tanto del desayuno como de la cena corresponde al tipo intermedia y el 30% restante al regular (rpida). A partir del segundo trimestre, la proporcin de insulina intermedia/regular puede variar debido al aumento de la resistencia a la insulina. 6. El valor promedio de la glucemia en 24 h debe oscilar entre 80 y 90 mg/100 mi; la glucemia en ayunas debe ser de 105 mg/100 ml o menor y la posprandial de 2 h de 130 mg/100 mililitros o menor. 7. Debe tomarse en cuenta que el control estricto de la glucosa sangunea puede causar hipoglucemia, por lo que debe instruirse a la paciente acerca de sus datos clnicos, ya que podra haber sufrimiento fetal. 8. Debe evitarse la presencia de cetosis, pues sta afecta al feto. 9. En caso de que con la dosis de insulina no se logre un buen control metablico de la diabetes durante el embarazo, debe considerarse el tratamiento intenso.

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10. La bomba de infusin continua puede ser peligrosa si no se tiene experiencia en su manejo. No se recomienda como primera eleccin durante el embarazo. Automedicin de la glucosa capilar Constituye una herramienta fundamental en el manejo integral de la mujer con diabetes y embarazo, pues permitir que tanto ella como el mdico tomen decisiones en cuanto a las modificaciones necesarias a los planes de alimentacin y de ejercicio fsico, as como a las dosis de insulina. Debe incluir un perfil de cuando menos tres puntos: en ayunas y 2 h despus de la comida y la cena; adems, cuando sea necesario deber realizarse entre 2 y 4 a.m. para descartar la presencia de hipoglucemia en la madrugada. Cuando el tratamiento se intensifique, tambin debe medirse la glucosa capilar preprandial (antes del desayuno y antes de la cena) y antes de irse a dormir. Educacin sobre la diabetes Es la piedra angular del manejo integral de la mujer con diabetes y embarazo, pues se le deben ensear a la paciente los aspectos bsicos de la diabetes y el embarazo, lo que incluye saber cmo elaborar su plan de alimentacin, disear su programa de ejercicio, modificar la dosis de insulina en funcin de la alimentacin y el ejercicio o bien en presencia de una enfermedad concurrente. Tambin debe saber cmo conservar, preparar, inyectar y rotar los sitios de aplicacin de la insulina; cmo y cundo realizar la automedicin de la glucosa capilar y cmo interpretar los resultados y cmo fijarse metas a corto y mediano plazos. Asimismo, debe proporcionrsele informacin sobre las consecuencias maternofetales de un mal control metablico de la diabetes. El proceso de educacin sobre la diabetes debe hacerse extensivo a los familiares de la paciente, ya que ellos la apoyarn para alcanzar sus metas. Condiciones teraputicas especiales al momento del nacimiento En forma tradicional, la decisin de cundo interrumpir el embarazo en la paciente con diabetes y embarazo se relaciona con un compromiso entre una mayor incidencia de bitos despus de las 36 semanas y el riesgo de dificultad respiratoria en el neonato pretrmino. El advenimiento de las pruebas bioqumicas en el lquido amnitico para documentar la madurez pulmonar fetal proporcion otra dimensin en la capacidad de individualizar el momento del nacimiento. Por otra parte, las pruebas de funcin fetoplacentaria (ecocardiografa y perfil biofsico) permiten identificar e interrumpir con oportunidad los embarazos con fetos en riesgo de morir. Un aspecto importante es que si durante la gestacin hay un buen control metablico de la diabtica (glucosa menor de 105 mg/100 ml y HbAlc menor de 6.5%), la posibilidad de muerte intrauterina o de deterioro del estado fetal que obliguen a un nacimiento antes del trmino son mnimas. As, cuando la glucemia plasmtica se mantiene durante el tercer trimestre dentro de lmites normales para el embarazo (menor de 105 mg/100 ml en ayunas y de 130 mg/100 ml [7.2 mmol/L] posprandial de 2 h y HbAlc menor de 6.5%), es posi-

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ble programar el nacimiento alrededor de la semana 38 e incluso un poco ms all si las condiciones cervicales son favorables para una induccin del trabajo de parto. Sin embargo, cuando no hubo un buen control metablico de la diabetes, la posibilidad de interrumpir el embarazo ante datos de compromiso fetal es alta y por lo general se elige la va abdominal.
Periparto

La diabetes materna no es una indicacin a priori para efectuar una cesrea; sin embargo, la existencia de macrosoma fetal s es una indicacin sin someterse a una prueba de trabajo de parto con el objeto de evitar, entre otras complicaciones, la distocia de hombros. Aunque la frecuencia de cesreas en mujeres con diabetes es dos o ms veces mayor a la de la poblacin general, la va de nacimiento debe basarse en consideraciones obsttricas siempre y cuando el control metablico haya sido bueno. Si la paciente se encuentra bajo un buen control metablico y las pruebas de funcin fetoplacentarias fueron normales, se puede manejar en forma externa hasta el trabajo de parto espontneo o bien, planear la induccin del mismo o la cesrea. Cuando el control metablico es malo, las pruebas de condicin fetal son anormales, o ambos, se requiere manejo intrahospitalario. Cuando se programa la interrupcin del embarazo, se suspende la administracin de alimentos por va oral y se inicia el manejo con insulina humana. Aun cuando cada caso debe manejarse en forma personalizada, existen lineamientos generales para ello, como son la administracin intravenosa de glucosa al 5% a una velocidad de 125 ml/h (6 g de glucosa por hora) para mantener la glucosa sangunea entre 70 y 105 mg/100 ml (euglucemia transparto). Por lo general, la dosis de insulina necesaria para lograr la euglucemia transparto vara de 0.5 a 3 U/h, con un promedio de 1.5 U. Si la concentracin de glucosa es mayor de 105 mg/100 mi, se administran 1.25 unidades de insulina por hora (1 000 ml de solucin glucosada al 5% ms 10 U de insulina rpida) por va intravenosa. El objetivo fundamental de mantener la euglucemia materna durante el trabajo de parto es prevenir la hipoglucemia neonatal. Cuando una paciente llega con trabajo de parto espontneo y aplicacin reciente de insulina, por lo general se maneja exclusivamente con solucin glucosada al 5% por va intravenosa sin adicionar insulina rpida, ya que esto podra ocasionar hipoglucemia. La piedra angular en el manejo de cualquier mujer con diabetes y embarazo durante el trabajo de parto es la determinacin frecuente (cada 1 a 2 h) de la concentracin de glucosa capilar. Si una paciente con diabetes y embarazo y en buen control metablico se programa para resolver su embarazo mediante cesrea, su manejo ser distinto, ya que el da de la intervencin quirrgica se suspenden la alimentacin por va oral y la administracin habitual de insulina y se administra solucin salina normal por va intravenosa, que se sustituir por solucin glucosada una vez que el nio haya nacido, pues varios estudios informan que cuando a la madre se le transfunden grandes cantidades de glucosa, el feto puede tener grandes cantidades de lactato en sangre y aumentar el consumo de oxgeno, lo cual le ocasionara la muerte. Por otro lado, la combinacin de hiperglucemia e hipoxia al nacimiento favorece el dao cerebral.

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Luego del nacimiento, ya sea vaginal o abdominal, se determina la glucosa capilar cada 4 a 6 h, se reinstala la va oral y se establece el tratamiento con insulina rpida subcutnea segn los requerimientos para mantener la concentracin de glucosa en sangre dentro de lmites normales o lo ms cercano a lo normal. Finalmente, se restablece el tratamiento habitual con plan de alimentacin; plan de ejercicio fsico; hipoglucemiantes orales, antihiperglucemiantes o ambos; insulina humana o anlogos de la misma; automedicin de la glucosa capilar, y continuacin de la educacin sobre la diabetes. Es importante sealar que el manejo se debe adecuar a las condiciones de cada paciente, como es la lactancia.
COMPLICACIONES DEL EMBARAZO EN LA MUJER CON DIABETES

La evolucin del embarazo en la paciente con diabetes (pregestacional y gestacional) se caracteriza por una mayor incidencia de complicaciones maternofetales. Entre las ms frecuentes se encuentran los procesos hipertensivos (18%, lo que incluye al 11.7% de preeclampsia y al 9.6% de hipertensin crnica, con una mayor contribucin de las pacientes de las clases D, F y R de la clasificacin de White), la cetoacidosis (9.3%), la pielonefritis (4.3%), el polihidramnios (15.7%) y el parto pretrmino (9.5%). La frecuencia total de cesreas fue de 41.5% y la mortalidad materna de 0.11 por ciento. El mayor problema desde el punto de vista perinatal es la prevalencia (dos a tres veces mayor) de anomalas congnitas en los hijos de madres con diabetes, sobre todo cuando las cifras de glucosa son mayores a 105 mg/100 ml (5.8 mmol/L). Los defectos congnitos son en la actualidad la causa principal de mortalidad perinatal y contribuyen en un 20 a 50% al total de las prdidas perinatales. Los defectos congnitos ms frecuentes afectan al corazn y los sistemas nervioso y esqueltico. La bsqueda de la causa de dichos defectos comienza a proporcionar respuestas potenciales. Cuando a los cultivos de tejido embrionario se aaden cuerpos cetnicos, se produce un retardo en el cierre del tubo neural; de igual modo, las concentraciones elevadas de glucosa en el medio de cultivo embrionario se asocian con malformaciones a este nivel. Los estudios en seres humanos comienzan a apoyar la importancia causal del mal control metablico de la diabetes sobre la teratognesis. Las cifras elevadas de hemoglobina glucosilada materna a finales del primer trimestre se corelacionan de manera positiva con una mayor frecuencia de malformaciones congnitas. Estas observaciones sugieren que la reduccin real de la mortalidad perinatal requiere un estricto control metablico materno desde el momento de la concepcin y, de ser posible, antes. En general, se puede afirmar que el pronstico materno y fetal depende del grado de control metablico de la diabetes durante el embarazo y el parto. Las principales causas de mortalidad materna son preeclampsia grave, cetoacidosis, uremia y descompensacin cardiaca. Las lesiones vasculares son de mayor importancia en quienes tienen diabetes de comienzo precoz. En la retinopata proliferativa, las lesiones vasculares pueden intensificarse con el embarazo y afectar gravemente la visin. Se postula que la gestacin acelera el curso natural del deterioro.

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El pronstico perinatal sigue siendo un reto. El riesgo fetal es la hipoxia de diversos grados que acompaa al desequilibrio metablico, mientras el principal riesgo neonatal es la dificultad respiratoria secundaria a inmadurez pulmonar fetal. Es comn que los hijos de madres con diabetes sean macrosmicos (peso al nacimiento mayor de 4 kg) y que su gran tamao los predisponga a un traumatismo obsttrico, adems de presentar hipoglucemia, hipocalcemia, ictericia y policitemia. Los signos de mal pronstico de Pedersen se relacionan de manera muy estrecha con un mal resultado perinatal.
RECIN NACIDO DE MADRE CON DIABETES

El recin nacido de una diabtica tiene una alta morbimortalidad perinatal secundaria a las alteraciones metablicas maternas. El crecimiento y desarrollo del producto humano sucede dentro del ambiente metablico que le proporciona la madre. El mal control metablico al inicio del embarazo se relaciona con aumento en la frecuencia de anomalas congnitas, que son el principal factor de mortalidad perinatal. La frecuencia de anomalas congnitas es de tres a cuatro veces mayor en los descendientes de diabticas. Su patogenia no est muy clara y se proponen diversas explicaciones, entre las que se destacan la hiperglucemia preconcepcional o posconcepcional, la hipoglucemia, la hiperinsulinemia fetal, la enfermedad vascular uteroplacentaria, la predisposicin gentica y cualquier combinacin de estos aspectos. Es importante mencionar que la duracin y gravedad de la diabetes pueden indicar el grado de participacin de la enfermedad vascular materna. Aunque las anomalas parecen abarcar un nmero mayor de sistemas orgnicos ms que un sndrome definido especfico, tienden a ocurrir ciertos patrones individuales. Entre las anomalas ms comunes se incluyen la cardiopata congnita mayor, las deformidades musculoesquelticas (incluido el sndrome de regresin caudal) y las deformidades del sistema nervioso central (anencefalia, espina bfida, hidrocefalia). Segn estas observaciones, se infiere que el periodo crtico de teratognesis para la mujer con diabetes y embarazo transcurre durante las primeras siete semanas. Las complicaciones fetales originadas por la diabetes son consecuencia de un aumento en el suministro de sustancias nutritivas "mixtas" (glucosa, lpidos y aminocidos seleccionados) al feto, con hiperinsulinemia fetal y estimulacin del crecimiento. Pedersen sugiri la siguiente secuencia patgena: la hiperglucemia materna produce hiperglucemia fetal e hipertrofia de los islotes pancreticos fetales, lo que ocasiona hiperinsulinismo en el producto. La combinacin de hiperinsulinismo y aumento de los nutrientes produce una mayor captacin, lipognesis acelerada e incremento de la sntesis protenica, todo lo cual origina macrosoma. Las correlaciones patolgicas incluyen hipertrofia e hiperplasia de los islotes pancreticos por un aumento desproporcionado del porcentaje de clulas beta. Adems, existe hipertrofia miocrdica, mayor cantidad de citoplasma en los hepatocitos y hematopoyesis extramedular. La separacin de la placenta interrumpe sbitamente el suministro de glucosa al recin nacido sin afectar en forma proporcional la concentracin de insulina; esto produce hipo-

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glucemia durante las primeras horas de vida extrauterina. Tambin existe un retraso de la madurez pulmonar funcional que suprime el efecto estimulante del cortisol sobre la sntesis de lecitina. La insulina retrasa la aparicin de los cuerpos lamelares en las clulas tipo II. Manifestaciones clnicas El hijo de madre con diabetes puede ser grande para su edad gestacional pero fisiolgicamente inmaduro y corresponde a la diabetes A, B, y C de la clasificacin de White. Sin embargo, las madres que presentan enfermedad vascular avanzada, con diabetes clases D a la H, pueden cursar con insuficiencia placentaria y retardo en el crecimiento intrauterino, con recin nacidos pequeos para la edad gestacional. La prevalencia de macrosoma en hijos de madres con diabetes es de aproximadamente 30%; los nios se caracterizan por facies redonda de querubn y aspecto pletrico. El peso excesivo se produce por el aumento de grasa corporal y del volumen visceral, en especial del hgado, las glndulas suprarrenales y el corazn. Durante los primeros das de vida, estos nios presentan temblores e hiperexcitabilidad, aunque tambin pueden observarse hipotona, letargo y succin dbil. Sus complicaciones clnicas son muy variadas e incluyen asfixia neonatal, traumatismo obsttrico, trastornos metablicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia), anomalas congnitas, insuficiencia cardiaca, hiperbilirrubinemia, alteraciones del crecimiento, policitemia y sndrome de dificultad respiratoria por enfermedad de membrana hialina. Tratamiento general
Prenatal

El buen control metablico de la diabetes durante el embarazo aumenta la supervivencia de los hijos de madres con diabetes. La prevencin de la cetoacidosis y el reconocimiento y tratamiento de la toxemia y de las infecciones de las vas urinarias son muy importantes.
Sala de parto

Se deben llevar a cabo las valoraciones de Apgar y Silverman, efectuando una exploracin fsica intencional con objeto de diagnosticar con oportunidad las principales malformaciones congnitas. Se debe tomar una muestra de sangre del cordn umbilical (arterial) para las determinaciones de glucosa, grupo sanguneo y Rh. Tratamiento especfico
Hipoglucemia

Afecta al 50% de los hijos de madres con diabetes y es secundaria a hiperinsulinismo. Se presenta entre las primeras 4 y 48 h de vida extrauterina. En nios con fetopata importante puede persistir durante siete a 10 das. La hipogluce-

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mia se considera cuando las cifras de glucosa en sangre son menores de 35 mg/100 ml en el recin nacido a trmino o de 30 mg/100 ml en el recin nacido de pretrmino en las primeras 48 h de vida y cuando son inferiores a 40 mg/100 ml despus de 48 h de vida en ambos recin nacidos. El tratamiento de la hipoglucemia debe ser con una carga de solucin glucosada al 10% a una dosis de 2 ml/kg por va intravenosa (200 mg/kg/min), seguida de solucin glucosada al 10% a razn de 48 ml/kg/h (8 mg/kg/min) y verificacin de la glucemia venosa en 10 a 20 min. Si las glucemias resultan normales, se debe comenzar el aporte de glucosa al 5% por va oral a los 30 min siguientes al nacimiento, efectuando en primer lugar un lavado gstrico con solucin fisiolgica y dejando en la cavidad gstrica un volumen equivalente a la centsima parte del peso. Ms tarde se inicia la alimentacin con leche materna o maternizada cada 3 h, sea mediante bibern o sonda orogstrica. Cuando est contraindicada la va oral, se inicia tratamiento preventivo por va parenteral, es decir, glucosa intravenosa a razn de 6 mg/kg/minuto.
Hipocalcemia e hipomagnesemia

El riesgo de hipocalcemia es mayor cuando se asocia con premadurez, asfixia, peso menor de 2 500 g, sndrome de dificultad respiratoria y diabetes con un mal control metablico. Si los trastornos antes mencionados se presentan o si se encuentra contraindicada la va oral, debe iniciarse el tratamiento preventivo.
Asfixia al nacer

El riesgo de que aparezca este problema se incrementa por tratarse con mayor frecuencia de neonatos macrosmicos con partos distcicos, que cursan con un periodo expulsivo prolongado y con un traumatismo obsttrico.
Trastornos hematolgicos

La policitemia se debe detectar con premura (dentro de las 12 h posteriores al nacimiento) y dar el tratamiento correspondiente, aun en pacientes asintomticos. La hiperbilirrubinemia se trata igual que en cualquier otro recin nacido. Se ha hecho referencia slo a problemas que se observan durante el periodo neonatal; sin embargo, un motivo de igual preocupacin y quiz de mayor importancia son los efectos a largo plazo sobre el crecimiento y el desarrollo, la capacidad intelectual y, por ltimo, el riesgo del pequeo paciente de desarrollar diabetes. En la literatura mundial se informa del seguimiento a los cuatro meses, al ao y a los cuatro y siete aos de los recin nacidos con peso grande para su edad gestacional en los que se encontr peso excesivo en relacin con la talla e inclusive obesidad en la etapa escolar. Tambin se observa que son ms vulnerables al dficit intelectual si sus madres presentaron cetonuria durante el embarazo. Por ltimo, se estima que el hijo de una madre con diabetes tiene un riesgo de 1 a 5% de desarrollar diabetes. Si se sabe que las complicaciones perina-tales en mujeres con diabetes y embarazo se deben fundamentalmente al mal control metablico de la diabetes, el objetivo de los profesionales de la salud debe ser lograr un control metablico ptimo de dicha enfermedad antes de la

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concepcin y mantenerlo durante toda la gestacin hasta la resolucin del embarazo, para as disminuir la morbimortalidad maternofetal.
ASESORA PRECONCEPCIONAL

La asesora preconcepcional tiene como objeto disminuir la frecuencia de abortos espontneos y el desarrollo de malformaciones congnitas en los hijos de madres con diabetes y, como es obvio, debe comenzar antes del embarazo. Comprende la educacin sobre la diabetes durante el embarazo, la planificacin familiar, el autocontrol de la enfermedad, el manejo mdico y con pruebas de laboratorio y, lo que es de suma importancia, el apoyo emocional. La primera meta es que la paciente tenga cifras de HbAlc normales tres meses antes de la concepcin. Epidemiolgicamente se demostr que un valor de 1% por arriba de lo normal se asocia con la presencia de abortos espontneos y el desarrollo de malformaciones congnitas. Si bien el control metablico estricto disminuye en forma importante la morbimortalidad perinatal global, en la actualidad las malformaciones congnitas son la causa principal de mortalidad perinatal en mujeres con diabetes mellitus tipo 1. Las malformaciones se presentan antes de la sptima semana de gestacin, poca en la que por lo general ninguna mujer con diabetes se preocupa por tener un control prenatal. La orientacin preconcepcional es responsabilidad de todo mdico, por lo que a toda mujer con diabetes y en edad reproductiva hay que hacerle ver sus ventajas y motivarla para planear el embarazo junto con el mdico, manteniendo el buen control metablico de la diabetes durante toda la gestacin a fin de evitar el desarrollo de complicaciones perinatales. Adems, el manejo preconcepcional debe incluir el diagnstico clnico, los antecedentes ginecolgicos, el tipo de diabetes, el tiempo de evolucin, el grado de control metablico, el tratamiento instituido, la presencia y tipo de complicaciones, as como estudios de laboratorio complementarios. Entre stos se incluye la determinacin de la excrecin urinaria de albmina (cuando es mayor de 190 mg/24 h se incrementa el riesgo de desarrollar hipertensin arterial y cuando es mayor de 400 mg/24 h es probable que haya retardo del crecimiento uterino del feto al final del embarazo). En el manejo integral de la mujer con diabetes hay que proporcionar a las pacientes informacin sobre el riesgo de abortos y malformaciones congnitas, as como de las complicaciones obsttricas e informacin perinatal. Asimismo, hay que seleccionar el mejor tratamiento antihiperglucemiante oral posible y de preferencia, en mujeres con diabetes mellitus 2, iniciar el tratamiento con insulina humana. Tambin se debe realizar la automedicin de la glucosa capilar diaria para mantener la glucosa sangunea preprandial entre cifras de 80 y 110 mg/100 ml (4.4 a 6.1 mmol/L) y posprandial de 2 h menor de 155 mg/110 ml (8.6 mmol/L). La medicin de la HbAlc debe hacerse cuando menos cada dos meses, hasta que se encuentre dentro de valores normales. En el caso de la hipertensin arterial descontrolada, sta debe corregirse hasta mantener cifras de 130/80 mmHg, evitando el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores beta y diurticos. Con el control metablico estricto de la diabetes, el mayor riesgo es la presencia de hipoglucemia, por ello, de-

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be prevenirse dicha situacin. En caso de cardiopata isqumica e insuficiencia renal grave es aconsejable evitar el embarazo. El buen control metablico de la diabetes durante el periodo embrionario permite reducir la frecuencia de malformaciones congnitas. Sin embargo, an quedan incgnitas por resolver, como en el caso de las pacientes en las que se siguen presentando malformaciones a pesar del buen control.
ANTICONCEPCIN Y DIABETES

Cuando existe un mal control metablico crnico de la diabetes, es frecuente que la paciente curse con anovulacin e incluso con amenorrea, por lo que no se podr embarazar; sin embargo, cuando la mujer con diabetes mantiene un control entre regular y bueno de la enfermedad, es posible que ocurra el embarazo y su interrupcin. Las mujeres con un buen control de la diabetes tienen el mismo riesgo de embarazo que una mujer sin diabetes, por lo que en aquellas se puede indicar cualquier mtodo anticonceptivo. Sin embrago, es importante explicarle a la pareja las opciones y alternativas de los distintos mtodos anticonceptivos para ayudarles a tomar una decisin que considere los riesgos y beneficios de cada uno de ellos. Cuando no existen indicios de macroangiopata ni de microangiopata, se recomienda la combinacin de dosis bajas de estrgenos con progestgeno o de progestgeno solo. El uso del dispositivo intrauterino es controvertido, ya que es posible que sea poco efectivo debido a que puede desencadenar una reaccin de cuerpo extrao. Los mtodos de barrera requieren gran motivacin de la pareja, al igual que el mtodo de Bilings; sin embargo, se renueva el inters en su uso, ya que entre sus ventajas se cuentan el no causar efectos secundarios metablicos y el ser inocuos para la mujer. De cualquier modo, se debe tomar en cuenta el nmero elevado de fallas, en gran parte por descuido de la pareja, por lo que al elegirlos es importante instruir a la pareja con esmero. Finalmente, la esterilizacin quirrgica constituye el mejor mtodo cuando la pareja complet su ncleo familiar o en el caso de aquellas en quien, a pesar de no tener hijos, el embarazo representa un grave riesgo para su vida.
BIBLIOGRAFA American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2004. Diabetes Care 2004;Suppl;l. American Diabetes Association. Position statement on gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 1987;156:488. Arrela F, Castro MG, Escobedo PJ et al. Plan de alimentacin en la diabetes mellitus gestacional. Rev Md IMSS 1997;35(2):159. Artal R. Exercise: The alternative therapeutic intervention for gestational diabetes (exercise and pregnancy). Clin Obstet Gynecol 2003;2:479. Becerra JE, Khoury MJ, Cordero JF et al. Diabetes mellitus during pregnancy and the risks specific birth defects: A population based case-control study. Pediatrics 1990;85:l.

7-Diabetes mellitus y embarazo

155

Churchill JA, Berendes HW, Nemore J. Neuropsychological dficits in children of diabetic mothers: A report from the collaboratve of cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol 1969;105:257. Cousins L. Congenital anomalies among infant of diabetic mothers: Etiology, preven-tion and prenatal diagnosis. Am J Obstet Gynecol 1983;147:333. Coustan DR. Recent advances in the management of diabetic pregnant women. Clin Pe-rinatol 1980;7:299. Cowtt PM. El lactante de madre diabtica. Clnicas Peditricas de Norteamrica. Mxico: Interamericana, 1982. Datta S, Kitzmiller JL, Naulty JS et al. Acid-base status in diabetic mothers and their infants following spinal anesthesia for cesarean section. Anesth Analg 1982;61:662. Drury MI, Greene AT, Sronge JM. Pregnancy complicated by clinical diabetes mellitus. Obstet Gynecol 1977;49:519. Duncan JM. On puerperal diabetes. Trans Obstet Soc Lond, 1982;24:256. Dunne F, Brydan P, Smith K et al. Pregnancy in women with type 2 diabetes: 12 years outcome data 1900-2000. Diabetic Med 2003;9:734. Elman KD, Welch RA, Frank RN et al. Diabetic retinopathy in pregnancy: a review. Obstet Gynecol 1990;75:119. Farquhar JW. Prognostic for babies born to diabetic mothers in Edinburgh. Arch Dis Child 1969;44:8. Fiorelli RS, Valds GJJ, Jimnez SG. Diabetes mellitus en el embarazo. En: Fiorelli RS, Alfaro D (eds).Complicaciones mdicas en el embarazo. Mxico: McGraw-Hill Interamericana, 1996;155. Forsbach G, Contreras SJJ, Fong G et al. Prevalence of gestational diabetes and macrosomic newborns in a Mexican population. Diabetes Care 1988;11:235. Freinkel N, Lewis NJ, Akazawa S et al. The Honeybee syndrome-implications of the teranogenicity of marinse in rat-embryo culture. N Engl J Ned, 1984;310:223. Fuhrmann K, Reiher H, Semmle K et al. Prevention of congenital malformations in infants of insulin-dependent diabetic mothers. Diabetes Care 1983;6:219. Goldman JA, Dickers D. Pregnancy outcome in patients with insulin-dependent diabetes mellitus with preconceptional diabetic control: A comparative study. Am J Obstet Gynecol 1986;155:293. Gonzlez, JL. Management of diabetes in pregnancy. (Recommending medications during pregnancy: an evidence-based approach). Clin Obst Gynecol 2002;l:165. Halliday HL. Hypertrophic cardiomyopathy in infants or poorly controlled diabetic mothers. Arch Dis Child 1981;58:258. Har JW, White P. Gestational diabetes and the White classification. Diabetes Care 1980;3:394. Harris MI. Gestational diabetes may represent discovery of pre-existing glucose intolerance. Diabetes Care 1988;ll:402. Horton WE, Sadler TW. Effects of maternal diabetes on early embryogenesis. Diabetes 1983;32:610. Jarrett RJ. Reflections on gestational diabetes. Lancet 1981;2:1.220. Kerssen A, Evers IM, de Valk HW et al. Poor glucose control in women with type 1 diabetes mellitus and "safe" hemoglobin A1C vales in the first trimester of pregnancy. J Maternal-Fetal & Neonatal Med 2003;5:309. Kitzmiller JL, Cloherty JP, Younger MD et al. Diabetic pregnancy and perinatal morbi-dity. Am J Obstet Gynecol 1973;131:560. Klinke J, Toth EL. Preconception care for women with type 1 diabetes. Canadian Fam Physc 2003;49:769. Kucers J. Rate and type of congenital anomalies among offspring of diabetic woman. J Reprod Med 1971;7:73. Kuhl C, Hornnes PJ, Andersen O. Etiology and pathophysiology of gestational diabetes mellitus. Diabetes 1985;34(Suppl 2):66.

156

Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

Lepercq J, Hauguel-DeMouson S, Timsit J et al. Fetal macrosomia en maternal weight gain. Diabetes & Metab 2002;28:323. Leslie RD, John PN, Pyke SA et al. Hemoglobin Al in diabetic pregnancy. Lancet 1978;2:958. Light IJ, Keenan WJ, Sutherland JM. Maternal intravenous glucose administration as a cause of hypoglycemia in the infants of the diabetic mother. Am J Obstet Gynecol 1972;113:345. Lucas MJ, Leveno KJ. Early pregnancy glycosilated hemoglobin, severity of diabetes and fetal malformations. Am J Obstet Gynecol 1989;161:426. Manderson JG, Patterson CC, Hadden DR et al. Preprandial versus postprandial blood glucose monitoring in type 1 diabetic pregnancy: a randomized controlled clinical trial. Am J Obstet & Ginecol 2003;2:507. Maresh M. Diabetes in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2001;2:103. Martnez CJC, Fiorelli RS, Moran VE et al. La distribucin del tejido adiposo y los niveles sricos de insulina en la mujer obesa que desarrolla diabetes mellitus gestacio-nal. Ginec Obst Mx 1999;67:442. Mestman JH. Outcome of diabetes screening in pregnancy and perinatal morbidity in infants of mothers with mild impairment in glucose tolerance. Diabetes Care 1990;3:447. Metzger BE, Bybee DE, Freinkel N et al. Gestational diabetes mellitus: correlations between the phenotypic and genotypic characteristics of the mother and abnormal glucose tolerance during the first year pospartum. Diabetes 1985;34(Suppl 2):111. Miller E, Har JW, Cloherty JP et al. Elevated maternal hemoglobin Ale in early pregnancy and major congenital anomalies in infants of diabetic mothers. N Engl J Med 1981^04:1331. Mills JL, Baker L, Goldman AS. Malformations in infants of diabetic mothers oceur before the seventh gestational week. Implication for treatment. Diabetes 1979;28:292. Myers RE. Brain damage due to asphyxia: Mechanism of causation. } Perinat Med 1981;9:78. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039. O'Sullivan JM, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964;13:278. Partida HG, Fiorelli S, Arrela F. Diabetes mellitus gestacional Plan de Alimentacin. Bol Hosp Ginec Obst 1993;2:3. Pedersen J, Pedersen LM, Andersen B. Assessors of fetal perinatal mortality in diabetic pregnancy; analysis of 1332 pregnancies in the Copenhagen series, 1946-1972. Diabetes 1974;23:302. Pedersen J, Pedersen LM. Prognosis of the outcome of pregnancies in diabetes: a new classification. Acta Endocrinol 1965;50:70. Pedersen ML, Tygstrup T. Pedersen J. Congenital malformations in newborn infants of diabetic women. Lancet 1964;1:1124. Peel J. A historical review of diabetes and pregnancy. J Obstet Gynecol Br Cwlth 1972;79:385. Phillips AF, Rosenkrantz TS, Raye J. Consequences of perturbations of fetal fuels in pregnancy. Diabetes 1985;34(Suppl 2):32. Pildes RS. Infants of diabetic mothers. Neonatology, 3rd ed. 1985;332. Reece EA, Coustan DR. Diabetes mellitus in pregnancy. New York: Churchill Livings-ton Inc, 1988. Reece EA, Hobbins JC. Diabetic embryopathy pathogenesis prenatal diagnosis and prevention. Obst Gynecol Surv 1986;41:325. Robillard JE, Sessions D, Kennedy RL et al. Metabolic effeets of constant hypertonic glucose infusin in well-oxygenated fetuses. Am J Obstet Gynecol 1978;30:199.

7-Diabetes mellitus y embarazo

157

Sandoval RT, Partida HG, Arrela F. Diabetes mellitus ejercicio y embarazo. Ginec Obst Mx 1997;65:478. Sandoval T, Jimnez G, Uribe S et al. Morbimortalidad perinatal en mujeres con diabetes mellitus y embarazo. Ginec Obst Mx 1995;63:181. Schmidt NI, Hadji-Georgopoulos A, Rendell N et al. The down phenomenon an early morning glucose rise: Implications for diabetic intraday blood glucose variation. Diabetes Care 1981;4:579. Second International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Summary and Recommendation of the Second International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes 1985;34(Suppl 2):123. Sempowiski IP, Houlden RL. Managing diabetes during pregnancy. Guide for family physicians. Canadian Fam Physc 2003;49:761. Sepe SJ, Corell FA, Heiss LS et al. Gestational diabetes. Incidence, maternal characteristic and perinatal outcome. Diabetes 1985;34(Suppl 2):13. Shaughnessy OR, Russ J, Zuspan FP. Glycosilated hemoglobin and diabetes mellitus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1979;135:783. Stehbens, JA, Baker GL, Kitchell M. Outcome at ages 1, 3 and 5 years of children born to diabetic women. Am J Obstet Gynecol 1962;83:515. Tagatz GE, Arnold NI, Goetz FC et al. Pregnancy in a juvenile diabetic after renal transplantation (class T diabetes mellitus). Diabetes 1975;24:497. Uvena CJ, Catalano P. The infant of the women with gestational diabetes mellitus. Clin Obstet Gynecol 2000;l:127. Vambergue A, Valat AS, Dufour P et al. Pathophysiology of gestational diabetes. Ginecol Obstet Biol Reprod 2002;31(Suppl 6):4S10. Vohr BR, Lipsitt LP. Somatic growth of children of diabetic mothers with reference to birth size. J Pediatr 1980;97:196. White P. Pregnancy complicate diabetes. Am J Med 1949;7:609. Whitelaw A. Infant feeding and subcutaneous fat birth and at one year. Lancet 1977;1:1098. Ylinen K, Aula P, Sterman VH et al. Risk of minor and major fetal malformations in diabetics with high hemoglobin Ale vales in early pregnancy. Br Med J 1984;289:345.

Diabetes y menopausia

Ma. Cristina Revilla Monsalve Sergio Islas Andrade

INTRODUCCIN La expectativa de vida se ha incrementado en forma importante, por lo que la proporcin de adultos mayores se ha elevado en el mundo. Con ello, la frecuencia de enfermedades correlacionadas con la edad tambin ha aumentado y entre ellas destacan la diabetes tipo 2 y los padecimientos asociados. La morbilidad y mortalidad provocada por tal enfermedad en este grupo de pacientes requiere una atencin muy especial. La diabetes, al igual que la intolerancia a la glucosa, aumenta su frecuencia con la edad de los individuos. El estudio de Framingham encontr una prevalencia del 10% en individuos mayores de 70 aos. En Finlandia, de acuerdo con los criterios de la Organizacin Mundial de Salud (OMS), 30% de los varones de 65 a 84 aos de edad tena diabetes y otro 30% intolerancia a la glucosa. En este estudio, la prevalencia fue ms alta en los individuos de 75 a 79 aos que en los de 80 a 84. En Inglaterra, 8% de los varones y 13% de las mujeres de origen europeo mayores de 65 aos son diabticos. La frecuencia de diabetes en personas mayores se ha ido incrementando con el tiempo, probablemente debido a que la obesidad es ms frecuente y a que las personas con diabetes viven ms tiempo; lo mismo sucede con la intolerancia a la glucosa. Las complicaciones de la diabetes se presentan con mayor frecuencia en las personas mayores y tanto la morbilidad como la mortalidad son muy altas. El descontrol de la diabetes que provoca la cetoacidosis o el estado hiperosmolar no cetsico es ms frecuente en pacientes mayores de 50 aos. El incremento de la mortalidad en los pacientes mayores depende de varias condiciones; una de las ms importantes es la enfermedad cardiovascular. La hipertensin, la nefropata, la retinopata, las cataratas, la neuropata y las anormalidades en las concentraciones de lpidos tambin son muy frecuentes en este tipo de pacientes, as como un deterioro de la funcin cognoscitiva, aunque la relacin de sta con la diabetes per se y con otros factores, como isquemia cerebral y probablemente con hiperglucemia repetida, an son motivo de controversia. 158

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EFECTOS DE LA EDAD SOBRE EL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

Se sabe que el mecanismo de almacenamiento de carbohidratos tiende a deteriorarse a medida que aumenta la edad. Tanto las concentraciones de glucosa en ayunas como las de poscarga aumentan ligera pero significativamente con el paso del tiempo. Las concentraciones aumentan 0.9 mg/100 ml (0.05 mmol/L) por cada decenio de vida y los niveles de glucosa 1 o 2 h despus de una carga oral de 75 g aumentan de 6.8 a 13 mg/100 ml (0.38 a 0.72 mmol/L) por decenio de vida. Este incremento no es suficiente para incluir a las personas mayores dentro de la definicin de diabetes, pero algunos deben ser ya incluidos en el grupo de intolerantes a la glucosa. Los niveles de hemoglobina glucosilada tambin se incrementan con la edad. Los estudios realizados para explicar los mecanismos por los cuales ocurre el incremento en la intolerancia a la glucosa en funcin de la edad han demostrado que stos son multifactoriales. La principal alteracin ocurre a nivel de la resistencia a la insulina, que est directamente relacionada con la gravedad de la intolerancia a la glucosa. La resistencia a la insulina ocurre a nivel de posreceptor, ya que el nmero y afinidad de los receptores a la insulina en el msculo y otros tejidos perifricos no cambian con la edad, si bien se desconoce el mecanismo preciso. Es importante sealar que tambin se han identificado defectos en el metabolismo intracelular de la glucosa en personas mayores. La resistencia a la insulina ejerce su principal efecto adverso en el msculo esqueltico, donde la toma de insulina mediada por la glucosa est disminuida. En contraste, el hgado no parece estar afectado significativamente. La produccin basal de glucosa no est incrementada y el efecto inhibitorio de la insulina sobre la salida de glucosa no est alterada; sin embargo, el inicio de esta accin puede ser ligeramente ms lento si se compara con sujetos ms jvenes. Tampoco se ha informado la prdida de otros efectos metablicos de la insulina, como su capacidad para disminuir los niveles de cidos grasos y su accin anablica sobre el metabolismo de los aminocidos. Otra alteracin que se presenta en los individuos mayores es el defecto en la cantidad y calidad de la secrecin de insulina. Existe un retraso en su secrecin temprana despus de la estimulacin con glucosa y en algunos estudios se ha informado una disminucin o prdida de la primera fase secretoria. Los niveles de insulina en sangre despus de una carga de glucosa son similares o aun mayores que los detectados en sujetos ms jvenes, debido en parte a que su eliminacin circulante est disminuida. Los niveles elevados de insulina en presencia de hiperglucemia indican que la sensibilidad de la hormona en los tejidos est reducida y los niveles pueden ser ms bajos que los que se presentaran en individuos ms jvenes con una tolerancia normal a la glucosa expuestos al mismo grado de hiperglucemia. El defecto de las clulas beta puede empeorar hasta un punto en el que la hiperinsulinemia compensatoria necesaria para superar la resistencia a la insulina ya no puede ser sostenida y por tanto se presenta una descompensacin e hiperglucemia. El hgado sigue siendo sensible al efecto inhibitorio de la insulina sobre la produccin de glucosa, por lo que es el defecto en la secrecin de insulina lo que quiz contribuye al fracaso de la carga de glucosa para suprimir la salida de la glucosa heptica, que es otro factor que contribuye a la intolerancia a la glucosa en la vejez.

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El defecto de las clulas beta que provoca la secrecin inadecuada de la insulina no ha sido identificado an, pero el depsito de amiloide, la forma polimerizada del polipptido amiloide de los islotes (o amilina) es mucho mayor en los adultos mayores y en especial en aquellos con diabetes mellitus tipo 2. Se ha propuesto que la amilina induce resistencia a la insulina, especialmente en el msculo esqueltico, y que inhibe la secrecin y daa a las clulas beta, pero su papel en la intolerancia a la glucosa en estos individuos no ha sido suficientemente investigado. No existe evidencia clara de que la intolerancia a la glucosa relacionada con la edad se deba a la actividad excesiva de las hormonas contrarreguladoras que se oponen a la accin de la insulina, pero la sensibilidad heptica al glucagon puede estar aumentada. Otra caracterstica importante es que la absorcin de la glucosa a nivel intestinal en los adultos mayores puede estar ligeramente retardada, lo que afecta la tendencia de deteriorar la tolerancia posprandial a la glucosa. El metabolismo anormal de los carbohidratos al envejecer puede resultar secundario a varios factores relacionados con el incremento de la edad, como el aumento de la masa de grasa, la inactividad fsica, la ingesta reducida de carbohidratos, la alteracin en la funcin renal, la hipocaliemia (especialmente la inducida por diurticos), la actividad incrementada del sistema nervioso simptico y los medicamentos diabetgenos. Todos estos factores pueden causar intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en adultos mayores, las cuales pueden disminuirse pero no corregirse completamente al incrementar los niveles de actividad fsica o por un alto contenido de carbohidratos en la dieta. La obesidad est fuertemente asociada con la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa. La masa muscular declina progresivamente con la edad (40% en sujetos sanos mayores de 70 aos) y aun cuando el peso no cambie, una mayor proporcin de masa corporal corresponde a grasa. El msculo es el principal tejido encargado de la toma de glucosa mediada por insulina; as, la reduccin de la masa muscular conduce a la resistencia a la insulina. Sin embargo, el papel del incremento de la adiposidad sobre la intolerancia a la glucosa relacionada con la edad es poco claro. La intolerancia a la glucosa al aumentar la edad tiene tres consecuencias prcticas: 1. Puede dificultar el diagnstico, pues la glucosa en ayunas est ligera mente alterada, si bien an as se puede utilizar como criterio diagnstico. 2. Hace a las personas mayores ms susceptibles a los efectos diabetgenos, especialmente a frmacos como tiazidas, antagonistas de adrenoceptores beta y fenotiazidas. 3. La hiperglucemia puede tener un grado suficiente para incrementar el riesgo de enfermedad cardiaca y accidente vascular cerebral, aun cuando los niveles de glucosa sangunea estn por debajo de los umbrales generalmente asociados con las complicaciones diabticas especficas. Son muchos los cambios relacionados con la edad que afectan la presentacin clnica de la diabetes. Estos cambios dificultan an ms el diagnstico y el

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tratamiento de la diabetes. Se ha propuesto que por lo menos la mitad de la poblacin de diabticos mayores no sabe que lo son. Parte del problema radica en que debido a los cambios fisiolgicos normales asociados con la edad, los pacientes pocas veces presentan los sntomas tpicos de la hiperglucemia. El umbral renal a la glucosa aumenta con la edad y por ello la glucosuria no se presenta en los niveles usuales. La polidipsia generalmente est ausente debido a la disminucin de la sed asociada con la edad. La deshidratacin es ms comn debido a que los pacientes mayores tienen una percepcin alterada de la sed y un consumo inadecuado de lquidos. Con mayor frecuencia, los cambios como la confusin, la incontinencia o las complicaciones relacionadas con la diabetes son las que determinan que se realice el diagnstico de esta enfermedad.
DIABETES Y ENVEJECIMIENTO

Existe una mayor prevalencia de diabetes con el incremento de la edad y la hiperglucemia asociada con la edad, con caractersticas comunes a ambas condiciones que pueden ser relevantes para ciertas complicaciones crnicas de la diabetes. La morbimortalidad asociada con sucesos macrovasculares es mucho ms elevada en los adultos mayores que la ocasionada por complicaciones microvasculares. Los resultados del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) revelaron que 9% de los pacientes con diabetes tipo 2 desarrollaron enfermedades microvasculares nueve aos despus, mientras que un 20% desarrollaron complicaciones macrovasculares. Los cambios fisicoqumicos de la colgena asociados con el envejecimiento se dan prematuramente en la diabetes y la glucosilacin de la colgena y otras protenas de los tejidos se incrementan con la edad y con la diabetes. La diabetes que se presenta en la vejez generalmente es la de tipo 2, pero el paciente puede ser tratado con insulina. Aun cuando la esperanza de vida est reducida en la diabetes y la mortalidad est incrementada, los pacientes con diabetes tipo 1 o 2 preexistente pueden sobrevivir hasta la vejez. Los adultos mayores generalmente no presentan las caractersticas clsicas de la enfermedad y a menudo son diagnosticados debido a otro padecimiento, como alguna enfermedad cardiovascular o infecciones de las vas urinarias. En estos pacientes, los sntomas son inespecficos. Entre los ms frecuentes se encuentran lasitud, falta de energa, cambio en el estado mental, cadas, deterioro de la movilidad e incontinencia urinaria, todos los cuales estn relacionados con la diabetes. En estos pacientes, las complicaciones como la cetoacidosis son raras, pero sus caractersticas y manejo no varan de las que presentan los pacientes ms jvenes. Sin embargo, la mortalidad es mayor en las personas mayores, particularmente por asociarse con enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, el coma hiperosmolar no cetsico es muy frecuente en los adultos mayores. Una complicacin muy frecuente en los ancianos diabticos es la hipoglucemia, la cual suele deberse a una alimentacin pobre y errtica, a la administracin de una gran cantidad de medicamentos, al poco apego a los diversos tratamientos, a la alteracin de los metabolismos heptico y renal y a la presencia de condiciones comrbidas que pueden enmascarar los sntomas de hipo-

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Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

glucemia, como son la demencia, el delirio, la depresin, las anormalidades en el sueo, el infarto miocrdico o los accidentes cerebrovasculares; en menor grado se debe a sntomas adrenrgicos relacionados con una menor sensibilidad adrenrgica beta que ocurre con el envejecimiento. Se ha demostrado que el control intensivo de los niveles de glucosa en pacientes ancianos con diabetes tipo 2 altera la respuesta clnica y hormonal a la hipoglucemia. Los pacientes diabticos con niveles de glucosa de 67 mg/100 ml (3.7 mmol/L) desarrollan sntomas hipoglucmicos y liberan hormonas contrarreguladoras (adrenalina, glucagon, hormona del crecimiento y cortisol). Se ha informado que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan episodios graves de hipoglucemia, 6% presentan hipoglucemia cada mes y casi el 15% menos frecuentemente. La hipoglucemia puede inducir recurrencias durante un episodio subsiguiente, producindose as un crculo vicioso, lo que se encontr ms asociado con la duracin de la enfermedad que con el control metablico. Aunque los estudios enfocados a determinar el comportamiento de las hormonas contrarreguladoras en estos pacientes son controversiales, un punto de acuerdo es el hecho de que la respuesta del glucagon est reducida, la respuesta mediada por catecolaminas est incrementada y la hormona del crecimiento y el cortisol generalmente no cambian. Es probable que esta diferencia en la respuesta, si se compara con la de los diabticos tipo 1, se deba a las concentraciones elevadas de cidos grasos libres en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante la hipoglucemia. Esto suprimira la respuesta del glucagon e incrementara la liberacin de catecolaminas como respuesta compensadora. Existen muy pocos datos en relacin con la conciencia de la hipoglucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero los que hay demuestran que los sntomas autnomos disminuyen con la edad, pero no necesariamente con la diabetes, aun cuando el 20% informaron sntomas neuroglucopnicos como los primeros en aparecer durante la hipoglucemia. Estos episodios de hipoglucemia se han asociado principalmente con el uso de sulfonilureas e insulina. La posibilidad de presentar hipoglucemia hace necesario que el control de la glucosa en los ancianos no sea tan estricto, logrando niveles < 198 a 252 mg/100 ml (< 11 a 14 mmol/L) con hemoglobina Alc (HbA}c) < 8.1%. Es importante sealar que las elevaciones de glucosa posprandial son mayores en pacientes diabticos ancianos, por lo que reducir demasiado los niveles de HbAlc incrementa en forma importante el riesgo de presentar eventos hipoglucmicos entre los alimentos. Las complicaciones crnicas, como enfermedad cardiovascular, retinopata y neuropata, son las mismas que en pacientes jvenes. Es posible que las complicaciones a largo plazo no se alcancen a desarrollar cuando la diabetes se presenta en los adultos mayores, pero son comunes cuando la diabetes es preexistente. La enfermedad cardiovascular es muy comn en adultos mayores sin diabetes y es extensiva en muchos pacientes diabticos mayores, independientemente de la duracin de la diabetes. La enfermedad cardiovascular se puede presentar en la edad avanzada sin los sntomas tpicos. El infarto miocrdico puede ser indoloro y manifestarse por insuficiencia cardiaca, cadas y lasitud. La isquemia de los miembros inferiores puede ocurrir sin claudicacin y se puede presentar primero como gangrena. La diabetes puede empeorar el pronstico tanto del infarto miocrdico como del accidente vascular cerebral. Esto se puede deber parcialmente a una

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aterosclerosis ms extensiva y, en el caso del infarto miocrdico, a la miocardiopata diabtica. Las respuestas anormales al estrs tambin pueden contribuir, pero parece menos probable que la hiperglucemia per se dae al corazn isqumico o al cerebro. La prevalencia de los factores de riesgo para enfermedad macrovascular (hipertensin, hiperlipidemia, obesidad, sedentarismo) son de dos a cuatro veces ms comunes en los pacientes ancianos con diabetes mellitus tipo 2. La prevalencia de hipertensin aumenta de 40% a los 45 aos a 60% a los 75 aos, factor que contribuye significativamente a las complicaciones microvasculares y macrovasculares, debiendo controlarse para lograr la meta de < 130/85. Los resultados del estudio UKPDS y del programa Systolic Hypertension in the Elderly demostraron una reduccin del 56% en enfermedad coronaria prematura con el control de la presin con diurticos en ancianos con diabetes mellitus tipo 2. Aun cuando la asociacin entre la lipidemia y los trastornos cardiovasculares declina con la edad, se ha demostrado la persistencia de una asociacin significativa hacia el octavo decenio de vida. Los estudios de prevencin primaria en adultos de 73 aos y de prevencin secundaria a los 75 aos demostraron claramente que el reducir los niveles de colesterol reduce significativamente las enfermedades cardiovasculares. Otro factor de riesgo importante es el tabaquismo. Los beneficios de dejar de fumar se hacen evidentes entre los tres y seis meses, reduciendo el riesgo de enfermedad aterosclertica y de cncer al tiempo que mejora la funcin pulmonar. Los problemas neurodegenerativos se incrementan con la edad. Se ha demostrado que la diabetes duplica el riesgo de padecer demencia vascular y lo mismo sucede con la enfermedad de Alzheimer, independientemente de los factores de riesgo vascular. MENOPAUSIA En sentido estricto, la menopausia es la cesacin de la menstruacin. Para llegar a este evento final, la mujer presenta cambios en la fertilidad desde 10 aos antes; aproximadamente ocho aos antes se inician cambios hormonales que se traducen en irregularidades en los ciclos menstruales y aproximadamente cuatro aos antes ocurre una serie de cambios clnicos. Estos cambios generalmente se presentan entre los 48 y 55 aos, pero la edad de presentacin vara con factores como el tabaquismo y la nuliparidad, los cuales adelantan la menopausia en uno a dos aos. Por otro lado, se ha demostrado que los factores que reducen los periodos ovulatorios, como el uso de anticonceptivos, la multiparidad y los patrones irregulares del ciclo menstrual, retrasan el inicio de la menopausia. Algunos de ellos son muy cuestionados, pero en algunos estudios se ha demostrado que juegan un papel en la edad a la que se inicia la menopausia. Las proyecciones realizadas indican que para el 2020, aproximadamente 124 millones de personas vivirn ms de 80 aos y la mayora de esa poblacin estar conformada por mujeres menopusicas, por lo que las mujeres vivirn ms de una tercera parte de su vida con deficiencia de estrgenos.

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De acuerdo con la informacin del Censo Poblacional presentada por el Instituto Nacional de Estadstica, Geografa e Informtica (INEGI), en el ao 2000 haba en Mxico 6 755 179 mujeres mayores de 50 aos, lo que implica que el 7% total de la poblacin est viviendo en la posmenopausia. Esta poblacin requiere una atencin especial por el incremento del riesgo de padecer diabetes, osteoporosis y enfermedad cardiovascular. El periodo de transicin entre la vida frtil y la menopausia se caracteriza por variaciones en la longitud de los ciclos menstruales, un aumento gradual de los niveles de gonadotropinas, una disminucin en los niveles de inhibina y una menor secrecin de hormonas esteroideas con aumentos errticos de estradiol poco antes del inicio de la menopausia y una disminucin en la fertilidad. Al iniciarse esta transicin hay un incremento en los niveles circulantes de hormona foliculoestimulante y una disminucin de estradiol, inhibina y progesterona, si bien los niveles de hormona luteinizante no se alteran inidalmente. La inhibina, hormona encargada de la inhibicin de FSH, se secreta en cantidades decrecientes conforme avanza la edad. La concentracin de FSH se eleva antes que la de LH, al igual que el patrn pulstil de su secrecin; los pulsos de FSH son ms pronunciados que los de LH, pues ocurren aproximadamente cada 60 a 90 min. Tambin se ha informado una disminucin en las concentraciones de hormona liberadora de gonadotropina, que se relaciona con la secrecin de las gonadotropinas. No se conoce exactamente el mecanismo encargado de la aparicin del sndrome menopusico, pero se ha propuesto que estn involucrados tanto factores genticos como neuroendocrinos. Son varios los sntomas que contribuyen a este sndrome y su frecuencia y gravedad varan. Incluyen sntomas vasomotores, bochornos y sudacin nocturna, sequedad vaginal, irritabilidad, mal humor, nerviosismo, depresin, insomnio, dolores de cabeza, migraa, desrdenes urinarios, atrofia vaginal y uterina, mayor susceptibilidad a infecciones urinarias, incontinencia, dolor en las articulaciones, prdida de elasticidad de la piel y fatiga, adems de disminucin de la libido. Sin embargo, es muy difcil determinar cules de las manifestaciones observadas en la menopausia son atribuibles a ella y cules a otras causas y mucho ms difcil es determinar el papel que juega la modificacin en las concentraciones hormonales, el envejecimiento y los aspectos culturales. Ms preocupantes son los graves problemas de salud que se presentan en esta poca, como son la osteoporosis, la enfermedad coronaria y las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y el cncer. Los factores neuroendocrinos que contribuyen a la aparicin del sndrome menopusico estn relacionados con cambios en las catecolaminas, quiz debidos a la disminucin de los niveles de estrgenos. Las catecolaminas, principalmente las involucradas en la formacin y metabolismo de la dopamina y la noradrenalina, actan como neurotransmisores. stas juegan un papel importante en la modulacin del estado de nimo, la conducta y las actividades motoras, al igual que en la funcin hipotalmico-hipofisaria. La disminucin de los estrgenos aumenta la relacin noradrenalina/dopamina en una forma independiente de la edad. Otras hormonas involucradas son las prostaglandinas, que pueden participar como intermediarias de la funcin neuroendocrina. El msculo liso vascular es el principal sitio de accin de la prostaglandina F2, que tiene un efecto vasodilatador. Las prostaglandinas tienen adems un papel

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regulador de la secrecin hipotalmica de la secrecin de gonadotropinas y los estrgenos juegan un papel importante en la sntesis y la liberacin de las prostaglandinas en el cerebro. La deficiencia de estrgenos en el sistema nervioso central, un rgano blanco, puede inducir cambios en las catecolaminas y las prostaglandinas y puede promover sus interacciones en las neuronas localizadas en la regin cervical de la columna vertebral y con ello producir vasodilatacin regional. La vasodilatacin que ocurre en el cerebro puede explicar los bochornos. Cerca del 80% de las mujeres que llegan a la menopausia presentan alteraciones vasomotoras, entre las que destacan los bochornos; sin embargo, experimentalmente se ha demostrado que los bochornos se incrementan durante el ayuno y disminuyen con la elevacin de la glucosa. Otros cambios importantes asociados con la menopausia y que tienen profundas implicaciones en la salud de la mujer son los que afectan al esqueleto, al sistema cardiovascular y, segn datos recientes, evidencian alteraciones en la funcin del sistema nervioso central. La transicin de la premenopausia a la posmenopausia est asociada con la aparicin de muchas caractersticas propias del sndrome metablico, como son el incremento en la grasa abdominal, la alteracin en el perfil de lpidos hacia una condicin ms atergena con incremento en las lipoprotenas de baja densidad y sus subfracciones ms pequeas y triglicridos, la reduccin de los lpidos de alta densidad y de partculas densas de lipoprotenas de baja densidad y potencialmente un incremento irregular de Lp(a), as como el aumento de los niveles de glucosa e insulina. La aparicin de estos factores de riesgo puede ser el resultado directo de la insuficiencia ovrica o el resultado indirecto de las consecuencias metablicas de la redistribucin de grasa central con la deficiencia de estrgenos. El incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares est relacionado en parte con la edad avanzada y en parte con la deficiencia de estrgenos. Est an poco claro si la transicin a la menopausia incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular en todas las mujeres o slo en aquellas que desarrollan caractersticas del sndrome metablico con la deficiencia de estrgenos. La osteoporosis es otra de las alteraciones serias que caracteriza a la menopausia y la incidencia de fracturas de la mueca, columna y cadera aumentan. Otro de los padecimientos que se relacionan con el envejecimiento y la menopausia es la enfermedad de Alzheimer. En comparacin con los varones las mujeres tienen mayor riesgo (2:11) de padecer la enfermedad de Alzheimer entre los 80 y 85 aos y este incremento est relacionado con la falta de estrgenos.
DIABETES Y MENOPAUSIA

Para el caso de las mujeres, el proceso de envejecimiento se complica por los cambios hormonales, metablicos y psicolgicos que lo acompaan. Despus de la menopausia, la secrecin pancretica y de insulina disminuyen y la resistencia a la hormona se incrementa. Estos cambios pueden deberse a la combinacin del envejecimiento con la deficiencia de estrgenos. Esta deficiencia

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tambin afecta el flujo sanguneo hacia el msculo, limitando an ms la ya reducida toma de glucosa. El estudio FAD (Familial Autoimmune and Diabetes) demostr que las mujeres con diabetes tipo 1 presentaban mayor edad en la menarca (13.5 aos), ms irregularidades menstruales antes de los 30 aos y menor edad para iniciar la menopausia, lo que provocaba una reduccin de 17% (seis aos) en la vida reproductiva. Se ha planteado que el inicio temprano de la menopausia en estas pacientes debe considerarse una complicacin de la diabetes tipo 1 que no ha sido adecuadamente estudiada. Se han detectado alteraciones en la capacidad cognoscitiva de las mujeres mayores en asociacin con la diabetes y la menopausia, encontrando un resultado de 1.4 puntos menos (utilizado el instrumento Cognoscitive Screening) en las mujeres diabticas de 75 aos o ms en comparacin con mujeres sanas de la misma edad. Al ajustar este valor con variables como edad, educacin y enfermedad vascular, las mujeres diabticas presentaron 1.1 puntos menos que las sanas. El ajuste con variables como depresin, tratamiento de reemplazo hormonal, sobrepeso, tabaquismo, alcoholismo, ejercicio y diabetes nuevamente mostr un resultado de 1.0 punto menor en las mujeres diabticas. Estos resultados demostraron que la diabetes est asociada con una capacidad intelectual significativamente menor en las pacientes ancianas diabticas. De igual manera, se ha demostrado que los pacientes diabticos tienen un menor desempeo al responder preguntas complejas que requieren almacenamiento y recuperacin de nueva informacin, pero no en las preguntas que requeran de la memoria inmediata. Los cambios en la capacidad cognoscitiva se han atribuido a la reduccin en los recursos de procesamiento o capacidad de memoria y aunque la identificacin de los dficit de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no se ha establecido plenamente, el mal control de la glucosa y los niveles elevados de triglicridos parecen jugar un papel importante. La diabetes mellitus tipo 2 se ha asociado con niveles elevados de depresin, que estn asociados con varios indicadores de neuropata, adems de una mayor frecuencia de problemas de memoria.
OSTEOPOROSIS Y DIABETES

La osteoporosis es una condicin que se define como baja masa sea, fragilidad incrementada, calidad disminuida de los huesos y un incremento en el riesgo de fracturas. La osteoporosis primaria es la forma ms comn de prdida de hueso y se refiere principalmente a la que presentan las mujeres posmenopusicas e individuos de edad avanzada de cualquier sexo. La osteoporosis secundaria es la causada por una asociacin con alguna enfermedad. En la osteoporosis hay una reduccin en la cantidad de hueso sin alteraciones en su composicin qumica. Se caracteriza por una disminucin en la densidad mineral del hueso, que resulta del desequilibrio durante el proceso de formacin de hueso y reabsorcin. Esta disminucin en la densidad mineral conduce a un incremento en el riesgo de fracturas. Los cambios iniciales se presentan en el hueso trabecular, en el que puede haber una prdida del 50% con la edad. La prdida del hueso cortical es posterior y es de aproximadamente 5% al ao. La prdida de masa mineral ocurre con la edad tanto en varones co-

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mo en mujeres, la diferencia es que en el varn se inicia entre los 45 y 50 aos y en la mujer se inicia despus de los 30 aos. La menopausia incrementa la tasa de destruccin del hueso y es ms rpida los tres o cuatro primeros aos despus de la menopausia, con una prdida anual de aproximadamente 2.5%. Posteriormente la prdida es slo del 0.75% por ao. Los factores como el tabaquismo favorecen el desarrollo de la osteoporosis. Se ha demostrado claramente la relacin de la prdida de estrgenos durante la menopausia con el desarrollo de osteoporosis y existe una correlacin inversa entre los niveles de estradiol y de estrona y la excrecin urinaria de calcio, donde la estrona refleja la reabsorcin del hueso. Existe tambin una correlacin inversa entre el peso corporal o exceso de grasa y la excrecin de calcio, siendo la incidencia de osteoporosis mayor en las mujeres delgadas que en las que tiene sobrepeso debido al incremento de aromatizacin extragonadal de andrgenos. Aunque se ha informado una mayor incidencia de este padecimiento en las mujeres blancas, ste puede afectar a cualquier sexo y grupo tnico. La osteoporosis no es sintomtica hasta que ocurre una fractura y se ha calculado que una de cada cinco mujeres no es diagnosticada sino hasta que ocurre la fractura. La incidencia de fracturas se incrementa con la edad y est asociada con un incremento en la mortalidad y una disminucin en la actividad funcional. Las fracturas, particularmente las de las vrtebras y la cadera, a menudo se asocian con serias secuelas tardas, incluidos dolor, prdida de movilidad y muerte. En general, la prevalencia de la osteoporosis aumenta con la edad, que por s misma est asociada con una prdida gradual de densidad mineral sea. Sin embargo, en los 10 aos que siguen a la menopausia, las mujeres experimentan una prdida de hueso ms rpida que la que se podra predecir slo por el envejecimiento. Aun cuando la osteoporosis no se ha considerado como una de las complicaciones de la diabetes, los pacientes con diabetes tipo 1 y 2 se encuentran entre aquellos con un mayor riesgo de presentar esta enfermedad. La diabetes tipo 1 se ha asociado desde hace mucho tiempo con una menor densidad sea, pero no fue sino hasta que se analizaron los resultados del estudio Nord-Tron-delag de Noruega cuando se demostr un aumento significativo en la tasa de fractura de cadera entre las mujeres con diabetes tipo 1 cuando se comparaban con mujeres no diabticas. La duracin de la diabetes tambin participa de manera importante en la menor densidad sea hallada en las pacientes con > 5 aos de diabetes. El estudio Iowa Women's Health revel que las mujeres con diabetes tipo 1 tenan 12.25 veces ms fracturas que las mujeres sanas. No se conoce el mecanismo de prdida de hueso en la diabetes tipo 1, aunque con base en estudios con animales y modelos celulares se ha propuesto que los factores de crecimiento semejantes a la insulina y las citocinas pueden afectar el metabolismo seo. La retinopata diabtica, las cataratas corticales avanzadas y la neuropata diabtica se han asociado con el incremento en las fracturas. Estos adems son factores de riesgo para un incremento en las cadas por la prdida de la capacidad visual y la alteracin en el equilibrio o la marcha. Para las pacientes con diabetes tipo 1, el inicio de la osteoporosis ocurre en etapas ms tempranas, cuando la masa sea an se est acrecentando. En adolescentes con diabetes tipo 1 se ha demostrado una menor densidad sea en la

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regin trabecular de la tibia y en el cuello del fmur y un menor contenido mineral y densidad en todo el esqueleto. La adquisicin alterada de mineral para los huesos puede limitar la adquisicin de masa mxima y aumentar el riesgo de osteoporosis en la vida adulta. En mujeres menopusicas con diabetes tipo 1 se ha demostrado una disminucin muy importante de la densidad mineral del hueso en el cuello del fmur, que se ha asociado con un incremento en las concentraciones de interleucina 6 bioactiva en el suero (IL-6). La prdida de la masa sea en el cuello del fmur est adems asociada con la edad de inicio de la menopausia y la duracin de la diabetes. Esto hace que la baja en la masa sea deba ser considerada una complicacin de la diabetes tipo 1. Para el caso de pacientes con diabetes tipo 2 se han realizado estudios que consideran todos los factores de riesgo para una cada, el cual se incrementa con la neuropata perifrica, la posible hipoglucemia, la nocturia y la afeccin visual. Debido adems a que muchos pacientes con este tipo de diabetes son obesos y sedentarios, la coordinacin y el equilibrio, que son protectores para evitar las cadas, pueden estar ausentes. Los pacientes con una mayor masa corporal y una masa sea ms alta tienen tasas de fracturas ms altas. La calidad del hueso tambin puede verse afectada por eventos microvasculares comunes en la diabetes. En un estudio prospectivo (Study of Osteoporotic Fractures) realizado en mujeres mayores, qued plenamente confirmado que las mujeres con diabetes tipo 2 presentan mayores tasas de fracturas en cadera, hmero y pies que las no diabticas. Se ha observado una mayor prdida de hueso en pacientes con un control de la glucosa deficiente que en aquellas con un mejor control. Los efectos sobre la masa sea de las mujeres con diabetes mellitus tipo 2 son controvertidos. La mayor parte de los estudios ha demostrado que los valores de densidad mineral sea estn incrementados en estas pacientes. Se ha demostrado que los valores de mineral de la masa sea son ms elevados en la regin lumbar y la cadera, con valores semejantes de fosfatasa alcalina entre el grupo control y las posmenopusicas diabticas, con valores ms bajos de osteocalcina y telopptido/creatinina, existiendo una correlacin significativa entre el ndice de masa corporal y los valores de densidad de masa sea. Estos resultados sugieren que la tasa de conversin es notablemente menor en mujeres posmenopusicas diabticas que en posmenopusicas sanas. Los resultados del grupo de estudio de fracturas osteoporticas (Osteoporotic Fractures Research Group) demostraron que aun cuando las mujeres con diabetes tipo 2 tienen una mayor densidad mineral en los huesos, tambin tienen mayor riesgo para fracturas de cadera, parte proximal del hmero y, si estaban tratadas con insulina, un riesgo de ms del doble de presentar fracturas de pies. Un estudio comparativo realizado en mujeres posmenopusicas con diabetes tipo 1 y con diabetes mellitus tipo 2 demostr que las primeras tenan menor densidad mineral sea que las segundas y que stas tenan mayor densidad sea que las posmenopusicas sanas. Los niveles de osteocalcina fueron significativamente ms bajos en las mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2, resultados que demuestran que las mujeres con este tipo de diabetes estn relativamente protegidas contra prdida posmenopusica de hueso.

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Tanto en modelos animales de diabetes mellitus tipo 2 como en mujeres con diabetes mellitus tipo 2 se ha demostrado una alteracin en los metabolitos circulantes de la vitamina D3, como disminucin en la actividad de la hidroxilasa alfaa y actividad renal incrementada de la 25-hidroxilasa. Estas alteraciones en el metabolismo de la vitamina D pueden estar asociadas con la homeostasis mineral alterada. Se ha demostrado experimentalmente en ratas que la deficiencia de vitamina D reduce progresivamente la secrecin de insulina, merma que se hace irreversible al poco tiempo. A su vez, la deficiencia de insulina est asociada con niveles sricos ms bajos de la protena de unin D y 1,25(OH)2D3, decremento que depende parcialmente de andrgenos, pero es contrarrestado por estrgenos. En pacientes con diabetes tipo 1 y 2 se han demostrado anormalidades en el metabolismo del calcio, fosfato y vitamina D. Los niveles de 25(OH)D estn significativamente reducidos en pacientes posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 y la prevalencia de esta hipovitaminosis es significativamente ms alta en estas pacientes, lo cual provoca un deterioro de la diabetes y un incremento en el riesgo de fracturas.
PREVENCIN Y TRATAMIENTO

La prevencin de la osteoporosis requiere antes que nada de la deteccin de las poblaciones en riesgo y de la realizacin de densitometras peridicas y de pruebas de funcin tiroidea, funcin heptica y renal, calcio, fsforo y albmina, biometra completa y calcio en orina de 24 h, ya que los niveles bajos revelan deficiencia de vitamina D y los niveles altos son reflejo de hipercalciuria. La prevencin puede realizarse con la ingesta de 1 200 mg/da de calcio y 400 a 800 Ul/da de vitamina D. Los jugos, la leche y los alimentos ricos en calcio son tambin de gran valor. El citrato de calcio ha demostrado tener una mejor absorcin que el carbonato de calcio, por lo que es ms recomendable. El calcio se debe tomar en combinacin con los alimentos para incrementar su absorcin. El 90% del aporte de vitamina D proviene de la produccin de sta por la piel gracias a la activacin solar. La deficiencia de vitamina D puede ocurrir en pacientes que no realizan actividades al aire libre, problema que se incrementa con la edad, ya que la actividad de la piel disminuye. Se ha informado que la eficiencia de la vitamina D y del calcio durante la menopausia temprana no es tan efectiva, aunque s lo es en mujeres mayores. La ingesta de 500 y 800 Ul/da de vitamina D con o sin calcio incrementa la densidad mineral del hueso en mujeres de alrededor de 63 aos. El beneficio es mayor en mujeres de 65 aos con la ingesta de 800 a 900 UI y 1 200 a 1 300 mg de calcio al da, incrementando la densidad sea y reduciendo el recambio seo y las fracturas no vertebrales. Un estudio reciente demostr que la administracin diaria de 1 000 mg de calcio y 10 000 UI de vitamina D a mujeres posmenopusicas de 56 aos con niveles adecuados de vitamina D no proporcionaba mayor beneficio que la administracin de calcio solamente. El ejercicio tiene importantes beneficios clnicos para prevenir la osteoporosis, ya que adems de mejorar la masa sea incrementa la fuerza muscular, que es muy importante para prevenir cadas.

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El tratamiento con bifosfonados ha demostrado una reduccin del 40 al 50% en las fracturas de columna y cadera. Los bifosfonados tambin inhiben la funcin de los osteoclastos y con ello reducen el recambio seo. El alendrona-to ha demostrado adems efectos positivos en pacientes diabticos, ya que se ha observado una reduccin en los requerimientos diarios de insulina (-21.6% a los 12 meses y -36.2% a los 24 meses) en pacientes con diabetes tipo 1 con osteoporosis. Sus efectos colaterales se presentan en las vas gastrointestinales, por lo que se debe tomar por las maanas, en ayunas, en posicin vertical y con gran cantidad de agua. La administracin de calcitonina est siendo actualmente valorada como tratamiento para la osteoporosis, ya que acta al inhibir la reabsorcin del hueso provocada por los osteoclastos. Se ha demostrado que la calcitonina de salmn no debe ser utilizada por pacientes diabticas, ya que induce hiperglucemia al inhibir la secrecin de insulina. Sin embargo, la calcitonina nasal no tiene este efecto hiperglucemiante y se ha demostrado que la calcitonina disminuye los niveles circulantes de glucagon y glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. En mujeres menopusicas, la hormona liberadora de tirotropina haba sido considerada como el tratamiento de eleccin para la osteoporosis, ya que mejora la densidad sea en la cadera y la columna en un 5 y 2.5%, respectivamente; sin embargo, estudios recientes revelan que los estrgenos no deben utilizarse para el tratamiento de la osteoporosis, pero s para su prevencin. Aun cuando la hormona liberadora de tirotropina no ha demostrado tener efectos adversos definitivos sobre el metabolismo de la glucosa, su indicacin en mujeres con diabetes tipo 2 debe limitarse a formulaciones con bajas dosis de acuerdo con el consenso de la North American Menopause Society. El tratamiento con raloxifn (RLX, Evista), un modulador selectivo de receptores de estrgenos, est indicado en la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis y ha demostrado una reduccin del 55% de las fracturas vertebrales. Tanto los estrgenos como los moduladores selectivos de receptores de estrgenos presentan poco incremento en el riesgo de enfermedad tromboemblica. Estudios recientes demostraron que el RLX no afecta significativamente la glucosa en ayunas, HbAlc, lpidos, niveles de insulina en ayunas o sensibilidad a la insulina de pacientes con diabetes tipo 2. Los niveles de fibringeno, factor de crecimiento 1 semejante a la insulina y testosterona libre disminuyen, en tanto que se incrementan los niveles de globulina de unin de hormonas sexuales y de la protena de unin de factor de crecimiento tipo insulina, por lo que el raloxifn tiene efectos favorables en marcadores selectivos de riesgo cardiovascular en mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2, adems de reducir la hiperandrogenicidad en estas pacientes.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

La enfermedad cardiovascular es una de las principales complicaciones macrovasculares de la diabetes. La cardiopata coronaria y la enfermedad cerebrovascular son las que presentan mayor prevalencia y causa de muerte en las mujeres. Aun cuando hay una serie de factores de riesgo asociados con el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, el impacto de la diabetes en la mujer

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es devastador. Las mujeres diabticas tienen cinco veces ms riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares que las no diabticas. En pacientes con diabetes tipo 1 se ha informado que la muerte por cardiopata coronaria es nueve veces mayor en varones diabticos que en la poblacin general y 14 veces mayor en mujeres diabticas. Para el caso de la diabetes mellitus tipo 2, el incremento informado es de 1.5 a 3 veces, siendo mayor el impacto en las mujeres diabticas menopusicas. La enfermedad cardiovascular es menos comn en mujeres premenopusicas que en varones, pero esta diferencia empieza a desaparecer una vez que la mujer llega a la menopausia, probablemente en relacin con la disminucin de los niveles de hormonas sexuales (estrgenos, progesterona, andrgenos o una combinacin de los anteriores). La diabetes mellitus elimina las diferencias premenopusicas relacionadas con el sexo por mecanismos no totalmente estudiados, los cuales incluyen factores metablicos y hemodinmicos asociados con la diabetes. Uno de estos factores es la dislipidemia, que en la diabetes consiste en la presencia de niveles elevados de lipoprotenas de baja densidad, triglicridos elevados y presencia de partculas pequeas de lipoprotenas de baja densidad, que son ms atergenas. Adems, esta dislipidemia interacta con anormalidades hemodinmicas, como la hipertensin, y metablicas, como el incremento en la agregacin plaquetaria y los niveles del inhibidor del activador de plasmingeno 1, promoviendo de esta manera el riesgo de enfermedad cardiovascular en la mujer diabtica. Otros factores de riesgo que incrementan su incidencia son la hipercolesterolemia, el tabaquismo y los antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, la obesidad, la hipertensin, el sedentarismo, el incremento en la viscosidad sangunea, el aumento en la agregacin plaquetaria, el estrs, el desequilibrio autnomo y la deficiencia estrognica. La diabetes por s misma es un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria y otras complicaciones macrovasculares, que incluyen embolia y enfermedad vascular perifrica. Las enfermedades cardiovasculares, como el infarto miocrdico y el accidente vascular cerebral, son las principales causas de muerte entre las mujeres diabticas. El estudio de Framingham demostr que el infarto miocrdico, la angina y la muerte repentina eran dos veces ms frecuentes en diabticos que en no diabticos. Entre los 50 y los 59 aos de edad, el riesgo de morir por enfermedad coronaria entre los pacientes diabticos es ms elevado en las mujeres que en los varones. El riesgo de muerte por enfermedad coronaria es tres veces ms elevado en mujeres diabticas que en no diabticas. La dislipidemia tiene gran importancia en el incremento del riesgo de muerte por esta causa y el colesterol total es un factor de prediccin de enfermedad coronaria; as, se ha recomendado que el colesterol (lipoprotenas de baja densidad) debe reducirse a menos de 100 mg/100 mililitros. Son muchos los factores que contribuyen al incremento del riesgo de padecer enfermedad cardiovascular en la mujer diabtica. Estos factores incluyen disfuncin endotelial, estrs oxidativo elevado, anormalidades en la funcin plaquetaria, coagulacin, fibrinlisis y lipoprotenas, especialmente por las diferencias cualitativas en lipoprotenas que tienen los diabticos. La oxidacin de las lipoprotenas se incrementa en presencia de hiperglucemia e hipertrigliceridemia. Los triglicridos se elevan en los diabticos debido a la actividad de la lipoproteinlipasa. Las lipoprotenas oxidadas son citotxicas para las clulas

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endoteliales y del msculo liso y contribuyen a la aterognesis. En el estado hiperglucmico tambin se produce un incremento de la glucosilacin de la apoprotena B. Esto resulta en un reconocimiento alterado de las LDL (lipoprotenas de baja densidad [low-density lipoprotein]) por los receptores del hepatocito y un incremento de la vida media de las LDL, incrementndose con ello la exposicin del endotelio a estas lipoprotenas atergenas. La glucosilacin de lpidos de alta densidad incrementa su eliminacin y con ello disminuye su vida media. Esto resulta en un aumento de las VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad [very low-density lipoprotein]), LDL y la lipoprotena(a) [Lp(a)], as como en un decremento en las concentraciones de lpidos de alta densidad. La lipoprotena(a), una forma modificada de LDL, se puede unir al endotelio y a componentes de la matriz extracelular, lo que resulta en la acumulacin localizada de colesterol y por tanto en un incremento en la aterognesis. Las LDL tambin se han asociado con un incremento en el riesgo de embolias isqumicas en pacientes mayores cuando los valores son superiores a 100 mg/100 ml, pero sobre todo cuando existe una disminucin concurrente de la relacin lpidos de alta densidad/apoprotena A. Se ha demostrado que la Lp(a) es un factor de prediccin muy poderoso de enfermedad vascular aterosclertica prematura y de su gravedad, ya que debido a su estructura, similar a la del plasmingeno, interfiere con la fibrinlisis y acenta la trombosis, compitiendo con el plasmingeno por los sitios de unin. La Lp(a) se ha asociado tambin con el sndrome coronario agudo, siendo mayor el riesgo cuando los valores de Lp(a) son mayores de 3 mg/100 mi. La Lp(a) est ligeramente asociada con la resistencia a la insulina y no se modifica por efecto de las hormonas reproductivas, incluidos los andrgenos, en mujeres premenopusicas y perimenopusicas. Aunado a esto, la oxidacin y la glucosilacin incrementada de las lipoprotenas de baja densidad las hacen ms atergenas en pacientes diabticos. Otra alteracin que favorece el desarrollo de enfermedades cardiovasculares es la presencia de los cidos grasos libres, los cuales inducen estrs oxida-tivo y tienen adems un efecto proinflamatorio que afecta la reactividad vascular aun en sujetos sanos. Los pacientes diabticos son ms susceptibles a la trombosis debido a la compleja interaccin entre la hiperlipidemia, las plaquetas, la fibrinlisis, la trombosis y el dao endotelial. Los diabticos tienen niveles incrementados del inhibidor del activador de plasmingeno-1, que bloquea la fibrinlisis. Los niveles de antitrombina III, protena C y protena S estn disminuidos, lo que predispone a estos pacientes a la trombosis. Los niveles plasmticos de factor von Willebrand estn elevados, especialmente en asociacin con el dao a las clulas endoteliales, el dao microvascular y macrovascular y un mal control de la diabetes. La concentracin elevada de factor VIII en pacientes diabticos acelera la velocidad de formacin de trombina, que puede contribuir a la enfermedad vascular oclusiva. De igual manera, los niveles de fibringeno, factor VII y los complejos trombina-antitrombina son ms elevados, lo que prolonga la supervivencia de cogulos provisionales sobre el endotelio daado. Las concentraciones elevadas de los complejos trombina-antitrombina incrementan la formacin de trombina. La adhesin y la agregacin plaquetaria tambin estn aumentadas en los diabticos, lo cual contribuye al ambiente de procoagulacin; asimismo, la li-

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beracin de tromboglobina y el factor plaquetario 4 tambin estn incrementados. Las plaquetas de los pacientes diabticos tienen niveles menores de factor de crecimiento plaquetario y de serotonina, lo cual sugiere una liberacin aumentada y una sntesis disminuida. La destruccin del xido ntrico incrementa la agregacin y adhesin plaquetaria a las clulas endoteliales. Tambin resultan muy importantes la menor supervivencia de las plaquetas, la generacin incrementada de vasoconstrictores prostanoides, la reducida generacin de prostaciclina y de otros vasodilatadores prostanoides y la glucosilacin de las protenas plaquetarias. La actividad de la lipoproteinlipasa est disminuida en las clulas endoteliales, lo que afecta la conversin de VLDL a LDL, contribuyendo a los altos niveles de triglicridos en los diabticos. La hiperglucemia tambin altera la produccin de la matriz que contribuye al engrosamiento de la membrana basal, incrementa la sntesis de la colgena y fibronectina de la clula endotelial, retrasa su replicacin y provoca su muerte por el aumento de oxidacin y glucosilacin. La hipercolesterolemia que frecuentemente presentan los pacientes diabticos deteriora la relajacin dependiente del endotelio. Hay una destruccin elevada del xido ntrico derivado del endotelio y una disminucin en la respuesta al xido ntrico, un deterioro de la degradacin de fibrina glucosilada y un aumento en los productos finales de la glucosilacin avanzada, as como una elevada expresin, sntesis y concentracin plasmtica de endotelina-1 que contribuye a reducir la distensibilidad vascular y a aumentar la vasoconstriccin. Tres de cada cuatro pacientes diabticos mueren por causas relacionadas con la aterosclerosis, la mayora (75%) por enfermedad arterial coronaria. La aterosclerosis es uno de los trastornos ms frecuentes en los pacientes diabticos. Se ha demostrado a travs de valoraciones angiogrficas que estos pacientes a menudo presentan una oclusin de las arterias coronarias de mayor magnitud y una mayor prevalencia de ataque de mltiples vasos, adems de la reaparicin de la estenosis despus de intervenciones operatorias. En estos pacientes, la ultrasonografa de las arterias cartidas indic un mayor grosor de las capas ntima y media. Este padecimiento est asociado con la hipertrigliceridemia y los bajos valores de HDL (lipoprotenas de alta densidad [high-density lipoprotein]) circulantes. La hipertrigliceridemia implica un incremento en las VLDL y en los remanentes del metabolismo de dichas lipoprotenas y de quilomicrones. Esto ocurre por tres mecanismos: 1. Una mayor disponibilidad de cidos grasos libres y de glucosa para el hepatocito, lo que provoca que se produzcan demasiadas lipoprotenas de muy baja densidad. 2. Por anormalidades en la lipoproteinlipasa, que provocan una menor captacin o eliminacin de los quilomicrones y de lipoprotenas de muy baja densidad. 3. Por una hipertrigliceridemia posprandial prolongada que causa acumulacin de restos de quilomicrones. Estos remanentes contienen una proporcin mayor de colesterol de baja densidad (lipoprotenas de baja densidad) que tiene capacidad atergena y que pueden captar restos de macrfagos y acumular lpidos en la pared vascular.

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El otro factor importante es la disminucin en las concentraciones de colesterol de alta densidad (lipoprotenas de alta densidad), que es un factor que contrarresta el riesgo de enfermedad vascular, lo cual se puede deber a una menor actividad de la lipoproteinlipasa que dificulta la transferencia al compartimiento de lpidos de alta densidad, a valores de lipasa heptica mayores en los diabticos y a la resistencia a la insulina. La disminucin en las concentraciones de lpidos de alta densidad predispone a la aterosclerosis, ya que media el transporte de lipoprotenas que intervienen en el flujo de colesterol a la pared arterial y desde ella interacta con un receptor de superficie celular. El colesterol libre es transferido desde la clula al centro de HDL para ser intercambiado por triglicridos durante el metabolismo de las lipoprotenas ricas en triglicridos. La disminucin de lpidos de alta densidad tambin puede reflejar un menor catabolismo de lipoprotenas con abundantes triglicridos y la presencia de sus restos atergenos. El incremento de colesterol total y de colesterol de baja densidad (lipoprotenas de baja densidad) constituye un importante factor de riesgo de arteriopata coronaria en los pacientes diabticos. Las lipoprotenas de baja densidad se fijan a su receptor en las clulas de los vasos y se incorporan en la placa aterosclertica.
TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL

El objetivo del tratamiento de reemplazo hormonal es proveer estrgenos de una manera lo ms parecida a la condicin fisiolgica previa. Los niveles sricos de estradiol durante la fase folicular de un ciclo menstrual normal estn en el rango de 40 a 100 pg/ml. Los niveles de estradiol para obtener efectos benficos sobre la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular estn en el rango de 50 a 60 pg/ml. Cualquier elevacin de estrgenos por arriba de los niveles bsales necesariamente ejercer efectos significativos. Existen diferentes esquemas de tratamiento, donde tiene cada uno con sus beneficios, efectos colaterales y contraindicaciones. As, la administracin de este tratamiento se debe realizar con extremo cuidado y despus de realizar una serie de estudios para conocer las condiciones de la mujer, al igual que sus antecedentes familiares. Se ha demostrado que el tratamiento con estrgenos es de gran beneficio no slo para reducir los malestares de la menopausia, sino tambin para reducir la incidencia de enfermedad coronaria y el desarrollo de la osteoporosis (que se incrementan con la edad), as como para disminuir los estrgenos y la diabetes. El estudio Nurses demostr una reduccin del 50 al 60% en la incidencia de enfermedad coronaria en mujeres posmenopusicas que tomaban estrgenos solos o combinados con progestina, lo cual sugera que son cardioprotectores. Los mecanismos biolgicos por los que ejercen su funcin cardioprotectora son complejos y no se entienden por completo. Se ha demostrado que el cambio en el perfil de lpidos asociado con el uso de estrgenos es uno de los factores determinantes. Sin embargo, este cambio slo puede explicar 30 a 50% de los beneficios vasculares de los estrgenos, por lo que su cardioproteccin debe realizarse por un mecanismo adicional, como inhibicin de la agregacin plaquetaria, vasodilatacin, antioxidacin, inhibicin de la proliferacin de las clulas del msculo liso endotelial y por un aumento en la expresin de la sintasa del xido ntrico endotelial con la consecuente produccin de xido ntri-

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co. Como el endotelio tiene una funcin fundamental en la homeostasia de estos procesos, se cree que los estrgenos tambin ejercen su efecto protector por su regulacin de la funcin endotelial, que es fundamental para evitar la aterosclerosis. A pesar que desde 1940 se ha utilizado el tratamiento de reemplazo hormonal, inicialmente con dosis altas de estrgenos y posteriormente en combinacin con progesterona, as como con reduccin de las dosis a microdosis y cambiando la va de administracin (oral, transdrmica, vaginal, implantes y nasal), an existe la preocupacin de si realmente es la mejor opcin para la mujer. Los beneficios a corto plazo incluyen aminorar o eliminar la sintomatologa del sndrome menopusico; a largo plazo incluyen cardioproteccin y reduccin de la incidencia de osteoporosis. Sin embargo, existen problemas colaterales, como cncer cervicouterino y mamario, accidentes cerebrovasculares, tromboembolismo y enfermedad biliar. La gran cantidad de estudios realizados con mujeres sanas posmenopusicas han demostrado los beneficios y desventajas de los diferentes tratamientos y vas de administracin sobre los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis y recientemente sobre problemas cognoscitivos, demencia vascular y enfermedad de Alzheimer. TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL EN LA DIABETES La menopausia est asociada con un aumento en el riesgo de la intolerancia a la glucosa y de diabetes mellitus tipo 2. La razn ms importante del deterioro en la salud de la mujer posmenopusica es la prdida de estrgenos. Por ello, se ha considerado que el uso de estrgenos en las mujeres posmenopu-sicas tiene efectos benficos sobre la homeostasis de la glucosa, adems de que reduce la incidencia de diabetes mellitus tipo 2, aunque esto todava es tema de controversia. En algunos estudios se ha demostrado que el reemplazo con estrgenos o el reemplazo con estrgenos y progesterona incrementa la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa, mientras que en otros trabajos se ha informado que el beneficio es poco o que tiene efectos adversos. Los resultados de estudios epidemiolgicos y de seguimiento a largo plazo son similares y es motivo de discusin el beneficio del tratamiento de reemplazo en mujeres diabticas. Para poder valorar el efecto de los estrgenos es necesario conocer el tipo de estrgenos utilizado (estrgeno equino conjugado o 17P-estradiol), si el estrgeno se administra solo o combinado con progesterona y cul es la va de administracin, as como la duracin del tratamiento. Tambin es de gran importancia para esta valoracin considerar la edad de la mujer, ya que la capacidad de respuesta puede depender de la edad, posiblemente debido a cambios de las isoformas de los receptores a estrgenos que estn relacionados con la edad. Las mujeres diabticas tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y este riesgo se incrementa despus de la menopausia. Al envejecer, las mujeres son ms propensas a desarrollar intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2. En los 50 y los 59 aos de edad, aproximadamente 12.5% de las mujeres tiene diabetes mellitus tipo 2; a edades de 60 aos o

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mayores, el porcentaje se incrementa a 17 a 18%. Sin embargo, la diabetes mellitus no se diagnostica en un tercio de las mujeres y es ms frecuente en mujeres no caucsicas. La incidencia de obesidad tambin se incrementa a medida que aumenta la edad. La composicin corporal cambia, hay una reduccin significativa de masa muscular y un incremento del tejido adiposo que se deposita en la regin abdominal (obesidad central). La presencia de tejido adiposo abdominal por s solo incrementa la propensin a desarrollar resistencia a la insulina, que frecuentemente est ligada con la dislipidemia y las anormalidades en la coagulacin. El sedentarismo, que se hace ms patente con la edad, tambin puede contribuir a la obesidad. La obesidad y la prdida de msculo han demostrado tener un efecto sobre la glucosa endgena y el metabolismo de la insulina. El msculo esqueltico es el principal tejido encargado de la toma de glucosa mediada por insulina. La reduccin en la masa muscular puede conducir a la resistencia a la insulina, lo cual tambin se presenta en mujeres con peso ideal en la posmenopausia temprana. Despus de la menopausia, la secrecin pancretica de insulina disminuye y la resistencia a la insulina se incrementa. Estos cambios se pueden deber a una combinacin de envejecimiento y falta de estrgenos. La falta de estrgenos tambin afecta el flujo sanguneo hacia el msculo esqueltico, comprometiendo an ms la ya reducida toma de glucosa. Ms de la mitad de las muertes de pacientes con diabetes mellitus se deben a enfermedades cardiacas. Este riesgo, combinado con el riesgo cardiovascular asociado con la menopausia, hace que sea fundamental reducir los factores de riesgo en mujeres diabticas posmenopusicas. Una mujer diabtica posmenopusica tiene tres veces ms probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular o sufrir infarto que una posmenopusica no diabtica. Tiene adems cuatro veces ms probabilidades de morir por un infarto miocrdico que un varn diabtico. Los pacientes con diabetes mellitus tienen dos veces ms hipertensin y niveles ms elevados de colesterol total, LDL y triglicridos; as como niveles ms bajos de HDL. La menopausia incrementa las concentraciones de lipoprotena A, incrementa la oxidacin de LDL y cambia el tamao de las partculas de LDL a una forma ms atergena. Aun cuando no estn implicados directamente como causa de diabetes mellitus tipo 2, estos factores relacionados con la menopausia contribuyen a condiciones comrbidas asociadas con la diabetes mellitus tipo 2, como la enfermedad cardiovascular. Las mujeres con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de desarrollar otras enfermedades, como cncer endometrial, siendo el riesgo dos veces mayor. El riesgo de que se formen clculos biliares es 1.6 veces mayor. La incidencia de cncer de mama es similar en mujeres diabticas que en no diabticas. En un estudio realizado en mujeres diabticas posmenopusicas diagnosticadas con cncer primario de mama se demostr que la hiperinsulinemia y la hiperglucemia tenan un efecto negativo en la actividad proliferativa, induciendo la expresin del factor de crecimiento transformante beta a pesar de tener el mismo estado de receptores a estrgenos y progesterona. Adems, las diabticas tratadas con insulina presentaban una actividad proliferativa an menor. Para considerar la administracin de hormona liberadora de tirotropina es necesario realizar una valoracin detallada de la paciente diabtica. Se deben considerar los valores de lpidos, especialmente de lipoprotenas de baja den-

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sidad, que debern estar por debajo de 100 mg/100 mi. La presin arterial deber estar por debajo de 130/85, ya que las presiones mayores en pacientes diabticas aumentan el riesgo de disfuncin renal y enfermedad cardiovascular. Debido a que las mujeres diabticas tienen una mayor incidencia de cncer endometrial, se debe realizar un ultrasonido plvico o una biopsia endometrial. Un engrasamiento endometrial menor a 5 mm se considera aceptable. Cualquier sangrado endometrial debe analizarse cuidadosamente. De igual manera, deben considerarse los factores de predisposicin para desarrollar enfermedad biliar. La mastografa es una prueba adecuada para valorar el cncer de mama, ya que no hay mayor predisposicin en las mujeres diabticas para desarrollar este tipo de cncer. Debe evitarse su administracin en mujeres con enfermedades hepticas, antecedentes de enfermedad biliar, enfermedad pancretica y ataque al corazn reciente.
EFECTOS DE LA HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA (TRH) SOBRE EL CONTROL GLUCMICO Y EL PERFIL LIPDICO

En la mujer diabtica, los cambios que acompaan a la menopausia frecuentemente alteran el control glucmico. Se han realizado pocos estudios para determinar el efecto de la THR sobre el metabolismo de la glucosa y de los lpidos en mujeres diabticas, a las que no se les prescribe con la misma frecuencia el tratamiento de reemplazo, como sucede con las mujeres posmenopusicas sanas. Los resultados obtenidos son igualmente controversiales y no reproducibles en las diferentes poblaciones estudiadas. Se ha demostrado que hay una disminucin significativa de HbAlc en mujeres posmenopusicas con diabetes tipo 2 a las que se les administr THR. La administracin de estrgenos equinos conjugados (0.625 mg/da) a mujeres posmenopusicas diabticas provoc disminuciones significativas en la concentracin de glucosa en ayunas, HbAlc, LDL, colesterol total, apoprotena B y el rea bajo la curva de la glucosa posparandial y que increment las lipoprotenas de alta densidad y las lipoprotenas de alta densidad 2, aunque tambin los triglicridos en ayunas, pero no los posprandiales, que se incrementaron pero no en forma significativa. Otros estudios realizados que compararon los efectos de la TRH con un placebo demostraron que la administracin oral de 2 mg/da de 17-estradiol a 25 mujeres hiperandrognicas con diabetes mellitus tipo 2 disminuy significativamente los niveles de glucosa y lpidos, as como la hiperandrogenicidad. El tratamiento con 2 mg diarios de 17P-estradiol micronizado administrado durante seis semanas redujo significativamente los niveles de HbAlc, aument las lipoprotenas de alta densidad 2 y la apoprotena A-l y durante un clamp euglicmico hiperinsulinmico se demostr que la produccin de la glucosa heptica se reduca significativamente. El tratamiento con estrgenos equinos conjugados durante dos meses seguido del tratamiento combinado con medroxiprogesterona (5 mg/da), adems de reducir los valores de HbAlc, reduce la relacin cintura-cadera y la grasa central.

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En un estudio comparativo en el que las pacientes posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 recibieron estrgenos equinos conjugados (0.625 mg diarios) por va oral o 50 mg de 17p-estradiol transdrmico, ambos asociados con 300 mg/da de progesterona micronizada por va oral durante 12 das al mes durante seis meses, se observ que el tratamiento hormonal no tena ningn efecto negativo sobre el metabolismo de la glucosa. El tratamiento con estrgenos equinos conjugados logr un incremento significativo de las lipoprotenas de alta densidad, aunque tambin de los triglicridos. Los niveles de LDL y de colesterol total no se alteraron. El tratamiento con estradiol transdrmico no afect el perfil de lpidos. Al comparar los efectos de la administracin de estrgenos (2 mg/da de valerato de estradiol) con la administracin combinada de estradiol (2 mg/da) y acetato de ciproterona (1 mg/da) durante seis meses a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2, se demostr que ambos tratamientos reducan las lipoprotenas de baja densidad en un 11 y 15%, respectivamente, y que aumentaban las lipoprotenas de alta densidad en un 12 y 13%, respectivamente. La Lp(a) se redujo un 25% con ambos tratamientos. En otro estudio realizado en 55 mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 a las que les administraron estrgenos conjugados (0.625 mg/da) y medrogestona (5 mg/da) por 12 semanas, se observ que el tratamiento hormonal disminuy los valores de lipoprotenas de baja densidad, pero no las partculas de lipoprotenas de baja densidad 1 y 2. Sin embargo, y contrario a lo informado por otros autores, en las pacientes con un mejor control metablico se observ un ligero incremento de hemoglobina glucosilada. La administracin de un tratamiento oral con 17-estradiol y progestgeno cclico (noretisterona) a 11 mujeres menopusicas con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas provoc una disminucin significativa del colesterol total, de las lipoprotenas de baja densidad y de los triglicridos. Adems, disminuy los valores de HbAlc y redujo el factor de adhesin celular E-selectina y el factor VII. En aquellas mujeres que recibieron el tratamiento transdrmico no se pudo observar ninguno de estos cambios, con excepcin de la E-selectina, por lo que se concluye que la mejora significativa en los valores de lipoprotenas y en el control glucmico slo se logra con el tratamiento oral y no con el transdrmico. El tratamiento hormonal transdrmico durante 12 semanas administrado a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus 2 o hipertensin demostr una reduccin no significativa del colesterol total y de las lipoprotenas de baja densidad, as como un aumento no significativo en los triglicridos de ambos grupos. El aumento de las HDL y la reduccin de las VLDL fue significativo en hipertensas. La elevacin de la apolipoprotena Al y la reduccin de la apoli-poprotena B fueron significativas en todas las pacientes. Las pacientes diabticas presentaron una reduccin significativa en la glucosa de ayunas y en los niveles de fructosamina. Sin embargo, la HbAlc, la protena C reactiva, la crea-tinina, los niveles de protenas urinarias de 24 h, la depuracin de creatinina y las presiones sistlica y diastlica no presentaron cambios significativos en ninguno de los grupos. La administracin de tres esquemas diferentes de reemplazo hormonal: 1) valerato de estradiol ms acetato de ciproterona (Climene), 2) 17-estradiol (System TTS 50) ms 10 mg diarios de didrogesterona (Duphaston) durante 10

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das al mes y 3) 17-estradiol ms didrogesterona (Femoston) por 14 das al mes por va transdrmica revel que el tratamiento con acetato de ciproterona (Climene) mejoraba significativamente la secrecin de insulina, incrementando la primera fase de la secrecin en 16% y la segunda en 44%. Despus de la administracin de 17-estradiol (System TTS 50) ms didrogesterona (Duphaston), la sensibilidad a la insulina se increment en 50%, la hiperinsulinemia de ayunas se normaliz y la capacidad total antioxidante del suero se increment significativamente. La didrogesterona (Femoston) increment la sensibilidad a la insulina en 23%, al igual que la capacidad total antioxidante del suero, pero la hiperinsulinemia en ayunas no cambi. A partir de estos resultados se concluye que el tratamiento de reemplazo debe prescribirse a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 por sus efectos favorables sobre los defectos fisiopatolgicos existentes. El acetato de ciproterona debe indicarse en los casos en los que predomina el defecto de secrecin en las clulas beta, mientras que la didrogesterona en combinacin con estrgenos transdrmicos debe recomendarse cuando hay resistencia a la insulina. Para estudiar el efecto del tratamiento de estrgenos orales a dosis bajas y compararlo con el transdrmico sobre el perfil de lpidos se administraron tres esquemas diferentes: 1 mg oral de lVP-estradiol, 1 mg de 17-estradiol combinado con 25 mg de gestodeno y 50 mg transdrmicos de 17-estradiol observndose al ao una reduccin significativa de los Valores de colesterol total y de las lipoprotenas de baja densidad. Ninguno de los tratamientos provoc cambios significativos en los niveles de lipoprotenas de alta densidad o trigli-cridos. La Lp(a) slo disminuy en los tratamientos orales, pero no en el transdrmico. Las dosis bajas de estrgenos (1 mg de 17-estradiol) y de estrgenos en combinacin con dosis bajas y continuas (0.5 mg) de acetato de noretisterona redujeron significativamente los niveles de colesterol en ambos tratamientos y redujeron en 17% los niveles de lipoprotenas de baja densidad en ambos grupos. No hubo diferencias en las lipoprotenas de muy baja densidad, las lipoprotenas de alta densidad, los triglicridos o la Lp(a) entre los grupos. El aumento de la protena de transferencia del ster de colesterol a travs del tiempo en ambos grupos no redujo los efectos benficos de las dosis bajas de 17-estradiol sobre la progresin de la aterosclerosis en la diabetes.
EFECTOS DEL TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL SOBRE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Ha quedado plenamente establecido que la deficiencia de estrgenos en la mujer tiene gran importancia en el incremento de la enfermedad cardiovascular, provocando un incremento en las muertes de mujeres despus de los 50 aos. Adems del efecto directo de las hormonas ovricas sobre las paredes de los vasos sanguneos, el cese de la funcin ovrica y la consecuente reduccin de los niveles de hormonas sexuales esteroides tiene importantes implicaciones metablicas y patolgicas que afectan negativamente al sistema cardiovascular. Por ello, el incremento de la enfermedad cardiovascular despus de la menopausia debe considerarse sobre bases multifactoriales.

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La mayor parte de los resultados obtenidos sobre los efectos del reemplazo hormonal, sea con estrgenos solos o combinados con progesterona, son observacionales, por lo que tienen ciertas limitaciones. Sin embargo, sus resultados demuestran una reduccin en los eventos cardiovasculares en las mujeres que utilizan el reemplazo hormonal. Los metaanlisis de estudios epidemiolgicos encontraron que las mujeres que utilizaron estrgenos tenan una reduccin del 34% en el riesgo relativo de presentar enfermedades cardiovasculares en comparacin con las que nunca los haban utilizado. Pero, los estudios realizados con el tratamiento combinado con progesterona son muy limitados. Uno de los grandes estudios motivo de controversia, que incluye el tratamiento combinado de estrgenos y progesterona, es el Women's Health Initiative (WHI), el cual tuvo que ser suspendido debido al incremento en la incidencia de cncer de mama mucho antes de poderse obtener resultados sobre sus efectos cardiovasculares. La valoracin de la presencia de placas atergenas en la cartida y del engrosamiento de la intima-media realizada en mujeres posmenopusicas con y sin tratamiento de reemplazo hormonal, demostr que aquellas mujeres con tratamiento hormonal presentaban menor ocurrencia de placas tanto con la administracin oral como con la transdrmica. Sin embargo, el engrosamiento de la ntima y de la media de la cartida no se vio afectado. Por tanto, se concluy que el tratamiento hormonal puede utilizarse para prevenir la formacin de placas atergenas en mujeres posmenopusicas, especialmente si los estrgenos se administran por va transdrmica. El accidente vascular cerebral es otro de los grandes riesgos que presenta la mujer posmenopusica, pero los estudios realizados sobre el efecto del tratamiento de reemplazo sobre este riesgo son contradictorios. Sin embargo, uno de los estudios ms grandes que se ha realizado, el HERS (Heart and EstrogenPro-gestin Replacement Study), demostr que la administracin de estrgenos conjugados ms progestina a mujeres que ya haban tenido un evento coronario, no estaba asociada con el riesgo de accidente vascular cerebral no fatal, fatal o isquemia cerebral transitoria. Sorprendentemente, el ndice de masa corporal estaba asociado inversamente con el riesgo de accidente vascular cerebral. Se ha demostrado que el tratamiento con estrgenos y el de estrgenos con progesterona tiene un efecto positivo en la presin sangunea (que es un factor de riesgo independiente para la enfermedad arterial coronaria), en la respuesta al estrs psicolgico y en la actividad de la renina plasmtica en mujeres con diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, la respuesta al ejercicio isomtrico y a la infusin intravenosa de noradrenalina y angiotensina II no se vio alterada en las pacientes diabticas o en las sanas.

EFECTOS DEL TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL SOBRE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN MUJERES POSMENOPUSICAS DIABTICAS

El riesgo de infarto miocrdico en mujeres diabticas de edad madura es equivalente al riesgo que tienen las mujeres no diabticas que han presentado un evento previo, si bien los casos fatales en mujeres diabticas son sustancial-

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mente mayores. La proteccin contra los eventos cardiovasculares que presentan las mujeres no diabticas antes de la menopausia por el efecto protector de las hormonas sexuales est ausente en las mujeres con diabetes mellitus tipo 2. Los estudios para determinar la cardioproteccin mediada por estrgenos se han realizado principalmente en mujeres no diabticas y son pocos los que se han enfocado a las mujeres diabticas, adems de que a las mujeres diabticas generalmente se les prescribe este tratamiento con mucho menor frecuencia. La administracin transdrmica de estradiol (8 mg) en combinacin con noretisterona oral (1 mg/da) durante seis meses a mujeres posmenopusicas diabticas demostr que las concentraciones de triglicridos y colesterol total se reducan bajo este esquema, aunque haba una tendencia a una reduccin de HDL. No se observaron cambios en las LDL, VLDL o la Lp(a), ni en las concentraciones de leptina. La actividad del factor VII disminuy un 16% y el antgeno del factor von Willebrand se redujo un 7%; asimismo, no se detectaron cambios en el fibringeno, el activador del plasmingeno hstico (tisular) o el dmero D de la fibrina. No se observaron mejoras en el control glucmico ni reduccin de HbAlc, por lo que se propone que este esquema de administracin tiene ventajas particulares para reducir el alto riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres posmenopusicas diabticas. Al analizar los efectos vasculares del tratamiento de reemplazo hormonal con 0.625 mg/da de estrgenos equinos conjugados administrados a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2, se observ una disminucin de los niveles de lipoprotenas de baja densidad y un aumento de los de lipoprotenas de alta densidad. Los triglicridos aumentaron, pero la HbAlc se redujo. Sin embargo, el tratamiento con estrgenos no mejor significativamente el flujo mediado por la respuesta tarda a la hiperemia; tampoco redujo significativamente los niveles de E-selectina, la molcula de adhesin intercelular-1, la molcula de adhesin vascular-1, la protena quiomioatrayente de monocitos-1 o la metaloproteinasa de matriz-9. S disminuy el inhibidor del activador de plasmingeno, por lo que sus efectos, aunque benficos en cuanto a la reduccin en la concentracin de lpidos, no tienen gran impacto en la respuesta vascular tarda y en otras funciones homeostticas que son parcialmente afectadas por el xido ntrico. Se ha propuesto que los estrgenos brindan cardioproteccin al regular la sintasa del xido ntrico endotelial. Un estudio en el que se administr 17-estradiol (80 mg dos veces a la semana) por va transdrmica en combinacin con noretisterona oral (1 mg diario) a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 durante seis meses, demostr efectos benficos sobre la relajacin vascular con mejoras en la funcin endotelial y del msculo liso vascular. La administracin transdrmica de estrgenos seguidos de tratamiento opuesto a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 demostr que era capaz de incrementar la actividad de la sintasa del xido ntrico constitutiva de las plaquetas, lo cual sugiere que puede prevenir las patologas cardiovasculares. La administracin de 17 -estradiol a mujeres posmenopusicas con diabetes mellitus tipo 2 provoc una disminucin en la activad del inhibidor del activador de plasmingeno y aument significativamente el activador de plasmingeno hstico. Los niveles de antitrombina disminuyeron, aunque no hubo cambios en los niveles de fibringeno, factor von Willebrand, fragmento

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1+2 de la protrombina, protena S, protena C o resistencia a la protena C activada. El incremento en la actividad fibrinoltica con pocas alteraciones en la coagulacin tiene un impacto favorable sobre el riesgo de enfermedad coronaria en las mujeres diabticas.
EFECTOS DEL TRATAMIENTO DE REEMPLAZO HORMONAL SOBRE LOS SNTOMAS DEPRESIVOS Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Aunque el tratamiento de reemplazo hormonal se utiliza en las mujeres posmenopusicas para prevenir los sntomas del sndrome menopusico, las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis, sus efectos sobre la calidad de vida no han sido estudiados ampliamente. En el estudio HERS se administraron durante 36 meses 0.625 mg/da de estrgenos equinos conjugados y 2.5 mg/da de acetato de medroxiprogesterona a 1 380 mujeres posmenopusicas con enfermedad coronaria arterial documentada. Los resultados revelaron que la actividad fsica disminuy progresivamente, al igual que la relacin energa/fatiga y la salud mental. Los sntomas depresivos se redujeron, pero adems, los resultados revelaron que el efecto del tratamiento hormonal dependa de la presencia o ausencia de bochornos al entrar al estudio. Las mujeres que presentaban bochornos mejoraron su salud mental (escala de RAND) y algunos sntomas depresivos (escala de Burman). Las mujeres que no presentaban bochornos tuvieron mayor disminucin en su funcin fsica y en la relacin energa/fatiga. La calidad de vida fue significativamente menor entre las pacientes con mayor edad, diabetes, hipertensin, dolor precordial o insuficiencia cardiaca. El tratamiento adems redujo significativamente la frecuencia de bochornos, la sequedad vaginal y los problemas de insomnio. Al igual que en otros estudios de este tipo, qued demostrado que las pacientes con mayor edad tienen niveles significativamente ms altos de salud emocional que las ms jvenes. En comparacin con los varones, las mujeres tienen un mayor riesgo (2:11) de padecer la enfermedad de Alzheimer entre los 80 y los 85 aos de edad. La carencia de estrgenos puede contribuir al incremento de este riesgo, ya que se ha demostrado que los estrgenos ejercen varios efectos neuroprotectores en el cerebro en envejecimiento, inhibiendo la formacin de amiloide beta, estimulando la actividad colinrgica, reduciendo el estrs oxidativo relacionado con el dao celular y protegiendo contra el dao vascular. Varios estudios recientes, principalmente observacionales, indican que los estrgenos utilizados en mujeres menopusicas estn asociados con una menor incidencia (25 a 70%) de padecer enfermedad de Alzheimer. Uno de estos estudios, el Cache Country Study, demostr que las mujeres que reciban tratamiento de reemplazo hormonal tenan un menor riesgo de padecer la enfermedad (0.59) y que el riesgo variaba con la duracin del tratamiento; adems, el riesgo incrementado de las mujeres de padecerla desapareca con el uso durante ms de 10 aos. Por tanto, concluyen que el tratamiento slo es til en las etapas patognicas latentes, antes del dao extensivo del cerebro; es decir, es til para la prevencin primaria, pero no para el tratamiento. Los estudios experimentales in vitro tambin han demostrado que los estrgenos, especialmente los hidroxiestrgenos-17p, son neuroprotectores y que

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estos efectos neuroprotectores de los estrgenos equinos pueden ser importantes para disminuir el estrs oxidativo inducido por especies reactivas de oxgeno. Los efectos involucran la inhibicin de la fragmentacin de DNA y la plusregulacin de la protena antiapopttica Bcl-2, as como la minusregulacin de la protena proapopttica Bax, por lo que su accin involucra un mecanismo de accin no genmico. Al comparar la eficiencia teraputica de la tacrina y el tratamiento de reemplazo hormonal para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se pudo demostrar que la eficiencia del tratamiento hormonal con estrgenos y progesterona y con tacrina era similar para los procesos de cognicin y humor, pero que era superior para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Uno de los mecanismos que apoyan los efectos benficos de los estrgenos sobre el cerebro de las mujeres posmenopusicas involucra la capacidad de las hormonas para alterar el procesamiento de la protena precursora de amiloide, que se cree participa de manera importante en la fisiopatologa de la enfermedad de Alzheimer. Es importante sealar que los resultados obtenidos en este campo con el tratamiento hormonal tambin son controvertidos, ya que hay trabajos en los que se ha informado un efecto negativo del tratamiento con estrgenos y progesterona que lo asocian con un incremento de la incidencia de demencia probable o que sostienen que no hay ninguna mejora en los procesos cognitivos. Otros autores han propuesto que debido a que uno de los factores que puede desencadenar la enfermedad de Alzheimer es la resistencia a la insulina, ya que juega un papel muy importante en la fisiopatologa y los sntomas clnicos de la enfermedad, el tratamiento de la resistencia a la insulina reducira el riesgo o retardara el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
BIBLIOGRAFA Aguilar SA, Arita MO. Effects of estrogen/medrogestrone therapy on the apoprotein Bcontaining lipoproteins in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus Ander satisfactory and non satisfactory glycemic control. Isr Med Assoc J 2001;3(2):137-143. Akin O, Gol K, Akturk M et al. Evaluation of bone turnover in postmenopausal patients with type 2 diabetes mellitus using biochemical markers and bone mineral density measurements. Gynecol Endocrinol 2003;17(l):19-29. Anderson B, Mattsson L, Hahn L et al. Estrogen replacement therapy decreases hyperandrogenicity and improves glucose homeostasis and plasma lipids in postmenopausal women with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:638-643. Anderson B, Johansson G, Holm G et al. Raloxifene does not affect insulin sensitivity or glycemic control in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus: a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:122-128. Araujo DA, Faras ML, Andrade AT. Effects of transdermal and oral estrogen replacement on lipids and glucose metabolism in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus. Climateric 2002;5(3):286-292. Baker LD, Sambamurti K, Craft S et al. 17 beta-estradiol reduces plasma Abeta40 for HRT-naive postmenopausal women with Alzheimer disease: a preliminary study. Am J Geriatr Psychiatry 2003;ll(2):239-244.

184

Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

Barnett DM, Wilcox DS, Marble A. Diabetic coma in persons over 60. Geriatrics 1962;5:327-336. Bhavnani BR. Estrogens and menopause: pharmacological of conjugated equine estrogens and their potential role in the prevention of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's. J Steroid Biochem & Mol Biol 2003;85:473-482. Boden G, Chen X, DeSantis RA et al. Effects of age and body fat on insulin rsistance in healthy men. Diabetes Care 1993;16:728-733. Borissova AM, Tankova T, Kamenova P et al. Effect of hormone therapy on insulin secretion and insulin sensitivity in postmenopausal diabetic women. Gynecol Endocrinol 2002;16(l):67-74. Bouillon R. Diabetic bone disease. Calcif Tissue Int 1991;49:155-160. Brussaard HE, Gevers Leuven JA, Frolich M et al. HMJ Short-term estrogen replacement therapy improves insulin rsistance, lipids and fibrinolisis in postmenopausal women with NIDDM. Diabetologia 1997;40:843-849. Burge MR, Sobhy TA, Quall CR et al. Effects of short-term glucose control on glycemic thresholds for epinephrine and hypoglycemic symptoms. J Clin Endocrinol & Metab 2001;86(ll):5471-5478. Carr MC. The emergence of the metabolic syndrome with menopause. J Clin Endocr & Metab 2003;88(6):2404-2411. Cerami A, Vlassara H, Brownlee M. Glucose and aging. Sci Am 1987;5:82-88. Chau DL, Edelman S. Osteoporosis and diabetes. Clin Diab 2002;20:153-157. Chen M, Bergman RN, Pacini G et al. Pathogenesis of age-related glucose intolerance in insulin rsistance and decreased beta-cell function. J Clin Endocrinol & Metab 1985;60:13-20. Chen M, Bergman RN, Porte D. Insulin rsistance and beta-cell dysfunction in aging: the importance of dietary carbohydrate. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:951-957. Christensen JO, Svendsen OL. Bone mineral in pre- and postmenopausal women with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Osteoporos Int 1999;10(4):307-311. Consensus Opinin. Effects of menopause and estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in women with diabetes mellitus. Consensus opinion of The North American Menopause Society Menopause 2000;7(2):87-95. Cooper L, Clifton-Bligh PB, Nery ML et al. Vitamin D supplementation and bone mineral density in early menopausal women. Am J Clin Nutr 2003;77(5):1324-1329. Crooks VC, Buckwalter JG, Petitti DB. Diabetes mellitus and cognitive performance in older women. Ann Epidemiol 2003;13(9):613-619. Curb ID, Pressei SI, Cutler IA et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276:1886-1892. Dansgaard EM, Froland A, Green A. Use of hospital services by elderly diabetics. The Frederica Study of diabetic and fasting hyperglycaemic patients aged 60-74 years. Diabet Med 1987;4:317-322. Darko DA, Dornhorst A, Kennedy G et al. Glycemic control and plasma lipoproteins in menopausal women with type 2 diabetes treated with oral and transdermal combined hormone replacement therapy. Diabetes Res Clin Pract 2001;54(3):157-164. Davidson MB. The effect of aging on carbohydrate metabolism: a review of the English and practical approach to the diagnosis of diabetes in the elderly. Metabolism 1979;28:688-705. Davidson MB. The effects of aging on carbohydrate metabolism: a review of the English literature and a practical approach to the diagnosis in the elderly. Metabolism 1979;28:688-705. Denti L, Cecchetti A, Annoni V et al. The role of lipid profile in determining the risk of ischemic stroke in the elderly: a case-control study. Arch Gerontol Geriatr 2003;37(l):51-62.

8-Diabetes y menopausia

185

Diczfalusy E, Bengiano G. Women and the third and fourth age. Int J Gynecol Obstet 1997;58:177-188. Dormn JS, Steenkiste AR, Foley TP et al. Familial autoimmune and diabetes (FAD) study. Menopause in type 1 diabetic women: is it premature? Diabetes 2001;50(8):1857-1862. Dormir SL, Reame NK. Menopausal hot flashes frequency changes in response to experimental manipulation of blood glucose. Nurs Res 2003;52(5):338-343. Downs IR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levis. JAMA 1998;279:1615-1622. Fenkci S, Fenkci V, Yilmazer M et al. Effects of short-term transdermal hormone replacement therapy of glycemic control, lipid metabolism, C-reactive protein and proteinuria in postmenopausal women with type 2 diabetes or hypertension. Hum Reprod 2003;18(4):866-870. Ferrara A, Karter AJ, Ackerson LM et al. Hormone replacement therapy is associated with better glycemic control in women with type 2 diabetes: The Northern California Kaiser Permanent Diabetes Register. Diabetes Care 2001;24(7):246-247. Fink RI, Kolterman OG, Kao M et al. The role of the glucose transport system in the post receptor defect in insulin action associated with human aging. J Clin Endocrinol Metab 1984;58:721-725. Forsen L, Meyer HE, Midthjell K et al. Diabetes mellitus and the incidence of hip fracture: results from the Nord-Trondelag Health Survey. Diabetologia 1999;42:920-925. Friday KE, Dong C, Fontenot RU. Conjugated equine estrogen improves glycemic control and blood lipoproteins in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(l):48-52. Fukagawa NK, Minaker Kl, Rowe JW et al. Glucose and amino acid metabolism in aging man: differential effects of insulin. Metabolism 1988;37:371-377. Gale EAM, Doman TL, Tattersall RB. Severe uncontrolled diabetes in the over fifties. Diabetologia 1981;21:25-28. Gaspard UJ, Wery OJ, Scheen AJ et al. Long-term effects of oral estradiol and dydrogesterone on carbohydrate metabolism in postmenopausal women. Climateric 1999;2(2):93-100. Gorodeski GI. Update on cardiovascular disease in post-menopausal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2002;16(3):329-355. Grossman H. Does diabetes protect or provoke Alzheimer's disease? Insights into the pathobiology and future treatment of Alzheimer's disease. CNS Spectr 2003;8(ll):815-823. Guastamacchia E, Resta F, Mangia A et al. Breast cncer: biological characteristics in postmenopausal type 2 diabetic women. Identification of therapeutic targets. Curr Drug Targets Immune Endocr Metab Disord 2003;3(3):205-209. Gumbiner B, Thorburn AW, Ditzler TM et al. Role of impaired intracellular glucose metabolism in the insulin resistance of aging. Metabolism 1992;41;1115-1121. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-234. Hamlin CR, Kohn RR, Luschin JH. Apparent accelerated aging of human collagen in diabetes mellitus. Diabetes 1975;24:902-904. Heap J, Murray MA, Miller SC et al. Alterations in one characteristics associated with glycemic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 2004;144(l):56-62. Hemelaar M, van der Mooren MJ, Mijatovic V et al. Oral, more than transdermal, estrogen therapy improves lipids and lipoprotein (a) in postmenopausal women: a randomized, placebo-controlled study. Menopause 2003;10(6):550-558. Hlatky MA, Boothroyd D, Vittinghoff E et al. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) trial. JAMA 2002;287(5):591-597.

186

Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

Isaaia G, Giorgino R, Adami S. High prevalence of hypovitaminosis D in female type 2 diabetic population. Diabetes Care 2001;24(8):1496. Jackson RA, Hawa MI, Roshania RD et al. Influence of aging on hepatic and peripheral glucose metabolism in humans. Diabetes 1988;36:119-129. Jackson RA, Hawa MI, Roshania RD et al. Influence of aging on hepatic and peripheral glucose metabolism in humans. Diabetes 1988;36:119-129. Kaseta JR, Skafar DF, Ram JL et al. Cardiovascular disease in the diabetic woman. J Clin Endocr & Metab 1999;84(6):1835-1838. Koh KK, Kang MH, Jin DK et al. Vascular effects of estrogen in type II diabetic postme-nopausal women. J Am Coll Cardiol 2001:38(5):1409-1415. Kohrt WM, Kirwan JP, Staten MA et al. Insulin resistance in aging is related to abdominal obesity. Diabetes 1993;42:273-281. Kozlov SG, Dotsenko IV, Sankova AV et al. Effect of hormone replacement therapy on blood serum lipids in postmenopausal women with type 2 diabetes. Kardiologiia 2002;42(7):47-52. Le Gal G, Gourlet V, Hogrel V et al. Hormone replacement therapy use is associated with lower occurrence of carotid atherosclerotic plaques but not with intima-media thickness progression among postmenopausal women. The vascular aging (EVA) study. Atherosclerosis 2003;166(l):163-170. Lim SC, Caballero E, Arora S et al. The effect of hormonal replacement therapy on the vascular reactivity and endothelial function of healthy individuis and individuis with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol & Metabol 1999;84(11):4159-4164. Malabanan AO, Holick MR Vitamin D and bone health in postmenopausal women. J. Women's Health 2003;12(2):151-156. Manwaring P, Stephen PH, Diamond T et al. Effects of hormone replacement therapy on cardiovascular responses in postmenopausal women with and without type 2 diabetes. Maturitas 2002;43:157-164. Martina V, Bruno GA, Origlia C et al. Transdermal estradiol replacement therapy enlaces platelet constitutive nitric oxide synthase activity in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57(3):371-375. Mattiasson I, Rendell M, Tornquist C et al. Effects of estrogen replacement on abdominal fat compartments as related to glucose and lipid metabolism in early postmenopausal women. Horm Metab Res 2002;34(10):583-588. Malaguarnera M. Alendronate reduces the daily consumption of insulin (DCI) in patients with senile type I diabetes and osteoporosis. Arch Gerontol Geriatr 2002;34:117-122. McConnell JG, Buchanan KD, Ardill J et al. Glucose tolerance in the elderly: the role of insulin and its receptor. Eur J Clin Invest 1982;12:55-61. Meldrum DR, Shamonki IM, Frumar AM. Elevations in the skin temperature of the finger as an objective index of postmenopausal hot flashes: Standardization of the technique. Am J Obstet Gynecol 1979;135:713-718. Mitchell JL, Cruickshanks KJ, Klein BE et al. Postmenopausal hormone therapy and its association with cognitive impairment. Arch Intern Med 2003;163(20):2485-2490. Monnier VM, Kohn RR, Cerami A. Accelerated age-related browning of human collagen in diabetes mellitus. Proc Nati Acad Sci 1984;81:583-587. Morrow LA, Rosen SG, Halter JB. Beta-adrenergic regulation of insulin secretion: evidence of tissue heterogeneity of beta adrenergic responsiveness in the elderly. J Gerontol 1991;46:M108-113. Morrow LA, Morganroch GS, Hermn WH et al. Effects of epinephrine on insulin secretion and action in humans. Interaction with aging. Diabetes 1993;42:307-315. Mykkanen L, Laakso M, Uusitupa M et al. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in elderly subjeets and their association with obesity and family his-tory of diabetes. Diabetes Care 1990;13:1099-105. Nicodemus KK, Folsom AR. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women. Diabetes Care 2001;24:1192-1197.

8-Diabetes y menopausia

187

Oswald GA, Smith CCT, Betteridge DJ et al. Determinants and importance of stress hyperglycemia in non-diabetic patents with myocardial infraction. BMJ 1986:293:917922. Owens D, Collins PB, Johnson A et al. Lipoproteins and low dose estradiol replacement therapy in postmenopausal type 2 diabetic patents: the effect of additon of norethisterone actate. Diabet Med 2000;17(4):308-315. Pacini G, Beccaro F, Valerio A et al. Reduced beta-cell secretion and insulin hepatc extracton in healthy elderly subjects. J Am Geriatr Soc 1990;38:1283-1289. Pathy MS. Clinical presentaton of myocardial infarction in the elderly. Br Heart J 1967;29:190-199. Perera M, Petrie JR, Hillier C et al. Hormone replacement therapy can augment vascular relaxation in post-menopausal women with type 2 diabetes. Hum Reprod 2002;17(2):497-502. Perera M, Sattar N, Petrie JR et al. The effects of transdermal estradiol in combination with oral norethisterone on lipoproteins, coagulation and endothelial markers in postmenopausal women with type 2 diabetes: A randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol & Metab 2001;86(3):1140-1143. Pieokorn B, Kann P, Forst T et al. Bone mineral density and bone metabolism in diabetes mellitus. Horm Metab Res 1997;29:584-591. Rachon D, Mysliwska J, Suchecka-Rachon K et al. Serum interleukin-6 and bone mineral density al femoral neck in post-menopausal women with Type 2 diabetes. Diabet Med 2003;20(6):475-480. Raloxifene hydrochloride tablet prescribing information. Indianapolis, Ind Eli Lilly and Co., Oct 30,2000. Raven GM, Thompson LW, Nahum D et al. Relationship between hyperglycemia and cognitve function in older NIDDM patients. Diabetes Care 1990;13:16-21. Reaven GM, Greenfield MS, Mondn CE et al. Does insulin removal rate from plasma decline with age? Diabetes 1982;31:670-673. Rosano GM, Vitale C, Silvestri A et al. Hormone replacement therapy and cardioprotection: the end of the tale? Ann NY Acad Sci 2003;997:351-357. Rosenthal MJ, Woodside WF. Nocturnal regulation of free fatty acids in healthy young and elderly men. Metabolism 1988;37:645-648. Ryu SK, Hong BK, Kwon HM et al. Age-related contribution of Lp(a) with coronary artery calcification in patients with acute coronary syndrome: a potental role of me-tabolic disorder in calcified plaque. Yonsei Med J 2003;44(3):445-453. Sacks FM, Pfeffer MA, Move LA et al. The effects of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levis. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. Samaras K, Hayward CS, Sullivan D et al. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on central abdominal fat, glycemic control, lipid metabolism and vascular factors in type 2 diabetes: a prospective study. Diabetes Care 1999;22: 1401-1408. Schneider SL, Kohn RR. Glucosylation of human collagen in aging and diabetes mellitus. J Clin Invest 1980;66:1179-1181. Schwartz AV, Sellmer DE, Ensrud KE et al. Older women with diabetes have an increa-se risk of fracture: A prospective Study. J Clin Endocr Metab 2001;86(l);32-38. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR et al. Incident and risk factors for serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. Arch Int Med 1997;157(15): 1681. Simmons D, Williams DRR. Diabetes in the elderly: an under-diagnosed condition. Diabet Med 1993;10:264-266. Simonson DC, DeFronzo RA. Glucagon physiology and aging: evidence for enhanced hepatic sensitivity. Diabetologia 1983;25:l-7.

188

Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

Smith JD, Levin-AUerhand JA. Potential use of estrogen-like drugs for the prevention of Alzheimer's disease. J Mol Neurosci 2003;20(3):277-281. Sowers M, Crawford SL, Cauley JA et al. Association of lipoprotein (a), insulin resistance, and reproductive hormones in a multiethnic cohort of pre and perimenopausal women (the SWAN study). Am J Cardiol 2003;92(5):533-537. Sposito AC, Mansur AP, Maranhao RC et al. Triglycerides and lipoprotein (a) are mar-kers of coronary artery disease severity among postmenopausal women. Maturitas 2001;39(3):203-208. Starke A, Keck E, Berger M et al. Effects of calcium and calcitonin on circulating levis of glucagons and glucose in diabetes mellitus. Diabetologia 1981;20:547-552. The North American Menopause Society. Effects of menopause and estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in women with diabetes (Consensus Opinin). Menopause 2000;7:87-95. Tonino RP. Effect of physical training on the insulin resistance of aging. Am J Physiol 1989;256:E352-356. Tracey F, Crawford VLS, Lawson JT et al. Hyperglycemia and mortality from acute stroke. Q J Med 1993;86:439-446. Tripathy D, Mohanty P, Dhindsa S et al. Elevation of free fatty acids induces inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects. Diabetes 2003;52(12):28822887. Tun PA, Nathan DM, Perlmuter LC. Cognitive and affective disorders in elderly diabetics. Clin Geriatr Med 1990;6(4):731-746. Tuomilehto J, Nissinem A, Kivela SI et al. Prevalence of diabetes mellitus in elderly men aged 65 to 84 years in eastern and western Finland. Diabetologia 1986;29:611-615. Veneman TF, Erkelens DW. Hypoglycemia unawareness in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol & Metab 1997;82(6):1682-1683. Wallace JI. Management of diabetes in the elderly. Clin Diab 1999;17(l):19-27. Watson GS, Craft S. The role of insulin resistance in the patognesis of Alzheimer's disease: implications for treatment. CNS Drugs 2003;17(l):27-45. Wilson PWF, Anderson KM, Kannel WB. Epidemiology of diabetes mellitus in the elderly. The Frammingham Study. Am J Med 1986;80 (Suppl.5A):3-9. Writing Group for PEPI Trail. Effects of hormone therapy on bone mineral density: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1996;276:1389-1996. Yen SSC. The biology of menopause. J Reprod Med 1977;18:287-302. Yoon BK, Kim DK, Kang Y et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with Alzheimer's disease: a randomized, prospective study. Frtil Steril 2003;79(2):274-280. Young AA, Wang MW, Gedulin B et al. Diabetogenic effects of salmn calcitonin are attributable to amylin-like activity. Metabolism 1995;44:1581-1589. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women. The Cache Country Study. JAMA 2002;288(17) 2123-2171.

Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes

J. Fernando Guerrero Romero Martha Rodrguez Morn

INTRODUCCIN

La diabetes mellitus tipo 2 se consider durante mucho tiempo como una enfermedad exclusiva de los adultos, entre los cuales es la forma ms prevalente de diabetes. Sin embargo, en los ltimos 10 aos se ha documentado una prevalencia claramente ascendente en la poblacin infantil de diferentes grupos tnicos. La diabetes tipo 2 en nios y adolescentes, al igual que en los adultos, suele ser asintomtica en los estadios tempranos, lo que puede retardar su diagnstico, sobre todo si no se tiene en cuenta la posibilidad de que esta enfermedad ocurra en los nios y adolescentes. El diagnstico a su vez puede complicarse, ya que algunos pacientes debutan con cuadros de cetoacidosis o con sntomas tpicos de poliuria-polidipsia, mientras que la gran mayora es asintomtica o cursa con manifestaciones atpicas. Es por ello que los mdicos en general, y sobre todo los pediatras e internistas, deben considerar entre las alternativas diagnsticas la presencia de diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes. En este captulo, en un intento por facilitar a los clnicos el tratamiento de este problema de salud, se presenta informacin sobre la emergencia de la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes, as como los elementos para su diagnstico y tratamiento.
EPIDEMIOLOGA

La evidencia disponible acerca de la prevalencia de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes procede de estudios realizados en Estados Unidos, Japn, Libia, Bangladesh, India, Australia, Canad, Italia y Hungra; incluye poblaciones y etnias con diferentes grados de desarrollo socioeconmico, as como con distintas culturas y tradiciones, por lo que existen diferencias notables en la prevalencia de los factores de riesgo asociados con el desarrollo de diabetes. Sin embargo, la caracterizacin epidemiolgica de esta enfermedad en nios y adolescentes es limitada debido a que no se dispone de informacin en la ma189

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yor parte de los pases, ni desarrollados ni en vas de desarrollo (caso de Latinoamrica). Por otro lado, la prevalencia de diabetes tipo 2 en jvenes vara significativamente de un estudio a otro, lo que depende principalmente de los grupos de edad estudiados y de las caractersticas de la poblacin blanco. Al respecto, son pocos los estudios realizados en la poblacin abierta, proviniendo la mayor parte de la informacin de estudios en nios y adolescentes con obesidad. El primer estudio que inform la presencia de diabetes tipo 2 en jvenes se realiz en la poblacin de indios pimes, en los cuales ms del 1% de los jvenes de 15 a 24 aos de edad tena diabetes asociada con obesidad. Doce aos despus, en Estados Unidos, la prevalencia nacional de diabetes tipo 2 e intolerancia a la glucosa en jvenes blancos y estadounidenses de origen africano y mexicano de 10 a 19 aos de edad en el periodo de 1988 a 1994 fluctu entre 0.41 y 1.76%, respectivamente. Las evidencias sobre el rpido crecimiento de la incidencia de este problema en Estados Unidos se derivan de estudios como el de Cincinnati, Ohio, en el que se estableci en 1992 una prevalencia de 2 a 4% de diabetes tipo 2 entre los casos de nuevo diagnstico de diabetes en la poblacin infantil, la cual creci al 16% en 1994. En otro estudio se document que 31% de los jvenes estadounidenses de origen mexicano menores de 17 aos con diagnstico de diabetes que vivan en Ventura, California, padecan diabetes tipo 2. Por otro lado, el Servicio de Salud Indgena de Estados Unidos inform un incremento del 54% en la prevalencia de diabetes en jvenes de 15 a 19 aos de edad de 1988 a 1996. En otra serie de casos, el diagnstico de diabetes tipo 2 en la edad peditrica mostr un crecimiento que va de menos del 4% antes del decenio de 1990 a ms del 45% en estudios recientes. En otras poblaciones tambin se ha documentado el rpido crecimiento en la prevalencia de diabetes tipo 2 en jvenes; as por ejemplo, en los nios japoneses, la incidencia creci de 7.3:100 000 en el periodo 1976 a 1980 a 12.1:100 000 de 1981 a 1985 y a 13.9:100 000 de 1991 a 1995. En el cuadro 9-1 se muestran algunos de los clculos sobre la prevalencia de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes, tanto de estudios basados en la poblacin como de estudios clnicos, de lo que se puede determinar la importancia que tienen los factores tnicos, destacando por ejemplo la baja frecuencia de diabetes tipo 2 en los nios italianos con obesidad en comparacin con los nios obesos de nacionalidad hngara y los nios estadounidenses de origen mexicano. En los primeros estudios sobre diabetes tipo 2 en nios se inform una mayor frecuencia en aquellas etnias en las que existe una elevada prevalencia de diabetes en los adultos, como los indios pimes. Sin embargo, el cuerpo de evidencias acumulado hasta la fecha muestra un crecimiento de la incidencia de diabetes tipo 2 en nios paralelo al aumento de la prevalencia y la gravedad de la obesidad, as como de la disminucin de la actividad fsica en todos los grupos tnicos. En este contexto, si el comportamiento de la diabetes tipo 2 en los nios tiene patrones de asociacin con la obesidad y el sedentarismo similares a los observados en los adultos con diabetes, es probable que el comportamiento epidemiolgico de este problema en los nios sea parecido al documentado en los adultos. De ser as, cabe esperar que los casos conocidos de diabetes tipo 2 en los jvenes sea slo la punta del iceberg y que por cada nio diagnos-

9-Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes Cuadro 9-1. Prevalencia de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes Raza/etnicidad Blancos, estadounidenses de origen africano, estadounidenses de origen mexicano Indios Pima Blancos, estadounidenses de origen africano Hispanos Hngaros Multitnica Italianos *Estudios basados en la poblacin. +Entre los casos nuevos de diabetes. +En nios obesos. Ao 1988 a 1994 Edad (aos)

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Prevalencia (%) 0.41*

12a19

1992 a 1996 1994

10a14 0a19 0a17 10a19 4a10 6a18

2.23* 16.0+

1990 a 1994 2002 1999 a 2001 2003

45.0+ 15.0+ 4.0+ 0.1+

ticado existan al menos tres casos sin diagnosticar, lo que aunado al riesgo del desarrollo temprano de complicaciones microvasculares y macrovasculares, ubica a la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes como un problema emergente de salud pblica. FACTORES DE RIESGO La diabetes tipo 2 es una compleja enfermedad heterognea de etiologa mltiple en cuya fisiopatologa participan tanto componentes genticos como factores ambientales. Las diferencias raciales en la susceptibilidad a desarrollar diabetes que se han descrito en los adultos son evidentes tambin en los nios. Los nativos estadounidenses y los estadounidenses de origen africano y mexicano constituyen las razas con mayor susceptibilidad. La homeostasia de la glucosa depende del equilibrio adecuado entre la secrecin de las clulas beta del pncreas y la accin perifrica de la insulina. Sin embargo, la presencia de resistencia a la insulina por s sola es insuficiente para desarrollar diabetes tipo 2, requirindose una secrecin inadecuada de insulina. Precisar cul de estas anormalidades ocurre primero en la evolucin de la diabetes es motivo de debate. Al respecto, algunas evidencias sugieren que la resistencia a la insulina es la primera anormalidad que aparece en la evolucin de la diabetes tipo 2 en los nios y adolescentes y que la falla en la secrecin de las clulas beta ocurre en forma tarda. Sin embargo, en la poblacin mexicana y de manera similar a otros estudios, la secrecin de insulina est alterada en jvenes delgados sin resistencia a la insulina y con antecedente de diabetes en familiares de primer grado. Estos datos sugieren la importancia de los factores hereditarios sobre la

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funcin de las clulas beta pancreticas e indican que la anormalidad en la secrecin de insulina puede estar presente de manera temprana en la evolucin de la diabetes, incluso en ausencia de obesidad y resistencia a la insulina. En este contexto, el antecedente familiar de diabetes tipo 2 en uno o ms de los familiares en primer grado de los nios y adolescentes con diabetes tipo 2 es un hallazgo comn y constituye uno de los criterios en el diagnstico diferencial de la enfermedad. Sin embargo, el incremento en las tasas de prevalencia de diabetes tipo 2 en los jvenes ha ocurrido muy rpido como para explicarse slo por un incremento en la susceptibilidad gentica, por lo que se ha puesto particular nfasis en los aspectos socioculturales que repercuten en los hbitos de alimentacin y ejercicio de la poblacin y que favorecen el incremento en la prevalencia de obesidad. sta ejerce efectos adversos en el metabolismo de la glucosa desde temprana edad, por lo que aproximadamente el 55% de la varianza en la sensibilidad a la insulina en los nios se relaciona con la adiposidad total. Lo anterior explica por qu los nios obesos cursan con hiperinsulinemia y por qu el aumento del ndice de masa corporal constituye el principal factor de prediccin del incremento en las concentraciones sricas de insulina. Existe un incremento global en la prevalencia de la obesidad en todos los sectores de la poblacin, en particular en la poblacin infantil. Uno de los principales factores de riesgo asociados con este incremento es el hbito de consumo de comidas rpidas, el cual se ha incrementado dramticamente. As, se calcula que en los nios de edad escolar, aproximadamente el 25% del total de las caloras que consumen al da provienen de comida chatarra y que el consumo anual per cpita de refrescos embotellados se ha incrementado a ms de 150 L, con la consecuente disminucin en el consumo de leche y bebidas naturales. Las compaas que confeccionan comida chatarra y la industria de la comida rpida han incrementado paulatinamente el tamao de las raciones y productos que ofrecen al consumidor, quien se ve motivado a recuperar su inversin con un mayor consumo. Adems, en las grandes urbes, la falta de espacios adecuados, la inseguridad y las grandes distancias hacen que sean pocos los nios que caminan a la escuela o que practican diariamente algn deporte; adems, la mayora pasa cada vez ms tiempo frente al televisor o la computadora y realiza cada vez menos actividad fsica. Todo ello favorece el desarrollo de la obesidad e incrementa la frecuencia de presentacin de las entidades que se le asocian, como trastornos en la maduracin sexual, disminucin en los niveles de la hormona del crecimiento, hiperinsulinemia, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensin arterial, trastornos ortopdicos y neurolgicos, asma, alteraciones del sueo que pueden influir en la disminucin del aprendizaje, esteatosis heptica y alteraciones en la esfera social con disminucin de la autoestima, que puede conducir a una menor capacidad para hacer amigos y ser aceptado en el mbito escolar. Todo este patrn que conduce a la obesidad en edades tempranas es un patrn aprendido por los nios de sus padres. En este contexto, la mayora de los nios obesos son miembros de familias obesgenas que consumen dietas con un contenido elevado de caloras. Por otro lado, el sndrome de ovarios poliqusticos y la acantosis nigricans son factores de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 en los nios y aun cuando su frecuencia no es muy elevada, no por ello es de menor importancia. En ambas entidades, la resistencia a la insulina es el sustrato comn. Adems,

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se ha demostrado que la incidencia de diabetes tipo 2 en los jvenes es mayor en los grupos de edad de 10 a 19 aos, coincidiendo con el periodo puberal, durante el cual la elevacin en los niveles de hormonas sexuales favorece la presencia de resistencia a la insulina. Sin embargo, el hecho de que las hormonas sexuales permanezcan elevadas despus de la pubertad, mientras que la resistencia a la insulina disminuye, sugiere que hay otros elementos, adems de las hormonas esteroides, que participan en el desarrollo de la resistencia a la insulina durante esta etapa. Entre stos, uno de los ms importantes es la hormona del crecimiento, que se incrementa significativamente durante la pubertad y declina al terminar sta, comportamiento inverso al de la accin de la insulina. Finalmente, la exposicin a la diabetes in tero y el bajo peso al nacer son dos factores de riesgo para el desarrollo de diabetes en el adulto que tambin se han identificado como factor de riesgo en los nios. El bajo peso al nacer se asocia con trastornos nutricionales in tero que se relacionan con una mayor frecuencia de disfuncin de las clulas beta pancreticas. La mayor frecuencia de desarrollo de obesidad central, hiperinsulinemia y dislipidemia, que constituyen los primeros componentes del sndrome de resistencia a la insulina durante la infancia, se asocian con el bajo peso al nacer. En la poblacin mexicana, los recin nacidos con retardo del crecimiento intrauterino asociado con un bajo peso de la placenta presentan al nacimiento niveles sricos elevados de insulina sin manifestaciones de hipoglucemia; este hallazgo sugiere la presencia de alteraciones en la accin perifrica de la insulina en este grupo de recin nacidos. A manera de resumen, los principales factores de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes incluyen antecedentes de diabetes tipo 2 en familiares de primer grado, bajo peso al nacer, edad de 10 a 19 aos (periodo puberal), obesidad, sedentarismo, sndrome de ovarios poliqusticos y presencia de acantosis nigricans. CUADRO CLNICO La mayora de los nios y adolescentes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso o son obesos y no presentan manifestaciones clnicas relevantes, de manera que el diagnstico en estos casos se establece de manera incidental, como parte de alguna medicin casual de la glucosa srica. Otro grupo de nios puede presentar glucosuria sin cetonuria al momento del diagnstico, con poliuria y polidipsia leve, aunque en ocasiones stas pueden incluso estar ausentes. La tercera parte de los nios con diabetes tipo 2 tiene cetonuria al momento del diagnstico y del 5 al 25% pueden presentar cetoacidosis, lo que hace que en ocasiones se confunda el diagnstico con el de diabetes tipo 1. Incluso puede presentarse cetoacidosis en ausencia de algn factor desencadenante, como el estrs, las infecciones u otras enfermedades. Esta heterogeneidad en la presentacin de la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes obliga al clnico a tener en cuenta esta posibilidad en el diagnstico diferencial. Algunos elementos clnicos pueden servir de gua diagnstica. El antecedente familiar de diabetes en uno o ambos progenitores se identifica en 45 a 80% de los casos y en algn familiar en segundo grado en 74 a 100% de los casos. Asimismo, el 85% de los pacientes cursa con sobrepeso u obesidad y 90%

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tiene acantosis nigricans o sndrome de ovarios poliqusticos. Adems, la mayor parte de los casos se identifica en nios de ms de 10 aos y es frecuente que al momento del diagnstico los pacientes cursen con dislipidemia, hipertensin arterial o ambas. Hay que considerar que la diabetes tipo 2 es una enfermedad de aparicin insidiosa, con pocas manifestaciones clnicas relevantes y que es ms frecuente despus del tercer decenio de la vida, de manera que en algunos casos, el antecedente familiar de diabetes en los progenitores puede desconocerse, circunstancia que obliga a descartar la presencia de la enfermedad en ellos. As, debe practicarse la curva de tolerancia a la glucosa en los padres para confirmar la presencia o ausencia del antecedente familiar de la enfermedad.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Las formas ms comunes de presentacin de diabetes en los jvenes incluyen la diabetes tipo 1, la diabetes atpica del joven (tambin denominada diabetes tipo 1.5) y la diabetes tipo 2. Tal vez la diabetes tipo 1.5 es la que pueda presentar mayores problemas de diagnstico diferencial. Sin embargo, con base en las manifestaciones de presentacin clnica, es posible integrar el diagnstico diferencial entre estas entidades. Los pacientes con diabetes tipo 1.5 suelen presentar un inicio agudo con hiperglucemia significativa y cetosis o cetoacidosis, seguido por un curso clnico similar al de la diabetes tipo 2. Es posible identificar en ellos antecedentes familiares de que, en tres o ms generaciones previas, se han presentado casos de diabetes en edad temprana. Cabe mencionar que estos pacientes no son obesos. Un elemento til en el diagnstico diferencial es la forma de presentacin de la enfermedad; si tiene un inicio agudo, generalmente con cetosis o cetoacidosis y cifras de glucosa mayores de 750 mg/100 mi, lo ms probable es que se trate de un caso de diabetes tipo 1. Por lo general, estos pacientes son delgados, pero hay que considerar que ante el incremento de la incidencia de obesidad en la infancia, es probable que algunos nios con diabetes tipo 1 tengan sobrepeso o incluso obesidad. De cualquier modo, hay que recordar que los pacientes con diabetes tipo 1.5 y diabetes tipo 2 tambin pueden debutar con un cuadro agudo de cetosis y cetoacidosis. Si el paciente es obeso y tiene antecedente de diabetes en los padres o familiares en segundo grado, es probable que se trate de un caso de diabetes tipo 2. Si el paciente no es obeso pero tiene antecedentes familiares en tres o ms generaciones previas de casos de diabetes en edad temprana, el diagnstico ms probable ser el de diabetes tipo 1.5. Si por el contrario, el paciente es delgado, habitualmente sin antecedentes familiares, el cuadro orientar a la posibilidad de diabetes tipo 1. No obstante, ante la duda diagnstica es necesario obtener una determinacin de anticuerpos, pues su presencia confirma los casos de diabetes tipo 1. En algunos pacientes se recomienda la vigilancia estrecha y el seguimiento durante al menos un ao, ya que el curso clnico de la enfermedad puede ser de gran utilidad para confirmar el diagnstico. En los casos de inicio insidioso, en los nios con sobrepeso u obesidad y en ausencia de antecedente en las generaciones previas de casos de diabetes en edades tempranas, se debe sospechar el diagnstico de diabetes tipo 2. En estos casos, la ausencia del antecedente familiar de diabetes

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en los familiares de primer grado se debe de confirmar con una curva de tolerancia a la glucosa en ambos padres. Finalmente, hay que considerar que la presencia de acantosis nigricans, sndrome de ovarios poliqusticos, o ambos, es frecuente en la diabetes tipo 2 y que est ausente en las diabetes tipo 1 y 1.5. Por otro lado, la secrecin de insulina en la diabetes tipo 1 es muy baja y moderadamente baja en la diabetes tipo 1.5, mientras que en los nios con diabetes tipo 2 los niveles sricos de insulina usualmente estn elevados. La sensibilidad a la insulina est disminuida en los pacientes con diabetes tipo 2, mientras que en los pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 1.5 no se altera.
CRITERIOS DIAGNSTICOS Y DE DETECCIN

De conformidad con la propuesta de la American Diabetes Association, el diagnstico de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes se fundamenta en las cifras de la concentracin srica de glucosa en cualquiera de las siguientes tres situaciones: 1. Ante la presencia de poliuria, polidipsia y prdida inexplicable de peso, ms una concentracin srica de glucosa casual mayor o igual a 200 mg/100 ml; 2. Si hay una glucosa plasmtica en ayunas igual o mayor de 126 mg/100 mi, definindose la condicin de ayunas como aquella en que no se han ingerido alimentos en las ltimas 8 h; en ausencia de datos inequvocos de hiperglucemia o descompensacin metablica, el diagnstico debe confirmarse en un da subsiguiente; y 3. Con una concentracin srica de glucosa a las 2 h luego de una carga oral de 75 g de glucosa mayor o igual de 200 mg/100 mi. Como se mencion en el apartado anterior, para establecer el diagnstico de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes se requiere, adems, la confirmacin del antecedente familiar de diabetes en familiares en primer o segundo grados y la presencia de sobrepeso u obesidad. Adicionalmente, es comn documentar la presencia de acantosis nigricans, sndrome de ovarios poliqusticos o ambos. Finalmente, en caso necesario, se requiere corroborar la ausencia de anticuerpos anti-GAD. Ha sido motivo de debate si las campaas de deteccin de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes deben dirigirse a la poblacin abierta (como en el caso de los adultos) o slo a los grupos de alto riesgo, como seran para el caso de los nios obesos. El Consenso de la American Diabetes Association reconoce que no se cuenta con la informacin suficiente para establecer una posicin definitiva y recomienda dirigir las pruebas de deteccin a los jvenes con sobrepeso u obesidad que tengan dos o ms de las siguientes condiciones: 1) antecedentes familiares de diabetes en familiares en primer o segundo grados; 2) signos de resistencia a la insulina o condiciones clnicas asociadas con resistencia a la insulina, como acantosis nigricans, sndrome de ovarios poliqusticos o ambos; 3) 10 aos o ms de edad o que hayan iniciado la pubertad, y 4) pertenecer a razas o etnias de alto riesgo.

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Se recomienda utilizar la glucosa en ayunas como prueba de deteccin cada dos aos. Al respecto, habr que considerar que suelen utilizarse dos estrategias para hacer frente a los problemas de salud pblica: 1) las basadas en la poblacin, que son tiles cuando se dirigen a prevenir o curar el problema a bajo costo, como sucede con la utilizacin de vacunas; y 2) las estrategias dirigidas a identificar a las personas con un alto riesgo de desarrollar una enfermedad y dirigir a ellos las acciones confirmatorias del diagnstico, como ocurre en el caso de las estrategias recomendadas para la deteccin de diabetes tipo 2 en nios y adolescentes. Sin embargo, es necesario considerar que en la poblacin mexicana, que tiene una elevada prevalencia de diabetes en el adulto, la glucosa de ayunas como criterio diagnstico, segn lo propuesto por la American Diabetes Association, tiene una sensibilidad de 60%, lo que implica que cuatro de cada 10 sujetos con resultados de glucosa en ayunas dentro de los parmetros de normalidad cursan con intolerancia a la glucosa o diabetes. De esta forma, parece ms recomendable realizar la deteccin de diabetes en la poblacin de nios obesos utilizando la curva de tolerancia a la glucosa, que permite establecer de una manera confiable el diagnstico de diabetes o intolerancia a la glucosa. Finalmente, la carga de glucosa que debe administrarse en la prueba de tolerancia a la glucosa en nios debe ajustarse a su peso, recomendndose 1.75 g de glucosa por kilogramo de peso, sin rebasar la cantidad de 75 g en 150 ml de solucin. TRATAMIENTO Al igual que el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el adulto, la parte ms importante del tratamiento en los nios y adolescentes debe tener como objetivo la reduccin del peso y la promocin de la actividad fsica cotidiana. Para lograr estos objetivos se requiere la participacin de un equipo experimentado para que el consejo de dieta se traduzca en cambios permanentes en el hbito de la alimentacin. La participacin de la familia es de igual importancia para apoyar el nuevo estilo de alimentacin recomendado; en condiciones ideales, se requiere que la familia adopte dichos cambios. De la misma manera, en condiciones de falta de espacio e inseguridad, la recomendacin para realizar actividad fsica puede fracasar. En este caso sera recomendable que en las instituciones educativas se enfatizaran los programas de educacin fsica, para que el alumno realice al menos cinco sesiones de ejercicio de por lo menos 30 min a la semana. Los aspectos relativos a los cambios en el estilo de vida constituyen la piedra angular en el tratamiento, por lo que el clnico no debe de escatimar esfuerzos para lograr que el paciente y su familia adopten de manera permanente los cambios necesarios en sus patrones de alimentacin y ejercicio. En relacin con el manejo farmacolgico y considerando que la fisiopatologa de la diabetes tipo 2 en nios y adolescentes es similar a la del adulto, es razonable asumir que el arsenal teraputico disponible para el adulto ser til en el tratamiento de los jvenes con diabetes tipo 2. Sin embargo, hay que considerar algunos aspectos relacionados con los efectos colaterales de los frmacos que limitan su prescripcin en los nios. As, dado que las sulfonilureas promueven el aumento de peso, su uso como primera lnea de tratamiento no es recomendable en nios con obesidad. De igual forma, en virtud de los efec-

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tos indeseables de los inhibidores de la glucsidasa alfa, este tipo de frmacos no se recomienda en nios y adolescentes. Las tiazolidinedionas no deben utilizarse en nios y adolescentes, ya que no existen suficientes estudios a largo plazo para determinar el posible efecto de estos frmacos en el proceso de crecimiento y desarrollo de los nios. Igualmente, no hay suficiente experiencia en la utilizacin de secretagogos de la primera fase de secrecin de insulina, como la repaglinida o nateglinida. Su utilizacin en los nios y adolescentes requiere de una valoracin minuciosa en cada caso. La insulina puede utilizarse para lograr un control adecuado. Sin embargo, debido al bajo riesgo de desarrollar cetoacidosis, a los problemas de aceptacin por parte de los nios y adolescentes para utilizar insulina y al riesgo de hipoglucemia, esta opcin teraputica no est recomendada como primera opcin de tratamiento. Finalmente y teniendo en cuenta que en la mayor parte de los casos los jvenes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso u obesidad, la primera opcin teraputica son las biguanidas. A este respecto, no hay una dosis recomendable o preestablecida de metformina, la que debe individualizarse para cada paciente. Ser recomendable, sin embargo, iniciar con dosis bajas y fraccionadas de metformina y adaptar la dosis de acuerdo con la respuesta en la glucemia segn sea necesario.
BIBLIOGRAFA American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 2000;23:381-389. Bloomgarden Z. New insights in obesity. Diabetes Care 2002;25:789-795. Bloomgarden Z. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Consensus Conference on the Insulin Resistance Syndrome. Diabetes Care 2003;26:933-939. Bourgeois MJ. Screening, diagnosis, and management of non-insulin-dependent diabetes mellitus in adolescents. Tex Med 2002;98:47-50. Coddington DA, Hisnanick JJ. Clinical characteristics of non-insulin-dependent diabetes mellitus among southwestern American Indian youths. J Health Popul Nutr 2001;19:12-7. Dabelea D, Hanson RL, Bennett PH et al. Increasing prevalence of type 2 diabetes in American Indian children. Diabetologia 1998;41:904-910. Dean HJ. Dancing with many different ghosts. Treatment of youth with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:237-238. Department of Pediatrics, University of California at Sacramento. Non-insulin-dependent diabetes mellitus in childhood and adolescence. Pediatr Clin North Am 1997;44:307-337. Drake AJ, Smith A, Betts PR et al. Type 2 diabetes in obese white children. Arch Dis Child 2002;86:207-208. Epstein LH, Valoski AM, Vara LS et al. Effects of decreasing sedentary behavior and increasing activity on weight change in obese children. Health Psychol 1995;14:109-115. Fagot-Campagna A, Saaddine J, Flegal KM et al. Diabetes, impaired fasting glucose and elevated HbAlc in U.S. adolescents: The Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2001;24:834-837. Freemark M, Bursey D. The effects of metformin on body mass ndex and glucose toleranee in obese adolescents with fasting hiperinsulinemia and a family history of type 2 diabetes. Pediatrics 2001;107:l-7.

198

Seccin Ill-Diabetes en grupos especiales

Glaser NS, Jones KL. Non-insulin dependent diabetes mellitus in Mexican-American chdren. West J Med 1998;169:11-16. Goran MI, Ball GD, Cruz ML. Obesity and risk of type 2 diabetes and cardiovascular di-sease in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1417-1427. Goran MI, Bergman RN, Cruz ML et al. Insulin resistance and associated compensatory responses in African-American and Hispanic children. Diabetes Care 2002;25:21842190. Guerrero RF, Rodrguez MM, Gonzlez OM et al. Insulin action and secretion in healthy Hispanic-Mexican first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest 2001;24:580-586. Guerrero RF, Rodrguez MM. The impaired glucose tolerance is a more advanced stage of alteration in the glucose metabolism than the impaired fasting glucose. J Diabetes Complications 2001;15:34-37. Horlick M. Body mass ndex in childhood-measuring a moving target. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4059-4060. Huang TTK, Johnson MS, Goran MI. Development of a prediction equation for insulin sensitivity from anthropometrics and fasting insulin in prepuberal and early pubertal children. Diabetes Care 2002;25:1203-1210. Invitti C, Guzzaloni G, Gilardini L et al. Prevalence and concomitants of glucose intolerance in European obese children and adolescents. Diabetes Care 2003;26:118-124. Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA et al. Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes. A randomized controlled trial. Diabetes Care 2002;25:89-94. Krakoff J, Hanson RL, Kobes S et al. Comparison of the effect of plasma glucose concentrations on microvascular disease between Pima Indian youths and adults. Diabetes Care 2001;24:1023-1028. Krakoff J, Lindsay RS, Looker HC et al. Incidence of retinopathy and nephropathy in youth-onset compared with adult-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:7681. Li Ch, Johnson MA, Goran MI. Effects of low birth weight on insulin resistance syndro-me in Caucasian and African-American children. Diabetes Care 2001;24:2035-2042 McCance DR, Pettit DJ, Hanson RL et al. Birth weight and non-insulin dependent diabetes: Thrifty genotype, thrifty phenotype? BMJ 1994;308:942-945. Mokdad AH, Serdula MK, Dietz WH et al. The spread of the obesity epidemic in the United States, 1991-1998. JAMA 1999;282:1519-1522. Murtaugh MA, Jacobs DR, Moran A et al. Relation of birth weight to fasting insulin, insulin resistance, and body size in adolescence. Diabetes Care 2003;26:187-192. Neufeld ND, Raffel LJ, Landon C et al. Early presentation of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care 1998;21:80-86. Ramachandran A, Chamukuttan S, Kumpatla S et al. Type 2 diabetes in Asian-Indian urban children. Diabetes Care 2003;26:1022-1025. Rodrguez MM, Guerrero RF. Fasting plasma glucose diagnostic criterion, proposed by the American Diabetes Association, has low sensitivity for diagnoses of diabetes in Mexican population. J Diabetes Complications 2001;15:171-173. Rosenbloom AL, Joe JR, Young R et al. Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabetes Care 1999;22:345-354. Sinha R, Fisch G, Teague B et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N Eng J Med 2002;346:802-10. Soltsz G. Diabetes in the young: a pediatric and epidemiological perspective. Diabeto-logia 2003;46:447-454. Sothern MS, Loftin M, Suskind RM et al. The health benefits of physical activity in children and adolescents: implications for chronic disease prevention. European J Pediatrics 1999;158:271-274. Steinberger J, Daniels SR. Obesity, insulin resistance, diabetes, and cardiovascular risk in children. An American Heart Association scientific statement from the atheros-

9-Diabetes mellitus tipo 2 en nios y adolescentes

199

derosis, hypertension, and obesity in the young committee (Council on Cardiovascular Disease in the Young) and diabetes committee (Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism). Circulation 2003;107:1448-1453. Uwaifo GI, Falln EM, Chin J et al. Indexes of insulin action, disposal, and secretion derived from fasting samples and clamps in normal glucose-tolerant black and white children. Diabetes Care 2002;25:2081-2087. Wei JN, Sung FC, Li CY et al. Low birth weight and high birth weight infants are both at an increased risk to have type 2 diabetes among schoolchildren in Taiwan. Diabetes Care 2003;26:343-348. Young-Hyman D, Schlundt DG, Hermn L et al. Evaluation of the insulin resistance syndrome in 5- to 10-year-old overweight/obese African-American children. Diabetes Care 2001^24:1359-1364.

SECCIN IV

Hipertensin y resistencia a la insulina

Contenido
10. Resistencia a la insulina 11. Inflamacin y diabetes

Resistencia a la insulina
Manuel Gonzlez Ortiz Esperanza Martnez Abundis

DEFINICIN

La resistencia a la insulina, la disminucin en la sensibilidad a ella o la falla en su accin son en la actualidad conceptos familiares para los mdicos, pues se refieren a una respuesta biolgica disminuida a una concentracin especfica de la hormona que se refleja por un estado de hiperinsulinemia compensatoria. Dicho trmino no se aplica a un problema clnico en particular, sino a una amplia variedad de condiciones donde la tolerancia a la glucosa puede ser normal o anormal, pero con un defecto en la respuesta a la insulina. La insulina ejerce diversas acciones, principalmente sobre el metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas; sin embargo, la resistencia a ella quiz no sea uniforme para todas sus acciones.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y DIABETES MELLITUS

La diabetes mellitus tipo 2 es el tpico ejemplo de resistencia a la insulina o de disminucin en su sensibilidad. En aos recientes se ha acumulado gran cantidad de informacin con relacin a los marcadores, a los factores de riesgo y a las enfermedades asociadas con la resistencia a la insulina, lo que ha permitido caracterizar mejor esta entidad. La glucosa es un sustrato importante de energa para la mayor parte de los organismos vivos. Una baja concentracin de glucosa en sangre puede traer como consecuencia la muerte y una elevacin prolongada de sus concentraciones sanguneas puede resultar en un incremento en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, en trminos generales, las concentraciones de glucosa en el organismo deben de mantenerse dentro de lmites estrechos. Esto se logra mediante una regulacin del consumo y de la produccin de glucosa. Durante el ayuno, la mayor parte de la glucosa sangunea proviene del hgado y es utilizada por el cerebro en forma independiente de la insulina. Despus de una comida, el rpido incremento en la concentracin de glucosa sangunea es203

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

timula la secrecin de insulina, lo cual a los pocos minutos resulta en un incremento en el transportador de glucosa para su metabolismo y almacenamiento en el msculo y en los adipocitos. En forma adicional, la insulina inhibe la secrecin de glucgeno y disminuye la concentracin srica de cidos grasos libres, que contribuyen a una disminucin brusca de la produccin heptica de glucosa. Debido a que los lpidos que conforman la membrana celular son impermeables a los carbohidratos, se requiere de un sistema de transporte transmembrana de carbohidratos. Hasta el momento se han clonado dos familias moleculares distintas de transportadores celulares, una de glucosa y otra de hexosas, como fructosa y lactosa. Estos transportadores se encuentran constituidos por protenas transmembrana homologas o transportadoras de glucosa (glucose tmnsporters, GLUT) y que se hallan codificadas por distintos genes. Las protenas GLUT presentan diferencias en su especificidad de sustrato, sus propiedades cinticas y su distribucin en los tejidos, lo que da origen a diferentes funciones. El msculo es el sitio principal de utilizacin de glucosa estimulada por insulina in vivo; una menor cantidad de glucosa es transportada al tejido adiposo. La resistencia a la insulina para la utilizacin de la glucosa es una caracterstica en la patognesis de la obesidad, la dislipidemia, la hipertensin y la intolerancia a la glucosa. En forma menos extensa, la resistencia a la insulina contribuye a la morbilidad asociada con la diabetes tipo 1. El hecho de que los familiares no diabticos de sujetos con diabetes tipo 2 tambin tengan resistencia a la insulina es una evidencia de su base gentica. Se ha demostrado que el deterioro en el transporte de glucosa estimulado por la insulina es el causante de la resistencia a la sntesis de glucgeno estimulada por la hormona en el msculo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. De esta forma, el deterioro en el transporte de glucosa tiene gran importancia en la patognesis de la diabetes tipo 2.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y CIDOS GRASOS

Existen mecanismos moleculares especficos de resistencia a la insulina relacionados con mutaciones en los transportadores de glucosa, que son explicados en otros apartados del libro, y otros relacionados con factores paracrinos. De estos ltimos, la elevacin crnica de la concentracin de cidos grasos sricos en la mayora de los pacientes con diabetes puede contribuir a la disminucin en la utilizacin de glucosa por los tejidos perifricos. En el ser humano, la infusin de lpidos disminuye la utilizacin de glucosa inducida por insulina en el msculo, en asociacin con una prdida en la capacidad de la insulina para estimular la actividad de la cinasa de fosfoinositido-3. El efecto final puede conducir a un cambio de sitio (translocacin) deficiente de la protena transportadora de glucosa-4 (GLUT-4). En roedores, una dieta rica en grasa induce resistencia a la insulina por medio de la combinacin de una expresin reducida de GLUT-4 en el adipocito y un deterioro en el cambio de sitio inducido por insulina de GLUT-4 en el msculo esqueltico, como resultado de una sealizacin defectuosa de la cinasa de fosfoinositido-3. El defecto en la sealizacin puede ser provocado por la desviacin de la glucosa a la va de la hexosamina inducida por los cidos

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grasos libres. A pesar del deterioro de la accin de la insulina en los animales que consumen dietas altas en grasa, el transporte de glucosa en el msculo es activado en forma normal por la hipoxia y por agentes que estimulan la liberacin de calcio del retculo sarcoplasmtico.
RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERGLUCEMIA

La hiperglucemia por s misma tiene un efecto deletreo sobre la secrecin de la insulina y sobre la accin de sta en los tejidos perifricos. La incubacin in vitro de las fibras musculares en concentraciones elevadas de glucosa conduce a una reduccin en la utilizacin de glucosa inducida por insulina. As, el deterioro inducido por la glucosa en la accin de la insulina puede revertirse al llevar a la glucosa a concentraciones normales, lo que sugiere que el control en la concentracin de glucosa sangunea en sujetos con diabetes puede mejorar la resistencia a la insulina en el msculo. El mecanismo de la glucotoxicidad en el msculo involucra la va de la hexosamina, en la cual la enzima aminotransferasa de glutamina-fructosa-6-fosfato desva la glucosa de la va glucoltica a nivel de la fructosa-6-fosfato. La exposicin del msculo a la glucosamina reduce la estimulacin del transporte de glucosa y de la translocacin de GLUT-4 por la insulina. Los ratones transgnicos que sobreexpresan aminotransferasa de glutamina-fructosa-6-fosfato son resistentes al efecto de la insulina sobre la utilizacin de glucosa en el msculo. En el msculo esqueltico de sujetos con diabetes, la actividad de la aminotransferasa de glutamina-fructosa-6-fosfato se encuentra incrementada.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y MARCADORES DE INFLAMACIN

La citosina factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ) tiene un potente efecto inhibidor sobre la sealizacin de insulina en los tejidos muscular y adiposo aislados. El TNF- secretado por el msculo y el tejido adiposo tiene un efecto paracrino. El hallazgo de que la expresin del TNF- se encuentra elevada en el msculo y el tejido graso de los sujetos con obesidad y con diabetes, dio lugar a la hiptesis de que puede causar resistencia a la insulina in vivo. La hiptesis es apoyada por estudios de ratas Zucker genticamente obesas, en las cuales la administracin sistmica de anticuerpos monoclonales que neutralizan el TNF- revierte la resistencia a la insulina. Sin embargo, la administracin de anticuerpos similares en sujetos con diabetes tipo 2 no ha mejorado la resistencia a la hormona.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y EJERCICIO

Existen otros estmulos que tambin pueden activar la utilizacin de la glucosa y la transposicin intracelular de GLUT-4 a la membrana celular. Las sesiones de ejercicio estimulan bien la transposicin de GLUT-4 a la membrana

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

plasmtica e incrementan el transporte de glucosa en el msculo esqueltico. Las seales que median el reclutamiento de GLUT-4 inducido por ejercicio son diferentes de aquellas que son estimuladas por insulina, en que la actividad de la cinasa de fosfoinositido-3 no es requerida para el efecto del ejercicio y en su lugar participa la cinasa activada por 5'AMP. La estimulacin de la transposicin de GLUT-4 inducida por ejercicio es normal en sujetos con resistencia a la insulina. De esta forma, el ejercicio tiene un efecto teraputico sobre el control de la glucemia en sujetos con diabetes. En forma adicional, la actividad fsica regular disminuye el riesgo de diabetes tipo 2 en sujetos que tienen un alto riesgo para la enfermedad. El ejercicio tambin induce la produccin de xido ntrico y consecuentemente la produccin de monofosfato cclico de guanosina, que puede estar involucrado en la regulacin del transporte de glucosa en el msculo, independientemente del efecto del xido ntrico en la vasodilatacin. Las bradicininas tambin pueden participar en el transporte de glucosa inducido por el ejercicio, ya que son liberadas del msculo durante el ejercicio y en las clulas que expresan receptores para bradicinina, estimulando la transposicin de la GLUT-4. El msculo tiene altas concentraciones de receptores de bradicinina y al igual que la utilizacin de glucosa estimulada por el ejercicio, la utilizacin de glucosa inducida por bradicinina no es bloqueada por la inhibicin de la cinasa de fosfoinositido-3.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y FACTORES DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimiento similares a insulina I y II (IGF-I e IGF-II) tienen un alto grado de secuencias homologas a la insulina. De igual forma, el receptor para el IGF-I tiene una alta homologa con el receptor de la insulina y la va de sealizacin intracelular activada por este receptor es de igual forma muy similar. Tanto IGF-I como IGF-II tienen un efecto similar a la insulina sobre el transporte de glucosa en el msculo y los adipocitos in vitro. IGF-I provoca la transposicin de GLUT-4 a la superficie de la clula muscular in vitro y su administracin in vivo tiene un efecto hipoglucemiante potente. Las concentraciones sricas de IGF-I e IGF-II libres son en general muy bajas, ya que stos se unen a protenas especficas. Las evidencias recientes sugieren que la alteracin en las concentraciones sricas de estas protenas, al igual que en los pacientes con diabetes 1 descontrolada, puede afectar la homeostasia de la glucosa. El efecto de puente del IGF-I a nivel del receptor de la insulina disminuye efectivamente la concentracin de glucosa sangunea en algunos sujetos con sndrome de resistencia a la insulina grave por varias causas, incluida la mutacin del receptor de la insulina, as como en sujetos con diabetes tipo 1 y 2.
RESISTENCIA A LA INSULINA Y PPTIDO C

El pptido C que se encuentra relacionado con el procesamiento de la proinsulina a insulina madura en las clulas beta pancreticas, tambin incrementa la entrada de glucosa al msculo esqueltico, tanto en sujetos normales como en diabticos tipo 1. No acta a travs del receptor de la insulina, ni participa

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en el tratamiento de la resistencia a la insulina, ya que sus concentraciones sricas son elevadas en muchos individuos que s tienen dicha resistencia y tales valores elevados no son suficientes para normalizar la disposicin de glucosa. RESISTENCIA A LA INSULINA Y LEPTINA La leptina, que es el producto protenico del gen ob, es una hormona secretada por los adipocitos. sta funciona como una seal de "adipostato" al cerebro en respuesta a cambios en los depsitos energticos. El sitio primario de accin de la leptina parece estar situado en el hipotlamo, pero tambin tiene accin en los tejidos perifricos. La administracin de leptina en ratones normales, genticamente obesos o diabticos mejora la sensibilidad a la insulina y reduce la hiperinsulinemia antes de que se presente algn cambio en la ingesta de alimentos o en el peso corporal. As, este incremento rpido en la sensibilidad a la insulina puede deberse a un incremento en la disposicin de glucosa en el msculo esqueltico y en el tejido graso pardo; el efecto es indirecto, ya que la leptina no incrementa directamente el transporte de glucosa en msculos o adipocitos. En forma indirecta, la leptina induce un incremento en la oxidacin de los cidos grasos, lo que puede mejorar la disposicin de glucosa. An est en controversia si el efecto sobre el metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina es mediado indirectamente a travs del cerebro y el sistema nervioso simptico. La administracin de leptina tambin puede incrementar la sensibilidad a la insulina como resultado de cambios en la actividad fsica, en la termognesis, en la concentracin srica de sustratos como los cidos grasos y en el flujo de glucosa hacia el hgado. RESISTENCIA A LA INSULINA Y HORMONAS TIROIDEAS La tasa de transporte de glucosa hacia el msculo y el tejido graso tambin es afectada por las concentraciones de hormonas tiroideas. La administracin de hormonas tiroideas a animales normales por varios das incrementa el consumo de glucosa basal y de la mediada por insulina tanto en el msculo, como en el adipocito, al menos en parte como resultado de un incremento en la expresin de GLUT-4. En ratas Zucker obesas, la administracin de hormonas tiroideas se asocia con una disminucin de la hiperinsulinemia total. Son muchos los mecanismos celulares y moleculares hasta hoy conocidos que participan en la patogenia de la resistencia a la insulina; sin embargo, es ms lo que falta por identificar para poder tener el mapa completo de los sucesos que intervienen y su consecuente repercusin y posible prevencin. DIAGNSTICO En trminos generales, el diagnstico clnico de resistencia a la insulina no puede establecerse. En la poblacin sana en que la tolerancia a la glucosa es nor-

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

mal, existe una variabilidad considerable en la sensibilidad a la hormona. Por desgracia, no se cuenta con un examen de laboratorio fcil y accesible que permita identificar a los individuos con resistencia y, por otra parte, los diferentes mtodos utilizados para llevar a cabo lo anterior dan resultados que difieren con la poblacin, por lo que han de ajustarse a cada situacin particular. Adems, una gran variedad de mecanismos participan en la reduccin de la sensibilidad a la insulina y la lista de condiciones que cursan con resistencia a ella es muy larga. No obstante, algunas se han agrupado en el denominado sndrome metablico, que est conformado principalmente por intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2, obesidad, hipertensin arterial, dislipidemia, hiperuricemia, sndrome de ovario poliqustico y enfermedad cardiovascular, entre otras muchas entidades. MEDICIN DE LA ACCIN DE LA INSULINA El propsito fundamental de la identificacin de la sensibilidad a la insulina en un individuo o poblacin particular es llevar a cabo acciones tendientes a modificar la evolucin de la enfermedad a travs de las prevenciones primaria y secundaria. Idealmente, el mtodo para determinar la accin de la insulina debera estar disponible y ser rpido, barato, bien tolerado, exacto, sensible, re-producible, independiente de las concentraciones de glucosa e insulina y dispuesto a proporcionar los mecanismos celulares comprometidos; por desgracia, ninguna de las tcnicas actuales cumple con todos esos requerimientos. A continuacin se exponen algunos mtodos que permiten calcular la accin de la insulina, ya que su medicin en forma aislada, aunque se ha asociado con complicaciones cardiovasculares, no ha demostrado ser de utilidad en todos los casos debido a su amplia variabilidad. Clamp de glucosa-insulina Hasta el momento actual el clamp de glucosa-insulina es reconocido como el mtodo de referencia para valorar la accin de la hormona. Se lleva a cabo por medio de una infusin constante de insulina durante al menos 2 h para producir un estado de hiperinsulinemia, as como por medio de la administracin variable de dextrosa intravenosa suficiente para mantener un valor euglucmico (glucemia dentro de valores normales) o isoglucmico (glucemia similar a la del valor basal), cuyo gasto es directamente proporcional a la sensibilidad a la insulina. Existe una variante de la tcnica (hiperglucmica), que consiste en la administracin de una infusin de dextrosa que al estimular a las clulas beta pancreticas permite tambin valorar las fases temprana y tarda de la secrecin de insulina. Estas tcnicas permiten utilizar cualquier combinacin de concentraciones de glucosa e insulina, que pueden simular mltiples situaciones fisiolgicas y fisiopatolgicas. Es posible combinarlas con marcadores radiactivos y estudios radiogrficos que arrojan informacin ms profunda. Sin embargo, presentan varios requerimientos tcnicos principales. Primero, dos lneas intravenosas, una para las infusiones y otra para las tomas de muestras sanguneas, esta ltima con el fin de arterializar la sangre y evitar variaciones arteriovenosas en la glucosa; la canalizacin se lleva a cabo en forma retrgra-

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da en la mueca o en la mano y se incrementa la temperatura de manera externa por arriba de los 40C. Segundo, las bombas de infusin deben estar bien calibradas para poder administrar las cantidades exactas de insulina y glucosa a lo largo del estudio y sobre todo deben ser capaces de ajustar la infusin a cantidades pequeas. Tercero, las determinaciones de glucosa deben realizarse inmediatamente al pie de cama (menos de 1 min) para poder efectuar los ajustes pertinentes a la infusin de glucosa; adems, el analizador de glucosa debe calibrarse en forma permanente durante la prueba para evitar modificaciones. Aunque se disponen de algunos algoritmos computadorizados para el clculo de las infusiones, la de glucosa puede ajustarse en forma emprica; pero, debe llevarse a cabo por personal previamente capacitado. Por ltimo, la dosis de insulina administrada suele ser alta y a dosis farmacolgica, lo que puede resultar en hipo-glucemia posterior al estudio, por lo que debe vigilarse al paciente para prevenirla. Dada la alta tecnologa requerida, el gran costo y la necesidad de personal adiestrado, este estudio se limita slo a algunos centros de investigacin. Prueba de supresin de insulina La prueba de supresin de insulina es un clamp de glucosa-insulina invertido, en el cual se mantiene una infusin durante 180 min de glucosa e insulina exgenas para obtener un estado estacionario (150 a 180 min); a mayor valor de hiperglucemia obtenido, la sensibilidad a la insulina es menor. La hiperglucemia inducida experimentalmente estimula la liberacin endgena de insulina, por lo que una forma de suprimirla es con octretido, que reduce los valores de pptido C y glucagon alrededor del 50% y refleja mejor la sensibilidad perifrica a la hormona. El inconveniente es que la concentracin de glucosa no logre estabilizarse satisfactoriamente durante el periodo de infusin y que en individuos muy sensibles los valores disminuyan por debajo del valor basal. Por el contrario, en pacientes con diabetes o resistentes a la insulina, la hiperglucemia puede exceder el umbral renal y, por lo tanto, producir glucosuria, lo que modificara el resultado de la prueba, de modo que es necesario realizar un ajuste posterior a este respecto. En trminos generales, los valores de esta prueba no pueden equipararse con los obtenidos en el clamp de glucosa-insulina por las diferentes condiciones experimentales de ambas tcnicas. Prueba del modelo mnimo El modelo mnimo es un desarrollo matemtico de la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa para valorar la sensibilidad a la insulina; toma en cuenta las concentraciones de glucosa y la hormona bajo una representacin matemtica simplificada de la relacin entre ambas; describe el comportamiento de la glucosa a travs de dos ecuaciones diferentes. Una representa la cintica de la glucosa, que asume que sta se distribuye en un compartimiento nico, y la otra describe el efecto de la insulina, que presupone un compartimiento remoto. El comportamiento de la glucosa se describe como lineal a partir del valor basal de la concentracin de insulina y se utiliza para valorar la sensibilidad a la misma. Una limitacin inherente a esta prueba es que se requiere de una respuesta discreta de la hormona y, por lo tanto, en sujetos con deficiencia de ella tiene resultados errneos, para lo cual se han propuesto varios protocolos, que incluyen insulina para asegurar una respuesta insulnica adecuada.

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

Por la naturaleza emprica del modelo, la interpretacin fisiolgica de los ndices no se ha establecido completamente. Se considera que representa la capacidad de la hormona para aumentar la disminucin de la glucosa total del lquido extracelular al bloquear la produccin endgena de glucosa y aumentar su utilizacin. Por otra parte, se describe como una medida del efecto que tiene la glucosa por s misma. Se correlaciona con el anlogo calculado a partir del clamp de glucosa-insulina sobre un amplio rango de sensibilidad a la insulina. Se ha utilizado para calcular la depuracin de glucosa de sujetos resistentes a la insulina y debera de entenderse como un clculo fraccional de la utilizacin de la glucosa y, por lo tanto, tambin como un ndice de sensibilidad a la hormona. La clara ventaja del modelo mnimo es que con un solo examen se obtienen tres ndices con respecto a la insulina; a saber: uno de sensibilidad y dos de secrecin (fase temprana y fase tarda). Otra ventaja adicional es que no requiere de mediciones inmediatas de la glucosa en sangre. Por otro lado, persisten varias dificultades. Primero, se requieren dos lneas venosas para mltiples muestras de sangre en un periodo largo con posibilidades de hipoglucemia. Segundo, dada la inyeccin de insulina exgena, se puede modificar la fase tarda de insulina. Tercero, la simplificacin del modelo introduce sesgos en algunos de sus clculos. Por ltimo, los resultados no son inmediatamente accesibles al paciente. Prueba de tolerancia a la insulina La prueba de tolerancia a la insulina fue el primer mtodo desarrollado para valorar la sensibilidad a la hormona in vivo, el cual est basado en la medicin de la tasa de disminucin de la concentracin de la glucosa en sangre despus de una inyeccin en bolo de insulina regular. Las concentraciones de glucosa se miden cada 3 min durante 15 min y se observa cmo declina la glucosa en forma generalmente lineal cuando se utiliza una escala semilogartmica. La cada de la glucosa se calcula con una frmula especfica que toma en cuenta la vida media de la glucosa obtenida a travs de cuadrados mnimos y que se expresa como una constante que establece la sensibilidad a la insulina. Entre mayor es la cada de la glucosa en sangre, mayor es la sensibilidad a la insulina. El fundamento de este mtodo asume que la glucosa est distribuida en un compartimiento nico, en el cual la insulina acelera la disminucin neta de la glucosa en sangre al promover su entrada a los tejidos y bloquear su produccin endgena. La disminucin de la glucosa se correlaciona significativamente con el clculo de la sensibilidad a la insulina obtenida con el clamp de glucosainsulina. Sin embargo, debe destacarse que el clculo asume que la declinacin de la glucosa es monoexponencial, y no multiexponencial como es en la realidad, aunque estn en desarrollo frmulas que toman en cuenta esta ltima caracterstica. Por otra parte, la dosis de insulina utilizada es farmacolgica y por ello est presente la posibilidad de que ocurra hipoglucemia, particularmente en individuos muy sensibles o ancianos. Insulina e ndices La concentracin de insulina en sangre se ha utilizado como una expresin de la sensibilidad a la hormona. De hecho, la disminucin en el gasto de glucosa

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por el organismo mediada por la insulina es realmente la expresin de resistencia a la insulina ms que la concentracin de insulina por s misma. Para calcular la accin del polipptido se han utilizado tanto las concentraciones de insulina en ayunas, como despus de una carga de glucosa. El producto de la relacin glucosa:insulina con diversos ndices se ha propuesto como una aproximacin de la accin de la hormona. Cuando esos ndices se comparan con la valoracin de la sensibilidad a la insulina obtenida por medio del clamp de glucosa-insulina, se ha encontrado que tienen una buena correlacin, pero slo pueden llegar a explicar una pequea fraccin (5 a 25%) de la variabilidad sin importar qu transformacin o manipulacin de esas variables se lleve a cabo. La concentracin de insulina no depende nicamente de la sensibilidad a ella, si no que tambin participan la secrecin, la distribucin y la degradacin de la insulina. Por otra parte, la concentracin de glucosa es controlada por ms factores que la insulina, como son los valores de glucagon portal. En poblaciones especficas, las concentraciones de insulina en ayunas parecen correlacionarse mejor con los factores de prediccin de los componentes del sndrome de resistencia a la insulina que los valores de insulina obtenidos luego de una carga de glucosa. A continuacin se enumeran algunas frmulas que se utilizan para calcular los ndices mencionados: 1. Recproca de insulina = 1/insulina (U/mililitro). 2. Relacin glucosa insulina = glucosa (mg/100 ml)/insulina (U/mililitro). 3. Anlisis del modelo homeosttico = insulina (U/ml) x glucosa (mmol/L)/22.5. 4. ndice de Raynaud = 40/insulina (U/mililitro). 5. ndice de Belfiore = 2/[insulina (pmol/L) x glucosa (mmol/L) + 1]. 6. Recproca del ndice de resistencia a la insulina en ayunas = 1/[glu cosa (mmol/L) x insulina (U/ml)/25]. 7. ndice cuantitativo de sensibilidad a la insulina = l/[log insulina (U/ml) + log glucosa (mg/100 mililitros)]. 8. Recproca de insulina 120 = 1 /insulina 120 min (U/mililitro). 9. Relacin de rea bajo la curva de glucosa e insulina = ABC glucosa (mg/100 ml)/ABC insulina (U/mililitro). 10. ndice de Cederholm = tasa de depuracin metablica/log glucosa promedio. 11. ndice de Belfiore con curva de tolerancia a la glucosa oral = 2/[ABC insulina (U/ml) x ABC glucosa (mg/100 ml)] + 1. 12. ndice de Matsuda = 10 000/[glucosa (mg/100 ml) x insulina (U/ml)] x [glucosa promedio (mg/100 mi) x insulina promedio (U/mililitro)]. Aunque se cuenta con un mtodo de referencia, que es el clamp de glucosa-insulina, las opciones para calcular la sensibilidad a la insulina son muy amplias y se pueden acomodar a diversas necesidades y oportunidades. En general, se recomienda que la forma de valorar la accin de la insulina corresponda con el objetivo que se persigue al llevarla a cabo y con la poblacin blanco, las facilidades tecnolgicas y los recursos financieros, as como con la experiencia en el campo o con las opciones de apoyo externo disponibles.

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL EMBARAZO NORMAL Y COMPLICADO

Conforme avanza el embarazo normal ocurre un aumento progresivo en la respuesta secretora de insulina ante la glucosa y otros estmulos, como comidas ricas en protenas o administracin de aminocidos. Este incremento en la secrecin de insulina cursa con euglucemia en embarazos no complicados y es un reflejo de la compensacin ante una resistencia a la insulina o disminucin de la sensibilidad a la misma. La resistencia a la insulina en el embarazo se localiza predominantemente en el tejido muscular esqueltico ms all del receptor y se refleja por un estado refractario de disminucin de la glucosa sangunea ante la administracin de insulina intravenosa y por una reduccin en la tasa de utilizacin de la glucosa. Durante la gestacin, aproximadamente un 2 a 3% de las mujeres no tienen la capacidad para aumentar su secrecin de insulina o su resistencia perifrica a ella es mayor, por lo que desarrollan diabetes mellitus gestacional y hasta un 80% de ellas pueden permanecer con sensibilidad a la insulina disminuida despus del parto. La reduccin de la tolerancia a la glucosa en el embarazo es una manifestacin de una resistencia a la insulina compensada, ms que una alteracin en la secrecin de la insulina o un incremento de su degradacin. Las pruebas que se han utilizado en el embarazo para calcular la resistencia a la insulina son la relacin insulina:glucosa con y sin estimulacin con glucosa, el modelo mnimo de Bergman y el clamp de glucosa-insulina. Los estudios longitudinales al utilizar estas pruebas muestran una alta sensibilidad a la hormona en estado libre de embarazo, un trmino medio en el embarazo temprano seguido por un aumento progresivo de la resistencia a la insulina conforme avanza la gestacin y una recuperacin de la sensibilidad posterior al parto. Las hormonas del embarazo parecen tener gran importancia en la disminucin de la sensibilidad a la insulina a travs de una reduccin en el transporte de la glucosa, ms que por la alteracin de la unin de la insulina al receptor. En la preeclampsia, al igual que en la diabetes mellitus y en la intolerancia a la glucosa gestacionales, se ha documentado hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, tanto en forma previa a su presentacin como durante la misma y en el puerperio. Esto sugiere su participacin en la patogenia de esta entidad. De igual manera, existe evidencia de alteracin en la tolerancia a la glucosa y de hiperinsulinemia en otros trastornos hipertensivos del embarazo, como en la hipertensin arterial crnica y en la hipertensin transitoria que cursa sin proteinuria, se manifiesta a finales de la gestacin o en el puerperio inmediato y se asocia con un alto riesgo de hipertensin esencial futura. Sin embargo, no todos los estudios han encontrado resultados similares a los sealados anteriormente y algunos muestran hallazgos contradictorios, por lo que se requieren ms investigaciones para caracterizar mejor el comportamiento de la sensibilidad a la insulina en dichas patologas y poder redundar en su prevencin, deteccin temprana, diagnstico y tratamiento oportunos. Finalmente, slo queda por mencionar que aunque ya con varios aos de investigacin y aplicacin clnica de los conocimientos que se tienen en la literatura mundial sobre la resistencia a la insulina, este tema contina como un

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campo frtil y prometedor para el estudioso de la salud-enfermedad del ser humano y cuyas aportaciones seguramente contribuirn al conocimiento profundo de las enfermedades cardiovasculares y metablicas en beneficio de las siguientes generaciones. BIBLIOGRAFA
Amador N, Espinoza G, Guizar JM et al. Comparacin del HOMA IR con el modelo mnimo para medir sensibilidad a la insulina en el sndrome de ovarios poliqusticos. Rev Invest Clin 2001;53:407-412. Beck-Nielsen H, Vaag A, Damsbo P et al. Insulin resistance in skeletal muscles in patients with NIDDM. Diabetes Care 1992;15:418. Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR et al. Quantitative estimation of insulin sensitivity. Am J Physiol 1979;236:E667. Bjornholm M, Kawano Y, Lehtihet M et al. Insulin receptorsubstrate-1 phosphorylation and phospharidylinositol 3-kinase activity in skeletal muscle from NIDDM subjects after in vivo insulin stimulation. Diabetes 1997;46:524. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes 1997;46:3. Bonora E, Moghetti P, Zancanaro C et al. Estimates of in vivo insulin action in man: comparison of insulin tolerance test with euglycemic and hyperglycemic glucose clamp studies. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:374. Butler PC, Kryshak EJ, Marsh M et al. Effect of insulin on oxidation of intracellularly and extracellularly derived glucose in patients with NIDDM: evidence for primary defect in glucose transport and/or phosphorylation but not oxidation. Diabetes 1990;39:1373. Caro JF. Insulin resistance in obese and non-obese man. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:691. Cousins L. Insulin sensitivity in pregnancy. Diabetes 1991;40(Suppl 2):39-43. DeFronzo RA, Tobin JD, Andrs R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;237:E214. Dresner A, Laurent D, Marcucci M et al. Effects of free fatty acids on glucose transports and IRS-1-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J Clin Invest 1999;103:253. Gonzlez OM, Martnez AE. Comparison of several formulas to assess insulin action in the fasting state with the hyperglycemic-hyperinsulinemic clamp technique in healthy individuis. Rev Invest Clin 2003;en prensa. Gonzlez OM, Martnez AE, Balczar MBR. Serum leptin concentracin in young insulin-sensitive and insulin resistant volunteers. Horm Metab Res 2000;32:273. Gonzlez OM, Martnez AE, Pascoe GS. Comparison between usual and low doses of insulin in the assessment of insulin sensitivity with a short insulin tolerance test in obese women. Arch Med Res 1999;30:385. Gonzlez OM, Martnez AE, Quiones GA. Sndrome de resistencia a la insulina. En: Islas S, Lifshitz A (eds). Diabetes mellitus, T ed. Mxico: McGraw-Hill Interamerica-na, 1999:89. Gonzlez OM, Medina SR, Martnez AE et al. Effect of glycine on insulin secretion and action in healthy first-degree relatives of type 2 diabetes mellitus patients. Horm Metab Res 2001;33:358. Gonzlez OM, Robles CJA, Crdenas CL et al. The effects of surgically removing subcutaneous fat on the metabolic profile and insulin sensitivity in obese women after large-volume liposuction treatment. Horm Metab Res 2002;34:446-449.

214

Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

Guerrero RF, Rodrguez MM, Gonzlez OM et al. Insulin action and secretion in healthy Hispanic-Mexican first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes. J Endocrinol Invest 2001;24:580-586. Hayashi T, Hirshman MR, Kurth EJ et al. Evidence for 5'AMP-activated protein kinase mediation of the effect of muscle contraction on glucose transport. Diabetes 1998;47:1369. Hermans MP, Levy JC, Morris RJ et al. Comparison of insulin sensitivity tests across a range of glucose tolerance from normal to diabetes. Diabetologia 1999;42:678. Holman GD, Kasuga M. From receptor to transporten insulin signaling to glucose transport. Diabetologia 1997;40:991. Kishi K, Muromoto N, Nakaya Y et al. Bradykinin directly triggers GLUT4 translocation via an insulin-independent pathway. Diabetes 1998;47:550. Martnez AE, Gonzlez OM, Cardona MEG et al. Preeclampsia leve y valores de insulina srica en el tercer trimestre del embarazo. Ginec Obst Mx 1998;66:227-231. Martnez AE, Gonzlez OM, Grover PE Association of adiposity assessed by means of near-infrared interactance with the beta-cell function, insulin resistance and leptin concentrations in non-obese subjects. Exploratory study. J Diabetes Complications 2001;15:181. Martnez AE, Gonzlez OM, Quiones A et al. Hyperinsulinemia in glucose-tolerant women with preeclampsia. A controlled study. Am J Hypertens 1996;9:610-614. Martnez AE, Pascoe GS, Gonzlez OM et al. Efecto de la administracin oral de cido ascrbico sobre la sensibilidad a la insulina y el perfil de lpidos en individuos con obesidad. Rev Invest Clin 2001;53:505-510. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and (3-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412. Pei D, Jones CON, Bhargava R et al. Evaluation of octreotide to assess insulin-mediated glucose disposal by the insulin suppression test. Diabetologia 1994;8:843. Sowers JR, Saleh AA, Sokol RJ. Hyperinsulinemia and insulin resistance are associated with preeclampsia in African-Americans. Am J Hypertens 1995;8:l-4. Yki-Jarvinen H, Young AA, Lamkin C et al. Kinetics of glucose disposal in whole body and across the forearm in man. J Clin Invest 1987;79:1713. Zierath JR, Housenecht KL, Gnudi L et al. High-fat feeding impairs insulin-stimulated GLUT4 recruitment via an early insulin-signaling defect. Diabetes 1997; 46: 215.

Inflamacin y diabetes

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Martha Rodrguez Moran J. Fernando Guerrero Romero

En los ltimos aos se han acumulado evidencias sobre el papel de la inflamacin crnica leve en la patognesis de la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular, una de las principales complicaciones de la diabetes. En ambas entidades se ha encontrado la participacin temprana de un proceso inflamatorio. La inflamacin es una respuesta orgnica a un estmulo agresor, respuesta que puede ser: 1) neuroendocrina, es decir, que favorece el desarrollo de fiebre y el incremento de cortisol y adrenalina, 2) hematopoytica, con leucocitosis, trombocitosis y anemia en las formas crnicas y 3) metablica, en la cual se genera liplisis, un equilibrio nitrogenado negativo y caquexia. El sistema inmunitario tambin participa de manera importante en el proceso de respuesta a los estmulos ofensores ambientales al coordinar la accin de los leucocitos y la produccin de molculas de adhesin, atocinas y quimosinas. Las quimosinas participan en la regulacin del proceso inflamatorio y son mediadoras de la quimiotaxia celular al sitio de inflamacin. Por su parte, las citocinas desencadenan la llamada respuesta de fase aguda, misma que se produce por estmulos derivados de infecciones, neoplasias, y lesiones hsticas fsicas, qumicas o ambas, adems de la presencia de inflamacin. Entre las citocinas ms importantes estn el TNF-oc, la interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-1 (IL-1), que son producidas por macrfagos, monocitos y clulas endoteliales. Como consecuencia de la respuesta de fase aguda desencadenada por las citocinas, se eleva la concentracin plasmtica de algunas protenas producidas en el hgado, las llamadas protenas positivas de fase aguda, entre las que se encuentra el fibringeno, los factores VII y VIII, el inhibidor del activador de plasmingeno, la glucoprotena av la antiquimiotripsina 04, la haptoglobina, la protena C reactiva, el amiloide A srico y el cido silico. Por otro lado, disminuye la concentracin de otras, las llamadas protenas negativas de fase aguda, como la albmina y la transferrina. Adems, recientemente se ha sugerido que la microalbuminuria pudiera ser tambin un componente de la respuesta de fase aguda. 215

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Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

La respuesta de fase aguda debe visualizarse como una respuesta protectora del hospedador ante los estmulos agresores tanto del ambiente como de los generados por el propio organismo. As, por ejemplo, la ceruloplasmina y la haptoglobina, protenas positivas de fase aguda, son antioxidantes que protegen al organismo contra los metabolitos txicos de oxgeno producidos en el sitio de lesin e inflamacin. Sin embargo, la activacin prolongada de la respuesta de fase aguda produce enfermedad en lugar de proteger contra el dao. En este contexto, a finales del decenio de 1990, el Dr. Pickup, del Departamento de Patologa Qumica del Hospital Guy en Londres, propuso que el origen de la diabetes tipo 2 y de algunas de sus complicaciones puede residir en los efectos a largo plazo de los estmulos ambientales que activan el proceso inflamatorio y de una adaptacin anormal del organismo a la respuesta de fase aguda. Las evidencias que apoyan esta hiptesis se han ido acumulando paulatinamente. En primer lugar, en los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen manifestaciones del sndrome metablico se han encontrado concentraciones elevadas de marcadores bioqumicos de la respuesta de fase aguda, tanto de citocinas como de protenas de fase aguda. Algunas citocinas, como las interleucinas 1 y 6, actan en el cerebro estimulando la produccin hipofisaria de hormonas diabetgenas, como la hormona ACTH y la GH, produciendo hipercortisolemia, un hallazgo comn en los pacientes con diabetes tipo 2 que favorece el desarrollo de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipertensin arterial y obesidad central. Adems, la elevacin de las citocinas incrementa los niveles sricos de triglicridos, la produccin de molculas de adhesin, la proliferacin del msculo liso vascular y el incremento de la permeabilidad endotelial, cambios que contribuyen a la aterognesis, a la formacin de microtrombos y a la aparicin de microalbuminuria. En forma adicional, TNF- inhibe la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de insulina, inhibicin implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina. Se ha documentado tambin que la elevacin del TNF- y la protena C reactiva se vincula de manera independiente con la hipomagnesemia. Si se tiene en cuenta que el magnesio participa en ms de 300 reacciones enzimticas del metabolismo de los carbohidratos y protenas y que es, al igual que el TNF- , un inhibidor de la cinasa de tirosina, es probable que la hipomagnesemia desempee un papel importante en la cadena de la respuesta de fase aguda. Finalmente, teniendo en cuenta que, in vitro, la insulina es un inhibidor de la sntesis de protenas de fase aguda, la resistencia a la insulina pudiera ser por s misma un mecanismo regulador de la respuesta de fase aguda. Estos hallazgos en su conjunto proveen las bases para entender las vas y mecanismos a travs de los cuales la respuesta de fase aguda puede contribuir al desarrollo de la diabetes tipo 2 y a la aparicin temprana de sus complicaciones. Es as que la produccin de citocinas desencadenada por un proceso inflamatorio crnico leve ejerce un efecto deletreo sobre la accin perifrica de la insulina y contribuye o es parcialmente la causa del desarrollo de algunas de las complicaciones asociadas con la diabetes, en particular de la aterosclerosis acelerada. No obstante las evidencias sobre la elevacin de los reactantes de fase aguda en el paciente con diabetes y en ausencia de los factores conocidos capaces de producir una respuesta inflamatoria, no se conoce an el origen de la inflamacin crnica leve, ni el porqu de la adaptacin anormal del organismo a la

11-Inflamacin y diabetes

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respuesta de fase aguda. Se ha especulado en diferentes direcciones al respecto y Pickup et al., proponen que algunas personas pueden ser genticamente propensas, metablicamente programadas en las etapas tempranas de la vida, o ambas, a desarrollar respuestas incrementadas al estrs y a los estmulos agresivos del ambiente. A este propsito se ha sealado que el bajo peso al nacer, los trastornos nutricionales in tero, o ambos, parecen desempear un papel importante en la reprogramacin de la respuesta endocrina al estrs. En otro contexto, se han aportado evidencias acerca de que los mediadores de la inflamacin son inducidos por glucotoxinas presentes en la dieta, los llamados productos finales de la glucosilacin avanzada, los cuales se forman de manera espontnea durante la reduccin de azcares, protenas y lpidos. Adems de su reactividad qumica, que los define como potentes agentes oxidantes, los productos finales de la glucosilacin avanzada son promotores de la produccin de TNF-, IL-6 y molculas de adhesin e incrementan los niveles sricos de protena C reactiva, lo que sugiere que, al menos en parte, el proceso inflamatorio asociado con la diabetes est mediado por oxidantes exgenos productores de estrs, como los productos finales de la glucosilacin avanzada. Entre los alimentos ms comunes generadores de productos finales de la glucosilacin avanzada se encuentran las carnes rojas, el pollo asado, los huevos cocidos, el queso, el pan blanco tostado, las pastas de harina (cocidas ms de 12 min) y el atn ahumado. Se calcula que la concentracin de productos finales de la glucosilacin avanzada en una comida "sana" puede ser de 12 a 22 millones de unidades, suficientes para inducir dao. Por otro lado, se ha sealado que el estmulo desencadenador de la inflamacin puede tener su origen en los adipocitos, los que secretan y responden de una manera muy activa a las atocinas, particularmente al TNF-, IL-1 e IL-6. En este contexto, se ha encontrado una asociacin independiente entre los niveles tanto de TNF-a como de protena C reactiva con la obesidad central, hallazgo que apoya la hiptesis de la participacin del tejido adiposo en la patognesis de la inflamacin. Finalmente, los autores de este captulo han planteado que un incremento en el roce endotelial generado por el aumento de la viscosidad sangunea relacionada con los picos posprandiales de glucosa pudiera desencadenar o contribuir en el desarrollo del proceso inflamatorio crnico leve en los pacientes con diabetes. Con base en las evidencias acumuladas, es recomendable usar antiinflamatorios no esteroideos a dosis bajas en los pacientes con diabetes, los que podrn ser tiles no slo en la prevencin de la enfermedad coronaria, sino que podran modificar favorablemente la evolucin de la enfermedad. De igual manera, el tratamiento agresivo de la resistencia a la insulina en forma temprana con metformina o glitazonas podra coadyuvar a reducir el estado de inflamacin crnica leve y, por ende, a reducir la posibilidad de progresin a la diabetes.
BIBLIOGRAFA Aijada A. Endothelium, inflammation and diabetes. Metabolic Syndrome & Relat Di-sord 2003;l:3-21.

218

Seccin IV-Hipertensin y resistencia a la insulina

Barker DJP, Hales CN, Fall CHD et al. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993;36:62-67. Barzilay JI, Abrham L, Heckbert SR et al. The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly. The Cardiovascular Health Study. Diabetes 2001;50:2384-2389. Barzilay JI, Freedland ES. Inflammation and its relationship to insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and endothelial dysfunction. Metabolic Syndrome & Relat Disord 2003;l:55-67. Campos SP, Baumann H. Insulin is a prominent modulator of the cytokine-stimulated expression of acute-phase protein genes. Mol Cell Biol 1991;12:1789-1797. Esposito K, Marfella R, Gigliano D. Stress hyperglycemia, inflammation, and cardiovascular events. Diabetes Care 2003;26:1650-1651. Esposito K, Nappo F, Gigliano F et al. Cytokine milieu tends toward inflammation in type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:1647. Esposito K, Nappo F, Marfella R et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by Hyperglycemia in humans. Circulation 2002;106:2067. Feirgold KR, Grunfeld C. Role of cytokines in inducting hyperlipidemia. Diabetes 1992;41(Suppl 2):97-101. Fernandez-Real JM, Broch M, Vendrell J et al. Insulin resistance, inflammation, and serum fatty acid composition. Diabetes Care 2003;26:1362-1368. Fernandez-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocrine Reviews 2003;24:278-301. Festa A, D'Agostino Jr R, Howard G et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;102:42-47. Freeman DJ, Norrie J, Caslake MJ et al., for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Diabetes 2002;51:1596-1600. Frohlich M, Imhof A, Berg G et al. Association between C-reactive protein and features of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2000;23:1385-1389. Guerrero RF, Rodrguez MM. Relation of C-reactive protein to features of the metabolic syndrome in normal glucose tolerant, impaired glucose tolerant, and newly diagnosed type 2 diabetic subject. Diabetes Metab 2003;29:65-71. Guerrero RF, Rodrguez MM. Relationship between serum magnesium levis and Creactive protein concentration, in non-diabetic, non-hypertensive obese subjects. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:469-474. Haffner SM. Do interventions to reduce coronary heart disease reduce the incidence of type 2 diabetes?. A possible role for inflammatory factors. Circulation 2001;103:346-347. Hotamisligil GS, Spiegelman BM. Tumor necrosis factor a: a key component of the obesity-diabetes link. Diabetes 1994;43:1271-1278. Krakoff J, Funahashi T, Stehouwer CDAet al. Inflammatory markers, adinopectin, and risk of type 2 diabetes in the Pima Indians. Diabetes Care 2003;26:1745-1751. Lin Y, Rjala W, Bergert JP et al. Hyperglycemia-induced production of acute phase reactants. J Biol Chem 2001;276:42077-42083. Manotvani A, Bussolino F, Intrano M. Cytokine regulation of endotelial function. FA-SEB J 1992;6:2591-2599. Mendall MA, Patel P, Ballam L et al. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study. Br J Med J 1996;312:1061-1065. Panes J, Kurose I, Rodrguez VMD et al. Diabetes exacerbates inflammatory responses to ischemia-reperfusion. Circulation 1996;93:161-167.

11-Inflamacin y diabetes

219

Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD et al. NIDDM as a disease of the innate immune system: Associaton of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome. Diabetologia 1997;40:1286-1292. Pickup JC. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia 1998;41:1241-4248. Pradhan A, Manson JE, Rifai N et al. C-reactive protein, interleukin-6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286:327-330. Ridker P, Hennekens CH, Buring JE et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-843. Rodrguez MM, Guerrero RE Elevated concentrations of C-reactive protein in subjects with type 2 diabetes mellitus are moderately influenced by glycemic control. J Endocrinol Invest 2003;26:216-221. Rodrguez MM, Guerrero RE Increased levis of C-reactive protein in non-controlled Type 2 Diabetic subjects. J Diabetes Complications 1999;13(4):211-215. Salas A, Panes J, Elizalde JI et al. Mechanisms responsible for the enhanced inflammatory response to ischemia-reperfusion in diabetes. Am J Physiol (Heart Circ Physiol 44) 1998;275:H1773-H1781. Spranger J, Kroke A, Mhlig M et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes. Results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Postdam Study. Diabetes 2003;52:812-817. Stuart J, George AJ, Davies AJ et al. Hematological stress syndrome in atherosclerosis. J Clin Pathol 1981;34:464-467. Thompson D, Harrison SP, Evans-Whicher JT. Insulin modulation of acute-phase protein production in a human hepatoma cell line. Cytokine 1991;3:619-626. Upritchard JE, Sutherland WHE, Mann JI. Effect of supplementation with tomato juice, vitamin E, and vitamin C on LDL oxidation and products of inflammatory activity in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:733-738. van Exel E, Gussekloo J, de Craen AJM et al. Low production capacity of interlekin-10 associates with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. The Leiden 85-Plus study. Diabetes 2002;51:1088-1092. Vassilopoulou-Sellin R. Endocrine effects of cytokines. Oncology 1994;8:43-46. Vlassara H, Cai W, Crandall J et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. PNAS 2002;99:15596-15601. Yokota T, Hansson GK. Immunological mechanisms in atherosclerosis. J Intern Med 1995;238:479-789.

SECCIN V

Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas

Contenido
12. El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus 13. Hemorreologta y diabetes mellitus

El laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus


Mara Cristina Revilla Monsalve Sergio Islas Andrade

La diabetes mellitus est constituida por un grupo heterogneo de trastornos caracterizados por hiperglucemia crnica relacionada con una accin inadecuada de la insulina, acompaada por gran cantidad de alteraciones bioqumicas y manifestaciones clnicas cuya naturaleza y gravedad dependen de la patogenia subyacente al estado diabtico, del grado de deficiencia de la accin de la insulina, de la participacin de los factores ambientales y del dao progresivo de diversos tejidos. La diabetes generalmente se diagnostica sobre bases clnicas, tomando en consideracin los sntomas y las complicaciones agudas o crnicas secundarias a los niveles de glucosa sangunea elevados. Sin embargo, es importante no perder de vista que el estado diabtico, aun cuando llena ciertos criterios diagnsticos, vara grandemente en la gravedad de sus manifestaciones clnicas iniciales y puede presentarse en forma repentina como una alteracin metablica potencialmente letal o, por el contrario, manifestarse con pocos o ninguno de los sntomas o signos clsicos y por ello escapar a la deteccin durante muchos aos. En la actualidad, el diagnstico se establece tomando en cuenta los sntomas (poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso) y una determinacin al azar de la glucosa plasmtica > 200 mg/100 ml (11.1 mmol/L) o una determinacin de glucosa plasmtica en ayunas (sin ingestin de caloras por lo menos durante 8 h) con valores > 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L) o niveles de glucosa > 200 mg/100 ml a las 2 h despus de una carga de 75 g de glucosa en agua (cuadro 12-1). Los criterios modificados en la actualidad incluyen valores normales de glucosa en 100 mg/100 ml (vanse los captulos 1 y 6). En apoyo al diagnstico a travs de las manifestaciones clnicas de la enfermedad se han aplicado diversas pruebas de laboratorio para confirmarlo o descartarlo, as como para vigilar adecuadamente los resultados del tratamiento y conocer las condiciones del paciente diabtico, de lo cual dependen su pronstico y calidad de vida. Es de suma importancia conocer la utilidad y limitaciones de cada una de las pruebas para una adecuada indicacin e interpretacin. En este captulo s223

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Seccin V-Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas Cuadro 12-1. Criterios diagnsticos Glucosa plasmtica al azar 200 mg/100 ml (11.1 mmol/L)* Glucosa en ayuno 126 mg/100 ml (7.0 mmol/L) Glucosa 2 h poscarga (75 g de glucosa) > 200 mg/100 ml (11.1 mol/L)

* Acompaada de sntomas.

lo se mencionan los aspectos relacionados con el control de laboratorio referente a la glucosa y otras pruebas. No se mencionan aspectos de lpidos ni de insulina, ya que el tema se toca en los captulos correspondientes. DIAGNSTICO Tolerancia a la glucosa La tolerancia a la glucosa es hasta el momento el mtodo de referencia para diagnosticar la diabetes; los criterios para realizarla son: Hacerla por la maana, despus de un ayuno de un mnimo de 8 h, durante el cual slo se puede ingerir agua. Indicar una dieta los tres das anteriores por lo menos con 200 g de carbohidratos diarios. El paciente debe mantenerse sentado durante la prueba, no fumar ni hacer ningn tipo de ejercicio. Se deben tomar en consideracin todos aquellos factores que interfieran con los resultados de la prueba (cuadro 12-2). Hay que tomar en cuenta cualquier respuesta adversa que se presente durante la prueba, como nuseas, diarrea, etctera. Antes de administrar la carga de glucosa es necesario tomar una muestra de sangre con el objeto de realizar la determinacin de los niveles de glucosa iniciales (bsales). Una vez que se conocen estos valores, se administran 75 g de glucosa disuelta en agua (o su equivalente de un hidrolizado de almidn) por va oral, a ingerir en 2 a 3 min (es recomendable administrar la glucosa fra

Cuadro 12-2. Factores que pueden interferir con la curva de tolerancia a la glucosa Cualquier situacin que altere el metabolismo de los carbohidratos, como lo es cualquier tipo de estrs, ayuno e inactividad fsica prolongada La ingestin de inhibidores de la monoaminooxidasa, propranolol, alcohol, salicilatos a grandes dosis, diurticos tiacdicos, anticonceptivos, estrgenos, glucocorticoides, catecolaminas, cido nicotnico, agentes simpaticomimticos, difenilhidantona Enfermedades subyacentes, como enfermedades pancreticas, pancreatectoma, hemocromatosis, fibrosis qustica, pancreatitis crnica Endocrinopatas, como sndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, aldosteronismo primario, glucagonoma

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para evitar las nuseas). Para los nios, la carga de glucosa debe ser de 1.75 g/kg de peso, hasta un mximo de 75 g. Para las mujeres embarazadas, la carga debe ser de 100 g, de acuerdo con el criterio de O'Sullivan y Mahan, que es el aceptado por el National Diabetes Data Group, o de 75 g, de acuerdo con el criterio de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), informacin con la que debe contar el mdico para la adecuada interpretacin de los resultados. Para el diagnstico slo se requiere la toma de otra muestra a las 2 h; las muestras intermedias cada 30 min no son necesarias. Con el objeto de obtener valores reales y no alterados por la gluclisis, la sangre se debe recolectar con un inhibidor de la gluclisis, como fluoruro de sodio (6 mg/ml de sangre total) y oxalato de sodio o heparina, si se va a utilizar sangre total o plasma para la determinacin. La muestra debe centrifugarse de inmediato, ya que los eritrocitos realizan un consumo de glucosa que puede alterar los valores reales. Una vez separado el suero o plasma, la determinacin de glucosa debe realizarse lo ms pronto posible o, en su defecto, mantener la muestra congelada hasta que se realice la determinacin. La determinacin de glucosa debe realizarse con mtodos de oxidasa de glucosa, deshidrogenasa de glucosa o hexo-cinasa. La tolerancia a la glucosa no es una prueba costosa ni riesgosa, pero es incmoda para el paciente porque debe acudir al laboratorio y permanecer en l durante un mnimo de dos y media horas. Actualmente se considera que las determinaciones que produzcan menos estrs al paciente (como determinacin de glucosa al azar o en ayunas) en presencia de sntomas hiperglucmicos, son suficientes para establecer el diagnstico y slo se debe recurrir a la prueba de tolerancia a la glucosa en personas con ausencia de sntomas o valores de glucosa ligeramente superiores a los normales, o cuando el diagnstico est en duda o se sospeche intolerancia a la glucosa. De hecho, un mnimo de 25% de los diabticos se puede diagnosticar sin realizarles la prueba de tolerancia a la glucosa. Una ventaja adicional de esta prueba es la posibilidad de establecer el diagnstico de intolerancia a la glucosa, la cual se define en trminos de los valores de glucosa a las 2 h despus de una carga de glucosa de 75 gramos. Determinacin de la glucosa en sangre, suero o plasma Se establece el diagnstico de diabetes si los valores de glucosa al azar, glucosa en ayunas o a las 2 h poscarga exceden los umbrales apropiados (> 200, > 126 y > 200 mg/100 mi, respectivamente) o si se presentan las tres condiciones. Si los valores en ayunas estn por debajo del umbral, el individuo se clasifica de acuerdo con el nivel de glucosa obtenido a las 2 h. Aquellos con respuestas inciertas (nivel alto en ayunas, pero normal a las 2 h o rangos de intolerancia a la glucosa) deben analizarse nuevamente hasta que su estado se defina. En la mayora de los pacientes con diabetes, especialmente en los de tipo 1, los niveles de glucosa fluctan sustancialmente a la misma hora del da en das sucesivos. Por ello, las determinaciones ocasionales de glucosa proveen una imagen incompleta y potencialmente engaosa del estado glucmico del paciente, no habiendo una buena correlacin entre las pruebas de glucosa posprandial, las tomas al azar y los niveles de hemoglobina glucosilada. En los pacientes con diabetes tipo 2, los cambios en los niveles de glucosa son ms

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estables de un da a otro y tienen un patrn similar a los que presentan los individuos sanos, aunque con valores ms altos; en ellos existe una correlacin entre las determinaciones de glucosa en ayunas y el nivel promedio diario de glucosa plasmtica y las determinaciones de hemoglobina glucosilada, de manera que una determinacin nica de glucosa sangunea, en especial si es en ayunas, provee una adecuada estimacin del control del estado diabtico. Esta variacin en los niveles de glucosa puede alterarse an ms en los pacientes que cambian su comportamiento para obtener resultados aceptables en los das de los exmenes, factores que deben ser considerados por el mdico para la interpretacin de los resultados de las determinaciones de glucosa. En los pacientes que reciben un tratamiento mnimo con insulina y que no se autovigilan la glucosa, la insulina puede ajustarse a travs de determinaciones repetidas de glucosa realizadas en tiempos determinados (ayunas y a las 16:00 h), aunque esta estrategia no detecta la hipoglucemia de la maana. Para los pacientes con diabetes tipo 2, la determinacin de glucosa plasmtica es razonablemente confiable para el control glucmico y es conveniente realizarla cada tres meses. En los pacientes recin diagnosticados y en la fase de ajuste de la dosis, es necesario realizarlas con mayor frecuencia, de manera ideal cada dos a cuatro semanas. Se recomienda que si el paciente est en tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina, los niveles de glucosa se controlen cada dos semanas. En pacientes con diabetes gestacional que son tratadas con dieta, la determinacin de glucosa se debe realizar en ayunas y 2 h despus de comer cada una a dos semanas, desde el momento del diagnstico hasta las 30 semanas de gestacin. Existen diferentes mtodos de laboratorio para realizar las determinaciones de glucosa en sangre, suero o plasma y es de suma importancia que el mdico conozca la tcnica a travs de la cual se realizan, ya que en la actualidad, los mtodos que utilizan O-toluidina o que dependen de la deteccin de sustancias reducidas en la sangre han sido reemplazados por mtodos enzimticos ms especficos, que utilizan, por ejemplo, la inmovilizacin de la oxidasa de glucosa sobre electrodos, mtodo que se basa en la generacin de una corriente elctrica cuando el oxgeno es liberado de la molcula de glucosa, o aquellos que utilizan la hexocinasa y la deshidrogenasa de glucosa. Para la realizacin e interpretacin de estas determinaciones se debe considerar, adems, que la sangre total conservada con fluoruro de sodio (para inhibir el metabolismo celular de la glucosa) muestra una cada inicial del contenido de glucosa hasta del 10% a temperatura ambiental, pero que es ms estable posteriormente. Se debe tener en cuenta, como ya se mencion, que los niveles de glucosa varan con el da, e incluso con la hora, y el tipo de muestra. La glucosa sangunea es 10 a 15% ms baja que la plasmtica si el hematcrito es normal, ya que los eritrocitos contienen menos glucosa que el plasma y la glucosa arterial, a concentraciones normales, es 7% ms alta que la lectura venosa correspondiente. Las concentraciones de glucosa en sangre venosa son ms bajas que las de sangre capilar debido a que la glucosa es extrada por los tejidos. El diagnstico de la diabetes gestacional es sumamente importante, ya que se presenta en 3% de los embarazos y es un padecimiento que afecta no slo a la madre, sino que est vinculado con hipoglucemia neonatal y macrosoma. Se sabe que cerca del 70% de las mujeres que desarrollan diabetes durante la ges-

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tacin la revierten despus del parto, pero el resto continan diabticas y la mayora desarrollar diabetes a una edad avanzada. La determinacin de glucosa se debe realizar a todas las mujeres gestantes entre las 24 y 28 semanas de gestacin y se debe considerar que la prevalencia de este padecimiento es 10 veces mayor en mujeres mayores de 24 aos. En estas pacientes, el diagnstico se complica por efecto del embarazo; los valores de glucosa en ayunas son menores que en el estado no gestacional, mientras que los estimulados con glucosa son mayores.

VIGILANCIA DEL CONTROL GLUCMICO

Una vez establecido el diagnstico, la vigilancia de la condicin diabtica es fundamental para el pronstico. Las complicaciones que acompaan a esta enfermedad, como son las alteraciones microvasculares del tipo de la nefropata y la retinopata; las macrovasculares, como la aterosclerosis coronaria, la cerebrovascular y la enfermedad vascular perifrica; los trastornos neuropticos, como la neuropata sensitivomotora, y las enfermedades vasculares y neuropticas mixtas, como las lceras del pie y de la pierna, as como la movilidad articular limitada y las alteraciones en el crecimiento, caractersticas estas dos de la diabetes tipo 2, son dependientes de los niveles de glucosa circulante y pueden evitarse o retrasarse llevando a cabo un estricto control glucmico. La diabetes es un padecimiento que se relaciona no slo con un trastorno en el metabolismo de los carbohidratos, sino tambin en el de las protenas y lpidos. Sin embargo, la vigilancia se enfoca a la glucosa, principalmente porque sta es fcil de medir y define el estado diabtico, adems de que se tiene un conocimiento clnico y bioqumico claro de la relacin que sta guarda con las complicaciones hsticas. La determinacin de los cuerpos cetnicos es un parmetro que se relaciona con el metabolismo de los lpidos y se utiliza en el control de rutina del paciente diabtico. Autovigilancia Obtener un control glucmico adecuado depende de una serie de factores. Uno de los principales es conocer los niveles de glucosa en diferentes tiempos, algo poco factible en el laboratorio o consultorio, por lo que las determinaciones realizadas por el propio paciente son de suma importancia. Hasta antes del advenimiento de la autovigilancia de la glucosa sangunea, conocer la glucemia dependa de las determinaciones que se realizaban espordicamente en el laboratorio o consultorio del mdico o de las pruebas que realizaba el paciente en la orina, las cuales eran poco confiables. Desde mediados del decenio de 1970, la autovigilancia se ha convertido en un componente esencial del control del paciente diabtico en general, pero sobre todo se utiliza para adecuar el tratamiento con insulina. La realizacin de las determinaciones de glucosa por el propio paciente ha permitido que ste se comprometa y conozca mejor la situacin de su enfermedad y por ello sea ms consciente de la necesidad de llevar una dieta adecuada y practicar ejercicio para complementar su tratamiento.

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La frecuencia con la que el paciente debe realizar las determinaciones depende del tipo de diabetes y del grado de control glucmico. Cuando el diabtico tipo 1 recibe un tratamiento mnimo con un rgimen de inyecciones constante, se recomienda una determinacin en ayunas para ajustar la insulina regular de la maana. La teraputica promedio requiere mediciones ms frecuentes; la glucosa en ayunas se utiliza para ajustar la dosis de insulina previa al desayuno y, si es necesario, la dosis de insulina intermedia de la noche. Una determinacin antes de la comida puede ser til para determinar qu tan adecuada fue la insulina intermedia de la maana y la necesidad de ajustar la insulina regular antes de la comida. Se requieren determinaciones adicionales cuando cambian las condiciones durante un viaje y en pacientes con hipoglucemia recurrente. En aquellos pacientes cuya ocupacin convierte a la hipoglucemia en especialmente peligrosa, como son los trabajadores de la construccin, los conductores o las personas que manejan equipos de alta precisin, se requieren determinaciones ms frecuentes. Los pacientes con un tratamiento intensivo de insulina que requieren ajustes frecuentes de la hormona para equilibrar los niveles de glucosa, la dieta y el ejercicio, deben realizarse determinaciones de glucosa antes de cada comida y al acostarse. Para los pacientes con diabetes tipo 2, la autovigilancia no se considera esencial, aunque debido a que algunos de ellos se tratan con insulina o agentes hipoglucemiantes orales, son vulnerables a la hipoglucemia, por lo que conviene que se realice por lo menos una determinacin diaria en ayunas. Se recomienda que todos los sujetos diabticos, sin importar el tipo de diabetes, realicen este tipo de mediciones al terminar de ejercitarse. Mientras ms cercanos a la normalidad quiera el paciente mantener sus niveles de glucosa, con ms frecuencia debe realizar la vigilancia. Esto cobra ms sentido en aquellos pacientes jvenes sin complicaciones y en mujeres diabticas que planean embarazarse o estn embarazadas, en quienes son convenientes siete determinaciones sanguneas al da, es decir, la determinacin en ayunas, antes y despus de 90 min de haber ingerido alimentos y antes de dormirse, ya que este dato es muy til para evitar la hipoglucemia nocturna. Este tipo de determinacin se realiza a travs de tiras reactivas cuyo cojinete contiene oxidasa de glucosa que cataliza la oxidacin de la glucosa a cido glucurnico y produce cantidades equimolares de perxido de hidrgeno, que es catalizado por una peroxidasa que acta como cromgeno al ser oxidada. La intensidad del color desarrollado es proporcional a la concentracin original de glucosa en la muestra de sangre y puede analizarse al comparar el color de la tira con una tabla estndar del contenedor de tiras (un procedimiento demasiado subjetivo) o leerse en un reflectmetro. Algunas tiras reactivas que utilizan oxidasa de glucosa para la determinacin manifiestan la reaccin por medios electroqumicos al insertar la tira en el equipo. Se deben preferir las determinaciones por medio de reflectmetros, ya que son mucho ms precisas que las determinaciones visuales. Si la prueba se realiza estrictamente de acuerdo con las indicaciones, los resultados de las mediciones sern exactos; sin embargo, en la prctica se ha visto que 50% de las lecturas que realiza el paciente son incorrectas, por lo que el entrenamiento es de singular importancia. Por lo anterior, los valores de glucosa obtenidos a travs de la autovigilancia deben validarse a travs de pruebas peridicas realizadas en el laboratorio.

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Para la interpretacin adecuada de los resultados es importante considerar que al paso de los aos se presenta un incremento gradual tanto de los niveles de glucosa en ayunas (1 a 2 mg/100 ml de aumento por cada decenio despus de los 50 aos de edad) como de los niveles posprandiales (a las 2 h aumenta de 5 a 10 mg/100 ml por cada decenio despus de los 50 aos de edad). A pesar de la importancia de llevar a cabo la autovigilancia de la glucosa sangunea, pocos son los pacientes que la realizan debido, entre otras causas, al dolor que produce la puncin del dedo para la obtencin de la muestra, al tiempo que se requiere para realizar la determinacin y al costo alto de las tiras, en particular si la lectura se realiza con un reflectmetro. Las tiras reactivas, aun aquellas cuya lectura se realiza con un reflectmetro, no deben utilizarse para establecer el diagnstico de diabetes, ya que se ha demostrado que un 20% de los resultados son falsos negativos. Determinacin de la glucosa en orina Hasta antes del advenimiento de la autovigilancia de los niveles de glucosa sangunea, las pruebas de glucosa en orina eran el principal mtodo utilizado por el paciente para vigilar sus niveles de glucosa. La glucosa se filtra libremente en el glomrulo y es absorbida activamente en el tbulo proximal. La absorcin es limitada, siendo el mximo lmite el umbral de glucosa renal, que est excedido cuando la concentracin de glucosa en sangre es en promedio > 180 mg/100 ml (10 mmol/L). La glucosuria se presenta cuando los niveles de glucosa en sangre exceden los 180 mg/100 ml y desde este rango las concentraciones de glucosa en orina deben ser proporcionales a la hiperglucemia. Un umbral bajo para la glucosa resulta en glucosuria en presencia de niveles normales de glucosa sangunea, situacin comn durante el embarazo. Por el contrario, en un paciente con un umbral renal alto puede existir hiperglucemia importante con pruebas de orina negativas. A pesar de ser una prueba barata, de sencilla aplicacin por el mismo paciente y sobre todo indolora, es poco confiable y conduce a conclusiones errneas porque: El umbral renal es alto en algunos individuos, como es el caso de los que han sido diabticos por largo tiempo, de manera que pueden presentar hiperglucemia importante sin glucosuria. El umbral es bajo en algunos individuos, como sucede en el embarazo y en los nios, de manera que pueden presentar glucosuria con concentraciones normales de glucosa. El umbral renal vara entre los diferentes pacientes, pero tambin cambia en el mismo individuo a travs del tiempo. El consumo de lquidos y la concentracin urinaria afectan los resultados. El resultado no refleja el nivel de glucosa en el momento de la toma, sino el promedio durante el tiempo en que se acumul en la vejiga. La disfuncin autnoma que conduce a hipotona, una situacin comn en la diabetes, resulta en una mezcla persistente de orina recin formada y de orina acumulada en la vejiga. Un resultado negativo no permite distinguir entre hipoglucemia, normoglucemia e hiperglucemia moderada (hasta 10 mmol/litro).

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Algunos medicamentos pueden interferir con la determinacin. Los pacientes de inicio reciente de la enfermedad cursan con hiperfiltracin glomerular que puede afectar el resultado. Aun en aquellos pacientes cuyo umbral renal a la glucosa sea conocido y aparentemente estable, la prueba de glucosa en orina no permite diferenciar entre hiperglucemia leve, euglucemia e hipoglucemia. Tal confusin es desmoralizante para los pacientes y puede comprometer la aparicin de complicaciones por un mal control de los niveles de glucemia. Aun cuando las determinaciones de glucosa en orina pueden ayudar a establecer directamente la glucosuria y proveer una cuantificacin de la excrecin diaria de glucosa, la glucosuria es slo una medicin semicuantitativa de la glucosa sangunea y refleja los niveles promedio de glucosa sangunea durante el tiempo en que se recolect la orina. La glucosuria no puede considerarse una prueba diagnstica, pues en ayunas es insensible (17%), aunque especfica (98%), y la determinacin poscarga slo es moderadamente sensible y especfica. Para la mayora de los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con dieta o hipoglucemiantes orales, la prueba de glucosa en orina, cuando se apoya con determinaciones regulares de hemoglobina glucosilada y determinaciones de glucosa en ayunas, es una forma razonable de vigilar el control. Existen diferentes mtodos para realizar esta determinacin. La prueba de Fehling detecta la presencia de sustancias reducidas en la orina, de las cuales la glucosa es una. Las pruebas inespecficas con el reactivo de Benedict se basan en la reduccin de una sal de cobre que produce un cambio de color (Clinitest) y las tiras con oxidasa de glucosa impregnada en un papel de filtro, una peroxi-dasa y un indicador de color en el que la glucosa urinaria se oxida para producir perxido de hidrgeno que cambia el color (Clinistix). Estas determinaciones se pueden realizar en orina de 24 h o en la primera orina de la maana. Por ser mtodos inadecuados para el control glucmico que slo aportan nociones del nivel de control, las pruebas en orina han sido reemplazadas por la vigilancia de la glucosa sangunea, pero se continan empleando en pacientes de edad avanzada que son incapaces o se niegan a realizarse las determinaciones en sangre y en los que no est indicado el control estricto de la glucosa, a pesar de que muchos parecen tener umbrales renales altos para la glucosa. En resumen, la determinacin de glucosa urinaria es una prueba totalmente inadecuada para garantizar un estricto control glucmico, pues adems de no detectar la hipoglucemia, carece de valor diagnstico y slo resulta til en aquellos pacientes cuya hiperglucemia est produciendo poliuria y como indicador de la necesidad de medir la concentracin de glucosa en sangre. Determinacin de cetonas Si bien la determinacin de glucosa urinaria ha sido totalmente sustituida por la determinacin de glucosa sangunea, la determinacin de cetonas urinarias contina aportando una informacin crtica de gran valor. Las cetonas urinarias, relacionadas con el metabolismo de los lpidos, proveen un indicador de la deficiencia absoluta o relativa de insulina y su deteccin oportuna previene contra una amenaza o establecimiento de cetoacidosis. Los niveles urinarios de

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cetonas de ++ o +++ son caractersticos de pacientes con diabetes tipo 1, pero es importante tener en cuenta que los ayunos prolongados o las enfermedades intercurrentes serias pueden inducir tales grados de cetosis en pacientes con diabetes tipo 2. Es recomendable que la determinacin de cetonas en los pacientes con diabetes tipo 1 se realice en los das crticos de la enfermedad y durante los periodos de hiperglucemia marcada. Los pacientes con diabetes tipo 2 por lo general son resistentes a la cetosis, pero es conveniente que todos los pacientes, independientemente del tipo de diabetes que padezcan, vigilen sus cetonas cuando presenten sntomas de cetoacidosis (nuseas, vmito, dolor abdominal) y cuando los niveles de glucosa sangunea estn consistentemente por arriba de 240 mg/100 ml (13.3 mmol/litro). La gestacin incrementa el riesgo de cetosis y las cetonas pueden afectar adversamente al producto, por lo que todas las mujeres embarazadas con diabetes, en especial las de tipo 1, deben recolectar la primera orina de la maana para la determinacin de cetonas, as como someterla a mediciones cuando su glucosa plasmtica exceda 150 mg/100 mililitros. Existen pruebas comerciales para detectar cetonas, las cuales se basan en el hecho de que el nitroprusiato produce un color prpura con el acetoacetato y tambin con acetona si el reactivo contiene glicina. Sin embargo, ninguna de las pruebas basadas en el nitroprusiato detectan 3-hidroxibutirato, que cuantitativamente es el cuerpo cetnico ms importante. En fecha reciente se introdujo en el mercado un mtodo de determinacin con tiras que utiliza la coloracin con nitroazul de tetrazoilo, pero su valor clnico no est totalmente claro. Las pruebas para determinar los niveles de cetonas urinarias son baratas, sencillas, estn disponibles en la forma antigua de tabletas (Acetest, que contiene nitroprusiato, glicina y fosfato disdico, especfico para la deteccin de -hidroxibutirato y acetoacetato) o en forma de una tira fcilmente cuantificable (Ketostix). Es importante sealar que se han comunicado resultados falsos positivos con los reactivos de nitroprusiato cuando los pacientes reciben medicamentos con sulfhidrilos (como captoprilo); asimismo, la exposicin al aire produce falsos negativos. Microalbuminuria-proteinuria Una de las complicaciones ms comunes en los pacientes diabticos es la nefropata, la cual evoluciona por varias fases interconectadas: 1) una fase temprana de anormalidades fisiolgicas de la funcin renal conocida como de microalbuminuria, 2) una fase clnica con proteinuria persistente y 3) una etapa final de insuficiencia renal. Al inicio se producen cambios estructurales en la microcirculacin, caracterizados por engrosamiento de la membrana basal endotelial, aumento del tejido mesangial y esclerosis del glomrulo; igualmente, se producen cambios funcionales, siendo la hiperfiltracin (aumento en la tasa de filtracin glomerular) el primero en presentarse. Esto puede acompaarse por un aumento en la fuga a travs de la membrana basal glomerular, con paso de albmina al filtrado glomerular y por tanto a la orina. La albuminuria es un signo temprano y de fcil deteccin en el diagnstico de neuropata diabtica en desarrollo, pero es necesario descartar otras causas de proteinuria.

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En condiciones normales, el glomrulo permite el paso de agua y molculas pequeas, como glucosa y urea, y retiene protenas mayores; as, las molculas de 2.0 nm pasan con rapidez, pero las protenas con un peso molecular > 40 000 daltones pasan con mucha dificultad. Las macromolculas como la albmina se reabsorben en el tbulo proximal, por lo que la concentracin de esta protena en la orina es mnima. En pacientes con diabetes, la membrana basal de los glomrulos se adelgaza, permitiendo as el paso de protenas de gran peso molecular, y pierde compuestos amnicos, lo cual modifica su carga elctrica y, por lo tanto, aumenta la filtracin urinaria de la albmina, que tiene una carga negativa a pH fisiolgico. Los cambios histolgicos caractersticos de la glomerulopata se dan en ms de 96% de los pacientes con diabetes tipo 1 con proteinuria y en aproximadamente 85% de los pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria y retinopata concomitantes. Un 30% de los pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria slo tienen una lesin renal no diabtica. Diversos estudios demuestran que 25 a 50% de los diabticos desarrollan enfermedad renal y requerirn dilisis, trasplante renal o ambos; adems, la mortalidad en estos pacientes con nefropata es 20 a 40 veces ms alta que la de pacientes sin nefropata. Por ello, es fundamental detectar oportunamente las alteraciones vinculadas con este padecimiento, por lo que se debe tener en cuenta que una gran proporcin de diabticos presenta velocidades elevadas de excrecin urinaria de albmina mucho antes de que se desarrolle la proteinuria clnica persistente. Esa etapa, la de microalbuminuria, se define como aquella en que se presenta un aumento en la velocidad de excrecin de la albmina que va de 30 a 200 mg/min (los valores en individuos sanos son de 1.5 a 20 mg/min, con una media de 6.5 mg/min). Se ha demostrado que la microalbuminuria es un factor de prediccin del desarrollo de nefropata clnica para pacientes con diabetes tipo 1 y se acompaa de un riesgo 20 veces mayor de progresin hacia la enfermedad renal en comparacin con los normoalbuminricos. El promedio de variacin diaria en la excrecin de la albmina es casi de 40% y es similar en individuos normales y diabticos, lo que exige que la clasificacin adecuada de la tasa de excrecin de albmina requiera de mltiples mediciones (por lo menos tres muestras de orina) tomadas en una semana. La microalbuminuria persistente se encuentra despus de un ao de evolucin en pacientes con diabetes tipo 1 y puede estar presente al diagnstico en pacientes con diabetes tipo 2. En enfermos con diabetes tipo 2 rara vez se presenta antes de cinco aos de evolucin y su frecuencia aumenta a partir de los 10 aos de iniciada la enfermedad. El significado de la microalbuminuria en pacientes con diabetes de fecha reciente es poco claro, pero en los pacientes con diabetes tipo 1 con cinco o ms aos de evolucin demuestra la consecuencia del dao renal definitivo. Una vez que se establece la microalbuminuria, la tasa de excrecin de albmina tiende a aumentar 15% por ao y tiene una duracin promedio de ocho a 10 aos. En el paciente diabtico descontrolado con hipertensin, la microalbuminuria aumenta 60% por ao. La primera evidencia de nefropata detectada en el laboratorio es la albuminuria > 300 mg en 24 h; no obstante, hay un amplio rango que va de 20 a 300 mg/da que escapa de la deteccin a travs de las pruebas de rutina, por lo que se han puesto en prctica pruebas capaces de detectar concentraciones menores de albmina urinaria que permitan una intervencin oportuna.

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Actualmente, las tcnicas de radioinmunoanlisis para detectar concentraciones bajas de albmina han sido reemplazadas por estudios ms rpidos, como la difusin radial, la inmunoturbidimetra, la electroforesis en gel, la inmunoelectroforesis, la inmunonefelometra y ELISA, todas las cuales facilitan las determinaciones de concentraciones muy bajas de albmina en el laboratorio. Las tcnicas ms utilizadas tanto por su sensibilidad como por su bajo costo son la nefelometra y la inmunosorbencia ligada a enzimas, que permiten detectar concentraciones incluso de 2 mg/mililitro. La determinacin de albmina se debe realizar con orina recolectada a una hora establecida, ya que as se puede calcular la velocidad de excrecin de la albmina. La muestra ms adecuada es la orina de 24 h, pero debido a las dificultades para recolectar la muestra, la relacin albmina/creatinina en la orina de toda la noche es una alternativa til. Se ha demostrado que esta determinacin se puede realizar en otro tipo de muestras: orina nocturna, orina de 3 h en la maana y primera orina de la maana corrigiendo el flujo urinario y la concentracin de creatinina. La determinacin de la microalbuminuria en la mayor parte de los laboratorios se realiza a travs de la fotometra de la reaccin antgeno-anticuerpo por el mtodo de punto final. La muestra adecuada para la determinacin con esta metodologa es la orina de 24 h, que se puede conservar hasta siete das a temperaturas de 2 a 8C sin que se alteren los valores. Con el objeto de conocer oportunamente la aparicin de esta enfermedad, es recomendable realizar la prueba cada dos meses. Hoy en da se cuenta tambin con pruebas para medir las tasas bajas de excrecin de albmina que permiten detectar la albmina urinaria en concentraciones de 24 mg/L a travs de tiras reactivas; stas cambian de color de acuerdo con la reaccin de una enzima unida a un anticuerpo. A su vez, la albmina urinaria es transportada cromatogrficamente a travs de la regin absorbente de la tira hasta la zona donde hay un amortiguador que permite las condiciones ptimas para la reaccin, en la que la albmina se une selectivamente a un conjugado soluble de anticuerpo-enzima, resultando en un complejo antgeno-anticuerpo-enzima. El exceso de molculas del conjugado anticuerpo-enzima se une a la albmina inmovilizada en la tira, y en la siguiente reaccin la actividad de la enzima separa el colorante rojo del sustrato amarillo para producir una reaccin de color cuya intensidad es proporcional a la concentracin de albmina en la orina. La tira se debe introducir durante 5 s en la orina y despus colocarse en posicin horizontal; la reaccin ocurre en 5 minutos. Pasado este tiempo, el color obtenido se compara con la tabla de color. Esta prueba es una determinacin semicuantitativa de la concentracin de albmina en cinco etapas: 0,10, 20, 50 y 100 mg/L, que tiene la ventaja de no ser afectada por factores como la presencia de cuerpos cetnicos o glucosa, las variaciones de pH o la contaminacin bacteriana. La muestra puede conservarse a una temperatura de 4C durante una semana en cualquier tipo de contenedor sin que se alteren los resultados. Esta determinacin se debe realizar en la primera orina de la maana, lo cual resulta definitivamente ms fcil para el paciente. Los estudios realizados para comparar los resultados obtenidos con la tira reactiva y los obtenidos por nefelometra demostraron que la primera tiene una sensibilidad del 86% y una especificidad del 97%, por lo que la utilizacin de

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esta prueba es recomendable. Se sugiere, sin embargo, que se realicen adicionalmente determinaciones de microalbuminuria en el laboratorio, sobre todo en aquellos pacientes descontrolados o con un largo tiempo de evolucin. Para la interpretacin de los resultados de la determinacin de microalbuminuria se debe tomar en cuenta que sta vara de un da a otro y que existe un coeficiente de variacin intraindividual en la excrecin de la albmina de 45%, por lo que los resultados deben confirmarse con pruebas repetidas. Tambin se debe considerar que la microalbuminuria puede deberse a otros factores, como estrs, infeccin y ejercicio. La presencia de hematuria, inclusive microscpica, es suficiente para invalidar la prueba, que no debe practicarse durante la menstruacin o si existen infecciones urinarias. Es importante sealar que para los pacientes con diabetes tipo 1, la deteccin de microalbuminuria tambin es un indicador de riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. Una vez que se detecta proteinuria persistente con valores > 500 mg/da, el pronstico sin tratamiento es malo. Aun cuando la filtracin glomerular puede seguir elevada al inicio de la proteinuria, en general disminuye en un 50% en tres aos y la creatinina srica y el nitrgeno ureico se elevan (> 2.0 y > 30 mg/100 ml, respectivamente). En un promedio de dos aos despus de que la creatinina se eleva, el 50% de los individuos progresa a insuficiencia renal terminal. El mtodo ms sencillo que se utiliza para detectar concentraciones ms altas de albmina en la orina es el empleo de tiras reactivas que utilizan anticuerpos monoclonales y que permiten detectar concentraciones de 300 a 500 mg/L, las cuales, para propsitos prcticos, representan una enfermedad renal irreversible. Es recomendable que durante los primeros cinco aos de la enfermedad se realice por lo menos una vez al ao un anlisis de orina y una determinacin de microalbuminuria, as como de las concentraciones de nitrgeno ureico y creatinina. Despus de cinco aos y luego de la pubertad se debe realizar, adems, una valoracin de la filtracin glomerular. Una vez detectada la microalbuminuria, la proteinuria o la elevacin de creatinina o nitrgeno ureico, se debe vigilar la funcin renal por lo menos tres veces al ao. La funcin renal puede valorarse a travs de diferentes pruebas. Probablemente el parmetro ms til es la determinacin de la tasa de filtracin glomerular, cuantificada por la tasa de excrecin de cido edtico marcado radiactivamente, una molcula que se filtra y no se absorbe. Para un individuo, la disminucin en la tasa de filtracin glomerular es lineal con el tiempo. La depuracin de creatinina puede ser un parmetro til cuando no es factible realizar las pruebas de filtracin glomerular. La creatinina plasmtica es otro parmetro importante para el seguimiento de la nefropata establecida y su aumento se relaciona tanto con un pobre control glucmico como con hipertensin. El valor recproco de una serie de mediciones de creatinina plasmtica refleja un descenso en la tasa de filtracin glomerular. Cuando los niveles de creatinina alcanzan 200 mmol/L, la etapa final de la insuficiencia renal puede esperarse en un promedio de 26 meses. Las medidas para interferir con la progresin de la insuficiencia renal deben establecerse antes que el paciente presente estos valores. Otras medidas, como el tratamiento de la hipertensin, retrasan el deterioro, aun con la enfermedad ya establecida.

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DETERMINACIONES DEL CONTROL GLUCMICO A LARGO PLAZO

Las concentraciones elevadas y prolongadas de glucosa en la sangre caractersticas de la diabetes provocan una modificacin qumica de las protenas tanto estructurales como de transporte. Estos cambios inicialmente originan alteraciones funcionales y posteriormente estructurales, las cuales pueden observarse en los tejidos. Los tiempos en los que ocurren estos cambios son variables y dependen de factores como la magnitud o la gravedad de la reaccin, la duracin de sta, la eficiencia de los mecanismos biolgicos de reparacin y la sensibilidad individual. Esta modificacin qumica de las protenas es conocida como glucosilacin y consiste en una reaccin lenta que ocurre en dos fases: 1. Glucosa + H2N-protena - -------- >- almidina + H2O (base de Schiff) rearreglo 2. Almidina ------------------ - cetoamina de Amadori El producto inicial, glucosa-protena, es lbil y se encuentra en forma de almidina. Esta primera reaccin es reversible, lo cual puede hacerse al disminuir las concentraciones de glucosa. Si las concentraciones elevadas de glucosa persisten, la doble unin de la almidina, que es sumamente inestable, se recompone a travs de una reaccin de transposicin lenta (rearreglo de Amadori) y se forma un complejo glucosa-protena de tipo cetoamina estable que ya no se descompone, que subsiste durante la vida de la protena y que slo desaparece por degradacin. La primera reaccin ocurre in vivo en minutos a horas. En cambio, la segunda es una reaccin que sucede muy lentamente en das o semanas. Es importante sealar que los carbohidratos que se unen a la hemoglobina son la fructosa 1,6-difosfato, la glucosa 6-fosfato y la glucosa, aunque en trminos generales se hable de glucosa. La velocidad a la que ocurre la glucosilacin est determinada por factores como temperatura, pH, concentracin y tipo de protena, concentracin de glucosa y tiempo de exposicin. Son muchas las sustancias que pueden reaccionar con la glucosa, pero son las protenas de transporte las que han demostrado tener un valor diagnstico o pronstico. Esto depende no slo de su fcil obtencin y de que tienen tiempos de vida y conversin bien definidos que permiten calcular su cintica de formacin, sino de que se conoce bien su cintica de desaparicin. Entre ellas, las que hoy se usan para conocer el valor integrado del promedio de las concentraciones de glucosa en sangre en un lapso determinado son la hemoglobina glucosilada y la albmina glucosilada, mejor conocida como fructosamina. Hemoglobina glucosilada Virtualmente toda la hemoglobina en circulacin est contenida en el eritrocito, el cual tiene un promedio de vida de 120 das. Durante la vida del eritrocito y debido a la permeabilidad de su membrana a la glucosa, la hemoglobina se incuba con la glucosa sangunea. Como sta es una sustancia reactiva, el resultado es la glucosilacin de los sitios receptivos de los aminocidos hemoglob-

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nicos. Si se toma en cuenta el promedio de vida del eritrocito, predominan aquellos que tienen entre 30 y 90 das de vida y como la glucosilacin depende de la concentracin integrada de la glucosa en el tiempo, la informacin que proporciona la medicin de la hemoglobina glucosilada es el valor integrado de las ocho semanas precedentes a la toma de la muestra. El fundamento de esta determinacin radica en el hecho de que se ha demostrado por cromatografa de intercambio catinico que una fraccin de la hemoglobina eluye o se encuentra en fase mvil antes que la fraccin principal (A [HbA]), que tiene carga positiva a pH neutro y que al colocarse en un campo elctrico se desplaza hacia el nodo con mayor rapidez; estas caractersticas le ganaron la denominacin de hemoglobina rpida. Bioqumicamente tiene una composicin de aminocidos idntica a la hemoglobina A (HbA), con la nica diferencia de que detenta una glucosa unida al grupo amino de la valina terminal de las cadenas beta. Esta fraccin est a su vez compuesta por tres subfracciones, HbAla, HbAlb y HbAlc, que eluyen a diferente velocidad. Cuando el carbohidrato unido es la fructosa 1,6-difosfato, la hemoglobina es la HbAlal; si es la glucosa 6-fosfato, la hemoglobina es la HbAla2, y si es la glucosa es la HbAlc; finalmente, si el azcar es desconocido, la hemoglobina es la HbAlb. El componente que se encuentra en mayor porcentaje es la HbAlc, que alcanza un valor de 60 a 80%. Se ha demostrado que la fraccin Alc es la menos afectada por la adicin de diversas sustancias, como narcticos, plomo y alcohol, y es ms resistente a factores como temperatura, por lo que su determinacin se considera como la ms confiable. En adultos sanos, entre el 5 y 10% de la hemoglobina circulante est glucosilada y de sta un poco ms de la mitad es Aa . Cuando los valores de glucosa se elevan, inicialmente hay un aumento de la fraccin lbil de la glucosilacin. De acuerdo con la duracin de la hiperglucemia y de otra serie de factores, una proporcin de esta fraccin reversible se glucosila. Cuando las concentraciones de glucosa se encuentran crnicamente elevadas, la proporcin del compuesto glucosilado es mayor, lo que significa que una mayor proporcin de la hemoglobina se glucosila y permanece en esa condicin hasta que es degradada. La interpretacin de las determinaciones de hemoglobina glucosilada dependen de la caracterizacin de las fracciones que se van a cuantificar. Los mtodos ms adecuados son aquellos que cuantifican especficamente la Alc. Es importante sealar que una de las desventajas de la determinacin de este parmetro bioqumico es que los valores de referencia difieren sustancialmente con el laboratorio y la metodologa, por lo que en sentido estricto no se cuenta con un mtodo de referencia para la hemoglobina glucosilada. Es importante que el laboratorio utilice mtodos que separen adecuadamente los productos glucosilados lbiles y que no incluyan otras protenas glucosiladas. Debido a que las fracciones lbiles son reversibles, estarn aumentadas con las concentraciones elevadas de glucosa sin ser realmente indicadoras del estado glucmico a largo plazo. La cuantificacin de hemoglobina glucosilada se basa en la proporcin o porcentaje total de hemoglobina que ha sido glucosilado, por lo que es una medida relativa que hace necesario utilizar una metodologa reproducible y llevar a cabo todas las determinaciones en un aparato confiable y preciso. Su utilidad clnica radica en que permite vigilar las condiciones del paciente en las ocho semanas precedentes bajo condiciones de vida reales y se ha utilizado para dis-

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criminar el diagnstico de diabetes de intolerancia a la glucosa. Es un criterio de la calidad del control de la diabetes, el cual brinda la posibilidad de conocer los efectos de los diferentes tratamientos; asimismo, se ha utilizado para realizar estudios de relacin entre glucosa sangunea y desarrollo de las complicaciones crnicas de la diabetes. Existen diferentes mtodos para realizar la determinacin de hemoglobina glucosilada, como electroforesis en gel, enfoque isoelctrico, baja presin, cromatografa lquida de intercambio inico de alta resolucin, inmunoanlisis, cromatografa de afinidad, cromatografa por intercambio catinico, captura inica y procedimientos colorimtricos. El uso de las diferentes metodologas y la fraccin que se determina hacen imposible la comparacin de los resultados obtenidos en diferentes laboratorios. Se ha visto adems que existe una interferencia con otras sustancias que no son glucosa, en particular con carbamilacin en la uremia, penicilina, aspirina en grandes cantidades y con los metabolitos en el alcoholismo y la adiccin al opio. Las variantes de hemoglobina tambin causan problemas. La hemoglobina fetal (HbF) corre cromatogrficamente junto con HbAj en algunos mtodos de electroforesis e intercambio inico. La presencia de HbS, que eluye con HbA, provoca valores elevados falsos, y HbC, que tambin coeluye con HbA, provoca valores bajos falsos. Las determinaciones en este tipo de pacientes se deben realizar con mtodos que permitan discriminar este tipo de interferencias, como es la cromatografa por afinidad, el enfoque isoelctrico o el radioinmunoanlisis. Es importante hacer notar que la HbF est aumentada en los pacientes con diabetes y que cerca del 7% de stos tiene ms del 10% de este tipo de hemoglobina en comparacin con la poblacin normal, en quien es del 2%. Otra interferencia con las determinaciones de este parmetro bioqumico se presenta en pacientes con anemia hemoltica, prdida aguda de sangre, esplenectoma y embarazo, procesos en los que hay un mayor recambio eritrocitario y por tanto una disminucin en la edad promedio de los eritrocitos, lo cual provoca una falsa disminucin de los valores de hemoglobina glucosilada. Se ha informado que la vitamina C y E reducen los valores de hemoglobina glucosilada, quiz al ejercer un bloqueo de la glucosilacin. La hipertrigliceridemia elevada y la ictericia pueden aumentar estos valores alterando la carga de la molcula. La comparacin de los valores de hemoglobina glucosilada con los valores de la prueba de tolerancia a la glucosa demuestra que puede utilizarse para discriminar entre los distintos tipos de diabetes mellitus independientemente del mtodo que se utilice, ya que los pacientes con valores de tolerancia a la glucosa alterados presentan valores de hemoglobina glucosilada intermedios similares al rango alto de los sujetos sanos. Por tradicin, se considera que la hemoglobina glucosilada refleja la concentracin de glucosa promedio de los 120 das precedentes y que los grandes cambios en el control de la glucosa no se acompaan por cambios en la hemoglobina glucosilada durante muchas semanas. En ltimas fechas se ha demostrado que los cambios recientes contribuyen ms que los distantes. El nivel de glucosa sangunea un mes antes de la toma de la muestra contribuye con cerca del 50% del valor de la hemoglobina glucosilada, mientras que el control de los tres a cuatro meses previos contribuye slo con 10%. Por ello, la rpida mejora inicial de los pacientes recin diagnosticados se acompaa por un decremento rpido de la hemoglobina glucosilada en los dos primeros meses, seguida de un descenso gradual a los cuatro meses.

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Debido a que la determinacin no se ve afectada por cambios agudos, tiene la ventaja de que la muestra se puede tomar a cualquier hora del da sin que se requiera la preparacin previa del paciente. La muestra de sangre total se puede conservar en refrigeracin a 4C hasta por una semana antes de realizar la determinacin o durante meses a -70C. De acuerdo con el equipo con que se cuente, la determinacin se realiza en una muestra de sangre obtenida con cido edtico que posteriormente ser hemolizada o en sangre capilar. Es recomendable realizar esta determinacin cada tres o cuatro meses (ya que este valor refleja la concentracin de las seis a ocho semanas anteriores) y complementarla con el control peridico de glucosa srica o sangunea. Es til para contribuir al control a largo plazo que constituye la base para poder realizar ajustes apropiados en el tratamiento, pero adems se relaciona con el control de las complicaciones como un factor de riesgo en el desarrollo de complicaciones hsticas (tisulares). Con esta determinacin se confirman las coincidencias o discrepancias entre los resultados de la autovigilancia que realiza el paciente y el verdadero grado de control. La determinacin de hemoglobina glucosilada es muy til en pacientes con diabetes gestacional, ya que contribuye a corroborar la autovigilancia de la glucosa sangunea o las determinaciones realizadas en el laboratorio. Puede no ser lo suficientemente sensible para niveles de glucemia considerados ptimos para el bienestar fetal (60 a 120 mg/100 mi), pero detecta salidas sustanciales de estos niveles. En el embarazo temprano de mujeres con diabetes tipo 1, esta determinacin ha demostrado ser un indicador de malformaciones congnitas, por lo que se recomienda su determinacin cada seis semanas (cuadro 12-3). Se ha establecido que el valor normal de hemoglobina glucosilada Alc es de 3 a 6% y que el de HbA1 es de 5 a 8%; en trminos absolutos, los valores de HbAj son 1 a 2% superiores a los de HbAlc y un 1% de cambio de los niveles de la HbAlc o de la HbA1 corresponde a un cambio en el promedio de la glucosa sangunea de 35 mg/100 ml (1.9 mmol/L). Si se considera que los niveles de glucosa sangunea tienden a aumentar con la edad aun en los individuos no diabticos, los valores de HbAlc de 8 a 9% en los pacientes de edad avanzada pueden relacionarse con un nivel aceptable de control. Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen valores promedio de HbAlc de 8 a 9% y de HbG de 10 a 11%, que corresponden a valores promedio de glucosa de 200 mg/ 100 ml (11.1 mmol/L). Los adolescentes presentan valores 0.5 a 1.0% mayores, con una glucosa sangunea de 20 a 40 mg/100 ml por arriba de los valores de los adultos. El 95% de los pacientes tienen HbAlc de 5 a 13% y HbG de 6 a 15%. Los pacientes recin diagnosticados o los mal controlados la presentan de 20 a 25 por ciento.
Cuadro 12-3. Ventajas de la determinacin de hemoglobina glucosilada

Evidencia la condicin glucmica de las seis a ocho semanas previas Es un criterio de calidad del control de la diabetes mellitus Valora los efectos de los cambios en la teraputica Valora la exactitud de la autovigilancia Identifica requerimientos de insulina en pacientes con riesgo de hipoglucemia Es til para discriminar el diagnstico de intolerancia a la glucosa En el embarazo temprano de mujeres con diabetes tipo 1 es un indicador de malformaciones
congnitas

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Mucho se ha discutido la posibilidad de que esta determinacin sustituya a la prueba de tolerancia a la glucosa, ya que se sabe que 50% de los pacientes pueden ser diagnosticados con esta prueba sin que se les realice la prueba de tolerancia a la glucosa, con slo un 3% de diagnsticos falsos. Fructosamina Las protenas sricas, entre las cuales la albmina se encuentra en mayor concentracin, tambin reaccionan con la glucosa para formar almidinas, que por un rearreglo de Amadori forman una cetoamina. La concentracin de la albmina glucosilada puede utilizarse como una medicin del control glucmico a largo plazo. El periodo que mide es el de la vida media de la albmina en circulacin, que es de 19 das, por lo que brinda informacin de la condicin glucmica de las dos a cuatro semanas precedentes. A esta prueba se le conoce comnmente como determinacin de fructosamina y aun cuando la fructosa-mina es el nombre genrico para el producto protena-cetoamina, debe referirse estrictamente como un anlisis de protena glucosilada. Las determinaciones se pueden realizar por mtodos colorimtricos, cromatografa de afinidad, mtodos cinticos e inmunoanlisis. Esta determinacin se basa en la capacidad de las fructosaminas para actuar como agentes reductores en solucin alcalina, distinguible de glucosa y otros agentes reductores. El principio de esta prueba es bastante sencillo: al suero se le adiciona amortiguador de carbonatos de pH 10.35 con nitroazul de tetrazolio, el cual se reduce a formazn, una sustancia que absorbe a 550 nm; los valores son de 2.1 a 2.8 mmol/L. En la actualidad esta determinacin se lleva a cabo en forma automatizada en los analizadores que se encuentran en el mercado. Se han comunicado numerosas interferencias, incluida lipemia, concentraciones elevadas de bilirrubina y ascorbato, hemolisis, cido rico y uremia. Se ha demostrado que no hay interferencia con lipemia, cido rico, bilirrubina hasta 2 mg/100 mi, hemoglobina hasta 100 mg/100 ml y cido ascrbico hasta 3 mg/100 mi. Para la interpretacin de los resultados tambin se debe tener en cuenta que el dobesilato de calcio y la alfametildopa generan valores demasiado elevados. El resultado tambin es dependiente de la concentracin de albmina y existen argumentos a favor y en contra sobre la necesidad de corregir los valores de fructosamina con los valores de albmina srica. Los resultados muestran una correlacin lineal con la concentracin de protena total, disminuyendo en cerca del 1% por cada gramo de albmina en las muestras de plasma. Se expresa mejor corregido para el contenido total de protena de la muestra o como una relacin con la albmina. Las alteraciones en el contenido de protena durante la gestacin plantean un problema terico; sin embargo, la medicin de fructosamina es clnicamente til. En la actualidad es posible corregir algunas de las interferencias con el uso de un estndar secundario de albmina glucosilada y con la incorporacin de un detergente a la mezcla de reactivos para aumentar la linealidad y eliminar los efectos de matriz de protena y la interferencia debida a la lipemia; la adicin de uricasa elimina la interferencia por cido rico. Los equipos disponibles en el mercado ya incorporaron estos elementos para corregir cualquier posible interferencia.

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Los estudios demuestran que los valores de fructosamina se correlacionan bien con los de hemoglobina glucosilada en la diabetes estable, pero no lo hacen tanto cuando el control se altera en forma marcada la semana anterior a la determinacin. Debido a que la prueba tiene buena precisin, bajo costo y se puede realizar en forma automatizada, se ha propuesto como una alternativa a la hemoglobina glucosilada en la vigilancia del control glucmico del paciente diabtico, sobre todo en aquellos casos en los que se requiere informacin sobre el control en un periodo menor, como sera el caso de la diabetes gestacional. Es importante considerar que el estrs intenso, las infecciones serias, las dietas inadecuadas y los infartos miocrdicos pueden inducir hiperglucemias de corta duracin en sujetos normoglucmicos. En tales circunstancias la hemoglobina glucosilada o la fructosamina srica pueden ser valiosas para determinar los niveles de glucosa en las semanas precedentes (cuadro 12-4). La determinacin se puede realizar en suero o en plasma heparinizado o con cido edtico. En individuos sanos se ha determinado un rango entre 205 y 285 umol/litro. A pesar de las ventajas de esta prueba sobre la hemoglobina glucosilada en el control a largo plazo, no ha sustituido a esa determinacin, es poco solicitada y ni siquiera ha sido montada en la mayor parte de los laboratorios clnicos de Mxico. Una razn probable para explicar este hecho es la falta de informacin con la que cuenta el mdico sobre esta prueba. Existen otras protenas glucosiladas que han demostrado ser tiles para vigilar el control glucmico, como es el caso del fibringeno, que refleja el promedio de la glucosa sangunea en un periodo de dos a tres das; no obstante, este estudio no se ha difundido en forma amplia y no se ha incluido dentro de los estudios con los que cuenta un laboratorio de rutina. 1,5-Anhidroglucitol srico El poliol 1,5-anhidro-D-glucitol (1,5-AG) es un monosacrido de 6 carbonos, que es la forma 1-desoxi de la glucopiranosa, un anlogo natural de la glucosa. El 1,5-AG circulante se deriva sobre todo del alimento, existe en grandes cantidades en el organismo y se degrada y metaboliza en forma mnima. Los niveles se encuentran entre 90 a 200 umol/L en sujetos sanos, pero se reducen en pacientes diabticos debido a que la absorcin renal de 1,5-AG es inhibida competitivamente por la glucosuria inducida por la hiperglucemia. En los individuos con un excelente control glucmico, la velocidad de recuperacin diaria de la 1,5-AG es constante (0.3 ug/ml al da). Debido a que existe en grandes cantidades en el organismo, su concentracin se afecta en forma mnima por la ingesta de alimento. La correlacin que existe entre la reduccin de 1,5-AG s-

Cuadro 12-4. Ventajas de la determinacin de tructosamina

Evidencia el nivel medio de glucemia en los 10 a 20 das anteriores a la toma de la muestra Responde rpidamente a los cambios en la teraputica Es un criterio para establecer las condiciones del control de la glucemia Es clnicamente til en la vigilancia de la diabetes gestacional

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rica y la cantidad de glucosa excretada en la orina permite que esta determinacin sea un indicador adecuado de glucemia. Se ha sugerido que la concentracin de 1,5-AG puede cambiar significativamente en uno a dos das de acuerdo con el cambio en la glucosuria; no obstante, la mayor parte de los estudios realizados considera que es un indicador adecuado del estado glucmico de las dos a cuatro semanas previas, con la ventaja adicional, dada su sensibilidad, de ser un indicador de hipoglucemia. Ya que la determinacin de 1,5-AG se afecta menos por variaciones metodolgicas y puesto que no participa en el fenmeno de glucosilacin (en el que existe variacin individual a la glucosilacin/desglucosilacin), se trata de una prueba mucho mejor que la hemoglobina glucosilada y la fructosamina para identificar el estado glucmico. Existen actualmente equipos automatizados que realizan estas determinaciones; a pesar de ello, esta prueba no ha tenido la difusin adecuada en Mxico, por lo que todava no est disponible en todos los laboratorios. Pptido C El pptido C est formado por 31 aminocidos, se libera durante el procesamiento de la proinsulina, es almacenado en los granulos de las clulas beta y cosecretado con la insulina por exocitosis. Se cree que carece de actividad biolgica, pero existen grandes controversias en este sentido, ya que evidencias recientes sugieren que puede ejercer efectos extrapancreticos. En la rata se ha demostrado la presencia de receptores especficos para el pptido C en insulinomas. Se ha demostrado tambin que inhibe la secrecin de insulina y glucagon. A pesar de todos los estudios realizados a la fecha, se requieren muchos ms para demostrar el papel del pptido C en la modulacin de la secrecin hormonal de los islotes pancreticos. La secrecin del pptido C es un ndice de la masa de clulas beta y la secrecin de insulina puede demostrarse al medir el pptido, que es secretado en las clulas pancreticas en relacin molar con la insulina, pero est ausente en los preparados comerciales de insulina, por lo que es un marcador invaluable de la produccin endgena de insulina. Es un importante auxiliar para determinar si los pacientes con diabetes tipo 2 requieren insulinoterapia, ya que si aumenta en paralelo con la hormona durante el ayuno supervisado, debe descartarse la administracin de la misma. Los valores normales del pptido C deben situarse por debajo de 1.2 ng/ml. Las determinaciones se pueden realizar por diferentes mtodos, entre los cuales la cromatografa y el radioinmunoanlisis son los ms utilizados en los laboratorios mexicanos. No obstante y a pesar de su utilidad, no es una prueba con mucha demanda.
SUGERENCIAS PARA LA VALORACIN DEL PACIENTE DIABTICO POR MEDIO DEL LABORATORIO

La determinacin de hemoglobina glucosilada debe realizarse por lo menos dos veces al ao en los pacientes con diabetes tipo 2 y cuatro veces al ao en los pacientes tratados con insulina o con diabetes tipo 1 o en aquellos que tienen un mal control metablico.

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Una determinacin de glucosa en ayunas es til para conocer el control glucmico de pacientes con diabetes tipo 2, as como la determinacin posprandial a las dos horas. El valor de una determinacin de glucosa al azar se deriva de que constituye una prueba til para compararla con los valores obtenidos por el paciente a travs de la autovigilancia. Los triglicridos, el colesterol total y las LDL y HDL deben determinarse una vez al ao en adultos (si estn controlados y no muestran hiperlipidemia) y cada dos aos en nios. En aquellos pacientes con diagnstico de dislipidemia, las determinaciones se deben realizar con mayor frecuencia para vigilar la respuesta a la teraputica. El examen general de orina completo (glucosa, cetonas, protenas y sedimento) debe realizarse una vez al ao. Si el sedimento es anormal, se debe indicar un urocultivo. Despus de cinco aos de evolucin de la diabetes o despus del inicio de la pubertad, la excrecin total de protena debe medirse, de manera ideal, cada ao por mtodos que detecten microalbuminuria. Si se detecta proteinuria, se debe medir la creatinina srica y determinar la depuracin de creatinina en orina de 24 horas. Durante las etapas agudas de la enfermedad, la glucosa sangunea y las cetonas urinarias deben medirse con mayor frecuencia (c uadro 12-5).
Cuadro 12-5. Pruebas tiles para vigilar la diabetes mellitus Tipo de diabetes mellitus Autovigilancia Glucosa en orina Cetonas Determinacin de glucosa en el laboratorio Confirmar autovigilancia Confirmar autovigilancia Confirmar autovigilancia Esencial para la mayora de los pacientes, confirma autovigilancia Confirma autovigilancia Esencial para la mayora de los pacientes, confirma autovigilancia Lpidos Necesaria Necesaria Necesaria

Tipo 1 Teraputica Esencial para mnima prevenir hipoglucemia Teraputica til para ajustar intermedia la dosis de insulina Teraputica Imprescindible intensiva Tipo 2 til en pacientes con sulfonilurea e insulina Pregestacional Imprescindible

No recomendable Esencial para prevenir cetoacidosis No recomendable Esencial para prevenir cetoacidosis No recomendable Esencial para prevenir cetoacidosis Utilidad relativa en pacientes con tratamiento diettico Inapropiada Sin utilidad Esencial para prevenir cetoacidosis Esencial para prevenir cetoacidosis Esencial para prevenir cetoacidosis

Necesaria

Necesaria Necesaria

Gestacional Necesaria

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BIBLIOGRAFA ADA Position Statement. Urie glucose and ketone determinations. Diabetes Care 1996;19(Suppl 1):35. Akanuma Y, Morita M, Fukuzawa N et al. Urinary excretion of 1,5-anhidroglucitol accompanying glucose excretion in diabetic patients. Diabetologia 1988;31:831-835. Alien KR, Hamilton AD, Bodansky AJ et al. Prevalence of hemoglobin variants in a diabetic population and their effect on glycated hemoglobin measurement. Ann Clin Biochem 1992;29:426-429. American Diabetes Association. Manejo Mdico de la Diabetes Insulinodependiente (tipo I). 2a ed. Alexandria: American Diabetes Association Inc., 1994;120-150. American Diabetes Association. Manejo Mdico de la Diabetes No Insulinodependiente (tipo II). 3a ed. Alexandria: American Diabetes Association Inc., 1994;64-86. American Diabetes Association. Position Statement. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 1996;19(Suppl):8-15. Amiel SA, Gale EAM. Diagnostic tests in diabetes mellitus and hypoglycemia. En: Bouloux MG, Rees LH (eds). Diagnostic tests in endocrinology and diabetes. London: Chapman & Hall Medical, 1994;187. Ardawi MSM, Nasrat HN, Mira SA et al. Comparison of glycosylated fibrinogen, albumin and hemoglobin as ndices of blood glucose control in diabetic patients. Dia-bet Med 1990;7:819-824. Armbruster DA. Fructosamine: structure, analysis and clinical usefulness. Clin Chem 1987;33:2153-2163. Ashby JP, Frier BM. Is serum fructosamine a clinical useful test? Diabet Med 1988;5:118-121. Baker JR, O'Connor JP, Metcalf PA et al. Clinical usefulness of estimation of serum fructosamine concentration as a screening test for diabetes mellitus. Br Med J 1983;287:863-867. Carpenter MW, Coustan DR. Criteria for screening tests for gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 1982;768:144. Ceriollo A, Giugliano D, Quantro A et al. Vitamin E reduction of protein glycosylation in diabetes: new prospect for prevention of diabetic complications. Diabetes Care 1991;14:68-72. Chan AYW, Cockram CS, Swaminathan R. Effect of delay in separating plasma for glucose measurement upon the interpretation of oral glucose tolerance tests. Ann Clin Biochem 1990;27:73-74. Cristenson RH. Diatrac glycated hemoglobin Ale test, clinical and laboratory valu. Beckman Suppl. E-P 1991;1-12. Csako G. False-positive results for ketones with mesma and other free sulfhydryl compounds. Clin Chem 1987;33:289-292. Davidson MB. The effect of aging on carbohydrate metabolism. A review of the English literature and a practical approach to the diagnosis of diabetes mellitus in the elderly. Progr Endocrinol Metab 1979;28:688-705. Davie SJ, Gould BJ, Yudkin JS. Effect of vitamin C on glycosylation of proteins. Diabetes 1992;41:167-173. Feldt-Rasmunsen B, Mathiesen E, Deckert T. Effect of two years of strict metabolic control on progression of incipient nephropathy in insulin dependent diabetes. Lancet 1986;2:1300. Gatling W, Rnight C, Hill RD. Screening for early diabetic nephropathy: which samples to detect microalbuminuria. Diabetic Med 1985;2:451-455. Goldstein DE, Little RR, Lorenz RA et al. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care 1995;18:896-909. Goldstein DE, Little RR, Wiedmeyer HM et al. Glycated hemoglobin methodologies and clinical applications. Clin Chem 1986;32:B64-70.

244

Seccin V-Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas

Gordon A, Glasser B, Wald M et al. Glycosylated serum protein levis assayed with highly sensitive immunoradiometric assay accurately reflect glycemic control of diabetic patients. Diabetes Care 1992;15:645-650. Hayford JT, Weydert DA, Thompson RG. Validity of urie glucose measurements for estimating plasma glucose concentration. Diabetes Care 1083;6:40-44. Henrichs HR, Lehmann P, Vorberg E. An improved fructosamine assay for monitoring blood glucose control. Diabet Med 1991;8:580-584. Islas AS. Diabetes mellitus, ventajas de la nueva clasificacin. Rev Med (IMSS) 1997;35(4):321-325. Johnson RN, Metcalf PA, Baker JR. Fructosamine: a new approach to the estimation of serum glycosylprotein. An ndex of diabetic control. Clin Chem Act 1982;127:87-95. Keen H, Barnes DJ. The diagnosis and classification of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. En: Pickup J, Gareth W (eds). Textbook of Diabetes. London: Blackwell Science, 1997;1. Kitabchi AE, Duckworth WC, Stentz FB. Insulin synthesis, proinsulin and C-peptides. En: Rifkin H, Porte D, Jr (eds). Diabetes mellitus: theory and practice, 4* ed. New York: Elsevier, 1990;71. Koskinen LK, Lantela JK, Koivula TA. Fetal hemoglobin in diabetic patients. Diabetes Care 1994;17:828-831. Lloyd DR, Nott M, Marples J. Comparison of serum fructosamine with glycosylated serum protein (determined by affinity chromatography) for the assessment of diabetic control. Diabet Med 1985;2:474-478. Malone JI, Rosenbloom AL, Grgic A et al. The role of urie sugar in diabetic manage-ment. Am J Dis Child 1976;1340:1324-1327. Manegold Ch, Hasslacher Ch, Wahl P. Micral-test a new semi-quantitative rapid test for detection of microalbuminuria. Recent Progr Clin Chem. Annual Meeting of the Germn Diabetes Association. Dusseldorf, May 24-26,1990. Mathiesen ER, Oxenball B, Johansen K et al. Incipient nephropathy in the type I (insulin dependent) diabetes. Diabetologia 1984;26:406. McCance DR, Coulter D, Smye M et al. Effect of fluctuations in albumin on serum fructosamine assay. Diabetic Med 1987;4:434-436. Mndez JD. Glucosilacin de hemoglobinas. Rev Med IMSS 1994;32:183-185. Morgensen CE. Progression of nephropathy in long term diabetes with proteinuria and effect of initial antihypertensive treatment. Scand J Clin Lab Invest 1976;36:383-388. O'Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964;13:278. Ohlsen P, Danowski TS, Rosenblum DH et al. Discrepancies between glycosuria and ho-me estimates of blood glucose in insulin treated diabetes mellitus. Diabetes Care 1980;3:178-183. Palmer JP, McCulloch DK. Prediction and prevention of IDDM-1991. Diabetes 1989;40:943-947. Pickup J. Diabetic control and its measurement. En: Pickup J, Gareth W (eds). Textbook of Diabetes. London: Blackwell Science, 1997;30. Pitknen E. 1,5-Anhidro-D glucitol- a novel type of sugar in the human organism. Scand J CU Lab Invest 1990;50(Suppl 201):55-62. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-1197. Revilla MC. Pruebas de laboratorio tiles para el control de la diabetes mellitus. Hemoglobina glucosilada. Rev Med (IMSS) 1995;33(5):501-504. Schmidt FH. Enzymatische teste zur schnell diagnose. En: Beringer (ed). International Donau Symposium Diabetes Mellitus 3. Vienna: Springer Verlag 1973:567. Tattersall R, Gale E. Patient self-monitoring of blood glucose and refinements of con-ventional insulin treatment. Am J Med 1981;70:177-182.

12-EI laboratorio clnico y su utilidad en el paciente con diabetes mellitus

245

Toyota T, Abe K, Kudo M et al. Inhibitory effects of synthetic rat C-peptide on insulin secretion in the isolated perfused rat pncreas. Tohoku J Exp MeD 1975;;117:79-83. Trevisan R, Viberti C. Pathophysiology of diabetic nephropathy. En: LeRoith D, Taylor S, Olefsky K (eds). Diabetes Mellitus. A Fundamental and Clinical Text. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996;727. Trinder P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen receptor. Ann Clin Biochem 1969;6:24. Tuttleman M, Lipsett L, Harris MI. Actitudes and behaviors of primary care physicians regarding tight control of blood glucose in IDDM patients. Diabetes Care 1993;16:765-772. Van Dieijen-Visser MP, Seynaeve C, Brombacher PJ. Influence of variations in albumin or total protein concentration on serum fructosamine concentration. Clin Chem 1986;32:1610. Viberti C, Jarrett RJ, Mahmud U et al. Microalbuminuria as a predictor of clinical neph ropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1982;l:430. Wahren J. Does C-peptide have a physiological role? Diabetologia 1994;37(Suppl 2):599607. Weiner CP, Faustick MW, Burns J et al. Diagnosis of gestational diabetes by capillary blood samples and a portable reflectance meter. Derivation of threshold values and prospective validation. Am J Obstet Gynec 1987;156:1085-1089. Weir GC, Singer DE, Nathan DM. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 1994;17:1514-1522. WHO Study Group. Diabetes mellitus Technical report No 727. World Health Organization. Geneva, 1985. Wojcikowski CZ, Maier V, Dominiak K et al. Effects on synthetic C-peptide in normal and diabetic rats. Diabetologia 1983;25:288-290. Yamanouchi T, Akanuma Y. Serum 1,5 anhidroglucitol (1,5AG): a new clinical marker for glycemic control. Diabetes Res Clin Pract 1994;24(Suppl):S261-268. Yamanouchi T, Kawasaki T, Sekino N et al. Clinical usefulness of serum 1,5-anhidroglucitol in monitoring glycemic control. Lancet 1996;347:1514-1518. Yamanouchi T, Tachibana Y, Akanuma H et al. Origin and disposal of 1,5-anhidroglucitol, a major polyol in the human body. Am J Physiol 1992;263:E268-273.

Hemorreologa y diabetes mellitus

Adolfo Chvez Negrete Blanca Chong Martnez

CONCEPTOS HEMORREOLGICOS

En los ltimos decenios, la hemorreologa ha despertado gran inters y alcanzado relevancia en diferentes reas de la medicina por el impacto que ha tenido en estudios sobre la microcirculacin. Hoy se sabe que las alteraciones en el flujo sanguneo participan en la presentacin de aterosclerosis, isquemia e hipertensin arterial. Si bien el avance tecnolgico ha permitido facilitar y precisar el perfil hemorreolgico en diversos padecimientos, al igual que otras variables biolgicas, su resultado depende de muchos factores, por lo que en ocasiones no es posible asegurar si tales desviaciones son causa o consecuencia de la enfermedad. A pesar de ello, la viscosidad sangunea ha mostrado ser un marcador constante cuya implicacin clnica se est analizando hoy en da con ms cuidado. Debido al incremento en la prevalencia mundial de diabetes, en especial en algunos pases latinoamericanos, incluido Mxico, el estudio de las desviaciones hemorreolgicas ha cobrado gran importancia, sobre todo porque parecen predecir algunas de las complicaciones ms frecuentes en la diabetes. Si bien en ediciones anteriores de este libro se han descrito algunos conceptos generales de hemorreologa, en la presente slo se retoman los relacionados con los avances ms recientes. Cabe recordar que desde el punto de vista hemorreolgico existen tres factores que determinan el flujo sanguneo, es decir, el radio del vaso, la presin de perfusin y la hemoviscosidad. De esta ltima depende la circulacin sangunea en los vasos de grande y mediano calibres, mientras que la viscosidad plasmtica y las propiedades fsicas intrnsecas de los eritrocitos y los leucocitos influyen particularmente en el flujo capilar. Cuando un lquido fluye por un tubo o capilar forma dos capas: una interna y otra externa. La interna es la porcin central y la externa es la porcin perifrica que est en contacto con las paredes vasculares. Hay una notable diferencia entre sus velocidades de flujo: la porcin central avanza ms rpido
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13-Hemorreologa y diabetes mellitus

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(se le denomina flujo laminar; en ingls shear rate); la porcin perifrica avanza con lentitud por el esfuerzo de friccin ejercido sobre las paredes del vaso (se le denomina flujo friccional; en ingls shear stress). La viscosidad es la relacin que existe entre los flujos laminar y friccional; se expresa con esta igualdad: Viscosidad = Flujo friccional (shear stress)/Flujo laminar (shear rate) La unidad internacional para definir el shear stress es el Pascal (Pa). Un Pascal es igual a un Newton por metro cuadrado (N x m2) y 10 dinas por centmetro cuadrado expresadas en centmetros-gramo-segundo (cm x g x s). Por su parte, el shear rate es el gradiente de la velocidad entre dos puntos (m x s"1) dividida entre la distancia recorrida (m), por lo que las unidades de shear rate quedan como el recproco de un segundo (s-1). As, finalmente, la unidad de viscosidad es mPa x segundo. Hagen Poiseuille demostr que existe una relacin inversa entre la viscosidad y el flujo sanguneo y que el flujo de un lquido a travs de un conducto depende de la presin y de la resistencia que ejerce el tubo por el que circula. As: Gradiente de presin (P 1 P 2) x radio del tubo4 Velocidad del flujo = -------------- ; --------------- . _ . , _ _ -----Largo del tubo x viscosidad del fluido donde P1 - P2 es la diferencia entre la presiones inicial y final. El agua es un lquido newtoniano y su viscosidad es de 1, ya que carece de shear stress, puesto que no tiene partculas que se friccionen entre s o contra las paredes del contenedor o tubo por donde circula. Esta caracterstica es similar mas no igual a la del plasma, ya que contiene protenas que incrementan su viscosidad a 1.6. Los lquidos no newtonianos o emulsiones, como la sangre, son aquellos que contienen partculas que se friccionan entre s, provocando shear stress sobre las paredes del vaso. La viscosidad y la velocidad del flujo de la sangre analizada a travs del shear stress que la sangre ejerce sobre las paredes del vaso friccionan el endotelio, produciendo mediadores vasoactivos, como la prostaciclina y el xido ntrico, a travs de mecanorreceptores endoteliales. Dichos mediadores son indispensables para mantener un flujo nutricio vascular aun en condiciones de hemodilucin extrema. Esto quiere decir que si bien los eritrocitos son los encargados del transporte de oxgeno de los capilares al tejido, tambin participan como parte fundamental en el sostenimiento de la viscosidad sangunea necesaria para mantener los capilares abiertos a travs de la liberacin de xido ntrico. Una pequea modificacin en la viscosidad puede mermar las condiciones del flujo en la microcirculacin. En la diabetes mellitus participan varios elementos que pueden modificar las condiciones hemorreolgicas de la sangre. Cabe mencionar que estos elementos en algunas ocasiones son contradictorios, en particular los relacionados con la hiperglucemia y la viscosidad sangunea, y hoy en da se sabe que el incremento en algunas de las protenas plasmticas, como el fibringeno y la microglobulina u2, se relacionan con la hiperviscosidad mejor que la propia

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Seccin V-Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas

elevacin de la glucosa. Esto ha sido demostrado en algunos ensayos clnicos en que la glucosa se incrementa en forma aguda e intencional sin observar un incremento en la viscosidad sangunea. En cambio, el incremento de protenas de un peso molecular elevado, como el fibringeno, y aun de menor tamao, como el colesterol, repercute sobre la viscosidad plasmtica y se ha asociado con microangiopata en el diabtico. La microangiopata diabtica manifestada por retinopata y neuropata se ha asociado de manera estrecha con la elevacin de la viscosidad; ms an, el tratamiento de algunas de estas complicaciones por medio de hipolipemiantes en la dislipidemia, de tocoferol alfa en el estrs oxidativo y del ejercicio en la neuropata, han demostrado una disminucin de la viscosidad sangunea asociada con una mejora clnica. Diversos estudios epidemiolgicos han informado que la aparicin de cada una de estas complicaciones ocurre en forma irregular y difiere una de otra no slo en relacin con el tiempo de evolucin de la diabetes, sino del control glucmico. Esto sugiere que los mecanismos fisiopatolgicos pueden ser diferentes y que otros factores, como los ambientales, genticos o hemorreolgicos, tienen una participacin importante en la aparicin o progresin de las complicaciones crnicas. Es indudable que la vigilancia estricta de la glucemia puede prevenir o detener el progreso de las complicaciones microvasculares en la mayora de los pacientes; sin embargo, puede haber diferencias individuales del efecto hiperglucmico sobre los vasos, el cual es mediado genticamente. La hemorreologa clnica ha intentado dilucidar en los ltimos aos la relacin que existe entre las complicaciones crnicas de la diabetes y las alteraciones del flujo sanguneo. La hiperinsulinemia, por ejemplo, es una condicin que acompaa no solamente a la diabetes tipo 2, sino que es una caracterstica del sndrome metablico, definido por obesidad, hipertensin, hipertrigliceridemia e intolerancia a la glucosa. Este padecimiento ha sido analizado hemorreolgicamente, encontrando una elevacin en la viscosidad sangunea; sin embargo, hay que recordar que la hipertensin y la dislipidemia pueden asociarse con una elevacin del fibringeno, lo que a su vez incrementa la viscosidad. En un estudio realizado por Chvez Negrete et al., en el cual se incluyeron pacientes diabticos, la hiperinsulinemia por s misma no increment la viscosidad, en cambio la hipertensin arterial primaria se asoci con la elevacin de fibringeno y la viscosidad. Existen otras anormalidades hemorreolgicas que han sido descritas en los pacientes diabticos, como son las alteraciones en la deformabilidad eritrocitaria. Para valorar la plasticidad eritrocitaria se ha utilizado tradicionalmente el mtodo de filtracin a travs de filtros especiales de 5 mm. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos para establecer un resultado sistemtico con estas tcnicas, existen muchas circunstancias, como el gradiente de presin de filtracin, la variabilidad del poro y otras propias del paciente, como el plasma, las plaquetas, los leucocitos y los factores de coagulacin existentes en el medio, que dificultan la comparacin de los estudios. A pesar de lo anterior y bajo condiciones constantes de presin (20 cmH2O) y de dimetro del poro y con el uso de cido edtico como anticoagulante, algunos investigadores han informado que la filtracin se encuentra disminuida en estos pacientes en comparacin con sujetos sanos.

13-Hemorreologa y diabetes mellitus

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Cualquiera que sea el resultado, la importancia de valorar la plasticidad eritrocitaria se relaciona con las complicaciones vasculares; algunos autores, como Lowe et al., han intentado demostrarlo sin xito.
DEFORMABILIDAD LEUCOCITARIA

En condiciones de estrs, la observacin microscpica de los capilares demuestra que los leucocitos son capaces de adherirse a las paredes endoteliales, bloqueando el libre trnsito de los eritrocitos. De lo anterior surge la pregunta de si los leucocitos tienen alguna importancia en las propiedades del flujo sanguneo en la diabetes. Lowe et al. informaron una elevacin en el recuento leucocitario en pacientes con retinopata al compararlo con los controles; sin embargo, no hay consenso hasta la fecha en relacin con la metodologa que debe utilizarse para analizar la plasticidad de los leucocitos in vitro.
OTRAS ALTERACIONES REOLGICAS

Desde hace 30 aos se han informado otras alteraciones hematolgicas que repercuten sobre el flujo sanguneo y la viscosidad, como el incremento en la agregacin plaquetaria y eritrocitaria, particularmente en el descontrol diabtico, pero estos hallazgos no han sido slidos, probablemente por la gran cantidad de variables que intervienen. En muchas enfermedades, como en la diabetes, el infarto o el dao hstico, existe una respuesta inflamatoria sistmica mediada por la sntesis de varias protenas, de las cuales el fibringeno es el ms importante por sus efectos sobre la viscosidad plasmtica y sangunea. Por otro lado, se sabe que algunos factores "no inflamatorios" pueden elevar el fibringeno, como la hormona de crecimiento, la insulina, el cortisol y las prostaglandinas. Por lo general, en la diabetes tipo 2 hay hiperinsulinemia, pero no en todos los estudios se ha demostrado que sta contribuya a la elevacin del fibringeno, si bien cuando ste se encuentra elevado, como en el caso de la hipertensin arterial primaria, se asocia con un incremento en la viscosidad. En suma, las investigaciones han demostrado que tanto la viscosidad plasmtica como sangunea se encuentran elevadas en los diabticos en comparacin con los controles, particularmente cuando existe descontrol metablico, pero surge la pregunta de si estas alteraciones tienen alguna repercusin o acompaan a las complicaciones vasculares de la diabetes. Existen tres respuestas al planteamiento: 1. Que la viscosidad es un promotor de hemostasia e isquemia vascular y que puede contribuir a la trombosis microvascular. 2. Que la viscosidad influye sobre las propiedades del flujo sanguneo, modificando el shear stress y los mediadores endoteliales, como la prostaglandina y el xido ntrico, al grado de quedar comprometida la capacidad nutricia capilar. 3. Que las alteraciones Teolgicas observadas en los diferentes estudios podran ser un reflejo del dao y no un condicionante.

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Seccin V-Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas

El conocimiento de las alteraciones hemorreolgicas en los pacientes diabticos permitira en el futuro prevenir el dao microvascular a travs de intervenciones teraputicas encaminadas a disminuir la viscosidad sangunea y eventualmente los factores desencadenantes, como los niveles de fibringeno, la agregacin y la deformabilidad eritrocitaria. Algunos medicamentos, como la ticlopidina, la pentoxifilina y el etofibrato, han logrado disminuir los niveles de fibringeno, pero su repercusin clnica no ha sido valorada. Los fibratos, como el etofibrato y el fenofibrato, disminuyen el fibringeno en 15% y la viscosidad plasmtica en 3%, mejorando tambin la agregacin eritrocitaria en un 15%. Los estudios con atorvastatina no han demostrado modificaciones en los parmetros hemorreolgicos de los pacientes diabticos con hipercolesterolemia. Tanto el ejercicio aerbico como las dietas vegetarianas mejoran la deformabilidad eritrocitaria y disminuyen la viscosidad sangunea y los niveles de leucocitos y fibringeno, por lo que la dieta y el ejercicio representan una aproximacin de baja tecnologa para manejar la diabetes mellitus y su desviacin hemorreolgica, que debe ser tomada en cuenta por mdicos e investigadores. BIBLIOGRAFA
Aschner P, King H, Triara de Torrado M et al. Glucose intolerance in Colombia. A population-based survey in an urban community. Diabetes Care 1993;16:90-93. Bagge U, Amudson B, Lauritzen C. White blood cell deformability and plugging of skeletal muscle microcirculation in hemorrhagic shock. Acta Physiol Scand 1980;108:159-163. Bauersachs RM, Wenby RB, Meiselman HJ. Round Table: Rheological tests for monitoring disease activity. Determination of specific red blood cell aggregation ndices via an automated system. Clin Hemorheology 1989;9:l-25. Boisseau MR. Are rheological markers of poor prognosis present in diabetic artheriopat-hies? J Maladies Vasculaires 2001;26:117-121. Buga GM, Gold ME, Fukuto JM et al. Shear stress-induced relase of nitric oxide from endothelial cells grown on beads. Hypertension 1991;17:187-193. Caimi G. Blood viscosity and erythrocyte filterability: their evaluation in diabetes mellitus. Horm Metab Res 1983;467:1983. Chvez NA, Chong MB, Hernndez A et al. Increase whole blood viscosity in patients with essential hypertension but not in hypertensive diabetic patients. Clin Hemor-heol & Microcirculation 2004;17:S28. Chvez NA, Chong MB. Hemorreologa y diabetes mellitus. En: Islas AS, Lifshitz A (eds). Diabetes Mellitus, 2a ed. Mxico: McGraw-Hill Interamericana, 1999;163. Chung TW, Yu JJ, Liu DZ. Reducing lipid peroxidation stress of erythrocyte membrane by alpha-tocopherol nicotinate plays an important role in improving blood rheological properties in type 2 diabetic patients with retinopathy. Diabet Med 1998;15:380-385. De Witt C, Schfer C, von Bismark P et al. Elevation of plasma viscosity induce sustained NO-mediated dilation in the hmster cremaster microcirculation in vivo. Pflgers Arch 1997;434:354-361. Dintenfass L. Erythrocyte aggregation and cardiovascular risk factor. Clin Hemorheology 1988;8:237-257. Folsom AR, Peacock JM, Nieto FJ et al. Plasma fibrinogen and incident hypertension in the atherosclerosis risk in communities (AIRC) study. J Hypertens 1998;16:15791583.

13-Hemorreologa y diabetes mellitus

251

Frangos JA, Eskin SG, Mclntire LV et al. Flow effects on prostaciclina production by cultured human endothelial cells. Science 1985;227;1477-1479. Frost RJ, Otto C, Gaiss HC et al. Effects of atorvastatin versus fenofibrate on lipoprotein profiles, low-density lipoprotein subfraction distribution, and hemorheologic parameters in type 2 diabetes mellitus with mixed hyperlipoproteinemia. Am J Cardiol 2001;87:44-48. Frost RJ, Otto C, Geiss HC et al. Effects of atorvastatin versus fenofibrate on lipoprotein profiles, low density lipoprotein subfraction distribution, and hemorheology parameters in type 2 diabetes mellitus with mixed hyperlipoproteinemia. Am J Cardiol 2001;87:44-48. Fujisawa T, Ikegami H, Yamato E et al. Association of plasma f ibrinogen level and blood pressure with diabetic retinopathy, and renal complications associated with proliferative diabetic retinopathy, in Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16:522526. Fujisawa T, Ikegami H, Yamato E et al. Association of plasma fibrinogen level and blood pressure with diabetic retinopathy, and renal complications associated with proliferative diabetic retinopathy, in type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16:522526. Gonzlez VC, Stern MP, Villalpando E et al. Prevalencia de diabetes e intolerancia a la glucosa en una poblacin urbana de bajo nivel socioeconmico. Rev Invest Clin 1992;44:321-328. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-524. Jhuan I, Vague P, Buonocore M et al. Effects of insulin on erythrocyte deformability in diabetes: relationship between erythrocyte deformability and platelets aggregaton. Sean J Clin Lab Invest 1981;41(Suppl 156):159-160. Jimnez JT, Palacios M, Caete F et al. Prevalence of diabetes mellitus and associated cardiovascular risk factors in an adult urban population in Paraguay. Diabet Med 1998;15:334-338. Jung F, Pindur G, Kieseweeter H. Plasma viscosity dependence on proteins and lipoproteins: Results of the Aachen-Study. Clin Hemorheology 1992;12:557-571. Khodabandehlou T, Zhao H, Vimeux M et al. Hemorheological consequences of hyperglycemic spike in healthy volunteers and insulin-dependent diabetics. Clin Hemorheol Microcirc 1998;19:105-114. Koening W, Ernst E. The possible role of hemorheology in atherotrombogenesis. Atherosclerosis 1992;94;93-107. Lawall H, Angelkort B. Correlation between rheological parameters and erythrocyte velocity in naifold capillaries in patients with diabetes mellitus. Clin Hemorheol Microcircu 1999;20:41:41-47. Lo Prest R, Sinagra D, Montana M et al. Hemorheological profile in metabolic syndrome. Clin Hemorheol & Microdrculation 2002;26:241-247. London M. The role of blood rheology in regulating blood pressure. Clin Hemorheology and Microcirculaton 1997;17:93-106. Lowe GDO, Ghafourd M, Belch JJF et al. Increase blood viscosity in diabetes proliferative retinophaty. Diabetes Res 1986;3:67. Lowe GDO. Blood rheology in arterial disease. Clin Science 1996;71:178-146. Malerbi DA, Franco LJ. Multicenter study of the prevalence of diabetes mellitus and im paired glucose tolerance in the urban Brazilian population aged 30-69 yr. The Brazilian Cooperative Group on the Study of Diabetes Prevalence. Diabetes Care 1992;15:1509-1516. McCarty ME. Favorable impact of a vegan diet exercise on hemorheology: implications for control of diabetic neuropathy. Medical Hypotheses 2002;58:476-486.

252

Seccin V-Alteraciones en laboratorio y hemorreolgicas

McMillan DE, Utterback NG, Stocki J. Low shear rate viscosity in diabetes. Biorheology 1980;17:355. Oughton J, Barnes AJ. Red cell filterability in diabetes mellitus: its relation to other methods of measurement deformability and blood viscosity. Scand J Clin Lab Invest 1981;41(Suppl 156):147-151. Reid HL, Vigilance J, Wright-Pascoe RA et al. The influence of persistent hyperglycemia on hyperfibrinogenemia and hyperviscosity in diabetes mellitus. West Indian Med J 2000;49:281-284. Tsai AG, Friesenecker B, McCarthy M et al. Plasma viscosity regulates capillary perfusin during extreme hemodilution in hmster skinfold model. Am J Physiol 1998;275:H2170-H2180. Van Haeringen NJ, Oosterhuis JA, Terpstra J et al. Erythrocyte aggregation in relation to diabetic retinopathy. Diabetologia 1973;9:20. Young MJ, Bennet JL, Liderth SA et al. Rheological and microvascular parameters in diabetic peripheral neuropathy. Clinical Science 1996;90:183-187.

SECCIN VI

Complicaciones agudas e intercurrentes

Contenido
14. Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 15. Diabetes e infeccin

Complicaciones agudas de la diabetes mellitus

Ma. Guadalupe Castro Martnez Ma. Guadalupe Liceaga Cravioto

CRISIS HIPERGLUCMICAS

Las crisis hiperglucmicas, es decir, la cetoacidosis y el estado de hiperglucemia hiperosmolar, son dos de las complicaciones metablicas ms serias de la diabetes mellitus, aun tratadas de manera apropiada. Estas emergencias hiperglucmicas pueden ocurrir tanto en la diabetes mellitus tipo 1 como en la tipo 2. La tasa de admisin nosocomial en Estados Unidos es de 12.5 por 1 000 individuos diabticos para cetoacidosis, y de 10 casos por 10 000 individuos diabticos para la hiperglucemia hiperosmolar. La tasa de mortalidad en pacientes con cetoacidosis diabtica es < 5% en centros especializados, mientras que la mortalidad para el estado hiperglucmico hiperosmolar an es cercana al 15%. El pronstico de ambas condiciones es sustancialmente peor en los extremos de la vida y con la presencia de coma e hipotensin. En Mxico no se disponen de estadsticas precisas, pero probablemente el problema sea mayor, sobre todo por el nivel socioeconmico y cultural de los pacientes. En los hospitales generales, hasta un 10% de los pacientes que ingresan con descontrol presentan estas complicaciones. Las complicaciones agudas que pueden presentarse en el paciente con diabetes mellitus incluyen cetoacidosis diabtica, estado de hiperglucemia hiperosmolar, hipoglucemia y acidosis lctica. CETOACIDOSIS DIABTICA Definicin La cetoacidosis diabtica es un trastorno metablico grave causado por una deficiencia casi absoluta de insulina, el cual consiste en la trada bioqumica de hiperglucemia, cetonemia y acidemia (fig. 14-1). Como se indica, cada una de estas caractersticas puede ser causada por otras condiciones metablicas. Es difcil clasificar el grado e intensidad de la cetoacidosis diabtica, sin embargo,
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Seccin VI-Complicaciones agudas e intercurrentes

Fig. 14-1. Trada de la cetoacidosis diabtica (hiperglucemia, acidemia y cetonemia) y otros estados con sus componentes individuales asociados. CAD, cetoacidosis diabtica.

en el cuadro 14-1 se presenta una clasificacin emprica de la cetoacidosis diabtica y del estado hiperglucmico hiperosmolar, con la advertencia de que la gravedad de la enfermedad puede estar influida por la presencia concomitante de padecimientos intercurrentes.

Cuadro 14-1. Criterios diagnsticos para cetoacidosis diabtica y estado hiperglucmico hiperosmolar Cetoacidosis diabtica leve >250 7.25 a 7.30 15a18
>4+

Parmetro Glucosa srica (mg/100 mi) pH arterial Bicarbonato (meq/L) Cetonas urinarias* Cetonas sricas* cido hidroxibutrico Osmolaridad srica total (mosm/kg) Brecha aninica Alteracin del sensorio u obnubilacin Dficit de agua

Cetoacidosis diabtica moderada >250 7.00 a < 7.24 10a<15


>4+

Cetoacidosis diabtica grave >250 <7.00


<10 >4+

Estado hiperglucmico hiperosmolar >600 >7.30


>15 <2+ <12

> 12 <320
>10

> 12 <320
>12

> 12 <320
>12

>320
<12

Alerta < 20%+

Alerta/ somnolencia < 20%+

Estupor/ coma < 20%+

Estupor/ coma 20 a 25%+

* Mtodo reaccin de nitroprusiato; +, del agua corporal total. Adaptado de Kitabchi. Diabetes Care 2001 ;1:132.

14-Complicaciones agudas de la diabetes mellitus

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Las hormonas contrarreguladoras o del estrs, que comprenden el glucagon, las catecolaminas, el cortisol y la hormona del crecimiento, estn marcadamente elevadas en la cetoacidosis diabtica. Al actuar en conjunto, antagonizan los efectos biolgicos de la insulina y aumentan las alteraciones metablicas caractersticas de la cetoacidosis diabtica. Fisiopatologa La patognesis de la cetoacidosis diabtica es mejor entendida que la del estado hiperglucmico hiperosmolar. El mecanismo bsico de ambos desrdenes es una reduccin en la concentracin efectiva de insulina circulante. La fisiopatologa de la cetoacidosis diabtica es compleja (fig. 14-1), pues la accin insulnica deficiente ocasiona hiperglucemia por disminucin en la utilizacin perifrica de glucosa y por el incremento en la produccin heptica de la misma a travs de la gluconeognesis y la glucogenlisis. Existe un aumento importante en la sntesis de cuerpos cetnicos a partir de los cidos grasos libres. Estos cuerpos cetnicos son los cidos hidroxibutrico beta y acetoactico en una relacin 3:1, as como la acetona, que se produce por descarboxilacin del cido acetoactico. En los hepatocitos, los cidos grasos libres son captados en las mitocondrias por el sistema enzimtico carnitina-acil-transferasa, que favorece el paso de los derivados acil-CoA a travs de las membranas mitocondriales para la oxidacin beta. Los cidos hidroxibutrico beta y acetoactico rpidamente se disocian, lo que favorece un aumento en la concentracin de hidrogeniones, con la consecuente disminucin del pH arterial y del bicarbonato. Esta complicacin generalmente se presenta en el paciente con diabetes mellitus tipo 1, aunque tambin puede ocurrir en el paciente con diabetes mellitus tipo 2. Los factores precipitantes de la cetoacidosis diabtica se muestran en el cuadro 14-2 y de ellos los ms frecuentes son las infecciones (respirato-

Cuadro 14-2. Factores precipitantes de la cetoacidosis diabtica Deficiencia absoluta de insulina: 1. Diabetes mellitus recin diagnosticada 2. Omisin de la aplicacin de insulina Deficiencia relativa de insulina: 1. Enfermedad aguda: Infecciones Infarto miocrdico Traumatismos Estrs Enfermedad cerebrovascular 2. Enfermedades endocrinas Hipertiroidismo Feocromocitoma Somatostatinoma 3. Medicamentos Esferoides Agonistas adrenrgicos Pentamidina

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rias, urinarias, de tejidos blandos) y la suspensin o reduccin de la dosis de insulina. Cuadro clnico Las manifestaciones clnicas de la cetoacidosis diabtica se muestran en el cuadro 14-3. Por lo general no se instalan sbitamente, sino que su evolucin es progresiva. La poliuria, la polidipsia, la taquipnea, la anorexia, los vmitos, la deshidratacin, la prdida de peso, la astenia, las parestesias y las alteraciones neurolgicas son datos que se presentan en el paciente como resultado de los trastornos bioqumicos tpicos de esta situacin. El olor a frutas de las cetonas es aparente y pueden llegar a presentarse alteraciones en el estado de conciencia que varan de la confusin al coma. Asimismo, puede presentarse dolor abdominal con leucocitosis e incluso elevacin de la amilasa srica, particularmente en los jvenes, la cual suele desaparecer con el tratamiento. Los datos clnicos son importantes para el diagnstico, pero los exmenes de laboratorio son necesarios para su confirmacin. Al ingresar al paciente se deben solicitar los siguientes: citologa hemtica, qumica sangunea, electrlitos sricos, gasometra arterial, examen general de orina, telerradiografa de trax y electrocardiograma. La determinacin de cuerpos cetnicos es necesaria para el diagnstico, aunque su medicin en sangre no siempre se realiza, por lo cual se deben efectuar mediciones en orina. Hay que considerar que la acidosis puede deberse casi exclusivamente a la presencia de cido hidroxibutrico beta, lo cual puede plantear problemas diagnsticos debido a que las pruebas empleadas (Acetest y Ketostix) pueden resultar dbilmente positivas. Por otra parte, la acetona

Cuadro 14-3. Sntomas y signos de la cetoacidosis diabtica; correlacin fisiopatolgica Sntomas Sed Poliuria Astenia Prdida de peso Nuseas Vmitos Dolor abdominal Abdomen agudo Parestesias Signos Taquicardia Hipotensin Vasodilatacin Hipotermia Respiracin de Kussmaul Depresin del estado de alerta Deshidratacin, acidemia Acidemia Causa Diuresis osmtica y deshidratacin Deshidratacin y catabolismo Hipercetonemia, estasis gstrica (?) leo reflejo, estasis gstrica, dficit de potasio, acidosis (?) Dficit de potasio (?)

Hiperosmolaridad

14-Complicaciones agudas de la diabetes mellitus

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puede permanecer elevada 40 h despus de que los otros cuerpos cetnicos se normalizan, lo que explica la cetonemia persistente varios das despus de que el paciente mejor clnicamente. En la cetoacidosis diabtica, el pH habitual es < 7.30, el bicarbonato plasmtico se encuentra por debajo de 15 meq/L, la glucemia se sita por arriba de 250 mg/100 ml, la cetonemia es > 12 y la cetonuria de 4+ o mayor (cuadro 14-1). Segn el estado de deshidratacin y la acidosis, en la citologa hemtica se comprueba un aumento de la hemoglobina, del hematcrito y de la leucocitosis y en la qumica sangunea, la elevacin de la urea y de la creatinina. Una tercera parte de los pacientes puede presentar elevaciones enzimticas (aminotransferasa de aspartato, aminotransferasa de alanina, fosfocinasa de creatina, deshidrogenasa lctica y amilasa, esta ltima sin que exista pancreatitis). El desequilibrio metablico tambin se manifiesta por una elevacin considerable del colesterol y de los triglicridos, por lo que, una vez controlado el paciente, se deben solicitar nuevamente para identificar si en realidad existe una dislipidemia. Diagnstico diferencial Se debe diferenciar claramente la cetoacidosis diabtica del estado hiperglucmico hiperosmolar (cuadro 14-1) a partir de la cantidad de cuerpos cetnicos producidos. Otros diagnsticos diferenciales incluyen cetoacidosis por alcohol (en la cual la cetosis se presenta por ayuno e incremento de la formacin de acetato por el hgado durante el metabolismo del alcohol y donde los niveles de glucemia son normales), hipoglucemia cetsica y cetosis por inanicin (fig. 14-1). Tratamiento
Insulina

Es la piedra angular del tratamiento de la cetoacidosis diabtica. Hasta hace dos decenios, la mayora de los autores recomendaba el empleo de dosis elevadas de insulina, del orden de 100 U/h, lo que condicionaba una mayor mortalidad. En 1973, Alberti estableci la utilidad de las microdosis de insulina en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica y a partir de 1976, por los estudios de Kitabchi, se acept en forma universal. Estos autores demostraron que el empleo de las minidosis es por lo menos igual de eficaz que el tratamiento con macrodosis y que tiene una menor incidencia de hipoglucemia, hipocaliemia y edema cerebral. Si no hay infeccin, la glucemia desciende a una velocidad de 75 a 100 mg/100 ml/h mediante las microdosis de insulina; sin embargo, parte de este efecto se debe a la rehidratacin en s misma. Hoy existe un consenso en la literatura sobre la efectividad del uso de la insulina rpida en dosis de 0.1 U/kg/h (5 a 10 U/h), tanto por va intramuscular como intravenosa (fig. 14-2). Se prefiere el acceso intravenoso debido a que la absorcin de insulina por va intramuscular o subcutnea disminuye cuando existe choque hipovolmico o mala perfusin hstica. Cuando se emplea por va intravenosa, puede ser en bolos horarios o bien por goteo (siempre y cuando se administre con bomba de infusin) con la mis-

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Fig. 14-2. Tratamiento de la diabetes mellitus descompensada.

ma efectividad en caso de elegir la administracin continua. Una vez que los niveles de glucosa disminuyen entre 250 y 300 mg/100 mi, se debe disminuir la velocidad de la infusin y cambiar a la aplicacin de insulina rpida subcutnea con base en los valores de glucosa capilar.

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Lquidos

La reposicin de lquidos tiene un papel muy importante para restablecer el volumen circulante y permitir que la insulina llegue a los rganos blanco. Adems, al rehidratar al paciente, disminuye la glucosa sangunea por hemodilucin y mejoran la perfusin renal y la excrecin de glucosa. Al ingreso del paciente deben utilizarse soluciones salinas isotnicas (cloruro de sodio al 0.9%), de las que se administran alrededor de 1 000 mi en 1 h hasta restablecer el volumen intravascular notoriamente. Despus de contar con los resultados de laboratorio, se debe valorar si se contina con la misma solucin isotnica en caso de hiponatremia; si el sodio srico es normal o elevado se debe cambiar a soluciones salinas hipotnicas (0.45%), las cuales se obtienen al mezclar 500 mi de solucin glucosada al 5% con 500 mi de solucin salina al 0.9% (fig. 14-2). La velocidad de venoclisis se determina en relacin con la tensin arterial, la frecuencia cardiaca, la uresis y la presin venosa central. Cuando los niveles de glucosa descienden por debajo de 250 mg/100 mi se debe cambiar la solucin anterior por solucin glucosada al 5 por ciento.
Potasio

En la cetoacidosis diabtica existe una disminucin corporal de potasio, aun cuando el laboratorio informe una cifra normal o elevada, por lo que, si el paciente presenta una uresis adecuada, se deben administrar entre 20 y 30 meq/L. En caso de anuria u oliguria, se debe esperar el resultado de laboratorio; si el potasio srico es mayor de 5 meq/L, se inicia el tratamiento con soluciones e insulina y se verifica el potasio srico cada 2 h. Se sugiere suspender la insulina ante un potasio srico menor de 3.3 meq/L hasta reponerlo a un nivel mayor de 3.4 meq/L (fig. 14-3). El potasio se debe reponer, por lo menos en parte (un tercio), en forma de fosfato de potasio, ya que la prdida de fsforo que ocurre en la cetoacidosis diabtica trae como consecuencia una disminu-

Fig. 14-3. Efecto sobre los tres compartimientos durante la restitucin de lquidos con diferentes soluciones.

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cin de 2,3 difosfoglicerato del eritrocito, que condiciona un aumento de la afinidad del oxgeno por la hemoglobina, con disminucin del oxgeno disponible para los tejidos.
Bicarbonato de sodio

El empleo de bicarbonato de sodio debe reservarse nicamente para los pacientes que tengan un pH menor de 7.0 y en general utilizarlo en dosis bajas (fig. 14-2). El abuso de l puede causar varias complicaciones potencialmente graves, como alcalosis metablica, disminucin de oxihemoglobina (que dificulta la oxigenacin de los tejidos), hipocaliemia y acidosis paradjica del lquido cefalorraqudeo. Lo ms importante para bloquear la produccin de cidos es la administracin de insulina e hidratacin. Cabe mencionar que el no emplear bicarbonato en caso de acidosis grave puede condicionar inestabilidad hemodinmica, vasodilatacin refractaria a otras maniobras teraputicas y propensin a arritmias graves. Complicaciones Las complicaciones ms frecuentes de la cetoacidosis diabtica incluyen hipoglucemia debido al tratamiento enrgico con insulina; hipocaliemia por la administracin de insulina y el tratamiento de la acidosis con bicarbonato junto con la reposicin insuficiente de este electrlito, que puede llevar a la presencia de arritmias, e hiperglucemia secundaria a la interrupcin de la teraputica con insulina intravenosa. A menudo, los pacientes que se recuperan de cetoacidosis diabtica desarrollan hipercloremia causada por una utilizacin excesiva de soluciones salinas y cloruro de potasio. Estas anormalidades bioqumicas suelen ser transitorias y no tienen un significado clnico importante excepto en los pacientes con insuficiencia renal aguda u oliguria extrema. El edema cerebral es una complicacin rara pero muy grave, ya que puede progresar a hernia del tallo cerebral. La hipoxemia, y rara vez el edema pulmonar agudo no cardigeno, pueden complicar el tratamiento de la cetoacidosis diabtica. La hipoxemia se atribuye a la reduccin de la presin coloidosmtica con un incremento del contenido de agua pulmonar y disminucin de la distensibilidad pulmonar. Otras complicaciones incluyen al sndrome disneico del adulto, las trombosis venosas, la tromboembolia pulmonar, el infarto miocrdico agudo y las infecciones (mucormicosis).
ESTADO DE HIPERGLUCEMIA HIPEROSMOLAR Definicin

Hasta antes del descubrimiento de la insulina, el coma diabtico constitua la principal causa de muerte en el paciente diabtico descompensado. En la actualidad, el trmino ha cado en desuso, ya que slo 20% de los pacientes descompensados evoluciona hacia el coma y otro 20% presenta alteraciones menores del estado de conciencia. El trmino hipertonicidad no cetsica ha si-

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do remplazado por el trmino estado de hiperglucemia hiperosmolar (estado hiperglucmico hiperosmolar), ya que refleja dos hechos: 1) las alteraciones del sensorio, que pueden presentarse sin coma, y 2) el estado hiperosmolar hiperglucmico, que puede incluir grados variables de cetosis clnica. Esta complicacin puede presentarse como primera manifestacin de la diabetes mellitus tipo 2 y en otras ocasiones como resultado de una serie de factores desencadenantes que conviene tener en cuenta en cualquier paciente diabtico descontrolado para evitar que desarrolle esta complicacin. Este es un sndrome bien delimitado que puede aparecer por diversas causas (cuadro 14-2) con una base fisiopatolgica comn: la hiperosmolaridad ex-tracelular, resultado de la grave deshidratacin que es consecuencia de la diuresis osmtica por aumento importante y sostenido de las cifras de glucosa. La osmolaridad srica total puede medirse con un osmmetro o calcularse de acuerdo con las frmulas: 2(Na + K) + (glucemia/18) + (urea/5.6) o 2(Na + K) + (glucemia/18) + (nitrgeno ureico/2.8) donde Na es sodio y K potasio sricos. Se habla de una osmolaridad normal con valores de 290 a 310 mosm/litro. El sodio srico en presencia de hiperglucemia debe corregirse al incrementar 1.6 meq por cada 100 mg de glucosa mayor de 180 mg/100 ml. Este sodio corregido se utiliza para calcular el dficit de agua (140 Na medido x agua corporal total/140), pero no para el clculo de la osmolaridad total. Los osmoles plasmticos pueden ser: 1) efectivos, cuando ejercen una fuerza osmtica sobre las membranas y provocan movimiento de agua y 2) inefectivos, cuando penetran a la clula por gradiente de concentracin pasiva y por lo tanto no ejercen una fuerza osmtica ni movimiento de agua. El estado de hiperglucemia hiperosmolar indica un aumento de la concentracin de solutos osmticamente efectivos en el plasma y el lquido extracelular; por lo tanto, la consecuencia de la hiperosmolaridad es la deshidratacin celular por agotamiento del lquido intracelular, que pasa al espacio extracelular con la finalidad de igualar la tonicidad. Fisiopatologa La patognesis del estado de hiperglucemia hiperosmolar an no se entiende por completo. En el estado hiperglucmico hiperosmolar existe una cantidad residual de secrecin de insulina que minimiza la cetosis pero no controla la hiperglucemia. La presencia de pequeas cantidades de insulina en el sistema portal puede suprimir la liplisis e inhibir la cetognesis al evitar la activacin de la enzima carnitina-acil-transferasa; sin embargo, estas cantidades son insuficientes para el metabolismo de la glucosa. Por otro lado, el transportador de glucosa 2 es infrarregulado por la insulina, por lo que ante la deficiencia de esta hormona el transporte de glucosa del hgado a la sangre se incrementa. Esto lleva a una deshidratacin grave y a una disfuncin renal con decremento en la excrecin de glucosa. La deficiencia relativa de insulina desarrolla hiperglucemia como resultado de tres procesos: incremento en la gluconeognesis,

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glucogenlisis acelerada y disminucin en la utilizacin perifrica de glucosa. Las dos ltimas son las de mayor peso para el estado hiperglucmico hiperosmolar. Cuadro clnico El cuadro clnico por lo general es insidioso, se instala durante varios das e incluso semanas y se presenta frecuentemente en diabticos de edad avanzada con polidipsia, pero con poco acceso a lquidos, poliuria y vmitos, lo que lleva al paciente a una gran deshidratacin. Es frecuente que existan datos neurolgicos que varan desde afasia, convulsiones, hemiparesia y signo de Babinski hasta el estado de coma. En los exmenes de laboratorio se observan los datos caractersticos (cuadro 14-1) de hiperglucemia mayor de 600 mg/100 mi, osmolaridad srica elevada (< 350 mosm/L) y ausencia de cetosis significativa. La urea suele estar elevada y los pacientes presentan cada del volumen intravascular con dficit de agua (20 a 25% del agua corporal total: entre 8 y 11 L). La mayora de los pacientes con una emergencia hiperglucmica presenta concentraciones disminuidas de sodio srico debido al flujo de agua del espacio intracelular al extracelular; en una menor proporcin deber descartarse la falsa hiponatremia secundaria a hipertrigliceridemia grave. Los niveles de potasio pueden estar falsamente elevados debido a la deficiencia de insulina, la hipertonicidad y la acidemia. Los pacientes con potasio srico en lmites normales bajos o bajos requieren una vigilancia cardiovascular cercana con vigilancia continua y una reposicin vigorosa de potasio para evitar arritmias. La presencia de estupor o coma en diabticos sin elevacin de la osmolaridad total > 350 mosm/L requiere la investigacin de otras causas de alteracin en el estado mental. Tratamiento Un tratamiento exitoso del estado hiperglucmico hiperosmolar requiere la correccin de la deshidratacin, la hiperglucemia y el desequilibrio electroltico; as como la identificacin de los sucesos comrbidos precipitantes y una vigilancia continua y frecuente del paciente. El objetivo inicial en el tratamiento del estado de hiperglucemia hiperosmolar es restablecer el volumen intravascular (hidratar), el cual debe corregirse por lo menos en 50% durante las primeras 12 h, individualizando la reposicin en cada paciente de acuerdo con el estado de deshidratacin, la reserva cardiaca y el estado de funcin renal. Una herramienta de utilidad es el clculo del dficit de agua con la frmula: (Na medido - 140) (agua corporal total) 140 El agua corporal total se calcula al multiplicar el peso del paciente por 0.5 si es mujer o por 0.6 si es varn. La eleccin de las soluciones depende de la disminucin del estado hemodinmico del paciente y del sodio corregido del paciente (fig. 14-3). Las solu-

14-Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Cuadro 14-4. Dficit total de agua y electrlitos tpico en la cetoacidosis diabtica y el estado hiperglucmico hiperosmolar Cetoacidosis diabtica Agua total (litros) Agua (ml/kg)* Na (meq/kg) Cl (meq/kg) K (meq/kg) PO4 (meq/kg) Mg (meq/kg) Ca (meq/kg)
2+ 2+ + +

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Estado hiperglucmico hiperosmolar 9

6 100

7a10
3a5 3a5 5a7 1a2 1a2

100 a 200 5 a 13 5 a 15
4 a6 3 a7

1 a2 1 a2

* Por kilogramo de peso corporal.

ciones salinas al 0.9% son las que mejor apoyan el espacio intravascular (cuadro 14-4). La gravedad de los dficit de sodio y lquidos est determinada sobre todo por la duracin de la hiperglucemia, la funcin renal y la capacidad del paciente para mantener el suministro de solutos y agua por va oral. La gravedad de la deshidratacin y de la prdida de volumen puede calcularse mediante un examen clnico que considere los siguientes puntos: 1. El incremento ortosttico del pulso sin cambios en la presin arterial indica una disminucin de alrededor del 10% del volumen extracelular; 2. El descenso ortosttico de la presin arterial (> 15/10 mmHg) indica un descenso del 15 al 20% del volumen extracelular; y 3. La hipotensin en posicin supina indica un descenso > 20% del volu men extracelular. Estos criterios son menos tiles en pacientes con neuropata y alteracin en los reflejos cardiovasculares. El paciente con choque hipovolmico requiere soluciones salinas al 0.9% a una velocidad de 1 L/h, el uso de expansores del plasma o ambas medidas. En el caso de un paciente con hipotensin leve, se deben administrar soluciones isotnicas y ajustar las soluciones al recibir el resultado del sodio srico y su correccin con respecto a los niveles de glucosa plasmtica, recomendndose soluciones al medio en pacientes con sodio normal o elevado y solucin isotnica en caso de sodio srico disminuido. Cuando la glucosa srica descienda a 300 mg/100 ml, se debe realizar el cambio a soluciones al medio con dextrosa al 5% y cloruro de sodio. La disminucin de la glucosa no debe ser brusca; debe evitarse que sea mayor al 50% en 12 h, ya que puede causar o complicar el edema cerebral. Es importante vigilar los signos vitales, la uresis y la presin venosa central durante la administracin de lquidos, pues los pacientes de edad avanzada o con dao miocrdico pueden desarrollar insuficiencia cardiaca con facilidad. El paciente con deterioro grave de la funcin cardiaca requiere de vigilancia he-

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modinmica con un catter central y de flotacin; es conveniente utilizar heparina de bajo peso molecular para evitar complicaciones tromboemblicas secundarias a la hemoconcentracin que presentan estos pacientes. La insulina debe utilizarse bajo una estrecha vigilancia. Se utiliza insulina rpida; comience con un bolo intravenoso de 0.15 U/kg/h y contine con una infusin a dosis de 0.1 U/kg/h; la glucosa se debe determinar cada hora. En caso de que la glucosa srica no descienda en 50 mg/100 ml la primera hora, duplique la dosis de insulina horaria, de tal manera que se d un descenso estable de 50 a 70 mg/100 ml de glucosa cada hora. Evite un mayor descenso de la glucemia (fig. 14-2). Despus de resolver el estado hiperglucmico hiperosmolar se debe continuar la vigilancia de la glucosa cada 4 h, mediante aplicacin de una escala de insulina regular subcutnea. Complicaciones Las complicaciones ms importantes son el edema cerebral y la hipoglucemia. Otras complicaciones que se pueden presentar incluyen choque hipovolmico, acidosis lctica e insuficiencia renal. La tromboembolia pulmonar y la trombosis venosa pueden evitarse con el uso de heparina. La mortalidad vara en cada hospital, pero oscila entre un 10 y 70%. El mayor porcentaje se presenta en hospitales de concentracin, donde el estado hiperosmolar acompaa a una condicin grave coexistente.
HIPOGLUCEMIA EN EL PACIENTE DIABTICO Definicin

El diagnstico de hipoglucemia no puede hacerse nicamente con base en signos y sntomas, ni es posible realizarlo a partir de una medicin de glucosa plasmtica. Desde el punto de vista clnico, la hipoglucemia se define con la trada de Whipple: 1. Concentraciones bajas de glucosa plasmtica. 2. Presencia de signos y sntomas tpicos de hipoglucemia (manifestacio nes adrenrgicas y datos de neuroglucopenia). 3. Mejora del sndrome con la administracin de glucosa. El nivel plasmtico de glucosa capaz de producir datos clnicos de hipoglucemia es motivo de controversia. En general, la disminucin de la glucemia por debajo de 60 mg/100 ml en sangre total o por debajo de 60 mg/100 ml en suero o plasma se considera anormal en todas las edades, con excepcin del periodo neonatal; sin embargo, el descenso de la glucosa por debajo de estos niveles puede o no acompaarse de sntomas, lo cual depende de varios factores metablicos, como la velocidad de instalacin de la hipoglucemia y su causa. Con el descenso rpido se produce una respuesta adrenrgica contrarreguladora que por s misma explica gran parte de los sntomas, como diaforesis, taquicardia, temblor, angustia, palidez cutnea y otros sntomas que son resultado de la neuroglucopenia aguda, como hambre, mareo, marcha atxica, nu-

14-Complicaciones agudas de la diabetes mellitus Cuadro 14-5. Prevalencia de los sntomas de hipoglucemia en 172 pacientes con diabetes tipo 1 Sntoma Diaforesis Temblor Visin borrosa o doble Debilidad Hambre Confusin Vrtigo Conducta inadecuada Parestesias de extremidades y lengua Ansiedad Prdida de la conciencia Nuseas Cefalea Diabetologa 1983;24:95-9. % 49 32 29 28 25 13 13 11 10 10 8 5 4

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sea y vmito. La falta de glucosa para el trabajo muscular induce fatiga y debilidad de grado variable (cuadro 14-5). Con el descenso gradual o lento no se desencadena la contrarregulacin por catecolaminas y los sntomas predominantes son de neuroglucopenia, como visin borrosa, cefalea, diplopa, confusin o somnolencia, que pueden progresar hasta lenguaje incoherente, amnesia, crisis convulsivas y coma. De manera caracterstica, el cuadro de hipoglucemia se revierte poco tiempo despus de la administracin de glucosa, lo cual, adems, confirma la presencia de hipoglucemia. Una excepcin es la presencia de dao neurolgico, en cuyo caso la recuperacin mxima puede tomar das o incluso semanas; sta puede ser nula, parcial o completa dependiendo del caso. Homeostasia de la glucosa Mantener la glucosa sangunea dentro de lmites normales supone procesos metablicos que se integran con gran precisin, tanto en el estado posprandial como en el posabsortivo. El estado posprandial o de absorcin es el lapso que abarca desde la ingesta de alimentos hasta 6 h despus y el control de la glucosa en esta etapa depende de tres mecanismos: 1. Inhibicin discreta de la produccin heptica de glucosa debido a la presencia de hiperglucemia e hiperinsulinemia fisiolgica. 2. Aumento en la captacin de glucosa por los tejidos esplcnicos (hgado y tubo digestivo). 3. Incremento de la captacin de glucosa por los tejidos perifricos.

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El periodo posabsortivo es aquel que inicia 6 h despus de la ingestin de alimentos. El descenso de insulina plasmtica a concentraciones bsales (10 a 20 U/ml) y el aumento de la concentracin plasmtica de glucagon activan la produccin heptica de glucosa, que en condiciones normales es de 1.8 a 2.2 mg/kg/min y se logra a travs de la gluconeognesis y la glucogenlisis. En esta etapa, alrededor del 75% de la utilizacin rstica de glucosa es independiente de insulina y es la secrecin basal de insulina (0.25 a 1.0 U/h) la que evita la movilizacin de cidos grasos y la cetognesis. Sistemas de contrarregulacin en el sujeto sano La disminucin de la glucosa sangunea a un nivel crtico normalmente se acompaa de la liberacin de diversas hormonas, cuya funcin conjunta permite integrarlas en un sistema de contrarregulacin que asegura el aporte suficiente de glucosa al SNC debido a que es el principal sustrato energtico de ste y adems a que este tejido no es capaz de almacenarla. La concentracin sangunea de glucosa necesaria para desencadenar una respuesta de hormonas contrarreguladoras se conoce como umbral glucmico. El estudio de los umbrales glucmicos en personas sanas (muestras venosas arterializadas) ha demostrado que la secrecin de insulina cesa en promedio a los 83 mg/100 ml de glucosa, el glucagon y la adrenalina se liberan al llegar a valores de 68 mg/100 ml de glucosa, la hormona de crecimiento se libera a los 67 mg/100 ml y el cortisol a los 58 mg/100 mililitros. La secrecin de glucagon y de adrenalina es crucial en la fase inicial de recuperacin de una hipoglucemia aguda; durante la hipoglucemia prolongada, la hormona de crecimiento y el cortisol antagonizan las acciones de la insulina sobre la produccin y utilizacin de glucosa. Sistemas de contrarregulacin en el paciente diabtico En los pacientes diabticos con antecedentes de hiperglucemia de largo tiempo de evolucin, los sntomas de hipoglucemia pueden ocurrir cuando las concentraciones de glucosa descienden sbitamente, aunque continen por arriba de las cifras normales (p. ej., de 310 a 160 mg/100 mi). Por otro lado, los diabticos con glucosa subnormal durante periodos prolongados toleran concentraciones de glucemia ms bajas que las que se acompaan de sntomas de hipoglucemia en personas normales. Estos cambios pueden explicarse por una disminucin o un incremento en el transporte de glucosa en el cerebro durante la hiperglucemia o la hipoglucemia crnicas, respectivamente. La diabetes mellitus se acompaa de una secrecin anormal de glucagon durante una hipoglucemia, lo cual es un defecto adquirido y selectivo para la glucosa. Esta alteracin es prcticamente universal y completa despus de cinco aos de cursar con diabetes tipo 1; se presenta en forma menos grave en pacientes con diabetes tipo 2. La deficiencia en la secrecin de adrenalina ocurre varios aos despus de iniciada la diabetes, sin embargo, puede hacerse manifiesta desde el primer ao de iniciada la enfermedad y se ha atribuido a neuropata autnoma simptica, a lo cual debe darse importancia porque altera la respuesta ante un episodio de hipoglucemia.

14-Complicaciones agudas de la diabetes mellitus

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La asociacin de las alteraciones secretorias del glucagon y la adrenalina incrementa notablemente el riesgo de hipoglucemia grave durante el tratamiento intensivo. En la mayora de los pacientes diabticos tipo 1 o tipo 2, las respuestas del cortisol y de la hormona del crecimiento se conservan intactas, pero pueden estar alteradas en diabticos de larga evolucin. Por su parte, el efecto hiperglucemiante de la noradrenalina adquiere importancia en la hipoglucemia que se desarrolla durante el ejercicio. Causas de hipoglucemia en el paciente diabtico
Hipoglucemia por insulina

La evidencia de que el control intensivo en el paciente diabtico retrasa la aparicin de las complicaciones tardas ha fomentado el uso de la insulina en los pacientes diabticos tipo 2 de manera temprana, incrementando la frecuencia de sobreinsulinizacin y por lo tanto de hipoglucemias en pacientes que no se encuentran bajo una vigilancia adecuada. Un estudio prospectivo con 817 voluntarios despus de tres aos de seguimiento concluy que el 55% de los pacientes diabticos en tratamiento intensivo y el 31% de los tratados en forma convencional tuvieron por lo menos un episodio de hipoglucemia asociado con compromiso neurolgico. La hipoglucemia es ms frecuente en los diabticos bajo tratamiento intensivo con insulina, pero con una adecuada instruccin de los datos tempranos de hipoglucemia y una vigilancia frecuente de las glucemias capilares se evitan casos graves. Por lo tanto, el empleo de insulina, sobre todo en forma intensiva, requiere de vigilancia estrecha tanto por parte del mdico como por parte de las personas cercanas al paciente, ya que la deteccin temprana de hipoglucemia y su tratamiento eficaz evitan complicaciones graves. Las causas ms frecuentes de hipoglucemia en el paciente diabtico tipo 1 incluyen sobreinsulinizacin, ejercicio inesperado y la omisin de un alimento; aunque tambin se informa hipoglucemia sin que se conozca la causa que la desencaden.
Hipoglucemia por hipoglucemiantes orales

La hipoglucemia prolongada y recurrente es el efecto secundario adverso ms importante y frecuente de las sulfonilureas. En un estudio realizado en el Reino Unido, el 20% de los pacientes tratados con sulfonilureas present por lo menos un episodio sintomtico de hipoglucemia durante un periodo de seis meses. La glibenclamida y la clorpropamida son las que se relacionan con mayor frecuencia con episodios de hipoglucemia, siendo letales en el 0.9 y 3.4% de los casos, respectivamente. Los factores que predisponen a hipoglucemia por sulfonilureas son la edad avanzada, una disminucin en la ingesta de alimentos, el alcoholismo, las enfermedades intercurrentes, la hepatopata, la nefropata (por incremento en la vida media de los hipoglucemiantes orales y la insulina, incluso endgena) y la enfermedad cardiovascular. Adems, hay que tomar en cuenta a los frmacos que potencian la accin de las sulfonilureas por medio de diferentes meca-

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Cuadro 14-6. Frmacos que potencian la accin de las sulfonilureas Alteracin en la unin a protenas plasmticas Sulfonamidas Salicilatos Derivados de la pirazolona Fibratos Incremento en la vida media Dicumarol Cloranfenicol Inhibidores de la monoaminooxidasa Sulfafenazol Disminucin de la excrecin urinaria Probenecid Salicilatos Sulfonamidas Alopurinol Incremento del efecto hipoglucemiante Salicilatos Guanetidina Bloqueadores adrenrgicos beta Alcohol

nismos (cuadro 14-6) y que frecuentemente se administran en forma simultnea con estos secretagogos de insulina. Habitualmente, las biguanidas y las tiazolidinedionas provocan hipoglu-cemia cuando se utilizan en combinacin con sulfonilureas. Sin embargo, no se atribuyen episodios de hipoglucemia real a su utilizacin como monoterapia.
Tratamiento

El paciente con hipoglucemia asociada con sntomas adrenrgicos o con signos de neuroglucopenia leve, como alteraciones en la concentracin, confusin, somnolencia y visin borrosa, puede tratarse a s mismo con carbohidratos simples (de rpida absorcin) por va oral, por ejemplo 100 ml de jugo de naranja o 150 ml de refresco. Esta dosis de carbohidratos simples puede repetirse cada 15 a 30 min si los sntomas persisten o la glucemia capilar es menor de 60 mg/100 ml y debe seguirse el consumo de alimentos que contengan carbohidratos complejos y protenas. La presencia de alteraciones neurolgicas ms serias requieren de atencin rpida por personal mdico o paramdico con 25 g de glucosa intravenosa. Otra alternativa muy eficaz de tratamiento en un episodio de hipoglucemia es el glucagon, 1 mg por vas intramuscular, intravenosa o subcutnea o bien 7.5 mg por va intranasal; es recomendable que los pacientes diabticos, sobre todo aquellos con mayor riesgo de hipoglucemia, tengan una dosis de este medicamento en casa para su administracin en caso necesario. En los pacientes con edema cerebral secundario a coma por hipoglucemia se recomienda el uso de 4 a 6 mg de dexametasona intravenosa cada 6 h y la aplicacin de 40 g de manitol por va intravenosa. El uso de difenilhidantona est indicado en presencia de crisis convulsivas. En el edema cerebral grave, la alternativa es apoyo mecnico a la respiracin, manteniendo la presin arterial de CO2 alrededor de 30 mm de mercurio. En el tratamiento de la hipoglucemia secundaria al uso de hipoglucemiantes orales debe tomarse en cuenta la vida media del frmaco que se est utilizando y las enfermedades concomitantes del paciente, ya que esto puede prolongar la recuperacin del paciente. El sujeto que ha recibido un hipoglucemiante de vida media prolongada debe ser vigilado durante 72 h y recibir soluciones parenterales de glucosa al 10, 20 o 50% con el fin de mantener la glucemia entre 150 y 200 mg/100 mililitros.

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BIBLIOGRAFA Alberti G, Hockaday D, Turner C. Small doses of intramuscular insulin treatment of diabetic coma. Lancet 1973;2:515-520. Alberti G, Natrass M. Severe diabetic ketoacidosis. Med Clin North Am 1978;62:799-814. Arielf K, Carrol J. Nonketotic hyperosmolar coma with hyperglycemia: clinical features, pathophysiology, renal function, acid-base balance, plasma-cerebrospinal fluid equilibrium and the effects of therapy in 37 cases. Medicine 1972;51:73-79. Axelrod L. Diabetic emergencies and the loch ness monster. Intensive Care Med 1987;13:l-3. Ayala A. Complicaciones agudas de las diabetes mellitus: fisiopatologa y tratamiento. Gac Md Mx 1990;126:385-391. Bolli G, DeFeo P, Compagnucci P. Abnormal glucose counteregulation in insulin dependent diabetes mellitus: interaction of anti-insulin antibodies and impaired glucagons and epinephrine secretion. Diabetes 1983;32:134-141. Bolli G, Dimitriades G, Pheling B. Abnormal glucose counteregulation after subcutaneous insulin in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1984;310:17061711. Bratton L, Krane J. Diabetic ketoacidosis: pathophysiology , management and complications. Intensive Care 1992;7:199-213. Carroll P, Matz R. Uncontrolled diabetes mellitus in adults: experience in treating diabetic ketoacidosis and hyperosmolar nonketotic coma with low-dose insulin and a uniform treatment rgimen. Diab Care 1983;6:579-585. Cryer P, Gerich J. Glucose counteregulatory, hypoglycemia and intensive insulin therapy in diabetes mellitus. N Eng J Med 1985;313:232-241. Cryer P. Glucose counteregulation in man. Diabetes 1981;30:261-264. DDCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-986. DeFronzo R, Ferrannini E. Regulation of hepatic glucose metabolism in humans. Diab Metab Rev 1987;3:415-459. DeFronzo R, Jacot E, Jequier E et al. The effect of insulin on the disposal of intravenous glucose; results from indirect calorimetry. Diabetes 1981;30:1000-1007. Felig P, Bergman M. Integrated physiology of carbohydrate metabolism. En: Rifkin H, Porte D (eds). Diabetes mellitus: Theory and practice, 4* ed. New York: Elsevier, 1990;301. Felig P. Diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 1974;290:1360-1362. Ferrannini E, Reichard G, Bjorkman O. The disposal of an oral glucose load in healthy subjects. A quantitative study. Diabetes 1985;34:580-588. Freychet L, Rizkalla S, Desplanque N. Effect of intranasal glucagon on blood glucose levis in healthy subjects and hypoglycemic patients with insulin-dependent diabetes. Lancet 1988; 1:11364-11366. Gerich E, Martin M, Recan L. Clinical and metabolic characteristic of hyperosmolar nonketotic coma. Diabetes 1971;20:228c238. Groop L. Sulfonylureas in N1DDM. Diabetes Care 1992;15:737-754. Harris S. Hyperinsurinism and dysinsulinism. JAMA 1924;83:729-733. Hulmn K. Fluid resuscitation in diabetic emergencies a reappraisal. Intensive Care Med 1987;13:4-8. Hoelzer D, Dalsky G, Clutter W et al. Glucoregulation during exercise: hypoglycemia is prevented by redundant glucoregulatory systems, sympathochromafin activation and changes in islet hormone secretion. J Clin Invest 1986;77:212-221. Khardori R, Soler G. Hyperosmolar hyperglycemia nonketotic syndrome. Report of 22 cases and brief review. Am J Med 1984;77:899-905. Kitabchi A, Wall B. Diabetic ketoacidosis. Med Clin North Am 1995;79:9-35.

272

Seccin Vi-Complicaciones agudas e intercurrentes

Kreisberg A. Diabetic ketoacidosis: new concepts and trends in pathogenesis and treatment. Ann Intern Med 1978;88:681-694. Lebovitz H. Diabetic ketoacidosis. Lancet 1995;345:767-771. Loeb N. The hyperosmolar state. N Engl J Med 1974;290:1184-1187. Lorber D. Nonketotic hypertonicity in diabetes mellitus. Med Clin North Am 1995;79:39-51. Morris E. Bicarbonate for diabetic ketoacidosis. Ann Intern Med 1986;105:835-840. Padilla J, Loeb N. Low dose versus high dose insulin regimens in the management of uncontrolled diabetes. Am J Med 1977;63;843-848. Periello G, DeFeo P, Torlone E et al. The effect of asymptomatic nocturnal hypoglycemia on glycemic control in diabetes mellitus. N Engl J Med 1988;319:1233-1239. Pramming S, Thorteinsson B, Bendtson I et al. Nocturnal hypoglycemia in patients receiving conventional treatment with insulin. Br Med J 1985;291:376-379. Walker M, Marshall M, Alberti M. Clinical aspects of diabetic ketoacidosis. Diab Metab Rev 1989;5:651-660. Whipple A. The surgical therapy of hyperinsulinism. J Int Chir 1938;3:237-276. White N, Skor D, Cryer P et al. Identification of type I diabetic patients at increased risk for hypoglycemia during intensive therapy. N Eng J Med 1983;308:485-491.

Diabetes e infeccin

Sergio Islas Andrade Mara Guadalupe Fabin Mara Cristina Revilla Monsalve Vctor Hugo Crdoba Pluma

GENERALIDADES

Resulta interesante saber que la diabetes mellitus tipo 1 actualmente est considerada como una enfermedad con comportamiento inmunosupresor, con un riesgo mayor de desarrollar infecciones. Desde hace mucho tiempo ha sido importante para el mdico internista y otros especialistas tratar de dilucidar los mecanismos por los cuales el paciente diabtico tiene mayor predisposicin a las infecciones. Entre las interrogantes que an permanecen sin contestar se incluyen cuestiones como la existencia de una predisposicin para la colonizacin con bacterias potencialmente patgenas o defectos en la funcin fagoctica celular, incluidas interacciones con el endotelio vascular, fagocitosis y actividad microbicida intracelular. Adems de que la diabetes mellitus se considera una enfermedad autoinmunitaria crnica, el que constituya un padecimiento que compromete al sistema inmunitario aade un inters particular al tratamiento de las infecciones, el cual requiere no slo el esfuerzo de cirujanos, internistas, endocrinlogos, in-fectlogos y qumicos, sino el advenimiento de nuevos esquemas teraputicos con amplia cobertura para microorganismos grampositivos, negativos y anaerobios; con una menor resistencia antibacteriana, y con actividad para mejorar la respuesta inmunitaria de los pacientes. La diabetes mellitus tipo 1 se considera una enfermedad autoinmunitaria mediada por la destruccin organoes-pecfica de las clulas beta de los islotes de Langerhans. La migracin de linfocitos autorreactivos y otros leucocitos del torrente sanguneo hacia el rgano blanco es de gran importancia en la etiologa de mltiples enfermedades autoinmunitarias-inflamatorias, de las cuales la diabetes mellitus tipo 1 forma parte. En la diabetes mellitus tipo 1, la migracin resulta en invasin de linfocitos autorreactivos (formacin de insulitis) y la destruccin subsiguiente de las clulas beta. Esta migracin de linfocitos incluye adems la adhesin se-cuencial y la activacin de diversos procesos y se encuentra controlada por una expresin selectiva y una regulacin funcional de molculas de adhesin de la superficie de los linfocitos y de las clulas del endotelio vascular o de la matriz extracelular.
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Aunque es difcil demostrar una relacin causal entre la hiperglucemia y la infeccin, existen datos sustanciales in vitro para suponerla. La funcin antibacteriana de los leucocitos polimorfonucleares ha sido comunicada como normal o alterada. Se han demostrado anormalidades en la adherencia de los granulocitos, la quimiotaxia, la fagocitosis y la funcin microbicida. Estos defectos intracelulares, aunados a la hiperglucemia, la acidemia o ambas, contribuyen a que la funcin se encuentre alterada. En los ltimos aos se han investigado los mecanismos por medio de los cuales la hiperglucemia altera la funcin de los neutrfilos y los mononucleares. La funcin fagoctica se ha estudiado mediante quimioluminiscencia seriada en pacientes insulinodependientes con un control deficiente por un periodo de 12 semanas. En ellos se comprob que con la mejora en el control de la glucosa mejor la funcin, pues inicialmente la quimioluminiscencia, un reflejo de la produccin de superxidos, se encontraba alterada como consecuencia del dao autoxidativo. Asimismo, se demostr una correlacin inversa con los niveles de hemoglobina glucosilada. Estos defectos mejoran con el buen control de la hiperglucemia. Una investigacin ms reciente concluy que el mecanismo de la generacin alterada de superxidos en las clulas fagocticas implica una interferencia con la activacin en la fosfolipasa D en los neutrfilos normales. Algunos estudios evidencian el efecto de la hiperglucemia sobre el complemento. El tercer componente del complemento (C3) de la superficie del microbio es un determinante del reconocimiento fagoctico. Tericamente, la hiperglucemia altera esta opsonizacin, generando una disfuncin complemento-glucosa, lo que se ha comprobado directamente con Candida albicans; se observ en pacientes hospitalizados que la hiperglucemia es el factor de riesgo ms comn en pacientes infectados por este hongo. Es notable la observacin de que un nmero importante de pacientes diabticos presenta deficiencia de mieloperoxidasa e infeccin grave por hongos, de tal forma que se debe determinar la actividad de la mieloperoxidasa de los leucocitos. El grado de hiperglucemia altera la funcin fagoctica, tanto in vitro como en algunos estudios clnicos; por ejemplo, en el de Rayfield, la incidencia de infecciones fue del doble cuando los pacientes se encontraban con hiperglucemia. Adems de la hiperglucemia, la elevacin de la osmolaridad y el pH bajo alteran la funcin fagoctica. En un estudio realizado en la Clnica de Diabetes Joslin, se encontr que la infeccin en pacientes con diabetes y presencia de catter de nutricin parenteral fue cinco veces ms frecuente que en aquellos pacientes con otro trastorno y presencia de catter. En pacientes que desarrollan hiperglucemia en el periodo posoperatorio, la complicacin con infeccin es ms frecuente en comparacin con aquellos que no la presentan. Durante el periodo posoperatorio inmediato, las defensas del paciente disminuyen en forma secundaria a la respuesta inflamatoria debido a la alteracin mecnica de las barreras antiinfecciosas; la hiperglucemia puede ejercer un efecto sinergista que resulta en una infeccin. En el estudio realizado por Baxter et al, se demostr que la hiperglucemia por s sola es un factor para el desarrollo de infeccin. Adems, la hiperglucemia causada por disminucin de la insulina o resistencia a ella puede afectar la respuesta celular del tejido daado (sometido a ciruga). Se ha encontrado un retardo en la respuesta de las clulas inmunitarias,

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as como una disminucin en su funcin al existir dao de los tejidos en pacientes con diabetes mellitus. Se ha demostrado una alteracin de los receptores Fe para inmunoglobulina G que juega un papel afector, efector y regulador de las funciones de las clulas del sistema inmunitario. Estos cambios de expresin y activacin FcRs contribuyen a varias de las manifestaciones de la enfermedad que son consecuencia de la alteracin del sistema inmunitario. Los pacientes con diabetes mellitus presentan infecciones bacterianas y micticas recurrentes, as como alteraciones en los vasos de pequeo y gran calibre, que son mediadas parcialmente por el sistema inmunitario. Adems, varias de las complicaciones de la diabetes mellitus se deben a cambios en el sistema inmunitario secundarios a la alteracin hormonal que se presenta en esta enfermedad. La funcin de las clulas T puede considerarse normal en el paciente diabtico, excepto cuando hay descontrol de la diabetes mellitus.
INFECCIONES MS COMUNES

Las infecciones producidas por Staphylococcus aureus se presentan con mayor frecuencia en estos pacientes. Su alta incidencia se atribuye al elevado ndice de colonizacin encontrado en la piel y las mucosas de los pacientes diabticos en comparacin con los no diabticos y sobre todo en pacientes que se inyectan insulina con regularidad en comparacin con los que emplean hipoglucemiantes orales. Tambin se encontr que los pacientes diabticos con un control deficiente de la glucosa tienen ndices ms elevados de colonizacin.
Bacteriemia

A pesar de que no existen estudios que documenten la gran predisposicin para desarrollar bacteriemia de los pacientes diabticos, hay autores que la reportan en forma asociada hasta en 14%. Otros estudios demostraron la fuerte asociacin de bacteriemia en diabticos e infeccin de piel y tejidos blandos. El problema fundamental de la asociacin entre diabetes mellitus y bacteriemia es que puede constituir un factor de riesgo para desarrollar otro foco metastsico a un nivel diferente con mucho ms frecuencia que en los pacientes no diabticos. En los pacientes con lceras de miembros inferiores, principalmente las neuropticas de los pies, y que crnicamente se encuentren infectados o con infeccin agudizada, se recomienda la realizacin de un ecocardiograma para detectar la evidencia de endocarditis bacteriana.
INFECCIONES EN TEJIDOS BLANDOS

En relacin con la infeccin de tejidos blandos, su manifestacin depende del grado de profundidad de la lesin y del tipo de microorganismo que la cause; por lo general se trata de infecciones polimicrobianas, aunque en ocasiones se han descrito infecciones monobacterianas. Puede haber participacin de anaerobios y la infeccin ms grave de este tipo es la fascitis necrosante con sus

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mltiples sinnimos: gangrena de Meleney, celulitis crepitante no clostridiana, celulitis sinergista bacteriana y gangrena hemoltica subcutnea. Otras infecciones que comprometen las estructuras subcutneas incluyen gangrena de Fournier, infeccin del implante peneano, mucormicosis cutnea y polimiositis. Sin lugar a dudas, las infecciones de tejidos blandos tienen una frecuencia 25% mayor en la poblacin diabtica que en la no diabtica. Fascitis necrosante La fascitis necrosante es una infeccin progresiva de tejidos profundos que produce trombosis y necrosis; constituye una urgencia mdica por su elevada mortalidad. La cobertura antimicrobiana adecuada y la intervencin quirrgica deben realizarse en cuanto se diagnostica. Los microorganismos involucrados se clasifican en grupo I (por lo menos un aerobio y uno o ms anaerobios facultativos como estreptococo o una enterobacteria) y grupo II (un estreptococo del grupo A solo o en combinacin con estafilococo). nicamente el 10% de las infecciones son monobacterianas y de stas el principal agente etiolgico es el estreptococo del grupo A. Gangrena de Fournier La gangrena de Fournier se inicia con un ataque al estado general y dolor a nivel escrotal; si progresa sin diagnstico, el paciente se puede encontrar sptico en cinco das. El conocimiento de la diseminacin de esta infeccin es crucial para el manejo quirrgico, ya que se inicia a nivel peneano y puede progresar hacia la pared abdominal; su origen puede localizarse a nivel perirrectal y diseminarse hacia los glteos y muslos. La cobertura antimicrobiana es muy importante, recordando que los microorganismos ms frecuentes en estos pacientes son gramnegativos entricos. La mortalidad es elevada y en diferentes series se informa con valores del 7 al 95%, con un promedio del 20 por ciento. OTRAS INFECCIONES ESPECFICAS Mucormicosis La mucormicosis es un grupo de infecciones causadas por microorganismos del orden de los Mucorales, de la clase de los Zygomicetos. Mucomceae es el ms importante de los cuatro patgenos de esta familia. Los principales gneros son Rhizopus, Mucor y Absidia. Son microorganismos que se encuentran en el ambiente, principalmente en el estircol o abono. Se reconocen cinco sndromes clnicos asociados con mucormicosis: 1) rinocerebral (infeccin de la nariz y paladar que se extiende hacia el cerebro), 2) gastrointestinal, 3) pulmonar, 4) diseminada y 5) cutnea. Las mucormicosis, en comparacin con otras enfermedades, se encuentran ms vinculadas con la diabetes mellitus, en particular la forma rinocerebral. La cetoacidosis diabtica es una forma usual de presentacin de la mucormicosis. Para hacer el diagnstico es necesario no slo el cultivo, sino en ocasiones la toma de biopsia del tejido para estudio histopatolgico y cultivo. El tratamiento

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depende de cada caso; sin embargo, se recomienda una amplia desbridacin quirrgica combinada con anfotericina sistmica. Se ha descrito una mucormicosis rinocerebral crnica cuyo curso es insidioso y lentamente progresivo, ocurre en semanas y hasta en meses; puede presentarse con proptosis, ptosis y prdida de la visin. La resonancia magntica nuclear es de mucha utilidad en el diagnstico. Extremidades inferiores En los pacientes con diabetes mellitus, la infeccin de tejidos y huesos de extremidades inferiores es la causa ms frecuente de hospitalizacin. La amputacin es una triste complicacin por septicemia mal controlada y constituye hasta el 50% de todas las amputaciones no traumticas en Estados Unidos; se considera consecuencia de alteraciones metablicas, vasculares y neurolgicas, aunadas al inmunocompromiso del paciente. La presencia de lcera e infeccin predispone a la amputacin. Se requiere la combinacin de un tratamiento antimicrobiano, desbridacin, reposo en cama, educacin y en ocasiones realizar un "puente" vascular. El tratamiento antimicrobiano puede ser combinado o con un solo frmaco, como imipenem/cilastatina, clindamicina ms aztreonam o ciprofloxacina en alrgicos a la penicilina. Las infecciones menos graves pueden ser cubiertas con un solo antibitico, como ticarcilina/cido clavulnico o ampicilina/sulbactam, o bien cefalosporinas de tercera generacin con actividad anaerbica. Es importante enfatizar que en estos pacientes el tratamiento debe ser agresivo y, en caso de no controlar la infeccin, es imperiosa la amputacin, ya que peligra la vida de la persona. Debe tenerse en cuenta la flora nosocomial por la posibilidad de bacterias resistentes a los antimicrobianos utilizados con ms frecuencia. Vas urinarias Una de las infecciones ms comunes en el paciente diabtico es la de vas urinarias. Algunos autores, como Kass, han documentado bacteriuria en 16 al 19% de diabticas, comparadas con no diabticas, en quienes el porcentaje va del 5 al 8%. Otros estudios refieren que no existe diferencia en el porcentaje de bacteriuria encontrado en varones con diabetes. La infeccin de vas urinarias superiores es ms frecuente en pacientes diabticos. Las complicaciones de la infeccin de vas urinarias, como abscesos intrarrenales, enfisema de vas urinarias, abscesos perinefrticos, necrosis papilar y metstasis secundarias a foco infeccioso renal, son ms frecuentes en los pacientes diabticos. El microorganismo ms frecuentemente asociado con infeccin de vas urinarias en pacientes diabticos es Escherichia coli; otros coliformes, como Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis, tambin son comunes. Las especies de
Enterobacter, Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa deben ser consideradas en

pacientes diabticos que se encuentran hospitalizados o en quienes se practic algn procedimiento urolgico reciente. Las infecciones por hongos son comunes en pacientes diabticos. Debido a que las infecciones de vas urinarias en estos pacientes tienden a ser recurrentes, se sugiere su seguimiento con cultivos peridicos, aun despus de recibir tratamientos antimicrobianos por perio-

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dos prolongados. El tratamiento ms utilizado hasta el momento es el basado en el trimetoprim-sulfametoxazol, aunque recientemente se ha informado resistencia, as como potenciacin de efectos hipoglucmicos de algunos medicamentos, motivo por el cual las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, lomefloxacina o enoxacina) se han empleado con muy buenos resultados y una resistencia comunicada del 5%, por lo que se sugieren como de segunda eleccin. Debe tomarse en cuenta que en casos de P. aeruginosa el antibitico de eleccin es la ciprofloxacina. Debido a la frecuencia y gravedad de la infeccin de vas urinarias en pacientes diabticos, es muy importante el diagnstico temprano, que se basa en antecedentes clnicos completos, examen general de orina, urocultivo, placas de abdomen, urografa excretora, ultrasonido, tomografa computadorizada y resonancia magntica nuclear para poder establecer un tratamiento oportuno y eficaz, ya sea con un esquema antibitico adecuado o bien con la combinacin de tratamiento quirrgico, lo cual permite disminuir la mortalidad. Infecciones respiratorias La diabetes mellitus se considera un factor independiente para la presentacin de infeccin de las vas respiratorias inferiores. En 1924, el 19% de los fallecimientos de pacientes diabticos era consecuencia de alguna enfermedad pulmonar; sin embargo, algunas publicaciones refieren que no hay una mayor incidencia de neumonas en la poblacin diabtica. Sin duda, la mortalidad disminuy con el advenimiento de la insulina y la gama tan amplia de antibiticos con los que se cuenta ahora. Los mecanismos por los cuales el paciente diabtico tiene mayor predisposicin a presentar una infeccin de vas respiratorias inferiores no estn totalmente explicados; sin embargo, la mayor morbilidad y mortalidad pueden guardar relacin con los defectos en la respuesta inmunitaria, as como con la coexistencia de desnutricin, insuficiencia vascular, patologa cardiovascular e insuficiencia renal. La neumona resulta de la disfuncin a cualquier nivel de las defensas del hospedador (fisiologa alterada o bien inmunidad celular anormal). Existen mltiples anormalidades en la fisiologa pulmonar del paciente diabtico que pueden explicar la alteracin en las defensas; dichas anormalidades resultan, en parte, de los cambios microangiopticos en la membrana de los vasos sanguneos pulmonares y del epitelio respiratorio, as como tambin de la glucosilacin no enzimtica de las protenas. Estos cambios explicaran el campo propicio para las infecciones que presenta el paciente diabtico. Otras condiciones que pueden predisponer a los pacientes son un riesgo aumentado de aspiracin y la medicacin coexistente. La gastroparesia, que acontece en un 20 a 25% de los pacientes, es un riesgo para broncoaspiracin; otros factores son la depresin del estado de alerta, que puede ocurrir como consecuencia de hipoglucemia, las convulsiones secundarias a la misma y el estado hiperosmolar no cetsico. La insuficiencia renal crnica que se presenta en estos pacientes puede afectar an ms las defensas del hospedador, produciendo alteracin de la inmunidad celular, la actividad granuloctica, la funcin deprimida de los linfocitos T supresores y la alteracin de la funcin receptora Fe de los macrfagos.

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En relacin con los medicamentos, los bloqueadores de los canales lentos del calcio alteran la funcin fagoctica y, a nivel experimental, se ha demostrado que la digoxina disminuye la eliminacin del neumococo de las vas respiratorias inferiores. Ambos tipos de medicamentos se utilizan con frecuencia en los pacientes diabticos por las complicaciones que presentan. En la mayor parte de las neumonas de la comunidad en pacientes diabticos, el microorganismo causal es S. pneumoniae, seguido de Haemophus influenzae, al igual que en pacientes sin compromiso inmunolgico, con la diferencia de que la infeccin es ms grave, tiene un ndice mayor de hospitalizacin y presenta complicaciones como la bacteriemia. S. aureus es un patgeno mayor encontrado en el paciente diabtico, tanto en la neumona de la comunidad como en la nosocomial; esto se explica porque ms del 30% de los pacientes diabticos son portadores de S. aureus. Los gramnegativos son causantes de la neumona comunitaria en aproximadamente 10 a 20% de los casos y ocasionan del 60 al 80% de las neumonas nosocomiales. Los gramnegativos ms frecuentemente aislados en el Hospital General de Massachusetts en el periodo de 1993-1994 fueron especies de Enterobacter, H.
influenzae, especies de Klebsiella, P aeruginosa y Acinetobacter anitratus. En con-

traste, en el Hospital de Deaconess, el orden de frecuencia de aislamiento de


los gramnegativos fue P. aeruginosa, H. influenzae y especies de Enterobacter, Klebsiella y Acinetobacter.

Estudios recientes demuestran que la tuberculosis en el paciente diabtico es de 2 a 3.6 veces ms frecuente que en los pacientes con inmunidad normal. Debido a la elevada incidencia de M. tuberculosis en diabticos, la diabetes mellitus se encuentra en la lista de indicaciones de aplicacin de PPD, justificndose la administracin de profilaxis nicamente en los pacientes que presenten una prueba positiva debido al riesgo tan elevado de reactivacin. Es importante comentar las infecciones de las vas respiratorias inferiores asociadas con hongos en el paciente diabtico; de stos, las especies Mucor, Aspergillus, Coccidioides immitis y Cn/ptococcus neoformans son las que producen las

infecciones ms serias. En relacin con el diagnstico, es muy importante el aislamiento del microorganismo, as como su correlacin radiolgica, ya que se pueden demostrar los infiltrados y las cavidades. Un dato importante es que, en ocasiones, los sntomas pueden iniciarse uno a seis meses antes del diagnstico. A pesar de que las neumonas por coccidioidomicosis y criptococosis son ms frecuentes en pacientes diabticos en comparacin con los no diabticos, las neumonas por C. albicans no son frecuentes. El paciente diabtico no tiene mayor predisposicin a padecer neumonas parasitarias como, por ejemplo, por Pneumocystis carinii, en comparacin con la poblacin general. Respecto al diagnstico, las manifestaciones clnicas de los pacientes diabticos pueden encontrarse minimizadas, por lo que no se debe esperar que presenten fiebre; la sola hipoxemia, disnea o ambas debe hacer que se sospeche el diagnstico. Tambin puede presentarse como descompensacin de la diabetes, sin hacer muy evidentes los sntomas respiratorios. La deteccin oportuna de la infeccin a este nivel permite disminuir sus complicaciones, como son los derrames pleurales, el empiema y la bacteriemia, todos ellos causantes de incremento en la mortalidad hasta dos veces ms en comparacin con los pacientes no diabticos.

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Infecciones micticas Las infecciones por hongos en los pacientes diabticos son frecuentes y su comportamiento es ms agresivo. La patognesis de las infecciones por hongos es la misma que las ocasionadas por bacterias, tomando en cuenta que en las fngicas participa directamente la piel, primera lnea de defensa del organismo, debido a un aumento de la colonizacin, a la alteracin vascular y a la neuropata que intervienen como determinantes de la infeccin mictica, en particular la candidiasis. Se ha visto que las concentraciones elevadas de glucosa en orina, en especial con estasis urinaria, predisponen a la candiduria. Esta misma elevacin de glucosa en mucosas secretoras predispone a la candidiasis oral y vaginal. Se ha demostrado en autopsias de pacientes crticamente enfermos que las especies de Candida son de los microorganismos oportunistas ms frecuentemente encontrados. Las micosis con el segundo lugar de frecuencia en diabticos son las causadas por especies de Aspergillus; en estos pacientes, la otitis externa invasiva (maligna) generalmente es producida por Pseudomonas y Aspergillus. El diagnstico de aspergilosis pulmonar es difcil, ya que se puede comportar como aspergilosis alrgica pulmonar o como aspergiloma (micetoma), por lo que resulta fundamental documentar la infeccin con la presencia de Aspergillus en las secreciones de las vas respiratorias y la demostracin histolgica de este hongo tan invasivo. Algunos autores sugieren la prctica de una prueba antignica para Aspergillus, serolgica y en orina, ya que los cultivos en sangre suelen ser negativos. La presencia de dermatofitosis es controvertida; en relacin con la prevalencia mayor en diabticos, Jolly y Carpenter informaron un aumento en la incidencia de Trichophyton rubrum, mientras que Luga Somolinos y Snchez no encontraron correlacin entre la infeccin por Trichophyton y los niveles de glucosa. Infecciones bucales Aunque la principal causa de periodontitis es la infeccin bacteriana, se ha visto que existen varios factores de riesgo para que la infeccin periodontal sea recurrente, entre ellos la higiene deficiente, el efecto del tabaquismo y la hiperglucemia observada tanto en pacientes insulinodependientes como en los no dependientes de insulina, por lo que es muy importante la revisin peridica por el odontlogo para prevenir y tratar este problema. La principal infeccin bucal en los pacientes diabticos es la candidiasis. Infecciones de cabeza y cuello Los pacientes diabticos tienen ms factores de riesgo para presentar infecciones de cabeza y cuello, como son la celulitis orbitaria, la sinusitis crnica por Pseudomonas o Aspergillus, y la angina de Ludwig. En casos avanzados se recomienda la cobertura con antibiticos tanto de microorganismos grampositivos como de gramnegativos, ya que esta poblacin de pacientes es muy susceptible a presentar complicaciones como mucormicosis rinocerebral, otitis maligna

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externa y endoftalmitis. En estos casos, las consideraciones anatmicas, las lesiones vasculares y retinianas y la inmunidad disminuida juegan un papel muy importante en los pacientes diabticos; de all la importancia de un diagnstico temprano y un tratamiento mdico y quirrgico agresivo para disminuir la mortalidad. Otras infecciones en diabticos La infeccin por Helicobacter pylori en los pacientes con diabetes es motivo de controversia, pero cuando se presenta no se manifiesta con sntomas gastrointestinales superiores.

CONCLUSIONES Es muy importante considerar los aspectos de la alteracin inmunolgica con los que cursa el paciente diabtico en la inmunidad celular. Se debe hacer nfasis en la funcin de los polimorfonucleares, la quimiotaxia, la fagocitosis, la actividad bactericida y la produccin de superxidos que han sido descritos en estos pacientes y que se han relacionado con hiperglucemia y acidosis. La prevencin, a pesar de existir muy buenas opciones antibacterianas, antivirales y antimicticas, sigue siendo el pilar para evitar complicaciones infecciosas que comprometen la calidad de vida de los pacientes, que ya de por s presentan complicaciones por la enfermedad de base. Es importante llevar a cabo las siguientes actividades: control de los pacientes portadores de bacterias, como en el caso de S. aureus; control adecuado de las infecciones nosocomiales; empleo apropiado de antimicrobianos; administracin de algunas vacunas (como la de neumococo); control metablico adecuado; revisin peridica por el odontlogo, el mdico familiar, el endocrinlogo o el internista; y proporcionar, cuando est indicado, un tratamiento con azatioprina, ciclofosfamida y nicotinamida antioxidante al iniciar el proceso autoinmunitario de la diabetes tipo 1. Asimismo, es necesario emplear vacunas de clulas T, o anticuerpos monoclonales para los receptores de clulas T, as como otras estrategias, como la "induccin de tolerancia oral especfica", la insulina profilctica, la "inmunomejora" y la manipulacin diettica. No deben olvidarse los principios de educacin preventiva, valoracin vascular peridica, control de la diabetes, desbridacin y administracin de antimicrobianos especficos.
BIBLIOGRAFA Abrass CK. Fe receptor mediated phagocytosis: abnormalities associated with diabetes mellitus. Clin Immunol Immunopathol 1991;58(1):1-17. Ainamo J, Ainamo A. Risk assessment of recurrence of disease during supportive perio-dontal care. J Clin Periodontol 1996;23:232-9. Anand VK, Alemar G, Griswold JA. Intracranial complications of mucormyeosis: an experimental model and clinical review. Laryngoscope 1992;102:656-62.

282

Seccin Vi-Complicaciones agudas e intercurrentes

ATS. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. The official statement of the American Thoracic Society. Am J Resp Crit Care Med 1994;149:135. Baciewicz AM, Swafford WB Jr. Hypoglycemia induced by the interaction of chlorpropamide and co-trimoxazole. Drug Intell Clin Pharm 1984;18:309. Bagdade J, Koot R, Bulger R. Impaired leukocyte function in patients with poorly controlled diabetes. Diabetes 1974;23:9-15. Bagdade J, Nielson K, Bulger R. Reversible abnormalities in phagocytic function in poorly controlled diabetic patients. Am J Med Sci 1972;263:451-456. Bagdade J, Stewart M, Walters E. Impaired granulocyte adherence: A reversible defect in host defense in patient with poorly controlled diabetes. Diabetes 1978;27:677-681. Baker EJ, Hawkins JA, Waskow EA et al. Surgery for coccidioidomycosis in 52 diabetic patients with special reference to related immunologic factors. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;75:680. Banerjee SN, Emori TG, Culver DH et al. Secular trends in nosocomial primary blood stream infections in the United States. Am J Med 1991:86S-89S. Baskin LS, Caroll PR, Cattolica EV et al. Necrotizing soft-tissue infections of the perineum and genitalia. Bacteriology, treatment, and risk assessment. Br J Urol 1990;65:524-529. Baxter JK, Babineau TJ, Apovian CM et al. Perioperative glucose control predicts increased nosocomial infection in diabetics. Crit Care Med 1990;18:5707. Bessman AN, Sapico FL. Infections in the diabetic patient: the role of immune dysfunction and pathogen virulence factors. J Diabetes Complications 1992;6:258-262. Birrer RB, Dellacorte MP, Grisafi PJ. Prevention and care of diabetic foot ulcers. Am Fam Physician 1996;53:601-616. Cech P, Stalder H, Widmann JJ et al. Leukocyte myeloperoxidase deficiency and diabetes mellitus associated with Candida albicans liver abscess. Am J Med 1979;66:149. Centers for Disease Control. Lower extremity amputations among persons with diabetes mellitus. MMWR 1991;40:737. Chandler PT, Chandler SD. Pathogenic carrier rate in diabetes mellitus. Am J Med Sci 1977;273:259. Chow A. Life threatening infections of the head and neck. Clin Infect Dis 1992;14:991. Cluff LE, Reynolds RC, Page DL et al. Staphylococcal bacteriemia and altered host resistance. Ann Intern Med 1968;69:859. Cooper G, Platt R. Staphylococcus aureus bacteriemia in diabetic patients: endocarditis and mortality. Am J Med 1982;73:658. Eposito A. Digoxin disrupts the inflammatory response in experimental pneumococcal pneumona. J Infect Dis 1985;152:14. Feldman M, Schiller L. Disorders of gastrointestinal motility associated with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1983;98:378. Freeman HP, Oluwole SF, Ganepola GA et al. Necrotizing fasciitis. Am J Surg 1981;142:377-383. Frimodt MC. Diabetic cystopathy. Dan Med Bull 1976;23:267. Genco RJ. Current view of risk factors for periodontal diseases. J Periodontol 1996;67:1041-1049. George J, Chakravarthy S, John GT et al. Bilateral emphysematous phyelonephritis responding to non-surgical management. Am J Nephrol 1995;15:172-174. Gerstein HC, Vander MJ. The relationship between cow's milk exposure ant type 1 diabetes. Diabet Med 1996;13(l):23-29. Goldman SM, Fishman EK. Upper urinary tract infection: the current role of CT, ultrasound, and MRI. Semin Ultrasound CT MR 1991;12:335. Gozal D, Ziser A, Shupak A et al. Necrotizing fasciitis. Arch Surg 1986:121:233-235. Graves PM, Norris JM, Pallansch MA et al. The role of enteroviral infections in the development of IDDM: limitations of current approaches. Diabetes 1977;46(2):161-168.

15-Diabetes e infeccin

283

Grayson ML, Gibbons GW, Habershaw GM et al. Use of ampicillin/sulbactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of limb-threatening foot infectons in diabetic patients. Clin Infec Dis 1994;18:683. Harn R, Vartivarian S, Anaissie E et al. Primary Candida pneumona. Medicine 1993;72:137. Harril WC, Stewart MG, Lee AG et al. Chronic rhinocerebral mucormycosis. Laryngoscope 1996;106:1292-1297. Hongsermeier T, Bristrian B. Evaluation of a practical technique for determining insu-lin requirements in diabetic patients receiving total parenteral nutrition. JPEN 1993;17:16. Hostetter MK. Handicaps to host defense: Effects of hyperglycemia on C3 and Candida albicans. Diabetes 1990;39:271-275. Ingram CW, Sennesh J, Cooper JN et al. Disseminated zygomycosis. Report of four cases and review. Rev Infec Dis 1989;5:741-754. Johnson JF, Dobmeier ME. Symptomatic hypoglycemia secondary to a glipizide trimethroprim/sulfamethoxazole drug interaction. Drug Intell Clin Pharm 1990;24:250. Joseph WS, Axler DA. Microbiology and antimicrobial therapy of diabetic foot infectons. Clin Pediatr Med Surg 1990;7:467-481. Kasanjian P, Pennington J. Influence of drugs that block calcium channels on the microbicidal function of human neutrophils. J Infect Dis 1985;151:15. Katz DS, Aksoy E, Cunha BA. Clostridium perfringens emphysematous cystts. Urology 1993;41:458-460. Lamey PJ, Darwazeh AM, Frier BM. Oral disorders associated with diabetes mellitus. Diabet Met 1992;9:410-416. Lipsky BA, Pecoraro RE, Chen MS et al. Factors affecting staphylococcal colonization among NIDDM outpatients. Diabetes Care 1987;10:483. Lipsky BA, Pecoraro RE, Wheat LJ. The diabetic foot. Soft tissue and bone infection. Infect Dis Clin North Am 1990;4:409. Louria DB. Pathogenesis of candidiasis. Antimicrob Agents Chemotherap 1965;5:417-436. Lugo-Somolinos A, Snchez JL. Prevalence of dermatophytosis in patients with diabetes. J Am Acad Dermatol 1992;26:408-410. MacFarlane IA, Brown RM, Smyth RW et al. Bacteriemia in diabetics. J Infect 1896;12:213. Maclaren N. Immunology of diabetes mellitus. Ann Allergy 1992;68(l):5-9. Maclaren NK. Diabetes Interventon therapy. } Diabetes Complications 1993;7:1511-1516. MacRury SM, Gemmell CG, Paterson KR et al. Changes in phagocytic function with glycemic control in diabetic patients. J Clin Pathol 1989;42:1143-1147. Michelberger D, Matthews D. Periodontal manifestations of systemic diseases and their management. J Can Dent Assoc 1996;62:313-321. Mowat A, Baum J. Chemotaxis of polymorphonuclear leukocytes from patient with diabetes mellitus. N Engl J Med 1971;284:621-627. Mylotte JM, McDermott C, Spooner JA. Prospective study of 114 consecutive episodes of Staphylococcus aureus bacteriemia. Rev Infect Dis 1987;9:893. Nolan C, Beaty H, Bagdade J. Impaired granulocyte bactericidal function in patients with poorly controlled diabetes. Diabetes 1978;127:889-894. Ortmeyer J, Mohsenin V. Glucose suppresses superoxide generation in normal neutrophils: Interference in phospholipase D activation. Am J Physiol 1993;264:C402-C410. Overett TK, Bristrian BR, Lowry SF et al. Total parenteral nutrition in patients with insulin-requiring diabetes mellitus. J Am Coll Nutr 1986;5:79-89. Prez MI, Kohn SR. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. J Am Acad Dermatol 1994;30:519-531.

284

Seccin Vi-Complicaciones agudas e intercurrentes

Phillips P, Bryce G, Shepherd J et al. Invasive external otitis caused by Aspergillus. Rev Infec Dis 1990;12:277-281. Platt R, Polk BF, Murdock B et al. Risk factors for nosocomial urinary tract infection. Am J Epidemiol 1986;124:977. Rayfield EJ, Ault MJ, Deusch GT et al. Infection and diabetes. The case of glucose control. Am J Med 1982;72:439-550. Rinaldi MG. Zygomycosis. Inf Dis Clin North Am 1989;3:19-36. Robbins SL, Tucker AW. The cause of death in diabetes. N Engl J Med 1944;231:865. Ronald AR, Nicolle LE, Harding GK. Standards of therapy for urinary tract infections in adults. Infection 1992;20:S164. Rosenberg CS. Wound healing in the patient with diabetes mellitus. Nurs Clin North Am 1990;25(l):247-261. Roseuw D, De Doncker P. New approaches to the treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol 1993;29:S45-S50. Ruiz P, Gmez F, Schreiber AD. Impaired function of macrophage Fe gamma receptors in end stage renal disease. N Engl J Med 1989:322:717. Sandler M, Bunn A, Stewart R. Cross section study of pulmonary function in patients with insulin dependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1987;135:223. Scheld WM, Mandell GL. Nosocomial pneumonia: pathogenesis and recent advances in diagnosis and therapy. Rev Infect Dis 1991;9:S743. Shelhamer J, Toews G, Masur H et al. Respiratory disease in the immunocompromised patient. Ann Intern Med 1992;117:415. Sibbald RG, Landolt SJ, Toth D. Skin and diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 1966;25(2):463-472. Solwer H, Oscarsson P. Incidence and coincidence of diabetes mellitus and pulmonary tuberculosis in a Swedish country. Act Med Scand 1958;161:S335. Spencer J, LindseU D, Mastorakou I. ltrasonography compared with intravenous urography in investigation of urinary tract infections in adults. BMJ 1990;301:221. Stamey TA, Govan DE, Palmer JM. The localization and treatment of urinary tract infections. The role of bacterial urie levis as opposed to serum levis. Medicine 1965;44:1. Sugar H. Mucormycosis. Clin Inf Dis 1992;14:S126-S129. Taylor KJW, Wasson JFM, DeGraff C et al. Accuracy of gray scale ultrasound diagnosis of abdominal and pelvic abscesses in 220 patients. Lancet 1978;1:83. Tuazon CU, Prez A, Kishaba T et al. Staphylococcus aureus among insulin-injecting diabetic patients. JAMA 1975;231:1272. Vracko R, Thorning D, Huang T. Basal lamina of alveolar epithelium and capillaries: quantitative changes with aging and in diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1979;120:973. Walzer P, Perl D, Krogstad D et al. Pneumocystis carinii pneumonia in the United States. Epidemiologic, diagnostic, and clinical features. Ann Intern Med 1974;80:83. White R, Blainey A, Harrison K. Causes of pneumonia presenting to a district general hospital. Thorax 1981;36:566. Wolach MD, MacDermott JP, White RW. Treatment and complications of Fournier's gangrene. Br J Urol 1989;64:310-314. Xia HH, Talley NJ, Kam EP et al. Helicobacter pylori infections is not associated with diabetes mellitus, or with upper gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 2001;96:1039-1046. Yang XD, Michie SA, Mebius RE et al. The role of cell adhesin molecules in the development of IDDM: implications for pathogenesis and therapy. Diabetes 1966;45(6):705-710. Yoon JW. Induction and prevention of type I diabetes mellitus by viruses. Diabetes Metab 1992;18(5):378-386.

SECCIN VIl

Complicaciones crnicas

Contenido
16. Introduccin a las complicaciones crnicas 17. Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus 18. Retinopatta diabtica 19. Nefropatta diabtica 20. Neuropata diabtica 21. Pie del diabtico

Introduccin a las complicaciones crnicas

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Sergio Islas Andrade

INTRODUCCIN La diabetes es un factor de riesgo independiente para enfermedad vascular aterosclerosa y enfermedad arterial coronaria, cerebrovascular y perifrica. La morbimortalidad por enfermedad arterial coronaria es de dos a cuatro veces ms alta en los pacientes diabticos que en los no diabticos; 75 a 80% de la poblacin de pacientes diabticos adultos fallece por alguna de esas complicaciones. Las complicaciones vasculares ocurren ms frecuentemente en los pacientes con diabetes tipo 2 que en aquellos con diabetes tipo 1. La diabetes tipo 2 tambin se asocia con otros factores de riesgo cardiovascular que incluyen hipertensin arterial, obesidad, obesidad central, hiperinsulinemia e hiperlipidemias caracterizadas especialmente por elevacin de triglicridos y disminucin de los niveles de colesterol-HDL (vase cap. 30). Los cambios aterosclerticos en los pacientes con diabetes tipo 2 se caracterizan por incremento en la cantidad de tejido conjuntivo, como la fibronecti-na, las glucoprotenas y la colgena, as como tambin por incremento de las cantidades de calcio en la capa media de la pared arterial. La calcificacin de la capa media es una condicin que conduce al endurecimiento de las fibras elsticas de la pared arterial, pero, en contraste con lo que sucede cuando se calcifica la ntima, no obstruye la luz arterial. Existe evidencia en varios estudios de la eficacia del buen control de la diabetes para reducir o retrasar las complicaciones cardiovasculares. COMPLICACIONES CRNICAS MAYORES Vasculares Macrovasculares Aterosclerosis coronaria acelerada Aterosclerosis cerebrovascular acelerada Vasculopata perifrica acelerada
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Seccin Vil-Complicaciones crnicas

Microvasculares Retinopata Nefropata Neuropticas Neuropata sensoriomotora Bilateral simtrica en extremidades inferiores (ms comn) Bilateral simtrica en extremidades superiores Mononeuropata lcera neuroptica Amiotrofia diabtica Caquexia neuroptica Neuropata autnoma Gastroparesia Diarrea Vejiga neurgena Impotencia Reflejos cardiovasculares alterados Enfermedades vasculares y neuropticas combinadas Ulceras de piernas lceras de pies Por qu los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un riesgo mayor de padecer enfermedad vascular aterosclertica? 1. Los enfermos diagnosticados de novo tienen un alto riesgo de padecer enfermedad arterial coronaria. En estudios realizados en Finlandia se indica que la prevalencia de enfermedad arterial coronaria representa un riesgo mayor en pacientes recin diagnosticados como tipo 2, as como en pacientes cuya enfermedad tiene una duracin de ocho aos. El riesgo aumentado obedece en parte a la elevacin de los niveles de colesterol-VLDL y de triglicridos, as como a la disminucin de los ni veles de colesterol-HDL, al igual que a la presencia de obesidad central, tensin arterial elevada, hiperinsulinemia, factor activador-inhibidor de plasmingeno-1 elevado, etc. Ahora se conocen otros marcadores, como la protena C de alta especificidad, como marcador de riesgo car diovascular mediante mecanismos de inflamacin (vase cap. 11). 2. Varios estudios indican que el riesgo de enfermedad macrovascular es t aumentado no slo en la diabetes tipo 2, sino tambin en los pacien tes con intolerancia a la glucosa. Incluso, se ha demostrado que los familiares normoglucmicos de pacientes diabticos en primer grado tienen algn factor de riesgo anormal. Actualmente hay estudios multicntricos internacionales que incluyen a Mxico para el estudio y se guimiento de los pacientes con intolerancia a la glucosa con el afn de prevenir dicho riesgo. 3. Los pacientes con intolerancia a la glucosa, aun con formas leves de hiperglucemia, tienen mayor susceptibilidad a presentar factores de ries-

16-lntroduccin a las complicaciones crnicas

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go cardiovascular incrementado debido a las siguientes posibilidades, por cierto no aclaradas: Qu papel juega la diabetes tipo 2 per se en la enfermedad macrovascular? Es el conjunto de factores de riesgo agrupados en torno a la hiperinsulinemia el mecanismo general por el cual se incrementa el ries go de aterosclerosis? Es menor el papel de la hiperglucemia en el desarrollo de compli caciones aterosclerticas en la diabetes tipo 2? Esto debido a que la hiperglucemia por s sola no parece ser la nica causa de dichas complicaciones. Por lo anterior, los estudios epidemiolgicos de la enfermedad arterial coronaria ahora incluyen a los pacientes con diabetes y con intolerancia a la glucosa. El control adecuado de parmetros como la glucosa, la hipertensin, la dislipidemia, etc., redunda en la prevencin de las complicaciones crnicas como se detalla en los captulos correspondientes de este libro. BIBLIOGRAFA
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2004;27(Suppl):S15-S35. Laakso M, Lehto S, Penttil Y et al. Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non-insulin-dependent diabetes. Circulation 1993;88:1421-1430. Laakso M, Lehto S. Epidemiology of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Reviews 1997;5:294-315. Laakso M, Ronnema T, Lehto S et al. Does NIDDM increase the risk for coronary heart disease similarly in low and high risk populations? Diabetologia 1995;38:487-493. Tuomilhto J, Rastenyte D, Jousilahti P et al. Diabetes mellitus as a risk for death from stroke: prospective study of the middle-aged Finnish population. Stroke 1996;27:210-215.

Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

Roberto Arenas Martn Arce Pablo Campos

CLASIFICACIN

La diabetes mellitus afecta prcticamente todo el organismo, incluida la piel. Se estima que una tercera parte de los pacientes presenta manifestaciones cutneas durante el curso de su enfermedad y, si se tomaran en cuenta algunas complicaciones frecuentes, como la vasculopata y la neuropata, la cifra aumentara a cerca del 100%. Algunas dermatosis se han llegado a considerar signos marcadores de la diabetes y tres de ellas se han considerado diagnsticas; stas son la ampolla diabtica, la dermopata diabtica y el sndrome de movilidad articular limitada y piel crea. En los mecanismos fisiopatolgicos se implican mltiples factores, como alteraciones en el metabolismo de carbohidratos y lpidos, aterosclerosis, microangiopata, degeneracin neuronal, trastornos en la respuesta inmunitaria y reacciones secundarias al propio tratamiento. Las manifestaciones cutneas de la diabetes mellitus se dividen en cuatro grupos: 1) dermatosis donde la diabetes acta como un factor determinante, 2) infecciones cutneas, 3) dermatosis asociadas frecuentemente con diabetes y 4) dermatosis ocasionadas por el tratamiento.
DERMATOSIS DONDE LA DIABETES ACTA COMO UN FACTOR DETERMINANTE Necrobiosis lipodica diabeticorum

Se trata de una dermatosis crnica con una incidencia de 66% en diabticos, tanto tipo 1 como tipo 2. En 15% precede a la enfermedad y en 25% aparece simultneamente. En 80% se presenta en mujeres y en 10% en no diabticos. En 20% hay intolerancia a la glucosa o antecedentes familiares de diabetes. Es ms frecuente en jvenes y adultos de 20 a 40 aos. Se han propuesto diversos factores causales, entre ellos microangiopata, endarteritis obliterante, vasculitis, hipersensibilidad retardada y otros meca290

17-Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

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nismos inmunolgicos, glucosilacin no enzimtica y otros defectos en la colgena, traumatismos, agregacin plaquetaria, alteracin en la movilidad de los neutrfilos e insuficiencia vascular. El elemento ms importante en la patogenia parece ser la microangiopata; cuando la dermatosis se encuentra establecida, se sugiere que la vasculitis depende de complejos inmunitarios. La liberacin de citocinas por clulas inflamatorias y de factores hsticos daa a las clulas endoteliales y permite la degeneracin de la matriz de tejido conjuntivo con disminucin de la sntesis de colgena. Por lo general se presenta en las piernas (85 a 90%), sobre todo en la regin pretibial; en 15% de los enfermos tambin aparece en otros sitios y 2% tiene lesiones nicamente fuera de las piernas. En 50%, la dermatosis es bilateral. Se caracteriza por placas infiltradas esclerodermiformes de color amarillo-marrn, con telangiectasias en la superficie (fig. 17-1). En ocasiones se ulceran, o

Fig. 17-1. Necrobiosis lipodica.

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Seccin Vil-Complicaciones crnicas

puede haber alopecia, hipohidrosis y anestesia. Inicia con una o ms lesiones redondeadas de aspecto papuloso o nodular, de color rojo-violceo con bordes imprecisos y a veces elevados. Al crecer, las placas confluyen y pueden llegar hasta los tobillos. La evolucin es crnica y asintomtica; a veces hay dolor y prurito leves. El crecimiento es lento y excntrico, pero al progresar, las lesiones dejan cicatriz y atrofia. En el estudio histopatolgico se encuentra una epidermis normal o atrfica. En las lesiones tempranas hay vasculitis necrosante leucocitoclsica; en la dermis profunda y la hipodermis se encuentran fibrosis y necrobiosis fuertemente acidfilas y positivas al cido perydico de Schiff. Esta zona se encuentra rodeada de infiltrado en empalizada de linfocitos, histiocitos, clulas epitelioides y gigantes tipo Langhans. En 11% hay nodulos linfoides en la dermis profunda. En cortes por congelacin pueden observarse lpidos extracelulares. Es posible observar zonas necrobiticas que contienen fibringeno mediante la inmunofluorescencia directa. En 50% se encuentran depsitos de inmunoglobulina M y C3 en las paredes de los vasos. No existe un tratamiento eficaz; de cualquier modo, es innecesario y de importancia cosmtica. El reposo, la proteccin de las piernas, el uso de calcetines o medias elsticas y la aplicacin de cremas inertes son de utilidad. Los corticosteroides potentes son tiles para la progresin marginal, aunque su abuso puede incrementar la atrofia. Se ha utilizado cido acetilsaliclico, dipiridamol, pentoxifilina, nicotinamida y clofacimina. Dermopata diabtica Predomina en varones (2:1) y su frecuencia aumenta con la edad y la evolucin de la diabetes. Se considera uno de los marcadores ms frecuentes en la diabetes (80%) tipos 1 y 2. Se debe a la microangiopata y se induce por traumatismo; en ocasiones puede acompaar a la necrobiosis. Consiste en manchas hiperpigmentadas de color amarillo pardusco o marrn, de forma circular u oval y lmites precisos, con zonas de atrofia y superficie suave sin escamas (fig. 17-2). Las lesiones se localizan en la cara anterior de las piernas, aunque se han descrito en otros sitios, en forma bilateral y asintomticas. La histopatologa es inespecfica, las lesiones iniciales muestran edema de la dermis papilar, con un infiltrado linfocitario perivascular y extravasacin de eritrocitos. No es necesario su tratamiento. Ampolla diabtica La bullosis diabeticorum se manifiesta en pacientes adultos, preferentemente del sexo masculino, con diabetes tipo 1 de larga evolucin y neuropata perifrica, ms que con alteraciones circulatorias. Se reconoce como un marcador clnico de diabetes, aunque no es una manifestacin cutnea frecuente. Se presenta en regiones acrales, comnmente en el dorso y las caras laterales de las piernas y los pies, los antebrazos y las manos. Se caracteriza por la aparicin sbita, espontnea y atraumtica de una o ms ampollas tensas, que miden entre 5 mm y 3 a 5 cm, con un contenido lquido, claro y estril. Son in-

17-Alteraciones cutneas en la diabetes mellitus

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Fig. 17-2. Dermopata diabtica.

doloras y no inflamatorias y curan en cuatro a seis semanas sin dejar cicatriz. Pueden recurrir. Las ampollas son intraepidrmicas, sin acantlisis, con una epidermis delgada y atrfica; en ocasiones se encuentran por debajo de la unin dermoepidrmica. Es posible observar un infiltrado perivascular linfohistiocitario. Bajo microscopia electrnica, la ampolla muestra separacin en la zona de la membrana basal (lmina lcida) con destruccin inicial de hemidesmosomas y de fibras de anclaje; como mecanismos fisiopatolgicos se implican la disminucin en la resistencia a la formacin de ampollas y la alteracin en las fibras de anclaje. Otra forma son las ampollas hemorrgicas, las cuales cursan con atrofia y cicatriz. Un tercer tipo corresponde a mltiples vesculas dolorosas y no cicatrizales que se presentan ante la exposicin solar y el bronceado importante de la piel.

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Seccin Vil-Complicaciones crnicas

El tratamiento es conservador y sintomtico y bsicamente consiste en prevenir la infeccin secundaria. Granuloma anular El granuloma anular es una dermatosis benigna de origen desconocido, en el cual interviene un proceso degenerativo y muerte de tejido que podra deberse a vasculitis mediada por factores inmunitarios o presencia de un factor de inhibicin de los macrfagos en el suero, adems de hipersensibilidad mediada por linfocitos, disfuncin de monocitos o un fenmeno primario inducido por un traumatismo. Se caracteriza por nodulos semiesfricos muy pequeos que se agrupan en placas con tendencia a aplanarse en el centro y persistir en la periferia; son rosado-amarillentos o del color de la piel. Por lo general son asintomticos y desaparecen sin dejar cicatriz. Se clasifica en: 1) forma clsica, diseminada y localizada en la cara y 2) formas atpicas: eritematosa, nodular subcutnea, perforante y papular diseminada. La forma diseminada o generalizada es la descrita en diabticos. Las lesiones estn ampliamente distribuidas por docenas o centenas y tienen tendencia a la cronicidad y recidiva. Tambin puede encontrarse la forma perforante. En la biopsia se encuentra una epidermis sin alteraciones, mientras que en la dermis superior y en la media se observa degeneracin focal de la colgena rodeada de histiocitos ordenados en empalizada, con infiltrado de clulas linfoides y fibroblastos, as como presencia de mucina abundante que se pone de manifiesto mediante una tincin de hierro coloidal. La forma perforante se libera a travs de una "va de eliminacin transepidrmica". Puede curar de manera espontnea o despus de la biopsia o de una inyeccin de agua bidestilada. Se han utilizado cloroquinas, diaminodifenilsulfona y yoduro de potasio. Pueden usarse glucocorticoides por va intralesional, local o sistmica, criociruga e incluso extirpacin. En las formas diseminadas o relacionadas con diabetes se ha informado xito con el uso de isotretinona, psoralenos-luz ultravioleta A y ciclosporina A. Engrasamiento de la piel diabtica Este engrasamiento se ha observado en un 30% de los diabticos tipo 1. Es ms frecuente en nios y adolescentes y se asocia con retinopata, nefropata y neuropata. Se han encontrado tres formas: 1) piel crea acompaada de movilidad articular limitada, 2) escleredema del diabtico y 3) empedrado digital. La primera, tambin conocida como sndrome semejante a esclerodermia, presenta cambios como los de una piel con esclerodermia en los dedos y el dorso de las manos y los antebrazos, con rigidez y movilidad limitada de las articulaciones. La limitacin articular inicia en el quinto dedo, con extensin radial que afecta articulaciones interfalngicas, metacarpofalngicas y grandes articulaciones. En la histopatologa hay una epidermis normal, aumento de la colgena en dermis profunda, as como hialinizacin y engrosamiento en la dermis papilar y media. El escleredema del diabtico predomina en adultos de sexo masculino (4:1) con diabetes tipo 2 de larga evolucin, sobrepeso y sin un control adecuado. A menudo se relaciona con cardiopata isqumica, hipertensin y retinopata. Se

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caracteriza por un notable engrasamiento de la piel de la espalda y la cara posterior del cuello; puede estar comprometida toda la piel. La histopatologa muestra aumento del espesor drmico con engrosamiento de las fibras de colgena. Estos haces son separados por amplios espacios claros que previamente eran ocupados por mucina y hay aumento en el nmero de mastocitos. Su patognesis no es bien conocida; se ha encontrado aumento en la glucosilacin no enzimtica de la colgena. El empedrado digital se presenta en 20 a 30% de los diabticos tipo 1 y 2. Es difcil de apreciar, consiste en el engrosamiento de la piel en el dorso de las manos, ms evidente a la palpacin. Incluye el engrosamiento de la piel del dorso de las articulaciones interfalngicas y la presencia de mltiples ppulas diminutas que dan el aspecto de empedrado o piel rugosa. Acantosis nigricans Se trata de una dermatosis poco frecuente que puede presentarse como una alteracin aislada, benigna y familiar; se ha reconocido como un marcador cutneo de enfermedades neoplsicas y endocrinopatas, incluida diabetes. Recientemente se ha implicado la resistencia a la insulina como el comn denominador de la acantosis nigricans. La resistencia a la insulina en los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina contribuye en forma significativa en su patognesis; la insulina se une a receptores de factores de crecimiento semejantes a insulina en queratinocitos y fibroblastos. Est caracterizada por pigmentacin parda-griscea o negra, sequedad y aspereza de la piel, con engrosamiento palpable que le proporciona una textura aterciopelada; puede tomar un aspecto rugoso o verrugoso. Se encuentra diseminada en axilas, cuello, nuca, regiones anogenital e inguinal y a otras, como la regin submamaria, el ombligo y los pezones, o bien puede ser generalizada. En el examen histopatolgico hay hiperqueratosis, papilomatosis, acantosis moderada que alterna con reas de atrofia e hiperpigmentacin basal. El tratamiento es el de la enfermedad de base. Se han utilizado queratolticos y los retinoides aromticos por va tpica y oral parecen tener cierto efecto. Piel y uas amarillas La xantosis se observa hasta en 50% de los pacientes diabticos y la causa es motivo de controversia. Los pacientes diabticos con piel amarilla tienen niveles elevados o normales de carotenos. Adems de la elevacin srica de carotenos, se ha postulado la glucosilacin no enzimtica de la colgena drmica y de otras protenas que eventualmente pudieran tornarse de color amarillo. Se observa en las palmas de las manos, las plantas de los pies y los pliegues nasolabiales y axilares, pero no en la esclertica. Las uas amarillas se han observado como un marcador en pacientes diabticos, sin relacin con otras enfermedades, como onicomicosis o psoriasis, o bien con la vejez. Inicialmente se aprecia el cambio de color a amarillento o marrn en la parte distal de la lmina ungular del primer ortejo. En forma tarda pueden verse afectadas las otras uas de pies y manos.

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Xantomas eruptivos Se trata de una manifestacin cutnea del estado hiperlipidmico que puede acompaar a la diabetes mellitus. Se presentan en menos del 0.1% de los pacientes diabticos. Se producen por acumulacin de triglicridos y pueden desaparecer con rapidez porque stos se desintegran con mayor facilidad que el colesterol. Se sugiere que los xantomas son el resultado de la incorporacin de lipoprotenas plasmticas a macrfagos, resultando en la formacin de clulas espumosas llenas de lpidos que infiltran la dermis; pueden observarse como clulas multinucleadas tipo Touton. Los xantomas eruptivos son depsitos lipdicos que aparecen de manera sbita produciendo levantamientos cutneos mltiples y puntiformes (1 a 4 mm) de color amarillo-naranja o rosados; estn rodeados de un halo inflamatorio y suelen ser indoloros, aunque algunas veces se acompaan de prurito. Son evanescentes y desaparecen al disminuir los lpidos (fig. 17-3). Predomi-

Fig. 17-3. Xantomas eruptivos.

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nan en superficies de extensin, sitios de presin, regin antecubital y popltea, nuca, nalgas, espalda, trax, abdomen y extremidades; se relacionan con un fenmeno isomrfico (Koebner). Su resolucin es posible mediante la reduccin de los niveles de triglicridos a travs del control de la diabetes. Dermatosis perforantes Existen varios trastornos cutneos adquiridos que tienen en comn lesiones papulares hiperqueratsicas, con un componente histolgico caracterizado por la eliminacin transepidrmica de material degenerado, principalmente fibras de colgena o elsticas. Se incluyen en este grupo las entidades como la enfermedad de Kyrle, la foliculitis perforante y la colagenosis perforante reactiva. Adems de presentarse en pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina, se vinculan con insuficiencia renal. Se presentan ms en varones que en mujeres, sobre todo en aquellos de edad madura y raza negra. En las superficies de extensin, como las piernas y el tronco, hay mltiples ppulas de 2 a 10 mm, con un tapn queratsico; en ocasiones estn agrupadas en forma lineal, con fenmeno de Koebner. Se acompaan frecuentemente de prurito y el rascado produce la coalescenda de las lesiones y la formacin de placas. En raras ocasiones hay resolucin espontnea. Se atribuye a la microan-giopata diabtica y al dao mecnico por el rascado. La histopatologa muestra una epidermis hiperplsica con hiperqueratosis y espongiosis. La epidermis parece rodear un tapn del material granular que contiene fibras de colgena o elsticas, restos celulares y polimorfonucleares. El tratamiento es insatisfactorio y el prurito es muy difcil de controlar. La luz ultravioleta B en asociacin con cido retinoico tpico puede ser til.
INFECCIONES CUTNEAS EN LA DIABETES MELLITUS

En la diabetes mellitus existen factores que propician infecciones de la piel, principalmente por bacterias y hongos; entre estos factores se incluyen la hipohidrosis, el dao a la microcirculacin, la inmunosupresin, la cetoacidosis y en forma directa los niveles promedio de glucemia. Candidosis La infeccin por Candida albicans es de las ms frecuentes y su desarrollo se ve favorecido por el calor y la humedad. Se puede encontrar en pacientes diabticos mal controlados y aun en aquellos que no han sido diagnosticados y que la presentan como manifestacin inicial. Su presentacin clnica cutnea es muy diversa y se relaciona estrechamente con la afeccin de mucosas. Las formas ms comunes de candidosis cutnea incluyen intertrigo, paroniquia y onicomicosis. El intertrigo candidsico es comn en los diabticos, particularmente en los pacientes obesos. Compromete los pliegues con mayor humedad, principalmente el submamario, el axilar, el inguinal y el interglteo. Los pliegues pequeos, como los de los dedos, tanto de pies como de manos, tambin pueden afectarse. El cuadro clnico se caracteriza por la presencia de eritema intenso y

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brillante, que se acompaa de erosiones, fisuras, descamacin y maceracin. Puede existir prurito de leve a moderado o ardor discreto y en algunos casos en que se desarrollan ragadas puede haber dolor. La paroniquia blastomictica afecta la regin periungular. Se presenta inicialmente en un solo dedo, con eritema y edema, y con la formacin subsiguiente de abscesos; si se aplica cierta presin sobre el rea, es posible observar la salida de pus cremoso, blanco-amarillento, acompaado de dolor intenso. La paroniquia se observa sobre todo en aquellos sujetos que constantemente estn en contacto con el agua o con sustancias alcalinas. El proceso puede extenderse a la lmina ungular en forma secundaria y dar lugar a una ua gruesa y de superficie irregular, en ocasiones con oniclisis y cambios de color que varan del amarillo, al verde, marrn o negro. Puede coexistir con infeccin bacteriana. La candidosis puede afectar las reas genitales del paciente diabtico. En el sexo femenino, las lesiones se acompaan de prurito vulvar. La candidosis genital en el varn se puede presentar como una balanitis y balanopostitis que puede acompaarse de fimosis. Otra forma de candidosis mucocutnea que se manifiesta con frecuencia en los diabticos es la queilitis angular. Dermatofitosis Hoy en da existe controversia sobre si la infeccin por dermatfitos tiene mayor prevalencia en los sujetos diabticos que en la poblacin general. Algunos estudios consideran que la diabetes mellitus es un factor de predisposicin a las dermatofitosis. No obstante, en otros trabajos, la infeccin por dermatfitos no es ms comn en diabticos cuando se compara con los controles. En Mxico, uno de los autores del presente captulo, acorde con las afirmaciones anteriores, encuentra una frecuencia del 32%, muy similar a la poblacin general, con excepcin de la onicomicosis, que se encuentra con frecuencia ms elevada en diabticos. La importancia de las dermatofitosis radica en que, adems de resultar en mayor morbilidad, pueda ser la puerta de entrada para otros agentes infecciosos. Cigomicosis La cigomicosis se comunica con frecuencia en diabticos como resultado de la inoculacin directa del hongo en el sitio de un defecto previo. El agente ms comnmente implicado es Rhizopus arrhizus, el cual produce una infeccin aguda, progresiva y rpidamente letal. Se presenta como una celulitis edematosa rojo-violcea con una escara necrtica central. Puede ser secundaria a diseminacin hematgena. Piodermias La infeccin bacteriana de la piel es comn en el paciente diabtico. Staphylo-coccus aureus y estreptococos hemolticos beta son los principales agentes participantes, los cuales pueden originar procesos diversos, como imptigo, fo-liculitis, furunculosis, carbunco, ectima, celulitis y erisipela.

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Eritrasma

Se caracteriza por manchas brillantes de color marrn o rojizas, con una superficie "suavemente" rugosa y escamas finas que crecen con lentitud. Se localiza sobre todo en zonas intertriginosas de grandes pliegues, como el axilar, el submamario, el genitocrural o el anogenital y en reas interdigitales de los pies. Corynebacterium minutissimum en los diabticos y obesos es capaz de producir formas generalizadas. El uso de la luz de Wood es de gran ayuda diagnstica, pues produce una fluorescencia rojo coral en las lesiones. La eritromicina tpica o sistmica resuelve la infeccin, pero pueden utilizarse otros antibiticos. Gangrena gaseosa y fascitis necrosante Los pacientes diabticos pueden presentar infecciones de la piel y tejidos blandos en forma secundaria a procesos gangrenosos o a lceras. En este tipo de infeccin se hallan implicados microorganismos como Escherichia coli, especies de Klebsiella, ~Bacteroid.es y especies de Pseudomonas; esta gangrena es diferente a la producida por agentes del gnero Clostridium. En la fascitis necrosante, los estreptococos (ms comunes del grupo A) y otros agentes aerobios facultativos son capaces de producir una infeccin de mayor gravedad que afecta piel, tejido celular subcutneo, fascia y msculo. Inicia con edema, dolor y eritema que rpidamente cambia a color violceo y aparecen vesculas, ampollas y necrosis (fig. 17-4). En ocasiones progresa de tal forma que hay afeccin visceral.

Fig. 17-4. Fascitis necrosante.

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Otitis externa maligna Es una infeccin poco frecuente causada por Pseudomonas aeruginosa. Inicia con un exudado purulento que se acompaa de dolor intenso del odo que puede progresar a meningitis bacteriana y causar la muerte.
DERMATOSIS ASOCIADAS FRECUENTEMENTE CON DIABETES

Las dermatosis tambin pueden aparecer en no diabticos, por lo que no necesariamente tienen un mecanismo fisiopatolgico comn. Entre otras se mencionan las siguientes: eritema necroltico migratorio, hemocromatosis, porfiria cutnea tarda, vitligo, rubeosis, acrocordones y prurito. Eritema necroltico migratorio (glucagonoma) Es un sndrome poco comn descrito en pacientes con tumores pancreticos que secretan glucagon (malignos en 75%). El sndrome no puede clasificarse como una manifestacin de diabetes, aunque se encuentre hiperglucemia como consecuencia de los niveles elevados de glucagon. Se caracteriza por eritema superficial con lesiones anulares migratorias con descamacin y ampollas centrales que cursan con hiperpigmentacin; afecta pliegues, la parte inferior del abdomen, las nalgas, el perineo y las piernas. Se acompaa de estomatitis y distrofia ungular. En la histopatologa se encuentra espongiosis y necrosis y en ocasiones acantlisis. La disminucin de los niveles de glucagon, as como la extirpacin del tumor se relacionan con remisin de la sintomatologa dermatolgica. Hemocromatosis Es una hiperpigmentacin bronceada generalizada, ms acentuada en partes expuestas que en ocasiones afecta mucosas. Se atribuye a depsitos de melanina y hemosiderina. Puede haber lesiones ictiosiformes, alopecia y alteraciones ungulares. Se relaciona con enfermedad heptica y articular, hipogonadismo y eventualmente diabetes.
Porfiria cutnea tarda

Es la ms frecuente de las porfirias en el adulto; se relaciona con disminucin de la actividad de la enzima descarboxilasa de uroporfobilingeno en el hepatocito (tipo I, espordica o adquirida) o en todas las clulas (tipo II, hereditaria o familiar). Hay fotosensibilidad, fragilidad cutnea, hipertricosis y cambios esclerodermiformes. La orina es roja y fluoresce bajo la luz de Wood. En la biopsia se encuentra una ampolla subepidrmica. Se relaciona con alteraciones hepticas y recientemente con infeccin por virus de la hepatitis C e infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana.

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Vitligo Es una enfermedad autoinmunitaria que se caracteriza por manchas hipocrmicas y acrmicas. En la diabetes de instalacin tarda se ha informado una frecuencia de 4.5%. En la diabetes dependiente de insulina se asocia con anticuerpos antiinsulina y autoendocrinos. Rubeosis Se presenta en la cara y el cuello, a veces en las extremidades. Hay reduccin del tono vasoconstrictor, sin alteraciones histopatolgicas. Se observa en dos terceras partes de los pacientes hospitalizados. Empeora con el descontrol metablico, el uso de vasodilatadores y la ingesta de alcohol y cafena. Acrocordones Tambin se conocen como verrugas filiformes y se localizan en el cuello, las axilas, las ingles y los prpados. Son tumores benignos de tejido conjuntivo y epitelial, blandos y pedunculados, que miden algunos milmetros y son del color de la piel o hiperpigmentados. Se supone que en su patogenia estn involucrados factores de crecimiento o exceso de respuesta y se relacionan con diabetes mellitus tipo 2. Se informan frecuencias de 26.3 a 75% en pacientes con un metabolismo anormal de glucosa, aunque parecen ms relacionados con obesidad que con diabetes. Prurito No se conoce su fisiopatologa, pero puede deberse a un proceso lento y acumulativo de alteraciones fisiolgicas, metablicas y hormonales no bien aclaradas. En ocasiones se considera un sntoma "tpico", sin embargo se desconoce su frecuencia. En la insuficiencia renal crnica cuya primera causa es la diabetes vara de 20 a 80% y se incrementa con la piel xertica; los autores lo han encontrado en 50% de los pacientes diabticos. El prurito anogenital a menudo es causado por candidosis. DERMATOSIS OCASIONADAS POR EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Reacciones a la insulina La reaccin sistmica es rara y se relaciona ms con insulina de origen vacuno que con la porcina o humana; en ocasiones se debe a sustancias conservadoras, como parabenos y zinc o surfn. Se manifiesta con urticaria, angioedema, vasculitis o prpura. La reaccin inmediata o local es de tipo nodulo eritematourticariforme o furunculoide, mediada probablemente por inmunoglobulina E, pero las reacciones tardas ms comunes se relacionan con hipersensibilidad celular. stas se presentan dos semanas despus de la aplicacin de insulina y se desarrolla

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una lesin nodular en el sitio de la inyeccin, la cual dura das y desaparece dejando hiperpigmentacin o una zona de atrofia, por lo general uno a dos aos despus del inicio de este tipo de tratamiento. Puede haber placas hiperqueratsicas verrugosas, lipoatrofia o lipohipertrofia, sobre todo en nios y mujeres obesas. Reacciones a hipoglucemiantes orales Con las sulfonilureas hay reacciones alrgicas en 1 a 5% de lo usuarios; con la tolbutamida predominan las reacciones de fotosensibilidad fototxica y fotoalrgica; con la clorpropamida y el alcohol hay lesiones de tipo vasomotor (disulfiram). Las reacciones maculopapulares son las ms frecuentes; se observan en el primer mes de tratamiento y desaparecen solas. Tambin pueden presentarse urticaria, eritema polimorfo, eritema nodoso, reacciones liquenoides y dermatitis exfoliativa, entre otras. PIE DIABTICO Fisiopatologa La fisiopatologa del pie diabtico se relaciona con los sistemas nervioso, vascular, inmunolgico y tegumentario. La neuropata diabtica es ms comn en pacientes con un control metablico deficiente. Se pueden afectar las reas sensorial, motora y autnoma, con prdida de fibras nerviosas mielinizadas y no mielinizadas. La regulacin deficiente de la microcirculacin, el dficit en la oxigenacin y las derivaciones extraneurales contribuyen a la isquemia y la prdida de fibras nerviosas locales. La hiperglucemia contribuye a las anormalidades metablicas del nervio perifrico y se relaciona con la elevacin en la concentracin de sorbitol en el mismo, as como con la depresin de mioinositol y de las reservas de sodio y potasio. Adems, hay una disminucin de la actividad del trifosfato de adenosina. Todos estos procesos llevan a una disminucin en la conduccin nerviosa y a lesiones neurales caractersticas. La neuropata sensorial se manifiesta inicialmente y es la que predomina. Su aparicin es distal y despus progresa en sentido proximal con patrn de guante o calcetn. La afeccin de las fibras largas disminuye la sensibilidad al tacto fino y la propiocepcin, provocando marcha atxica y debilidad en los msculos intrnsecos de las manos y los pies. Si se afectan las fibras cortas, la percepcin al dolor y a la temperatura disminuye, haciendo al paciente susceptible al dao repetido. La imposibilidad de responder al estrs mecnico a causa de la sensibilidad deficiente es el factor que favorece con mayor frecuencia el dao hstico inicial. Se han descrito tres niveles de estrs mecnico que llevan a la ulceracin de los tejidos: 1. Fuerte. Se presenta en una pequea rea y puede causar un dao inmediato por perforacin o desgarre (el pisar un objeto anormal en el piso o dentro del zapato).

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2. Medio. La mayor de las veces conduce a la formacin de las lceras, consiste en la existencia de presiones moderadas en forma repetitiva que lleva a la produccin de procesos inflamatorios hsticos. En una persona con sensibilidad normal, la sintomatologa del proceso infla matorio favorece la toma de medidas que impiden la progresin del dao, pero en una persona con sensibilidad alterada el proceso no es advertido y evoluciona a la ulceracin. 3. Leve. Las presiones mecnicas leves en el paciente diabtico pueden ocasionar bloqueo en el flujo sanguneo capilar, con isquemia subsi guiente que evoluciona en forma imperceptible a la necrosis. Adems de una respuesta disminuida al dolor, la neuropata diabtica origina parestesias neuropticas que se manifiestan por hipersensibilidad cutnea, sensacin de quemadura y dolor intenso. El sistema nervioso autnomo regula la transpiracin, la temperatura cutnea y el flujo arteriovenoso. Las alteraciones de estas funciones disminuyen la flexibilidad de la piel plantar y favorecen la aparicin y endurecimiento de callos, sobre todo en sitios de presin anormal. La disminucin en la sudacin favorece la aparicin de fisuras e infecciones subsiguientes. La neuropata motora es menos comn. Puede afectar un tronco nervioso perifrico mayor o, con ms frecuencia, ser distal y ocasionar disfuncin de los msculos intrnsecos del pie. La incidencia de la enfermedad vascular perifrica aterosclertica est aumentada, es difusa, frecuentemente bilateral y rpidamente progresiva, lo que impide la posibilidad de desarrollar una circulacin colateral adecuada que prevenga la isquemia. A nivel de pequeos vasos existe un engrosamiento de la membrana basal, con alteraciones en la permeabilidad capilar. Existen adems anormalidades en la funcin leucocitaria, como disminucin en la quimiotaxia, en la fagocitosis y en la capacidad de destruccin de los microorganismos. Esos defectos pueden deberse en parte a la hiperosmolari-dad del suero hiperglucmico y a alteraciones en la funcin de las citocinas, como las interleucinas, cuya funcin es dependiente de insulina. A esta respuesta leucocitaria alterada se agrega la imposibilidad de los leucocitos para migrar a travs de las paredes capilares engrosadas. La insulina es importante para el buen funcionamiento de la piel y se requiere para el crecimiento y diferenciacin de los queratinocitos. Sin embargo, su efecto ms importante es a nivel de los fibroblastos, lo cual se traduce en alteraciones en la produccin de colgena y en una cicatrizacin retardada. Manifestaciones dermatolgicas Las manifestaciones cutneas ms destacadas son la ulceracin y la infeccin (fig. 17-5). La ulceracin resulta de una combinacin de neuropata y de una presin extrnseca sobre una prominencia sea. Es con frecuencia la precursora de infecciones y osteomielitis subsiguiente; 70 a 90% ocurre en el tercio anterior del pie, sitio donde se concentran las mayores fuerzas de presin, seguido del taln y con menor frecuencia del tercio medio del pie. No slo se presenta la fuerza vertical del peso corporal; tambin existen presiones producidas por la rotacin de las cabezas de los metatarsianos durante los movimien-

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Fig. 17-5. Pie diabtico.

tos de pronacin y supinacin. La piel permanece fija sobre el piso, mientras las cabezas de los metatarsianos rotan sobre ella. Las fuerzas de presin son ms grandes debajo de la cabeza del primer metatarsiano, sitio de la localizacin ms frecuente de lceras neuropticas. La neuropata motora que afecta el nervio peroneo comn y el dao nervioso difuso perifrico condicionan un desequilibrio musculotendinoso con la presencia de alteraciones mecnicas, como el pie pndulo, con cada del arco anterior por el descenso de las cabezas de los metatarsianos y la presencia de dedos en gatillo o cuello de cisne. Estas alteraciones favorecen la presencia de callosidades por friccin en el dorso de las articulaciones interfalngicas y a nivel del arco anterior. Las infecciones en los pies son una de las causas ms frecuentes de hospitalizacin en el paciente diabtico. Los factores que favorecen la presencia y dificultan el manejo de los procesos infecciosos en los pacientes diabticos son,

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entre otros, control deficiente de la glucemia; alteraciones sensoriales que impiden detectar las presiones anormales que producen procesos inflamatorios, los cuales en condiciones normales produciran dolor; alteraciones en el sistema autnomo que disminuyen la flexibilidad de la piel plantar y su humedad, lo que favorece la aparicin de fisuras, cuya cicatrizacin se retrasa por las alteraciones en la produccin de colgena por los fibroblastos dependientes de insulina; la neuropata motora que ocasiona alteraciones mecnicas con aparicin de puntos anormales de presin y formacin de callos que fcilmente se ulceran; y alteraciones en el funcionamiento eficiente de los leucocitos y de ciertas interleucinas dependientes de insulina, aunadas a la imposibilidad de los leucocitos, los nutrientes y el oxgeno de llegar en forma fcil a los tejidos daados por la macroangiopata y microangiopata. Las infecciones en el pie diabtico suelen ser multibacterianas y el aislamiento de los microorganismos causales es importante. Los cultivos profundos tienen mayor seguridad y deben procesarse para aerobios y anaerobios. Los microorganismos grampositivos ms encontrados son Staphylococcus aureus, seguido por estreptococo, enterococo y Staphylococcus epidermidis. Los gramnegativos ms frecuentes son Proteus mirabis y Pseudomonas. Los anaerobios se cultivan en una tercera parte de los pacientes. Los signos de toxicidad sistmica, como fiebre, taquicardia o descompensacin de la glucemia, son poco frecuentes. La presencia de signos y sntomas sistmicos puede indicar la existencia de septicemia y riesgo de muerte.
Tratamiento

Se puede realizar en forma externa si la lcera es superficial, es decir, menor de 2 cm, con celulitis mnima e isquemia no significativa y si el paciente no presenta sntomas o signos de compromiso sistmico. Debido a la neuropata, la inspeccin puede efectuarse con poca anestesia. La gravedad de la destruccin de los tejidos y de la septicemia puede pasar desapercibida a la simple inspeccin, por lo que es obligatorio desbridar todo el tejido necrtico para poder determinar el grado de destruccin de los tejidos profundos y la posible afeccin de estructuras tendinosas, seas o articulares. Se debe tomar un cultivo, de preferencia de las partes profundas, e iniciar la administracin de antibiticos. Las curaciones, una o dos veces al da, deben efectuarse con solucin salina o soluciones antispticas diluidas; no es recomendable efectuar pediluvios, ya que pueden irritar o macerar los tejidos y diseminar la infeccin. Se ha de intentar un control adecuado de la glucemia. La medida ms importante e indispensable es poner en reposo el sitio daado; todo esfuerzo resulta intil si estas lceras no se liberan de cualquier tipo de presin. La neuropata incluye prdida de la sensibilidad y de la propiocepcin; por lo tanto, permitir una presin parcial puede resultar en realidad en una descarga importante de peso sobre el sitio mencionado sin que el paciente sea consciente de ello. Se debe efectuar una valoracin integral de la circulacin en el pie afectado. Si no hay una mejora significativa en 24 a 48 h, es recomendable valorar el tratamiento intrahospitalario.

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Entre los indicadores de tratamiento intrahospitalario se incluyen la presencia de lceras grandes y profundas, con reas de celulitis mayores a 2 cm, afeccin de estructuras profundas, gangrena o isquemia importante, as como la presencia de un estado de inmunodeficiencia o un paciente poco cooperador. En forma inmediata se deber proceder a la inspeccin, desbridacin y drenaje del rea afectada, para luego realizar cultivos y administrar antimicrobianos, junto con el control de la glucosa y la implementacin de medidas generales. Aunque la estabilizacin mdica es importante, no debe retrasar una intervencin quirrgica urgente. Se deben efectuar estudios radiogrficos e incluso de medicina nuclear o resonancia magntica para determinar el grado de afeccin sea o articular. Las lceras profundas con celulitis muy extensa, linfangitis, necrosis hstica extensa o gangrena representan una urgencia quirrgica y su desbridacin debe efectuarse en el quirfano. Los pacientes con signos y sntomas de toxicidad sistmica no mejoran hasta que se efecta una desbridacin adecuada y se colocan drenes. El control de la glucemia es un excelente indicador de que la desbridacin fue adecuada. La localizacin de la lcera, la extensin de la infeccin, la respuesta a los antimicrobianos y el estado del sistema vascular determinan el resultado final. Una vez que el proceso infeccioso ha sido controlado, est indicado aplicar un enyesado de cobertura total, con cambios semanales, hasta que la lcera cicatrice por completo; posteriormente se prescribe un zapato ortopdico adecuado para un pie neuroptico. La valoracin de la isquemia es el siguiente paso, pues un manejo inadecuado incrementa el riesgo de amputacin. Un rea de celulitis con buen flujo sanguneo permite la llegada de antimicrobianos y puede evitar la intervencin quirrgica. Las reas pobremente vascularizadas no pueden ser perfundidas debidamente por los antimicrobianos y requieren la desbridacin de tejidos hasta donde exista tejido viable; cuando existe una insuficiencia vascular distal difusa, fuera de todo procedimiento de revascularizacin, se impone efectuar una amputacin oportuna. Una vez que se han obtenido los cultivos, hay que revalorar el esquema inicial. Durante este intervalo deben usarse antimicrobianos de amplio espectro. Medidas preventivas Consisten sobre todo en la valoracin integral del pie en forma peridica con canalizacin oportuna. Muchas de las complicaciones dependen de una valoracin inadecuada y de una ausencia de medidas preventivas. Es necesario establecer un programa educativo que lleve al paciente al autocuidado de sus pies y que incluya la revisin diaria para detectar procesos infecciosos o alteraciones mecnicas, evitar la marcha descalzo, uso de calzado adecuado con superficies interiores regulares (las alteraciones en su superficie interior favorecen traumatismos), aseo y lubricacin adecuada, corte cuidadoso de uas en forma recta y evitar el uso de callicidas o parches en los callos. El paciente diabtico con problemas en los pies debe ser valorado de cada uno de los sistemas afectados por un equipo multidisciplinario. En las instituciones donde se han establecido clnicas para valoracin y tratamiento del pie diabtico se han abatido en forma considerable los casos que terminan en amputacin, as como los das de hospitalizacin y los costos del tratamiento.

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BIBLIOGRAFA Alteras Y, Saryt E. Prevalence of pathogenic fungi in the toe webs and toenails of diabe-tic patients. Mycopathologia 1979;67:157-159. Arce M, Arenas R. Eritrasma. Dermatologa Rev Mex 1997;41:151-154. Arenas R. Dermatologa. Atlas, diagnstico y tratamiento. Mxico: McGraw-Hill interamericana, 1996. Arenas R. Micologa mdica ilustrada. Mxico: McGraw-Hill Interamericana, 1993. Arkkila PET, Kantola IM, Viikari JS. Limited joint mobility in type I diabetic patients: correlation to other diabetic complications. J Int Med 1994;236:215-223. Cabo H. Manifestaciones cutneas de la diabetes mellitus. Piel 1996;11:135-141. Cabo HA, Woscoff A, Casa J. Empedrado digital: marcador temprano de engrosamien-to cutneo en pacientes diabticos. Arch Argent Dermat 1993;XLIII: 185-192. Cole GW, Headley J, Skowsky R. Sclerodermia diabeticorum: a common and distinct cutaneous manifestation of diabetes mellitus. Diabetes Care 1983;6:189-192. Dawber RPR. Vitligo and diabetes mellitus. (Letter) Br J Dermatol 1971;84:600. Drake L, Dinehart SM, Goltz RW. Guidelines of care for superficial mycotic infections of the skin. Dermatology World/Guidelines of care. J Am Acad Dermatol 1995;(Suppl):22-32. Edelson GW, Armstrong DG, Lavery LA et al. The acutely diabetic foot is not adequately in an in patient setting. Arch Intern Med 1996;156(20):2373-2378. Gibbons G, Habershaw G. Diabetic Foot Infections. Infect Dis Clin North Am 1995;9(1):135-142. Goldstein EJ, Citrn DM, Nesbit CA. Diabetic foot infections. Bacteriology and activity of 10-oral antimicrobial agents again bacteria isolated from consecutive cases. Diabetes Care 1996;19(6):638-741. Huntley AC. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus. Dermatol Clin 1989;7:531-546. Jelinek JE. Cutaneous manifestatons of diabetes mellitus. Int J Dermatol 1994;33:605-617. Jolly HW, Carpenter CL. Oral glucose tolerance studies in recurrent trichophyton ru-brum infections. Arch Dermatol 1969;100:26-28. Laughlin R, Calboun J, Mader J. The diabetic foot. J Am Acad Orthop Surg 1995;3:218-225. Lavery LA, Vela SA, Lavery DC et al. Reducing dynamic foot pressures in high risk diabetic subjects with foot ulcerations. A comparison of treatments. Diabetes Care 1996;19(8):818-821. LoGerfo FW, Gibbons GW. Vascular disease of the lower extremities in diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 1996;25(2):439-445. Lugo-Somolinos A, Snchez JL. Prevalence of dermatophytosis in patients with diabetes. J Am Acad Dermatol 1992;26:408-410. Manzano P, Mndez LJ, Lpez-Martnez R et al. Frecuencia de micosis superficiales en pacientes diabticos de consulta externa. Dermatologa Rev Mex 1995;39(6):339-342. Meurer M, Szeimies RM. Diabetes mellitus and the skin. Curr Probl Dermatol 1991;20:ll-23. Moneada B, Andrade S, Quevedo ME et al. Acrocordones: marcadores cutneos de obesidad y/o diabetes mellitus. Dermatologa Rev Mex 1995;39(5):27-29. Prez MI, Kohn SR. Cutaneous manifestatons of diabetes mellitus. J Am Acad Dermatol 1994;30:519-531. Rapini RP, Hebert AA, Drucker CR. Acquired perforating dermatosis: evidence for combined transepidermal elimination of both collagen and elastic fibers. Arch Dermatol 1989;125:1074-1078.

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Rogers D. Acanthosis nigricans. Semin Dermatology 1991;10:160-163. Rosenbloom AL, Silverstein JH. Connective tissue and joint disease in diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 1996;25:473-483. Salazar JJ, Len QG, Campos MP et al. Manifestaciones cutneas en la insuficiencia renal crnica. Estudio de 97 pacientes tratados con dilisis peritoneal ambulatoria. Dermatologa Rev Mex 1994;38(3):190-196. Sibbald RG, Landolt SJ, Toth D. Skin and diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 1996;25:463-472. Sibbald RG, Schachter RK. The skin and diabetes mellitus. Int J Dermatol 1984;23:567-583. Tan JS, Friedman NM, Hazleton Miller C et al. Can aggressive treatment of the diabetic foot infections reduce the need for above anide amputation? Clin Infec Dis 1996;23(2):286-291. Vasquez JA, Sobel JD. Fungal infections in diabetes. Infect Dis Clin North Am 1995;9:97-116. Wanke NCF, Ave BR, Wanke B. Fungal infections in the feet of diabetic patients. J Mycol Med 1992;144-147. Wbodridge J, Bergeron J, Thornton C. Preventing diabetic foot disease: lesions from the Medicare therapeutic shoe demonstration. Am J Pub Health 1996;86(7):935-938. Zelger B, Hintner H, Aubock J. Acquired perforating dermatosis: transepidermal elimination of DNA material and possible role of leukocytes in pathogenesis. Arch Dermatol 1991;127:695-700.

Retinopata diabtica

Ma. Elena Gonzlez Villalpando Clicerio Gonzlez Villalpando

INTRODUCCIN La diabetes mellitus es un grave problema de salud pblica en el mundo. En Estados Unidos se calcula que 12 a 15 millones de individuos son diabticos y que la mitad de stos no ha sido diagnosticada; adems, la incidencia comunicada es de 600 000 casos por ao. La Encuesta Nacional de Enfermedades Crnicas en Mxico identifica a la diabetes mellitus como un problema de alta prioridad. La prevalencia general para la poblacin de 20 a 69 aos es de 6.7%, considerando exclusivamente a la diabetes mellitus no dependiente de insulina, ya que representa el 90% de los casos. En la poblacin de bajos recursos de la ciudad de Mxico entre los 35 y 64 aos de edad, la prevalencia de diabetes mellitus es de 12 a 14%. La diabetes mellitus es causa importante de morbilidad por complicaciones multisistmicas, como insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular y en especial retinopata diabtica (RD). La RD es una de las principales causas de ceguera previsible en la poblacin econmicamente activa. El riesgo de ceguera en los diabticos es 25 veces superior al del resto de la poblacin. Se ha demostrado que el diagnstico y el tratamiento oportunos de la RD reducen el riesgo de prdida de la visin en un 50%. Determinar cules son los casos que requieren tratamiento, principalmente en poblacin de alto riesgo, es una prioridad de salud pblica. Para valorar la magnitud del problema y planear una estrategia ptima se han realizado importantes estudios epidemiolgicos en la poblacin abierta. En estos estudios se document la RD mediante fotografa de fondo de ojo y se utilizaron los criterios diagnsticos internacionalmente aceptados. Este aspecto es importante, ya que se ha informado que entre los especialistas pueden presentarse discrepancias en cuanto a los criterios diagnsticos y teraputicos de retinopata diabtica. En este captulo se analizan de manera sencilla y til para el mdico de primer contacto algunos conceptos referentes a la epidemiologa, los factores de riesgo, la patognesis, el diagnstico y el tratamiento oportuno de la RD, as como los criterios clnicos de referencia al especialista. 309

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Seccin VIl-Complicaciones crnicas

FACTORES DE RIESGO Tiempo de evolucin El factor que ms claramente se relaciona con prevalencia, incidencia y gravedad de la RD es el tiempo de evolucin de la diabetes mellitus. Esta informacin ha sido confirmada en varios estudios. Un estudio clsico es el Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), que ha sido de gran ayuda para establecer las bases que valoran la magnitud de este gran problema de salud pblica. La prevalencia de cualquier grado de retinopata diabtica vari de 17 a 97.5% en pacientes diagnosticados antes de los 30 aos y con diabetes de menos de cinco y ms de 15 aos de evolucin, respectivamente. La RD proliferativa vari en este grupo de 1.2% en pacientes con diabetes de menos de 10 aos de evolucin a 67% en pacientes con ms de 35 aos de evolucin. En los diabticos diagnosticados despus de los 30 aos y que no se aplicaban insulina, la prevalencia de cualquier grado de RD vari de 23% en pacientes con menos de dos aos a 57% en aquellos con ms de 15 aos de evolucin. En los que s se aplicaban insulina vari de 30 a 84% en los que tenan diabetes de duracin similar a la de los dos grupos previamente referidos. La prevalencia de RD proliferativa en los diabticos que no se aplicaban insulina fue de 3% en personas con diabetes mellitus de menos de dos aos y de 4% en aquellos con ms de 15 aos de evolucin. En los que s se aplicaban insulina fue de 4 y 20% con tiempos de evolucin similares. Los estudios de incidencia de RD son sumamente difciles de realizar, ya que precisan de un largo tiempo de observacin. El WESDR tiene un tiempo de seguimiento de 10 aos. En este lapso se sabe que la incidencia de cualquier grado de RD es de 89% en los diabticos diagnosticados antes de los 30 aos de edad; en los diagnosticados despus de los 30 aos es de 79% en los que estaban bajo insulinoterapia y de 67% en los que no eran tratados con insulina. La progresin a retinopata diabtica proliferativa fue mayor en el grupo de pacientes diagnosticados antes de los 30 aos (30%), intermedia en el grupo de pacientes diagnosticados despus de los 30 aos con uso de insulina (24%) y menor