Estadística y Epidemiología | Marta A. Gómez Glez.

TEMA 1: ESTUDIO DE UN TEST Y PARÁMETROS DE USO

EFICACIA: capacidad para detectar la presencia o ausencia de enfermedad. Validez interna por sensibilidad y especificidad, no
modificables con prevalencia; externa por valores predictivos, al aplicar la prueba a una población, modificables según prevalencia.
Sensibilidad: posibilidad de que un enfermo presente un positivo; indica total de enfermos que se puede detectar, 100% si se
suma con falsos negativos. S = VP/Enfermos. Lo importante son los falsos negativos, porque son pacientes que se escapan.
Especificidad: probabilidad de que un sano tenga un negativo; indica sanos confirmados; 100% si se suma a falsos positivos. E
= VN/Sanos. Lo importante son los falsos positivos, porque son pacientes que se tratan sin necesidad.
Tasa de falsos negativos: probabilidad de que un enfermo sea clasificado como sano. TFN = FN/Enfermos
Tasa de falsos positivos: probabilidad de que un sano sea clasificado como enfermo. TFP = FP/Sanos
Razón de probabilidad o verosimilitud positiva: compara la probabilidad de que un enfermo tenga un positivo frente a la
probabilidad de que un sano tenga un positivo. Mayor de 1 con más probabilidad de enfermedad. RPP = S/TFP.
Razón de probabilidad o verosimilitud negativa: relaciona la probabilidad de que un enfermo tenga un negativo con la
posibilidad de que un sano tenga un negativo. Menor de 1 con más probabilidad de sano. RPN = TFN/E.
Valor predictivo positivo: proporción de verdaderos positivos entre los positivos. VPP = VP/Positivos.
Valor predictivo negativo: proporción de verdaderos negativos entre los negativos. VPN = VN/Negativos.
Valor global o eficacia: proporción de resultados válidos. VGT = (VP + VN)/Total
Enfermo Sano Total
Positivo Valor predictivo positivo Falso positivo Total de positivos
Negativo Falsos negativos Valor predictivo negativo Total de negativos
Total Total de enfermos Total de sanos Total de individuos
PUNTO DE CORTE: determina sensibilidad y especificidad de las pruebas cuantitativas; con curvas sensibilidad e inversa de
especificidad para calcularlo. Sensibilidad y especificidad son inversamente proporcionales: al aumentar una, disminuye la otra.
Ideal: prueba en ángulo superior izquierdo, por sensibilidad y especificidad de 1.
Área bajo la cuerva: permite elegir el punto de corte; mayor discriminación cuanto mayor sea.
RELACIÓN ENTRE PREVALENCIA Y VALORES PREDICTIVOS: mayor prevalencia con aumento del VPP y descenso del VPN;
menor prevalencia con aumento del VPN y descenso del VPN.
ACEPTABILIDAD DE UN MÉTODO DIAGNÓSTICO: en función de la patología estudiada y las condiciones reales en el medio y en
la colectividad.
Mayor sensibilidad: cuando se quieren detectar todos los enfermos. Elección en enfermedades graves, tratables y con FP que
no sean traumáticos.
Mayor especificidad: cuando se quiere asegurar el diagnóstico. Elección en enfermedad importante de difícil tratamiento, con
FP traumáticos y tratamiento de FP con consecuencias graves.
CRIBADO: detección precoz; ideal aplicar primero prueba muy sensible y luego muy específica. Sobrediagnóstico cuando las
enfermedades no producen clínica ni acortan la vida, con consecuencias indeseables por la alarma.
PUESTA EN MARCHA: debe valorar los criterios de la enfermedad, del test y de la población.
• Enfermedad: enfermedad común y grave con historia natural conocida, tratamiento en fase asintomática que reduzca
morbimortalidad.
• Test: fácil aplicación, coste razonable, inocuo, confiabilidad y validez en función de si mide lo que se desea medir en
función de sensibilidad, especificidad y valores predictivos.
• Población: riesgo de padecer la enfermedad, información demográfica y necesidad de programas de salud pública.
CLASIFICACIÓN: según enfermedades, secuencia, oferta, población diana y momento.
• Según enfermedades: simple para una enfermedad, múltiple para varias.
• Según la secuencia: monofásico en una etapa, multifásico en varias con pruebas sensibles que requieren confirmación
por otras específicas.
• Según la oferta: ocasional cuando el individuo va al SNS por otro motivo, sistemático si se dirige a toda la población.
• Según la población diana: no selectivo cuando se dirige a toda la población, selectivo cuando se dirige a un subgrupo.
• Según el momento: precoz cuando se busca la enfermedad en estadios iniciales, tardío cuando se buscan casos olvidados.
La mayor parte intentan ser precoces.
EVALUACIÓN DE CONCORDANCIA: mediante coeficiente de correlación intraclase o coeficiente  de Cohen
COEFICIENTE DE CORRELACIÓN INTRACLASE: en variables cuantitativas, entre 0-1. Valor 1 implica concordancia máxima, con
variabilidad por variabilidad individual, y no por métodos de medición; valor 0 por concordancia al azar.
COEFICIENTE  DE COHEN: en variables cualitativas. Valor 0 en variabilidad por azar; positivo si hay más concordancia que la
del azar; negativo si hay menos concordancia que el azar.
• Coeficiente  ponderado: en variables cualitativas ordinales.
• Limitaciones: afectado por prevalencia; depende de categorías, más categorías implica dificultad en la clasificación y 
más bajos.

TEMA 2: CONCEPTO Y USO DE LA EPIDEMIOLOGÍA

EPIDEMIOLOGÍA: ciencia que estudia distribución y determinantes del fenómeno salud-enfermedad en poblaciones humanas.
Modalidades: descriptiva cuando estudia la distribución de las enfermedades en lugar, tiempo y persona; analítica cuando
busca factores que determinen dicha distribución y buscan asociaciones causales.
Posibilidades de aplicación: establecer el diagnóstico de salud de una comunidad, conocer factores causales de una
enfermedad y posibilidades de enfermar; y evaluar eficacia, efectividad y eficiencia de prevención y terapéutica.
Método epidemiológico: observar un fenómeno elaborar una hipótesis probar la hipótesis emitir una ley o informe.
INDICADORES DE RIESGO Y CAUSALIDAD:
CONCEPTOS BÁSICOS: riesgo, causa, factor de riesgo, marcador de riesgo e indicador de riesgo.

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• Riesgo: probabilidad de desarrollar una enfermedad por estar expuesto a ciertos factores.
• Causa: condición que inicia o permite iniciar una secuencia que produce un determinado efecto.
• Factor de riesgo: variable que precede a la enfermedad y que asocia un incremento de probabilidad de aparición, y a la
que se puede atribuir responsabilidad en la enfermedad.
• Marcador de riesgo: variable no controlable endógena que anuncia a individuos particularmente vulnerables.
• Indicador de riesgo: variable sin relación causal con el problema, que alerta precozmente sobre el padecimiento.
CRITERIOS EPIDEMIOLÓGICOS DE CAUSALIDAD: ya que la asociación estadística no es sinónimo de causalidad, se emplean los
criterios de Brandford-Hill.
• Fuerza de asociación: cuantas veces más riesgo hay en expuestos frente a no expuestos.
• Coherencia interna o efecto dosis-respuesta: el incremento del factor de riesgo aumenta el riesgo de enfermedad.
• Secuencia temporal: la exposición al factor de riesgo debe preceder al efecto.
• Coherencia externa o consistencia de resultados: los resultados deben ser coherentes con otros estudios y reproducibles.
• Ausencia de distorsiones metodológicas: ausencia de sesgos.
• Plausibilidad biológica: resultados compatibles con los conocimientos previos.
• Ausencia de explicaciones alternativas: de otras hipótesis que también expliquen los resultados.
• Efecto de la cesación o reversibilidad: disminución del riesgo tras la reducción a la exposición al factor de riesgo.
• Demostración experimental: prueba causal por excelencia, con problemas éticos.
MODELOS CAUSALES: determinista, multicausal o determinista modificado.
• Modelo determinista o unicausal: una causa es suficiente y necesaria, ocasiona un efecto siempre y solo cuando está
presente; con especificidad de causa y efecto, ya que una causa solo produce un efecto y a la inversa.
• Modelo multicausal: hay múltiples causas y efectos, formando redes causales de manera que múltiples causas tienen un
efecto, y una causa tiene múltiples efectos.
• Modelo determinista modificado o de Rothman: con causas suficientes, que producen el efecto cuando se presentan;
complementarias, que forman parte de una causa suficiente; y necesarias, que deben estar para producir el efecto.
NIVELES DE PREVENCIÓN: en primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria.
Prevención primaria: evitar adquirir la enfermedad.
Prevención secundaria: detección precoz de la enfermedad.
Prevención terciaria: tratamiento y rehabilitación de la enfermedad para enlentecer la progresión y prevenir complicaciones.
Prevención cuaternaria: identificación de pacientes en riesgo por exceso de medicación y protección frente a iatrogenia, con
intervenciones éticamente aceptables.

TEMA 3: MEDIDAS
MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD: pueden ser formas básica de medida y medidas de frecuencia.
FORMAS BÁSICAS DE MEDIDA: número, razón, proporción y tasa.
• Número: valor absoluto, no permite conocer la importancia relativa.
• Razón: cociente en el que el numerador no está incluido en el denominador, valores entre 0 e infinito.
• Proporción: cociente en el que el numerador está incluido en el denominador, adimensional, valores entre 0 y 1.
• Tasa: mide la ocurrencia de un suceso en un período de tiempo en una población, con dimensión temporal, con
numerador y tiempo en el denominador.
MEDIDAS DE FRECUENCIA DE ENFERMEDAD: prevalencia, incidencia acumulada y densidad de incidencia.
• Prevalencia: número total de casos entre población total, describe la situación en un momento; con valor superior a mayor
incidencia y mayor duración de la enfermedad.
• Incidencia acumulada: número de casos nuevos en un periodo de tiempo; probabilidad de que un individuo desarrolle la
𝑁ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠𝑜𝑠 𝑒𝑛 𝑢𝑛 𝑡𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜
enfermedad en ese periodo. 𝐼𝐴 = .
𝑃𝑜𝑏𝑙𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑛 𝑟𝑖𝑒𝑠𝑔𝑜 𝑎𝑙 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑜
• Densidad de incidencia: número de casos nuevos en un periodo de tiempo teniendo en cuenta el sumatorio de riesgo de
cada individuo. Denominador con suma de cantidad de tiempo expuesto. Expresa los casos nuevos en un periodo de
𝑁ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠𝑜𝑠 𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜𝑠
tiempo que corresponde al sumatorio de tiempos de exposición. 𝐷𝐼 = .
𝑃𝑒𝑟𝑜𝑛𝑎𝑠×𝑡𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜
MEDIDAS DE ASOCIACIÓN: cuantifican cómo y cuánto se asocia un factor de riesgo a una enfermedad a partir de la frecuencia
con la que aparece en un grupo expuesto frente a otro no expuesto.
Intervalos de confianza: expresan la variabilidad debida al azar, con 5% de probabilidad que la medida no se encuentre en el
intervalo. Estadísticamente no significativo si incluye el 1.
Riesgo relativo: en estudios de cohortes, mide la fuerza de asociación, valores entre 0 e infinito. Mayor que 1 en factores de
𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑒𝑛 𝑒𝑥𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠 𝐼
riesgo, menor que 1 en factores de protección. 𝑅𝑅 = 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑒𝑛 𝑛𝑜 𝑒𝑥𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠 = 𝐼𝑒 .
𝑜
Odds ratio o razón de desventaja: en estudios de casos-controles; estimador del RR si los controles son representativos de la
𝐶𝑎𝑠𝑜𝑠 𝑒𝑥𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠/𝐶𝑎𝑠𝑜𝑠 𝑛𝑜 𝑒𝑥𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠
población de la que han surgido los casos y prevalencia inferior al 10%. 𝑂𝑅 = 𝐶𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑒𝑥𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠/𝐶𝑜𝑛𝑡𝑜𝑟𝑙𝑒𝑠 𝑛𝑜 𝑒𝑥𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠 .
Razón de prevalencia: en estudios transversales, mide cuánto más frecuente es la enfermedad en sujetos expuestos frente a
𝐸𝑛𝑓𝑒𝑟𝑚𝑜𝑠 𝑒𝑥𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠
los no expuestos. 𝑅𝑃 = 𝐸𝑛𝑓𝑒𝑟𝑚𝑜𝑠 𝑛𝑜 𝑒𝑥𝑝𝑢𝑒𝑠𝑡𝑜𝑠 .
MEDIDAS DE IMPACTO O EFECTO: significado similar a las de asociación; no significativos si el IC incluye el 0.
Diferencia de incidencias o riesgo atribuible: informa del exceso de riesgo en expuestos; e indica incidencia acumulada en los
expuestos por el factor de riesgo. Representa el descenso de casos nuevos entre expuestos si se evitara el factor de riesgo.
𝑅𝐴 = 𝐼𝑒 − 𝐼𝑜 .
Fracción atribuible en expuestos o fracción etiológica del riesgo: proporción de enfermedad que se debe a la exposición, y se
𝐼 𝐼
eliminaría si se elimina el factor de riesgo: 𝐹𝐴𝐸 = 𝑒−𝐼 𝑜 .
𝑒

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Reducción absoluta del riesgo: reducción del número de enfermos nuevos por una medida preventiva; representa el beneficio
de dicha medida. 𝑅𝐴𝑅 = 𝐼𝑜 − 𝐼𝑒 .
Reducción relativa del riesgo: calcula el beneficio de una medida preventiva, expresando el porcentaje de casos evitados por
𝐼 𝐼
exposición a dicho factor protector. 𝑅𝑅𝑅 = 𝑜−𝐼 𝑒.
𝑜
Número necesario para tratar: número de sujetos que debería exponerse al tratamiento para conseguir una curación, interesa
100
que sea pequeño: 𝑁𝑁𝑇 = 𝐼 𝐼 .
𝑜− 𝑒
Número necesario para dañar: se emplea para conocer cuántos sujetos deben tratarse para que aparezca un efecto adverso,
100
interesa que sea grande. 𝑁𝑁𝐷 = 𝐼 𝐼 .
𝑜− 𝑒

TEMA 4: TIPOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS

CLASIFICACIÓN: en función de finalidad, control de la asignación, secuencia temporal y relación temporal.
Finalidad: los descriptivos describen una característica o enfermedad; los analíticos evalúan una relación causa-efecto.
Control de la asignación: los experimentales tienen asignación controlada por el investigador; los observacionales no.
Secuencia temporal: los transversales evalúan en un tiempo concreto; los longitudinales muestran tiempo entre variables,
siendo prospectivos o retrospectivos.
Relación temporal: los prospectivos parten del factor a la enfermedad; los retrospectivos de la enfermedad al factor.
ESTUDIOS DESCRIPTIVOS: son objetivos describir características de un problema de salud en función de persona, lugar y tiempo;
y servir de base para estudios analíticos.
SERIES DE CASOS CLÍNICOS: describen las características de un grupo de enfermos; longitudinales. Ventaja que generan
hipótesis; inconveniente que cualquier factor de riesgo puede ser un hallazgo casual al no haber control.
ESTUDIOS ECOLÓGICOS: información sobre exposición o evento de un conglomerado, desconociendo la información individual.
Útiles cuando no se pueden hacer medidas de exposición individuales, asignando una exposición promedio.
• Ventajas: estudio de grandes grupos en poco tiempo y con bajo coste, permite describir diferencias poblacionales.
• Desventajas: no establecen causalidad, ignora variabilidad individual y no corrige interferencias de variables asociadas.
ESTUDIOS TRANSVERSALES O DE PREVALENCIA: analizan la relación entre una enfermedad y algunas variables en un momento;
objetivo buscar relación entre factor y enfermedad que requiere confirmación. Medida con razón de prevalencia.
• Ventajas: sin problemas éticos, corta duración, bajo coste y fácil reproducibilidad.
• Inconvenientes: no estudian enfermedades raras y no establece causalidad por no conocer la secuencia temporal.
ESTUDIOS ANALÍTICOS: intentan establecer relación de causalidad; experimentales cuando el investigador asigna el factor de
estudio, observacionales si no lo hace.
ESTUDIOS ANALÍTICOS EXPERIMENTALES: limitaciones por problemas éticos; ventajas al valorar la utilidad de una intervención
y aportar mayor evidencia causal al controlar efectos no estudiados.
• Ensayo clínico: asignación aleatoria del factor de estudio sobre los individuos, el mejor para demostrar causalidad.
• Ensayo de campo: valora eficacia de medidas preventivas, más caro y con más individuos; se realiza sobre sanos.
ESTUDIOS ANALÍTICOS CUASIEXPERIMENTALES: en ellos no hay aleatorización.
• Ensayo comunitario de intervención: variedad de ensayos de campo que no aplica aleatorización individual.
• Ensayos antes-después: compara el resultado de una medida con la situación basal. Ventaja la facilidad; inconveniente
que no tiene control, con dificultad para interpretar resultados.
• Estudios controlados no aleatorios: cuando la asignación aleatoria no ofrece ventajas o no se puede hacer, con inclusión
en función de factores de riesgo.
ESTUDIOS ANALÍTICOS OBSERVACIONALES: de cohortes y casos-controles.
• ESTUDIOS DE COHORTES: partiendo de un grupo de expuestos y otro de no expuestos comparables, estudia la incidencia
con el tiempo de forma prospectiva. Medida con riesgo relativo, riesgo atribuible y fracción atribuible.
 Ventajas: mejor estudio para comprobar causalidad si no puede hacerse un estudio experimental, bajos sesgos, sirve
para exposiciones raras.
 Inconvenientes: no es bueno para enfermedades raras ni incubación larga, alto coste, difícil de reproducir, no estudia
múltiples causas de la enfermedad.
• ESTUDIOS DE CASOS-CONTROLES: estudio de exposición a factores de riesgo partiendo de enfermos y sanos comparables.
Anidados con controles de la cohorte que origina casos, minimiza sesgos. Medida con odds ratio.
 Ventajas: corta duración, estudia enfermedades raras y de larga incubación, adecuada para multicausalidad, mejor
para formular hipótesis etiológicas.
 Inconvenientes: no comprueba causalidad, no permite estudiar multiefectividad del factor de riesgo y muchos sesgos
de difícil control.

TEMA 5: VALIDEZ Y FIABILIDAD DE LOS ESTUDIOS

TIPOS DE ERRORES: aleatorios o sistemáticos.
ERROR ALEATORIO: atribuible a la variedad aleatoria por muestreo, afecta a la elaboración de conclusiones sobre la relación
exposición-enfermedad, sin alterar el sentido. Minimizar con aumento del tamaño muestral.
ERROR SISTEMÁTICO O SESGO: en fallo de diseño o ejecución, de manera que los resultados muestrales difieren de la
población. Invalidan el estudio por las conclusiones incorrectas sobre la relación exposición-enfermedad
• SESGO DE SELECCIÓN: los controles difieren significativamente de los casos, control mediante aleatorización.
 Sesgo del voluntario: la participación compromete su validez.

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 Sesgo diagnóstico o de Berkson: cuando se elige una muestra hospitalaria y el factor de riesgo se asocia a mayor
hospitalización; o cuando se seleccionan controles a pacientes con alguna enfermedad que se asocia al factor de
exposición estudiado.
 Sesgo del obrero sano: la salida del trabajador enfermo del mercado laboral compromete la validez.
 Falacia de Neyman: en casos-controles, los casos prevalentes tiene menos exposición a factores de riesgo que
disminuyan supervivencia, representan individuos con mayor resistencia a la enfermedad o formas menos graves.
• SESGO DE INFORMACIÓN O CLASIFICACIÓN: cuando hay un error sistemático en la medición de una variable clave.
Clasificación incorrecta que puede afectar o no por igual a los grupos, control con enmascaramiento.
 CLASIFICACIÓN INCORRECTA DIFERENCIAL: probabilidad de clasificación errónea desigual en sanos y enfermos, o
clasificación en los grupos de forma distinta según la exposición al factor. Produce subestimación o sobreestimación
del efecto del factor en la enfermedad.
Sesgo de memoria: en casos-controles, el enfermo está más motivado a recordar antecedentes de exposición.
Sesgo de atención o de Hawthorne: modificación del comportamiento si se sabe que está siendo observado.
Sesgo de verificación: clasificación de un sujeto en función de una prueba negativa, sin realizar una prueba
confirmatoria que sí se realiza en el otro grupo.
Sesgo de regresión a la media: una variable puede ser extrema en su primera medición fisiológicamente, pero
volver a la normalidad posteriormente.
 CLASIFICACIÓN INCORRECTA NO DIFERENCIAL: probabilidad de clasificación errónea en todos los grupos. Ocasiona
infraestimación del factor estudiado, con media que tiende al 1.
FACTOR DE CONFUSIÓN: variable extraña al estudio que modifica los resultados. Cumple ser factor de riesgo, estar asociado
con la exposición y no ser intermedio entre exposición y enfermedad.
• Prevención en diseño: aleatorización, apareamiento y restricción.
• Prevención en análisis: análisis estratificado en función de la presencia del factor de confusión y análisis multivariable.
Error aleatorio Sesgo o error sistemático
Características Simétrico, incorregible, impredecible, estimable Asimétrico, corregible, predecible, prevención y control epidemiológico
Validez interna No afecta Sí afecta
Aumento del tamaño muestral Selección: aleatorización
Clasificación: enmascaramiento
Soluciones
Factor de confusión: aleatorización, apareamiento, restricción, estratificación, análisis
multivariable
VALIDEZ: consiste en que el estudio cuantifique lo que realmente se propone medir, grado de ausencia de error sistemático.
Validez interna: grado de validez del resultado para los pacientes del estudio, cuando los resultados son aplicables a todos los
individuos del estudio.
Validez externa: aplicabilidad de los resultados a otros individuos que no participen en el estudio.
FIABILIDAD: grado de reproductibilidad de un estudio o ausencia de error aleatorio.
VALIDEZ DE UN TEST DIAGNÓSTICO: requiere comparar sus resultados con los de otra prueba que actúa como patrón de
referencia; valor real en condiciones similares a la práctica clínica.
Prueba de referencia: aceptada como tal por la comunidad científica, aplicable a toda la serie de casos estudiados y sin
incorporar información procedente de la prueba que evalúa.
Validez de criterio: grado en el que las medidas de la prueba evaluada se correlacionan con las medidas de referencia.

TEMA 6: ENSAYO CLÍNICO

CARACTERÍSITCAS: estudios prospectivos generales con división de la muestra en dos grupos de pronóstico comparable.
Requieren autorización de la AEMPS e informe favorable del CEIC.
FASES: tienen cuatro fases.
• Fase I: primera vez que se administra. Objetivos evaluación de toxicidad y conocer dosis única aceptable no tóxica.
Realización en 20-80 voluntarios sanos, sin control, abiertos y no aleatorizados.
• Fase II: objetivo hallar relación dosis-respuesta e información preliminar sobre eficacia. Realización en 100-200 pacientes,
controlado y con asignación aleatoria. IIa con pocos pacientes y criterios más estrictos; IIb con eficacia y seguridad en más
pacientes, demostración más rigurosa.
• Fase III: compara el nuevo fármaco con placebo o tratamiento. Realización en miles de pacientes, cerrado, con criterios
de inclusión/exclusión laxos para extrapolación. IIIa para ver la efectividad; IIIb antes de aprobación y comercialización.
• Fase IV: seguimiento tras comercialización, para detectar efectos adversos raros/tardíos, interacciones medicamentosas
y nuevas indicaciones.
Característica principal Objetivo Muestra
Primeros pasos en la investigación de Estimación inicial de tolerancia, seguridad, farmacocinética 20-30 voluntarios sanos, no suelen tener
Fase I
un fármaco en seres humanos y farmacovigilancia; no estima la eficacia gripo control ni enmascaramiento
Ensayo terapéutico exploratorio Información preliminar sobre eficacia, patrón dosis- 100-200 pacientes, preferentemente con
Fase II
respuesta, tolerancia y ampliación de datos de seguridad grupo control
Frecuente en publicaciones, dirigido a Demostrar efecto terapéutico, valorar la seguridad del Muestra más amplia de pacientes con una
Fase III
lograr la aprobación o comercialización nuevo fármaco frente a alternativas enfermedad, controlados y aleatorizados
Vigilancia tras la comercialización y a Evaluar seguridad y efectividad, nuevas indicaciones, Preferentemente controlados y aleatorizados
Fase IV
largo plazo efectos secundarios, morbilidad y mortalidad a largo plazo
FARMACOVIGILANCIA: recogida de datos sobre seguridad tras autorización; realización con ensayos clínicos fase IV y estudios
postautorización.
• Objetivo: detectar reacciones adversas, interés graves, inesperadas, raras y comercialización hace 3 años.
• Estudios postautorización: estudios observacionales de medicamentos en condiciones normales de usos. Objetivos
determinar efectividad, conocer efectividad percibida, identificar factores de riesgo y establecer nuevas indicaciones.

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ETAPAS EN LA REALIZACIÓN: para realizar ensayos en fase III con dos grupos de intervención.
SELECCIÓN DE LA COHORTE DE ESTUDIO: elección de un grupo de sujetos adecuado que permita la extrapolación. Criterios de
inclusión para ver las características de los pacientes; de exclusión para rechazar pacientes con condiciones que puedan afectar
a la variable del estudio o que compliquen el análisis.
• Pragmáticos: criterios de inclusión laxos, muestra heterogénea con mayor validez externa y extrapolación, aunque mayor
tamaño para ver diferencias. Se emplean en fase III y IV.
• Explicativos: criterios de inclusión estrictos, muestra homogénea con menor tamaño muestral, extrapolación limitada. Se
emplean en fase I y II.
MEDICIÓN DE VARIABLES BASALES: para definir las características de la población en la que se pueden extrapolar resultados,
aportar datos que verifiquen la aleatorización correcta, demostrar que el resultado no está presente y registrar predictores de
interés para evaluar su interacción con el fármaco.
ALEATORIZACIÓN: asignación al azar dos grupos para conseguir una distribución homogénea de variables pronósticas.
Realización en un lugar distinto al ensayo para evitar sesgos, o con sobres numerados y lacrados que se abran tras inclusión.
• Simple: misma posibilidad de ser asignado a cualquier grupo, riesgo de desigualdad numérica.
• Bloques: bloques de aleatorización, donde cada mitad recibe un tratamiento; evita desigualdad numérica.
• Estratificada: estratos homogéneos según una variable de interés pronóstico, tras lo que se aleatoriza.
APLICACIÓN DE LA INTERVENCIÓN: con enmascaramiento para evitar sesgo de cointervención y de la variable resultado; doble
simulación con fármaco y placebo del otro, en vías de administración distintas. Mejor ciego implica menor placebo y diferencias
entre grupos. Obligan a desenmascarar reacciones adversas específicas, falta de eficacia y cambios analíticos específicos.
• Ciego simple: el paciente desconoce el grupo al que pertenece.
• Doble ciego: paciente y personal sanitario desconocen el grupo del paciente.
• Triple ciego: el analista desconoce el tipo de tratamiento de cada uno de los grupos.
ANÁLISIS DE RESULTADOS: similar al estudios de cohortes, pero más frecuentes métodos no paramétricos y análisis de
supervivencia, las comparaciones excesivas incrementan los falsos positivos. Medidas con riesgo relativo, reducción absoluta
del resigo, reducción relativa del riesgo y número necesario para tratar.
• PÉRDIDAS: antes de la aleatorización afectan a la capacidad de generar resultados; tras ella afectan a la validez interna.
• TIPOS DE ANÁLISIS: por protocolo, por intención de tratar o intermedios.
 Por protocolo: pacientes que han cumplido el protocolo y/o han finalizado el estudio.
 Por intención de tratar: todos del grupo, aunque no hayan finalizado el estudio o se hayan cambiado de grupo.
 Intermedio: durante los III y IV, para evitar que los pacientes no se beneficien del nuevo tratamiento. Si son muchos,
aumenta el riesgo de error tipo I, por lo que debe estar previsto, manteniendo confidencialidad de resultados y con
penalización estadística.
TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS: clásico, cruzado, secuencial, factorial, no inferioridad, bioequivalencia y tamaño único.
ENSAYOS CLÁSICOS O EN PARALELO: administración de fármacos simultánea, para controlar factores pronósticos que cambien
en el tiempo. Análisis de datos comparando ambos grupos, con variabilidad por el azar. Empleo en enfermedades agudas.
ENSAYOS CRUZADOS O INTRAPACIENTE: un paciente recibe dos tratamientos en dos momentos, con menor tamaño muestral
al disminuir la variabilidad.
• Ventaja: valora el efecto intraindividual.
• Desventajas: asumir la ausencia de efectos residuales del primer tratamiento, secuencia con diferentes respuestas, no es
posible en tratamientos curativos, difícil adjudicar efectos secundarios tardíos y análisis estadísticos más complejos.
ENSAYOS SECUENCIALES: se introducen pares de pacientes aleatorizados hasta que la diferencia favorece un tratamiento,
momento en el que se detiene.
ENSAYOS FACTORIALES: evalúan dos tratamientos a la vez en la misma muestra, con A, B, A-B o placebo. Empleo cuando se
estudian terapias combinadas, por diferente efecto al combinarse, comparando diferentes grupos frente al placebo.
ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD: lo importante es que el tratamiento sea igual o superior en efectividad, equivalente
terapéutico si tiene efecto terapéutico y adversos similares.
• : margen de mínima diferencia clínica importante, fijado a priori.
• Objetivo: demostrar que la diferencia está dentro de , iguales si  está en el IC al 95%, diferencia si IC menor que .
• Realización: mayor tamaño muestral al disminuir el IC, análisis por protocolo para aumentar las diferencias entre los
tratamientos, lo que dificulta concluir que sean equivalentes.
ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: ensayos clínicos con objetivo de demostrar similitud en biodisponibilidad de dos
formulaciones de un mismo principio activo. Realizado con pacientes sanos.
• Bioequivalencia: productos con biodisponibilidad comparable; cuando la diferencia en velocidad y absorción es inferior al
20%, con diferencias medias de 0’8-1’2 en IC para proporción de absorción y velocidad.
• Demostración de bioequivalencia: en función de perfiles farmacocinéticos; absorción en función del área bajo la curva
concentración-tiempo; velocidad en función de tiempo hasta la concentración máxima.
ENSAYOS DE TAMAÑO ÚNICO: modificación del tratamiento con el tiempo, objetivo de confirmar eficacia, sin extrapolación.
• Indicaciones: enfermedades sin tratamiento eficaz, variabilidad interindividual de respuesta alta y tratamiento
sintomático de enfermedades con componente subjetivo.
• Requiere: cronicidad, clínica repetida y reversible y respuesta al tratamiento evaluable por el paciente.
RECOMENDACIONES CONSORT: para mejorar la metodología, al presentar de forma sistematizada los resultados; con mejora
de la calidad de la información publicada.
AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO Y PRODUCTOS SANITARIOS: responsable de garantizar calidad, seguridad, eficacia
y correcta información de medicamentos y productos sanitarios. CIMA para realizar consultas como ficha técnica, disponibilidad,
autorización, comercialización y problemas de suministro.

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TEMA 7: METAANÁLISIS
OBJETIVO: presentar resumen imparcial y exhaustivo de la investigación existente, permitiendo la toma de decisiones basada en
estudios relevantes. Pueden asociar un análisis estadístico nuevo combinando los resultados de los estudios.
ANÁLISIS DE LA HETEROGENEIDAD: es una limitación de los metanálisis, mediante métodos estadísticos y gráficos.
MÉTODOS ESTADÍSTICOS: prueba Q de Cochrane y estadístico I2.
• Prueba Q de Cochrane: basado en la 2; limitado por baja potencia. Significativo si p menor de 0’1, con heterogeneidad;
no significativo si p es mayor de 0’1 y el cociente entre Q y grados de libertad si es mayor de 1.
• Estadístico I2: más empleado, menor del 25% con baja heterogeneidad, mayor del 75% con alta heterogeneidad.
MÉTODOS GRÁFICOS O FOREST PLOT: homogeneidad si se solapan los intervalos de confianza.
COMBINACIÓN DE LOS EFECTOS: según análisis de heterogeneidad. Forest plot representación gráfica con el IC.
MODELO DE EFECTOS FIJOS: estudios con baja heterogeneidad, asume que un único efecto está presente en todos los estudios,
con resultados dispares por azar. Determinantes del peso según tamaño y varianza de los estudios.
MODELO DE EFECTOS ALEATORIOS: estudios heterogéneos, con efectos diversos y estudios como muestra de posibles efectos.
Metarregresión para averiguar la causa de heterogeneidad.
• Ponderación: según varianza en el interior de estudios y entre los estudios.
• Limitaciones: aumenta la varianza del resultado y da excesivo peso a estudios con tamaño muestral pequeño.
IDENTIFICACIÓN DEL SESGO DE PUBLICACIÓN: determinar si se han tenido en cuenta los estudios importantes relativos a la
hipótesis, ya que el sesgo de publicación consiste en no publicar estudios con resultados negativos.
Análisis de sensibilidad: se calcula el número de estudios negativos que debería haber para modificar el sentido de una
conclusión positiva; elevado con baja probabilidad de que el sesgo de publicación interfiera en los resultados.
Gráfico en embudo o funnel plot: representa resultados de diferentes estudios frente al tamaño muestral, simétrico sin sesgo
de publicación, asimétrico con posible sesgo de publicación.

TEMA 8: NIVELES DE CALIDAD DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA

FACTORES DETERMINANTES DE CALIDAD: sentido prospectivo, asignación aleatoria a los grupos experimental y control,
existencia de un grupo control concurrente, enmascaramiento de pacientes e investigadores e inclusión de un número que permita
detectar diferencias estadísticamente significativas.
ESCALAS DE GRADACIÓN DE EVIDENCIA: similares, metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados con mayor evidencia causal.
GRADACIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: en cinco grados.
• I: obtenida a partir de ensayos clínicos aleatorizados y controlados, con buen diseño.
• IIA: obtenida a partir de ensayos clínicos no aleatorizados bien diseñados.
• IIB: obtenida a partir de estudios de cohortes, con menor evidencia si son retrospectivos.
• IIC: obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo, con o sin grupo control; y resultados dramáticos por
experimentos no controlados.
• III: opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de ética.
FUERZA DE RECOMENDACIÓN: para evaluar la calidad de la videncia científica.
• A o buena: evidencia adecuada para recomendar o desaconsejar el procedimiento, incluye estudios I y IIA.
• B o regular: evidencia no concluyente para recomendar o desaconsejar el procedimiento, incluye estudios IIB y IIC.
• C o mala: evidencia insuficiente para recomendar o desaconsejar el procedimiento, incluye estudios III.
MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA: integración de maestría clínica individual con evidencia científica disponible.

TEMA 9: INTRODUCCIÓN A LA ESTADÍSTICA

ESTADÍSTICA: método de razonamiento que permite implementar un conjunto de datos cuya carácter esencial es la variabilidad.
Descriptiva: organización, presentación y síntesis de los datos de una manera científica y lógica.
Inferencial: bases lógicas para establecer conclusiones poblacionales a partir de resultados muestrales; fundamentada en
contraste de hipótesis y estimación de intervalos de confianza.
POBLACIÓN Y MUESTRA: cada individuo es un componente de la población y de la muestra; intentando obtener resultados
muestrales a partir de la muestra por la imposibilidad de estudiar la población.
MUESTREOS: son probabilísticos, si todos los individuos pueden formar la muestra con posibilidad de realizar inferencias y
elección aleatoria; o no probabilísticos, si no se conoce la probabilidad de formar parte de la muestra, sin inferencias.
• Muestreo aleatorio simple: mismas probabilidades de ser elegido para formar parte de la muestra.
• Muestreo aleatorio estratificado: la población se divide en estratos, y se selecciona un número proporcional a la población
de cada estrato; asegura misma proporción de variables que la población.
• Muestreo sistemático: selección basada en alguna regla sistemática simple.
• Muestreo por conglomerados: selección para reducir costes, utilizando como base grupos de sujetos homogéneos.
VARIABLES: características observables que se desean estudiar en una muestra de individuos.
Cualitativa: variable que no se puede medir con números; pudiendo ser ordinal, nominal dicotómica y nominal no dicotómica.
Cuantitativa: variable que se mide con números, puede ser discreta o continua.

TEMA 10: ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA

REPRESENTACIÓN GRÁFICA: facilita el análisis visual, empleando representaciones distintas en función de las variables.

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Cualitativas: diagramas de barras y sectoriales; con proporcionalidad entre área y frecuencia absoluta.
Cuantitativas discretas: diagramas de barras con proporcionalidad entre altura y frecuencia absoluta y/o relativa.
Cuantitativas continuas: histograma con altura proporcional a la frecuencia absoluta y área al tamaño muestral; polígono de
frecuencias que une los puntos medios de las barras superiores del histograma.
SÍNTESIS DE DATOS: con medidas de localización y de dispersión.
MEDIDAS DE LOCALIZACIÓN O TENDENICA CENTRAL: indican alrededor de qué valores se agrupan los datos, proporcionan
información complementaria.
• Media aritmética: sumatorio de los valores de observaciones dividido entre todas las observaciones; actúa como centro
geométrico para el conjunto de datos. Útil en datos homogéneos, muy sensible a las observaciones atípicas.
• Mediana: divide el conjunto de datos ordenados en dos partes iguales. En distribuciones simétricas, coincide con la media.
Útil en distribuciones heterogéneas, al no afectarse por observaciones atípicas, no emplea la magnitud de los datos.
• Moda: valor más corriente o que se presenta más frecuentemente, puede ser múltiple.
• Parámetros de posición: cuartiles, deciles y percentiles, que dividen el conjunto de datos en 4, 10 o 100 partes.
• Media geométrica: en microbiología y serología, por la marcada asimetría positiva o hacia la derecha.
MEDIDAS DE DISPERSIÓN O VARIABILIDAD: completan la distribución de la variable, al indicar si los datos están muy dispersos
o se concentran alrededor de la medida de centralización.
• Rango o recorrido: diferencia entre el valor máximo y el mínimo observado.
• Desviación media: media de las desviaciones respecto a la media aritmética.
• Varianza: media del cuadrado de las desviaciones de los elementos respecto a la media aritmética.
• Desviación típica o estándar: raíz cuadrada positiva de la varianza; complementaria a la media aritmética al mostrar la
distribución de valores a su alrededor.
• Rango intercuartílico: diferencia entre p25 y p75, útil en distribuciones asimétricas.
• Coeficiente de variación: porcentaje que representa la desviación estándar sobre la media, adimensional. Útil para
comparar la dispersión relativa o variabilidad de variables expresadas en las mismas o distintas unidades.
PROPIEDADES DE LA MEDIA Y LA VARIANZA: en función de si se suma o multiplica por un valor.
• Suma: si a todos los valores se les suma una constante, la media aumenta ese valor, la varianza no se modifica.
• Multiplicación: si a todos los valores se les multiplica una constante, media y desviación típica se multiplican por la
constante, varianza por el cuadrado de la constante.
ASIMETRÍA Y CURTOSIS: normal si tiene un coeficiente de asimetría g10’5 y un coeficiente de curtosis g20’5.
Asimetría: con coeficiente de Fisher o g1. Mayor que 0 con asimetría positiva o a la derecha; menor que 0 con asimetría negativa
o a la izquierda; 0 con simetría.
Curtosis o apuntamiento: grado de concentración que presentan los valores centrales, con g 2. Leptocúrtica con gran
concentración de valores, g2 mayor que 0; platicúrtica con poca concentración, g2 menor que 0; mesocúrtica si g2 es 0.

TEMA 11: LEYES DE DISTRIBUCIÓN DE VARIABLES

LEYES DE VARIABLES DISCRETAS: distribución binomial y de Poisson.
Distribución binomial: si se conoce la probabilidad de aparición de un fenómeno biológico; resultado dicotómico; variable de
interés número de éxitos en un número de pruebas.
Distribución de Poisson: aproximación de experimentos binomiales si el número de pruebas es muy alto, con probabilidad de
éxito muy baja. Útil en probabilidades menores de 0’1 y menor de 5 tras multiplicar por el número de pruebas.
DISTRIBUCIÓN NORMAL O DE GAUSS: distribución continua que se agrupa alrededor de un valor central, y con frecuencia cada
vez menor a medida que se alejan.
Características: variable cuantitativa continua; descripción con media y desviación típica; unimodal y simétrica alrededor de la
media; coinciden media, moda y mediana; forma acampanada, asintótica en el eje de abscisas y área bajo la curva de 1.
Datos estadísticos: la media deja el 50% de las observaciones por debajo y el 50% por arriba; xs incluye el 68%; x1’96s incluye
el 95%, x2’57s incluye el 99%.

TEMA 12: ESTIMACIÓN DE PARÁMETROS

ESTIMACIÓN DE MEDIAS: estimación por intervalos que incluya la media poblacional.
Límites de confianza: en función del error estándar y principios de distribución normal, 1- probabilidad de que la media
poblacional esté en el intervalo. Amplitud menor a mayor tamaño muestral y menor confianza.
Error estándar de la media: dispersión de las medias muestrales respecto a la media poblacional: eem = s/n. En n menor que
30, límites multiplicando s/n por los valores tabulados de t de Student; si n mayor que 30, límites multiplicando s/n por 1’96
o 2’57 en función de si es al 95% o al 99%.
ESTIMACIÓN DE MEDIDAS DE ASOCIACIÓN: sin tener en cuenta tipo de estudio y parámetro de asociación; con extrapolación
mediante un intervalo de confianza, no significativo si incluye el 1.

TEMA 13: CONTRASTE DE HIPÓTESIS

HIPÓTESIS Y SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA: se consideran dos hipótesis, nula cuando no hay diferencias y se asume cierta,
alternativa cuando hay diferencias.
P: probabilidad de descartar la hipótesis nula cuando es cierta, por convenio, del 5%. Menor de 0’05 significativo, aceptando
la hipótesis alternativa; mayor de 0’05 no significativo, no se rechaza la hipótesis nula.

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ERRORES: pueden ser tipo I o tipo II.

Error tipo I: rechazo de la hipótesis nula cuando es cierta, falso positivo;  es la probabilidad de cometerlo. A más
comparaciones, más aumenta la probabilidad de falsos positivos y el nivel de significación.
Error tipo II: rechazo de la hipótesis alternativa cuando es cierta, falso negativo;  es la probabilidad de cometerlo.
Potencia del test o 1-: capacidad del test de detectar una diferencia cuando existe, o de demostrar la hipótesis alternativa
cuando es cierta.
Existe diferencia No existe diferencia
Rechazo H0 1- Error tipo I o 
No rechazo H0 Error tipo II o  1-
PRUEBAS DE SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA: presenten demostrar o no la asociación estadística entre dos variables observadas.
PRUEBAS DE SIGNIFICACIÓN SEGÚN LAS VARIABLES ESTUDIADAS:
• VARIABLES CUALITATIVA-CUALITATIVA: 2, test de Fisher, test de McNemar y regresión logística.
 2: en muestras grandes.
 Test de Fisher: en muestras pequeñas.
 Test de McNemar: en datos apareados.
 Regresión logística: multivariable.
• VARIABLES CUALITATIVA-CUANTITATIVA: T de Student, ANOVA, U de Mann-Withney, Wilcoxon, Kruskal-Wallis y
Friedman.
 T de Student: cuantitativa en dos grupos.
 ANOVA: cuantitativa en más de dos grupos.
 U de Mann-Withney: cuantitativa en dos grupos, no paramétrico.
 Wilcoxon: cuantitativa en dos grupos, apareado, no paramétrico.
 Kruskal-Wallis: cuantitativa en más de dos grupos, no paramétrico
 Friedman: cuantitativa en más de dos grupos, apareados, no paramétrico.
• VARIABLES CUANTITATIVA-CUANTITATIVA: regresión lineal, correlación de Pearson y de Spearman y regresión múltiple.
 Correlación de Spearman: no paramétrico.
 Regresión múltiple: multivariante.
• VARIABLES CUALITATIVA-SUPERVIEVNCIA: Kaplan-Meier, Log-Rank, Breslow y regresión de Cox.
 Kaplan-Meier: método descriptivo.
 Log-Rank y Breslow: comparan curvas de supervivencia.
 Regresión de Cox: multivariante.
PRUEBAS DE SIGNIFICACIÓN EN DATOS APAREADOS: en una muestra, se estudia si hay una diferencia en el resultado antes y
después de algún acontecimiento relevante.
• Test de McNemar: resultado cualitativo de dos o más categorías.
• T de Student apareada: resultado cuantitativo.
• ANOVA para medidas repetidas: resultado cuantitativo con varias medidas repetidas.
TEST NO PARAMÉTRICOS: pruebas que no dependen de la distribución de la variable ni precisan normalidad.
• Características: manejan rangos de variables cuantitativas, son poco precisas y son significativas las grandes diferencias.
• Uso: estudios con muestras menores de 30 sujetos o cuando la variable represente una medida aproximada.
ANÁLISIS MULTIVARIABLE: permite establecer la relación entre dos variables teniendo en cuenta la influencia de otras.
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA: dinámico; Kaplan-Meier con proporción acumulada que se sobrevive para la supervivencia
individual de cada paciente; con Breslow o Log-Rank para ver significación.
PRUEBAS A DOS COLAS: lo más habitual es que, al comparar dos fármacos, cualquiera pueda ser superior, siendo una hipótesis
alternativa bilateral. Por ello, se dan valores de p mayores cuya significación implica que es significativa la hipótesis alternativa
unilateral.

TEMA 14: ANÁLISIS DE CORRELACIÓN Y DE REGRESIÓN

ANÁLISIS MULTIVARIABLE: si existen factores de confusión cuando se intenta establecer la relación entre dos variables;
generando una ecuación de regresión que explica el comportamiento de las variables incluidas.
REGRESIÓN LINEAL: puede ser regresión lineal simple o coeficiente de relación de Pearson.
Regresión lineal simple: en variables cuantitativas, y =  + x;  punto en el que la línea corta la vertical y  pendiente de la
recta, que muestra la cantidad que varía la variable dependiente con cada cambio.
Coeficiente de relación de Pearson: entre variables cuantitativas, de -1 a 1. Positivo si son proporcionales, 0 si no se asocian y
negativo si son inversamente proporcionales.
Variable dependiente Test estadístico Medida de asociación
Cualitativa Regresión logística Odds ratio, riesgo relativo
Cuantitativa Regresión lineal múltiple -
Supervivencia Regresión de Cox Hazard ratio
REGRESIÓN LOGÍSTICA: en variables cualitativas dicotómicas, cuantifica el riesgo asociado a cada una de las variables.
REGRESIÓN DE COX: regresión logística en la que la variable dependiente incluye el tiempo hasta un evento. Resultado igual que
el de la regresión logística, con hazard ratio igual que el odds ratio.

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TEMA 15: TAMAÑO MUESTRAL

ESTIMACIÓN DE PARÁMETROS: el tamaño muestral depende de la variabilidad del parámetro a estudiar, conocida o prevista a
partir de estudios piloto; de la precisión de la estimación y de la confianza.
Cálculo: requiere nivel de confianza o 1-, precisión que se desea y valor aproximado del parámetro que se quiere medir.
Estimación de la media: requiere nivel de confianza o 1-, precisión que se desea y varianza de la variable cuantitativa.
CONTRASTE DE HIPÓTESIS: en estudios comparativos, el tamaño muestral indica el número necesario para ver una diferencia;
estimación según magnitud de la diferencia, parámetros de la variable a estudio, variabilidad, seguridad error , poder estadístico
o 1-, proporción de pacientes y pérdidas y si la hipótesis es unilateral o bilateral. Hipótesis bilateral más conservadora, disminuye
el error I.