ARTÍCULO DE REVISIÓN

BIOMEDICINA
Saber,UniversidaddeOriente,Venezuela.Vol.27N4:521-9.(0)
ISSN:234-68Digital/DepósitoLegalppi198702SU4231ISSN:135-062Impreso/DepósitoLegalpp198702SU187

HEMOGLOBINA GLICOSILADA O HEMOGLOBINA GLICADA,

¿CUÁL DE LAS DOS?
GLYCOSILATED HEMOGLOBIN OR GLYCATED HEMOGLOBIN,
WHICH OF THE TWO?

Mariela Bracho-Nava1, Victoria Stepenka-Alvarez2,4, Maribel Sindas-Villasmil3,4, Yoleida R ivas de Casal4,

María Bozo de González1, Anyelo Duran-Mojica1

Universidad del Zulia, Facultad de Medicina, Escuela de Bioanálisis, 1Cátedra de Bioquímica General,
2
Postgrado de Medicina Interna, 3Cátedra de Práctica Profesional de Bioquímica, 4Hospital General del Sur,
Instituto Zuliano de Diabetes “Dr. Roberto Gutiérrez Urdaneta” (INZUDIABETES), Maracaibo, Venezuela
E-mail: mariela.bracho@gmail.com

RESUMEN

La hemoglobina A1c (HbA1c) constituye un fiel indicador para evaluar los pacientes diabéticos y gracia
a la estandarización alcanzada en la prueba, es el primer criterio de diagnóstico de diabetes en
asintomáticos o con sospecha clínica de esta enfermedad, American
de acuerdo
Diabetescon
Association
la
ADA)
( .SedefinealaHbA1c,segúnla International Federation of Clinical Chemistry (IFCC),comountérmino
genéricoreferidoaungrupodesustanciasqueseformanapartirdereaccionesbioquímicasentrelahem
A(HbA)yalgunosazúcaresreductorespresentesenlacirculaciónsanguínea,siendolaglucosaelmásabund
deellos.EstareacciónesconocidaconelnombredereaccióndeMaillard,lacualsebasaenunaglicosila
enzimática o más correctamente denominada, una glicación. La costumbre, desconocimiento o confusión en
ambosprocesosquímicoshallevadoaquesesigahaciendousodeltérminodehemoglobinaglicosiladaen
hemoglobinaglicada.Enelpresenteartículoseofreceunarevisióndelprocesodeformacióndelahemog
A1c, definiendo la reacción de glicosilación y glicación de una proteína, las especies químicas que favorece
glicación,lascaracterísticasdelprocesodeglicacióndelahemoglobina,lasetapasenlascualesseda
relacionados con la glicación de proteínas en los seres humanos, para finalmente concluir con un pasa
denominacionesqueharecibidolaHbA1chastaelpresente;todoconelobjetivodeesclarecerydarpr
empleodeladenominacióndehemoglobinaglicada.

Palabras clave:HbA1c,glicación,glicosilación,hemoglobinaglicada.

ABSTRACT

Hemolobin A1c (HbA1c) has become a faithful indicator to monitor diabetic patients and thanks to
standardizationachievedinthetest,isthefirststepfordiagnosisofdiabetesinasymptomaticind
clinical suspicion of the disease, according to the American Diabetes Association ADA) ( . HbA1c is defined
accordingtotheInternationalFederationofClinicalChemistry(IFCC),asagenerictermreferringto
substances that are formed from biochemical reactions between hemoglobin A ( HbA) and some reducin
present in the bloodstream, glucose being the most abundant of them. This reaction is known as the
reaction, which is based on a non-enzimatic glycosylation, or more correctly called, in a glycation. Cus
ignoranceorconfusionamongbothchemicalprocesseshasledtousethetermglycosylatedhemoglobin
ofglycatedhemoglobin.ThisarticleprovidesareviewoftheprocessofformationofhemoglobinA1c,definingt
reactionofglycosylationandtheproteinglycation,thechemicalspeciesthatfavortheglycation,the
of the process of glycation of hemoglobin, stages in which it occurs and the effects related to the glyc
proteinsinhumanbeings,tofinallyconcludewithapassageofdesignationswhichhasreceivedtheHbA1ct
present;allwiththeaimofclarifyingandgivingpropertytotheuseofthetermglycatedhemoglobin.

K ey words:HbA1c,glycation,glycosylation,glycatedhemoglobin.

INTRODUCCIÓN
glucohemoglobina o glicohemoglobina (HbA1).
La hemoglobina (Hb) de los seres humanos adultos
Dependiendo del azúcar que incorpore, se obtienen las
normales, está compuesta por tres fracciones diferentes
llamadas: subfracciones conocidas como hemoglobina
hemoglobina A, hemoglobina A2 y hemoglobina menores
F. o rápidas (HbA1a, HbA1b y HbA1c), por ser
La hemoglobina A (HbA), es la más abundante de
lasqueprimeroeludenenlosprocesosdecromatografía
todas, representando aproximadamente usados el 97%. A para identificarlas (Tabla 1) (Schroter 1980,
través de reacciones bioquímicas, parte de Jenkins
esta yHbARatnaike 203, Campuzano-Maya y Latorre-
se puede combinar con azúcares, convirtiéndose
Sierra201). en
–
Recibdo:jun2015.Aprobad:juni2015.
Versiónfinal:agosto2015.
521
 B R C HOA -N A AV et al .

Tabla 1. Tipos de hemoglobina glicada (según Campuzano y Latorre DEFINIENDO LA REACCIÓN DE

201).
Producto final Reacción
HbA1a1 Glicaciónconfructosa1-bifosfato
HbA1a2 Glicaciónconglucosa6-fosfato
HbA1b Glicaciónconácidopirúvico
HbA1c Glicaciónconglucosa
La HbA1c es la más abundante de los componentes
menores de la hemoglobina en los eritrocitos
(aproximadamente el 80% de la HbA1). Así pues, se proteína (Jiménez
puede definir como la condensación de la glucosa
la porción N-terminal (grupoterminal) valina­ de la
cadena beta de la hemoglobina A, siendo por tanto
denominación química N-1-desoxifructosil-beta-
tal forma que el organismo se encuentra expuesto
modificacióndesuhemoglobinaporlaadiciónde
deglucosa:amayorglicemia,mayoradicióndeglucosa
a la hemoglobina (Bunn et al. 1976, Pérez Páez
209).Estareacción,conocidadesdehacemuchosaños,
recibe el nombre de reacción de Maillard, glicosilación
noenzimáticaomásrecientemente,glicación(Glc-
Flecha et al. 20, Escribano Serrano y Michán Doña
2013).
La combinación de azúcares con biomoléculas
estudiada a principios del siglo XX por Louis Camille
Maillard, químico francés que en 192 estudiaba Las
pérdida de lisina (aminoácido esencial) en los
conservados, ricos en proteínas y carbohidratos;
científico enunció las bases moleculares
reaccionesqueluegotomaronsunombre.Laimportancia
de su contribución fue el postulado de que
estos procesos se producen a nivel biológico,
no ocurren sólo en la cocina sino que se llevan a cabo
espontáneamenteenelorganismo(Maillard192,Rossi
207).
Por más de 50 años, el avance en la comprensión
química de esta reacción estuvo directamente
vinculado con la ciencia y la tecnología alimentaria.
Su relevancia fisiológica se puso de manifiesto
del descubrimiento de moléculas de glucohemoglobina
en la sangre de individuos sanos y del aumento
proporciónenpersonasquepadecendiabetes
al. 1976). Sin embargo, cabe destacar que la glicación
no es una reacción exclusiva de la hemoglobina,
presentándoseenlamayoríadelasproteínas
delasbiomoléculasdelorganismo(Campuzano-
Latorre-Sierra201,CaldésMelis201).
GLICOSILACIÓN Y DE GLICACIÓN
La glucosilación o glicosilación, es una reacci
química enzimática post-traduccional, que tie
como fin la formación de una proteína conjugada
(glicoproteína). Es un proceso intracelular, ocurre t
enelretículoendoplasmáticorugosocomoenelapa
de Golgi, con múltiples funciones en la vida human
y un control genético estricto. En este tipo de rea
hay la participación de enzimas (glicosiltransfe
que transfieren humanos oligosacáridos sobre una deter
et al. 20, Escribano Serrano y
MichánDoña en 2013).
Lostipos su máscomunesdeglicoproteínasencontra
Hb; de
en células eucariotas son definidos de acuerdo
naturaleza a la de las regiones de unión con la prot
siendo residuos las más frecuentes las de enlace -N y -O. Las
N-glucoproteínas son una cadena de oligosacárid
et al. unidos en forma covalente a un grupo amino de la
cadenalateraldeunresiduodeasparaginadeuna
polipeptídica, generalmente vía N-acetilglucosa
(González
NAc), dentro de una secuencia consenso: Asn-X-
Ser/Thr. Las O-glucoproteínas, suelen unirse median
un enlace glucosídico-O entre N-acetilgalactosamina
la
(GalNAc)yelgrupohidroxilodeunresiduodeserinao
treonina fue (MathewsyvanHoldeVarki 198, et al.19).
la glicoproteínas, una vez sintetizadas pue
encontrarse alimentos enlasuperficiecelularocomomolécul
secreción, este porloquepuedenmodularomediarunagra
variedad de estas de eventos durante las interaccione
y de células con la matriz extracelular, cruciales
el desarrollo también y funciones de organismos multicel
complejos es decir, (Jiménez
et al.20).
En contraposición al concepto anterior, la glic
o glucación, describe la modificación post-traducci
de los grupos amino de las proteínas por la acción
azúcares reductores, sin participación enzimática
203). Dicho de otra manera, desde el punto de vista
químico,consisteenlaunióndegruposaminoprimari
a partir
de aminoácidos, péptidos y proteínas con el grupo
carbonilo de los azúcares reductores (general
monosacáridos) en su , de los cuales la glucosa es el más
et. abundante(Koenig enelorganismo(Cohen1). 20
Inicialmente, se identificaron los residuos pro
como yengeneral,
dianas de la glicación (Reynolds 1965, Takahashi
Mayay los aminoácidos lisina y arginina los
197), siendo
centrosdereacciónmásdestacados et al.1980, (Shapiro

522
 eHmgolbina cosil dahemgolbina c d.a

AhmedyThornalleyPosteriormente,
205). secomprobó azúcaresreductores(elaminodelalisinayelguanidini
quelasbasesnitrogenadasdeletADN al.(Bucala
1984), de la arginina). En la glicación de las proteínas, el
principalmentela2’-desoxiguanosina et al.194), (Knerr grupo amino terminal es el más reactivo, seguido por
también sufren procesos de glicación. Actualmente, los grupos seamino primarios de la cadena lateral de lo
sabe que la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilserina, residuos de lisina y, con mucha menor reactividad, los
dos componentes lipídicos esenciales de las grupo membranas guanidino de los residuos de arginina et (Okitani
celularesdelosmamíferos,tambiénreaccionan al.1984,González
coneste Flecha et al.20).
tipodecompuestosglicantes et al.193,Caldés
(Bucala
Melis201). CARACTERÍSTICAS DE LA GLICACIÓN DE LA
HEMOGLOBINA
La reacción entre grupos amina de biomoléculas
y carbonilo de azúcares tiene lugar en condiciones La glicación de la Hb es un proceso que se produce
fisiológicas y sin control enzimático, causando enelinteriordelhematíe,alserlapareddeéste,ente
modificaciones estructurales y funcionales libremente en las permeablealasmoléculasdemonosacárido
proteínas,lípidosyácidosnucleicos(CaldésMelis (Escribano 201). SerranoyMichánDoña2013).Estareacción
Estasreaccionesimplicadasenlosprocesos posee deglicación unas características muy singulares (González
de las biomoléculas son de enorme interés Flecha ya que et al.
se20, Jiménez et al. 20, Mato 209,
han relacionado con las complicacionesEscribano patológicas SerranoyMichánDoña2013):
de la diabetes (algunas nefropatías, retinopatías y
enfermedades cardiovasculares) (Schalkwijk a. y Miyata Es un proceso continuo, ya que existe un
201), con varias enfermedades neurodegenerativas incesantenacimientoydestruccióndelosglóbulosro
como el Alzheimer o el Parkinsonet(Münch al. 201) Todoslosdíasseproducenalrededordeunde 1% nuevos
y con otras enfermedades asociadas al envejecimiento hematíes (reticulocitos) y se destruyen en una cantid
(AnsariyMoinuddin1,Caldés
20 Melis201). similar.

COMPUESTOS RESPONSABLES DE LA b. Es un proceso no enzimático, por lo que se

GLICACIÓN (ESPECIES GLICANTES) ha mal llamado “glicosilación no enzimática” para
diferenciarladelaglicosilación.
Laglucosaeselazúcarreductormásabundanteenel
organismo. Su concentración en la sangre está sometida
c. Es un proceso lento. Al no ser catalizado por
a un cuidadoso mecanismo de regulación en individuos
enzimas, requiere que se suceda en una serie de etapas
sanos y en personas que padecen diabetes, para
aumenta
podercompletarse.
sustancialmente.Estollevaaqueésteseaelazúcarreductor
generalmenteconsideradoenlasreacciones d. deglicación
Las etapas iniciales de la glicación son
de interés biológico. Sin embargo, cualquierreversibles
azúcar que y se completan en tiempos relativamen
posea un grupo carbonilo libre puede reaccionar
cortos, con
mientras
los que las posteriores transcurre
grupos amino primarios de las proteínas. La reactividad
lentamenteysonirreversibles,porloqueladesapari
de los distintos azúcares está dada por lade disponibilidad
los compuestos resultantes sólo ocurre cuando
desugrupocarbonilo(Gonzálezet Flecha
al.20). hematíeesdestruido.

Los aminoácidos, unidad estructural de todasETAPAS las

DE LA REACCIÓN DE GLICACIÓN
proteínas, son especies químicas que poseen un grupo
aminoprimario,ungrupocarboxiloyunacadenalateral Alo largo del proceso de glicación entre la cadena 2
característica de cada aminoácido. Al constituirse
de la hemoglobina
una A y la glucosa, se pueden distinguir
proteína se produce la reacción entre el grupo
tres carboxilo
etapas:
del primer aminoácido y el grupo amino del siguiente
formándose el denominado enlace peptídico. 1. En
Etapa inicial, con una tasa de reacción rápida
consecuencia, una vez formada la cadena polipeptídica,
(período de horas), donde se produce la condensación
sólo quedará como tal el grupo amino primariode ladel
proteína con el azúcar (Fig. 1A). En esta unión
primer aminoácido, constituyendo el denominado
covalente,
grupo el extremo
N­terminal (amino terminal) y
aminoterminal.Además,algunosaminoácidosposeenmás reactivo
en de la cadena beta de la globina, se enlaza
su cadena lateral grupos capaces de reaccionar
por adición
con los
nucleofílica con el carbono carbonílico (o

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 B R C HOA -N A AV et al.

carbonoanoméricoenlaestructuracerrada nitrógeno oproyección imínico de la base de Schiff, lo que provoca

deHaworth)por , serelmásreactivodelaglucosa, un descenso dando en la densidad electrónica del CK y
lugar de forma reversible a un compuesto denominado debilitamientodesuenlaceC–H.Laeliminacióndedi
Base de Schiff, Aldimina o HbA1c lábil (Fig. 1B). La protónmediantecatálisisácido-basegeneral,gene
basedeSchiffessóloestableporuncortotiempo, 1,2-enolamina luegoque tautomeriza hacia la formación del
del cual se inicia un proceso de reordenamiento producto dede
losAmadori(IsbellyFrush1958).
enlaces químicos (Brownlee et al. 1984, Okitani et al.
1984, González Flecha et al. 20, Aponte et al. 209, 3. Etapa de transformaciones complejas d
Mato 209, Campuzano-Maya y Latorre-Sierra 201, productodeAmadori.LosproductosdeAmadoriposee
Escribano Serrano y Michán Doña 2013). En la Figura un grupo carbonilo que puede seguir reaccionando
2 se indica el esquema del mecanismo de formación otros degruposamino.Elmecanismodeestasreaccione
la base de Schiff, representándose la unión sede conoce grupocondetalle,aunquesesabequeesunproceso
amino terminal de la HbA con la glucosa, para involucra
formar complejos reordenamientos intramol
un intermediario carbinolamina que se y en deshidrata
algunos casos la asociación entre varios de e
espontáneamenteparaformarla et al.
base
207). (Cho compuestos. Los producto de Amadori pueden segui
dos vías: una es la deshidratación y reordenamient
2. Etapa de reordenamiento de la estructura producto dede
laAmadori, tanto en condiciones oxidat
base de Schiff. A continuación esta aldimina como sufre en una
no oxidativas. La segunda vía es por reacción
reestructuración del doble enlace del tipo de compuestos
Amadori (Fig. carbonílicos o dicarbonílicos alta
3A), en honor al químico que describió por primera reactivos
vez congruposfuncionalesamino,tiolyguani
estetipodereajuste,formándosedemanera Ambas irreversible,
víasconducen,demanerairreversibleymáslent
un Producto de Amadori, Cetoamina o HbA1c estable a la formación de un conjunto complejo y heterogén
(Fig. 3B). Este complejo estable es el que se determina de compuestos establesProductos llamados
Finales de
habitualmente a nivel de laboratorio. Glicación En estaAvanzada etapa(PGA ó AGEs, por sus siglas en
la tasa de reacción es mucho más lenta, sucede inglés: en un
Advanced Glycation End-products), estructuras
período de días (Brownlee et al. 1984, Okitani et al. generalmente coloreadas (presentan color
1984, González Flecha et al. 20, Aponte et al. 209, amarillento) y/o fluorescentes (Fig. 5) que resultan del
Mato 209, Campuzano-Maya y Latorre-Sierra 201, entrecruzamiento con otras proteínas o con otra
EscribanoSerranoyMichánDoña2013).EnlaFigura4 delamismaproteína(Ikeda et al.González
196, Flecha
semuestraelesquemadelmecanismodereordenamiento et al.Aponte
20, et al.209,Mato209,Campuzano-
delabasedeSchiffhastaformarelproductode Maya Amadori.y Latorre-Sierra 201, Cohen1, 20Caldés Melis
Este mecanismo se inicia mediante la protonación 201,Escribanodel SerranoyMichánDoña2013).

Figura1.Etapainicialdelprocesodeglicación(Campuzano-MayayLatorre-Sierra201).

524
 eHmgolbina cosil dahemgolbina c d.a

Figura2.Esquemadelmecanismodeformacióndelabase
f(Caldés
deSchif
Melis201).

Figura3.FormacióndelProductodeAmadori(Campuzano-MayayLatorre-Sierra201).

Figura4.ReordenamientooreajustedeAmadori(CaldésMelis201).

525
 B R C HOA -N A AV et al.

Figura5.Productosdeglicaciónavanzada(González
et al.Flecha
20).

En condiciones fisiológicas la apariciónlos de estos niveles de glucosa en sangre, lo que afect

compuestos (PGA) está determinada por (González irreversiblementealaintegridaddelasproteín
Flecha et al.20): vida(Fan et al.Maillard-
209, Lefebvreet al.Zhang 209,
et al.1).Las
20 enfermedadesneurodegenerativas,tales
a. La concentración (cantidad) de azúcares
como el Alzheimer (Mimna et al. 207) o el Parkinson
reductores,principalmenteglucosa. (Xu et al. 1), 20 se relacionan con el plegamiento
erróneo de proteínas y con los procesos de agregació
b. El tiempo durante el cual se mantiene deposición esa defibrillasdetipoamiloide,loquepodr
cantidaddeglucosa. consecuenciadelaglicacióndelasproteínasimpli
(CaldésMelis201).
c. El tiempo de exposición a la glucosa de la
proteína, es decir, su vida media (tiempo que tarda Los PGAen están implicados en el desarrollo de est
destruirse). diversaspatologíasatravésdetresmecanismosge
(Brownlee195):
En proteínas de recambio rápido, el proceso de
glicación no supera, en general, las etapas 1.iniciales La modificación de proteínas estructurales
(formación de la base de Schiff y eventualmente seencuentran
del fueradelacélula.
producto de Amadori), mientras que las de vida media
larga llegan a formar los PGA (González Flecha
et al. 2. Eldesencadenamientodeprocesosintracel
20). atravésdelauniónareceptoresextracelulares

EFECTOS DE LOS PGA 3. Laalteracióndeproteínasintracelulares

La glicación de biomoléculas es un factor clave

Los PGA
ense acumulan en el interior de las célula
muchas patologías asociadas a la diabetes insulino-
(nefropatía,
dependientes y fuera de ellas, sobre to
retinopatía,enfermedadescardiovasculares, las proteínas
entreotras. de las
), membranas basales, en las pro
así como en el envejecimiento y otras enfermedades
circulantes y en las proteínas estructurales
neurodegenerativas (Thorpe y Baynes 196, Brownlee
colágeno.Amedida que pasa el tiempo, la acumulación
En
201). individuosdiabéticosnocontrolados,la de
falta
PGA aonivel tisular aumenta, contribuyendo a
losnivelesbajosdeinsulinaaumentanconsiderablemente
senescencia de muchos órganos corporales inclui

526
 eHmgolbina cosil dahemgolbina c d.a
piel(Cohen1). 20
HbA1c: DE LAS PRIMERAS DENOMINACIONES
A LA ACTUAL
Inicialmente fue usado el nombre hemoglobinas
rápidas” para hacer referencia a las glicohemoglobinas.
Posteriormente, de acuerdo a sus propiedades
cromatográficas se usaron los nombres triviales
“hemoglobina A1a, hemoglobina A1b y hemoglobina
A1c”,refiriéndoseasuordendeeluciónenunacolumna
deintercambioiónico(Weykamp et al.209).
Por muchos años el carácter no-enzimático de glycation
reacción de glicación no estuvo claramente demostrado,
es por ello que a finales de la década de los 70, los
términos de hemoglobina
“ glicosilada o glucosilada”
fueronintroducidos(Gillery2013).
La definición química de la HbA1c, N-1-
desoxifructosil-beta-Hb,abreviada DOF-Hb”,también a“
fue propuesta para nombrarla, sin que este término
tenido muchos partidarios (Escribano Serrano y Michán
Doña2013).
En 1983, la Unión Internacional de Química Pura
Aplicada, la Unión Internacional de Bioquímica
y Biología Molecular junto con la Comisión biology
Nomenclatura Bioquímica sugirió el término
“hemoglobina glicada”, pero finalmente en 1986,
recomendaron glicohemoglobina”
“ (Weykamp
209).
La declaración de consenso de la Federación
Internacional de Química Clínica (IFCC por sus
en inglés), la Asociación Europea para el EstudioDNA
la Diábetes (EASD), la Federación Internacional de
Diábetes (IDF) en 207 y la Asociación Americana de
Diábetes (ADA) declararon que el nombre debe ser
“HbA1c”(Weykamp et al.209).
Las denominaciones Test A1c”
“ o “ A1c” son las
actualmente recomendadas por la ADA para facilitar
la comunicación con los pacientes. La denominación
más extendida en el mundo anglosajón, quizás por su
brevedad, es A1c (Escribano Serrano y Michán Doña
2013).
Finalmente, se descarta el uso habitual del
“glicosilada”, ya que este vocablo corresponde al
tipo de reacción química enzimática, asumiéndose
correctamente el término hemoglobina de “ glucada” o
su anglicismo
glicada”,
“ para referirse al efecto de la
reacción de glicación sobre la hemoglobina (Escribano
SerranoyMichánDoña2013).
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