Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
RESUMEN SUMMARY
El presente trabajo trata de las hemo- This paper deals with glycosylated
globinas glicosiladas. Su propósito es presen- hemoglobins. Its purpose is to present,
tar en forma resumida, los aspectos principa- briefly, the main aspects in connection with
les de estos derivados de la hemoglobina. Los these hemoglobin derivatives. Thus, the
autores discuten entonces, aspectos, tales authors discuss those aspectos sueh as the
como el mecanismo de la reacción de glicosi- meehanism of the glycosylation reaetion,
lación, la naturaleza de los diferentes deriva- the nature of the different derivatives along
dos y su nomenclatura y la identidad de los with their nomenclature and the identity of
ligando s hallados en la sangre de personas the different ligands so far eneountered in
normales. También se presenta una corta dis- the blood of normal subjects. The authors
cusión relacionada con la influencia que also present a short diseussion related to the
tiene la glicosilación de la hemoglobina sobre influence of the glyeosylation of the hemo-
sus propiedades biológicas y el posible papel globin moleeule upon its biological funetions
que desempeña la glicosilación de otras pro- and the possible role that the glycosylation
teínas corporales en el desarrollo de las se- of other body proteins has in the develop-
cuelas diabéticas. Finalmente los autores ment of the diabetic sequelae. Finally they
comentan sobre la importancia de la cuantifi- make some remmarks about the importance
cación de las hemoglobinas glicosiladas, of the quantification of the glycosylated
como método alternativo de rutina en el hemoglobins as a routine and alternative
estudio del paciente diabético. analysis in the study of the diabetic patient.
46
Figura l. Reacción de la glicosilación no enzimática de las cadenas
{3 de la hemoglobina.
H H O
H-C=O I I 11
H - N- C- C cadena {3
I
H- C- OH I
I
HO-C -H /~H
I CH 3 CH 3
H-C -OH
I
H-C-OH
I
CH 20H
HI
c- 9c. cadena {3
I I
H - C - OH CH
HO - C - H
/ \CH
CH
3 3
I
H - C - OH
H- C - OH
Arreglo de Aldimina
Amadori (Base de Schiff)
H H H O
I I
I 11
H -C -N- C C cadena {3
I I
C =O CH
HO-C- H
I / \CH
CH 3 3
I
H-C- OH
I
H -C - OH
I
CH 2 OH
Cetoamina
(más estable)
47
combinación de la hemoglobina con el 2,3-DPG se hace di- tejidos insulino-independientes. Así en los estados hi-
fícil y, en consecuencia, se altera la afinidad de la hemoglo- perglicémicos, las células de estos tejidos reciben una alta
bina por el oxígeno. Se ha determinado que, con relación a concentración de glucosa, la cual reacciona con las proteí-
la Hb~o (~b~ no glicosilada), la HbA lal y la HbA la2 tie- nas, de manera no-enzimática, como lo hace con la hemo-
ne baja aflmdad por el oxígeno, mientras que la de la globina en el ambiente intraeritrocitico. La glicosilación de
HbA lb es elevada y la de la HbA lc es solo moderadamente estas proteínas probablemente altera sus funciones bioló-
alta l 7. Estas variaciones se reflejan en los hallazgos efectua- gicas en un grado que depende de la velocidad de síntesis
dos en pacientes diabéticos no tratados, en algunos de los de esas proteínas, de su vida media y de la reversibilidad de
cuales se han reportado valores de P~O tan bajos como la reacción de glicosilación. En todo caso, esto podría con-
19 mmHg (normal 25,5 - 26,5 mmHg) . Aún en presencia ducir al daño tisular que acompaña a la diabetes mellitus.
de altas concentraciones de fosfatos orgánicos, todas las gli- Cerami et al. 7, han estudiado los cambios que expe-
cohemoglobinas están 50 0 /0 saturadas a valores de P02 a rimenta el cristalino del ojo por el mecanismo de glicosila-
los cuales, la HbA o ha entregado casi todo su oxígeno. ción. En estos estudios han demostrado por ejemplo, que la
El aumento de la afinidad por el oxígeno de algunos incubación de la glucosa -6- fosfato con una solución de
de estos derivados, disminuye la cantidad del gas disponi- proteínas aisladas del cristalino, conduce lentamente a la
ble para los tejidos, lo que es importante para el paciente incorporación de la glucosa en los residuos de lisina de esas
diabético porque ante una excesiva concentración intraeri- proteínas. Los cristalinos modificados por esta reacción
trocitaria de HbA 1c' su organismo tendría que reaccionar, exhiben una mayor susceptibilidad a la oxidación de los
aumentando la concentración de 2,3 -DPG. Esto sin grupos sulfhidrilos, lo que produce agregados de elevado pe-
embargo, podría no 'Ser necesario porque la concentración so molecular unidos por puentes de disulfuro. Con el tiem-
de HbA lc nunca llega a alcanzar valores tan grandes como po, la solución de estas proteínas glicosiladas desarrolla, en
para producir daño tisular por deficiente oxigenación. De presencia de oxígeno, una opacidad semejante a la de las
ser así, la incapacidad metabólica del organismo se haría cataratas diabéticas. Esta reacción puede ocurrir en vivo, so-
sentir, no sólo en el área de los carbohidratos. Al afectarse bre todo en el cristalino del adulto, en el cual ocurre gran
el metabolismo de los lípidos, se desarrolla cetoacidosis con acumulación de azúcares. En el paciente diabético, la hiper-
su consiguiente descenso del pH, y esto, unido a la impos- glicemia podría poner a disposición del cristalino -tejido
tergable administración de insulina, impide la formación de no dependiente de insulina-, grandes cantidades de gluco-
cantidades óptimas de 2,3 -DPG. Es probable entonces que sa, conduciendo a un envejecimiento prematuro debido a la
la respuesta compensatoria inmediata al descenso en la dis- glicosilación de las proteínas del cristalLlo.
ponibilidad de oxígeno, ocurra en la microcirculación, en La glicosilación de las proteínas de la membrana de
la cual se produce vasodilatación, particularmente en el la- ciertas células puede también jugar un papel importante en
do venoso, lo cual se asocia a un aumento en el escape plas- el desarrbllo de las complicaciones diabéticas. Se ha encon-
mático transcapilar. Este sería uno de los fenómenos que trado por ejemplo, que la reacción de agregación de los eri-
participan en el desarrollo de las anomalías microvasculares trocitos aumenta en los pacientes diabéticos, mientras que
típicas de la diabetes 8 . su deformabilidad se encuentra disminuida. Estos cambios
podrían ser producidos por glicosilación de las proteínas
de la membrana eritrocitica, y aunque no se ha demostrado
todavía, existe sin embargo, correlación entre la magnitud
e. La reaCClOn de la glicosilación también ocurre con
de estos cambios y la intensidad de la anomalía metabólica,
otras proteínas corporales.
incluyendo la concentración de glicohemoglobinas y la hi-
El descubrimiento de los derivados glicosilados de la
perglicemia 2 . 1 8 .
hemoglobina, ha hecho pensar en la posibilidad de que otras
La glicosilación no enzimática de las proteínas del
proteínas corporales también experimenten un proceso de
glomérulo renal aumenta en los animales diabéticos y aun-
glicosilación no enzimática, sobre todo en circunstancias en
que no se dispone de pruebas que lo confirmen, este meca-
las que el paciente presenta hiperglicemia sostenida. En
nismo podría estar involucrado en el desarrollo de la nefro-
1980, Dolhofer y Wieland 9 , reportaron el hallazgo de con-
centraciones elevadas de albúmina glicosilada en pacientes patía diabética. Por otro lado, las alteraciones hematológi-
diabéticos. En vista de que el aislamiento de la albúmina cas observadas en la diabetes, como el aumento de la afini-
glicosilada es difícil, Kennedy y Merimee l s , han propuesto dad por el oxígeno de los eritrocitos, que conduce a hipoxia
la cuantificación de las proteínas séricas totales glicosila- tisular y el nivel aumentado de las proteínas plasmáticas co-
das, como un método útil para evaluar el grado de regula- mo el fibrinógeno, el aumento de la agregabilidad de las pla-
ción del paciente diabético, con algunas ventajas sobre las quetas y de los eritrocitos, la disminuida deformabilidad de
hemoglobinas glicosiladas. La glicosilación del fibrinógcno, estos últimos y la pobre acción fibrinolítica, que conducen
también ha sido reportada y se cree que podría estar invo- a hiperviscosidad de la sangre, pueden ser la causa de las re-
lucrada en algunos trastornos de la coagulación típicos de tinopatías observadas en la diabetes mellitus. Algunas de
la diabetes 2 1 . En el caso de las proteínas tisulares, la reac- estas alteraciones, si no todas, son consecuencia de la glico-
ción de glicosilación es particularmente importante en los silación no enzimática de proteínas corporales.
48
IMPORTANClA DE LA CUANTIFICACION DE LAS HE- go, pues si un paciente que esté bajo tratamiento se pre-
MOGLOBINAS GLICOSILADAS senta con un valor aumentado de hemoglobinas glicosiladas
y normoglicemia, eso significa que por un cierto tiempo,
Por años, las fracciones menores de la hemoglobina antes de la prueba (unas tres semanas), la concentración de
no pasaron de ser una curiosidad biológica, hasta que Rah- la glucosa en la sangre era alta y que sólo siguió las indica-
bar 2o, en 1968, las encontró elevadas en un paciente con ciones del tratamiento antes de asistir a la consulta con el
una diabetes severa. Posteriormente, muchos reportes han especialista.
comprobado que en la sangre de estos pacientes, la concen- Las consideraciones anteriores sugieren que la deter-
tración de estos derivados hemoglobínicos es más elevada minación de las hemoglobinas glicosiladas puede ser utiliza-
que en las personas normales no diabéticas. da como una prueba adicional en el estudio del paciente
Las hemoglobinas glicosiladas constituyen una me- diabético, sobre todo en 10 que respecta a su seguimiento,
moria molecular que permite registrar retrospectivamente, con la aparente ventaja de que una sola determinación efec-
el estado de la regulación del metabolismo de la glucosa. Se tuada cada mes o cada dos meses, puede brindar valiosa
ha demostrado correlación entre la glicemia y la concentra- información en lo que respecta a la regulación del meta-
ción de hemoglobinas glicosiladas, pero mientras la primera bolismo de la glucosa. De ahí que muchos investigadores
varía de acuerdo con distintas circunstancias como el ayu- hayan manifestado el criterio de que la concentración de
no o la ingestión de alimentos, las hemoglobinas glicosila- hemoglobinas glicosiladas constituyen en forma global,
das, por tratarse de un producto que se forma mediante una un dato más informativo que la glicemia o la glucosu-
riall.12.19.22.
reacción no enzimática y lenta, pueden ser cuantificados en
cualquier momento del día, pues no se necesita que el pa- Su uso como procedimiento de rutina en el laborato-
ciente esté en ayunas; la determinación tampoco es influen- rio clínico deberá esperar sin embargo, a que se tenga infor-
ciada por el ejercicio ni por la secreción de hormonas hiper- mación adicional sobre sus bondades lo cual a su vez, sólo
glicemiantes en el momento de llevarse a cabo la determi- será posible cuando se cuente con métodos más baratos que
nación. Esto es muy importante para el médico diabetólo- los utilizados actualmente, para llevar a cabo la cuantifica-
ción de estos interesantes derivados de la hemoglobina.
BIBLIOGRAFIA
5. Bunn, H. F., Haney D.N., Kamin, S., Gabbay, K.H. and
Gallop, P.M.: The biosynthesis of human hemoglobin A .
'5f:
Slow glyeosylation of hemoglobin in vivo. J. Clin. Invest.
1652, 1976.
L. ABen, D.W., Sehroeder, W.A. and Balog, J.: Observations on
the Chromatographic hcterogencity or normal adult and fetal
6. Bunn, H.F., Haney, D.N., Gabbay, K. H. and Gallop, P. M.:
human hemoglobin: A study of the effects of crystalJization
Further identification 01' the nature and linkage of carbohy-
and chromatography on the hcterogcncity and isolcucine
drate in hemoglobin Ale' Scienee 67:103,1975.
contento J.Am. Chem. Soc. 80: 1628,1958.
7. CeralTÚ, A., Stevens, V.J. and Monnier, V. M.: Role of
2. Baba, Y., Kai M., Karnada, T., Setoyama, S. and Otusuji, S.:
nonenzymatie glyeosylation in the development of the .sequel
Higher levels of crythrocytc membrane microviscosity in dia-
of diabetes mellitus. Metabolism 28:4, 431,1979.
betes. Diabetes 28: 1138, 1979.
8. Ditzel, J., Nielsen, N. V. and Kiaergaard, J.1.: Hemoglobin
3. Bookchin, R.M. and Gallop, P.M.: Structure of hemoglobin
Ale and red cell oxygen release eapacity in telation to early
Ale: nature 01' the N-terminal beta ehain blocking group.
retinal ehanges in newly diseovered overt and ehemicaJ dia-
Bioehem. Biophys. Res. Commun. 32:86, 1968.
betes. Metabolism, 28: 440, 1979.
49
10. Fade!. H. E., Reynolds, A., Stallings, M., and Abraham, E. 16. Kunkel, H. C. and Wallenuis, G. : New hemoglobins in
C.: Minor (gIyeosylated hemoglobins in eord blood of infants normal adult blood. Seience 122: 288, 1955.
of normal and diabétie mothers. Am. J. Obst. Gyneeol 139:
397,1981. 17. McDonald, M. 1., Bleichman, M., Noble, R. W. and Bunn, H.
F.: Funetional properties of the glyeosylated components of
11. Gabbay K. H., Hasty, K., Breslow, J. 1. Ellison, R. C., Bunn, human adult hemoglobin. J. Biol. Chem. 254: 3, 702,1979.
H. F. and Gallop, P.M.: Glyeosylated hemoglobins and long
term blood glucose control in diabetes mellitus. J. Clin. 18. Miller, J. A., Gravallese, E., Bunn, H. F.: Nonenzymatic gly-
Endocrinol Metab. 44: 859-864, 1977. eosylation of erythroeyte membrane proteins: Relevance to
diabetes. J. Clin. Invest. 65: 4, 896, 1980.
12. Gonen, B., Rochman, H., Horwitz, 0.1. Rubenstein, A. H.,
and Tanega, S.P.: Hemoglobin Al: and indicator of the meta- 19. Paterson, C.M., Jones, R.L., Koening, R. L., et al.: Reversible
bolic control of diabetie patients. Lacent 2: 734-736, 1977. hematological sequelae of diabetes mellitus. Ann. Intern.
Med. 86: 425 - 429,1977.
13. Haney, D.N. and Bunn, H. F. : Glycosylation of hemoglobin
in vitro: Affinity labeling of hemoglobin by glueose -6- 20. Rahbar, S.: An abnormal hemoglobin in red cells of diabetes.
phosphate. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73: 3534, 1976. CIín. Chem. Acta. 22: 296, 1968.
14. Holmquist, W.R. and Schroeder, W.A.: A new N-terminal 21. RuizArguelles, G. J.: Hemostasia y glucosilación proteica. Te-
blocking group involving a Sehiff base in hemogobin A . sis de grado. Inst. Na!. Nut., México, 1982.
Biochemistry 5: 2489, 1966. le
22. Trivelli, 1. A., Ranney, H. M. and Lai, H. T.: Hemoglobin
15. Kennedy, A. 1. and Merimee, I. J.: Glycosylated serum pro- components in patients with diabetes mellitus. N. Engl J.
tein and hemoglobin Al levels to measure control of Glyce- Med. 284: 353 - 357, 1971.
mía. Ann. lnt. Med. 95: 56, 1981.
so