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El revista de nueva inglaterra de medicamento

reporte breve

Intoxicación por codeína asociada con el

metabolismo ultrarrápido de CYP2D6

Yvan Gasche, MD, Youssef Daali, Pharm.D., Ph.D., Marc Fathi, Ph.D.,
Alberto Chiappe, Silvia Cottini, MD, Pierre Dayer, MD,
y Jules Desmeules, MD

resumen

Se desarrolló una intoxicación por opioides potencialmente mortal en un paciente después de que se
le administraron pequeñas dosis de codeína para el tratamiento de una tos asociada con neumonía
bilateral. La codeína es bioactivada por CYP2D6 en morfina, que luego sufre una glucuronidación
adicional. El genotipado de CYP2D6 mostró que el paciente tenía tres o más alelos funcionales, un
hallazgo consistente con el metabolismo ultrarrápido de la codeína. Atribuimos la toxicidad a este
genotipo, en combinación con la inhibición de la actividad de CYP3A4 por otros medicamentos y una
reducción transitoria de la función renal.

a Las reacciones adversas a los medicamentos son una de las principales causas de muerte en el
hospital. pacientes izados.1 Las diferencias entre personas en el nivel de actividad de la
monooxigenasa dependiente del citocromo P-450 pueden dar lugar a diferencias en la eficacia y
toxicidad de los fármacos metabolizados por este sistema enzimático.2-4

El citocromo P-450 es producto de una familia multigénica y su actividad puede reflejar la interacción
De las Divisiones de Quirúrgico (YG, SC) y
Cuidados Intensivos Médicos (YG), Farmacología
Clínica y Toxicología (YD, PD, JD) y Química Clínica
(MF, AC), Hospital Universitario de Ginebra,
Ginebra. Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr.
Gasche en la División de Cuidados Intensivos
Quirúrgicos, Departamento de Anestesiología,
fármaco-fármaco. Las variantes genéticas de la enzima CYP3A4 del citocromo P-450 son relativamente Farmacología y Cuidados Intensivos Quirúrgicos,
comunes, pero hasta donde sabemos, ninguna de ellas ha demostrado causar un cambio fenotípico en el Hospital Universitario de Ginebra, 24 rue Micheli-
du-Crest, CH-1211 Ginebra, Suiza, o en
metabolismo de los fármacos. En contraste, varios genotipos de la subfamilia CYP2D6 de enzimas del
yvan.gasche @ medecine.unige.ch.
citocromo P-450 se correlacionan con subgrupos fenotípicos con diferentes tasas de metabolismo de
fármacos.5,6 Una persona con dos alelos no funcionales en CYP2D6 se considera que tiene un metabolismo
deficiente de los fármacos, mientras que una persona con uno o dos alelos funcionales se considera que tiene N Engl J Med 2004; 351: 2827-31.
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un metabolismo extenso y una que tiene un metabolismo activo duplicado o amplificado. CYP2D6 Se
considera que los genes tienen un metabolismo ultrarrápido.7 Aproximadamente del 7 al 10 por ciento de los
blancos tienen un metabolismo deficiente del CYP2D6, mientras que del 1 al 7 por ciento de los blancos y más
del 25 por ciento de los etíopes tienen duplicaciones de genes y se clasifican como de metabolismo
ultrarrápido. CYP2D6 cataliza la hidroxilación o desmetilación de más del 20 por ciento de los medicamentos,
incluida la codeína.
O-la desmetilación de codeína en morfina por CYP2D6 representa una vía menor del
metabolismo de la codeína (representa menos del 10 por ciento del aclaramiento de codeína)8
pero es esencial por su actividad opioide (Fig. 1). norte-desmetilación de codeína en norcodeína
por CYP3A4 y la glucuronidación de codeína son las principales vías (que representan más del
80 por ciento del aclaramiento de codeína) para convertir la molécula en compuestos inactivos.

Describimos a un paciente que presentó una intoxicación con codeína potencialmente

mortal a pesar de haber recibido solo dosis modestas del medicamento. El análisis del genotipo
de monooxigenasa dependiente del citocromo P-450 (CYP2D6) y del fenotipo (CYP2D6 y
CYP3A4) del paciente indicó que su respuesta inusual a la codeína podría ser ex-

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explicado por el metabolismo ultrarrápido del CYP2D6,
combinado con la inhibición del CYP3A4 por otros
medicamentos y la acumulación de metabolitos activos
debido a la insuficiencia renal.
Reporte de un caso
Un hombre de 62 años con antecedentes de leucemia
linfocítica crónica se presentó con una historia de tres
días de fatiga, disnea, fiebre y tos. Había recibido
quimioterapia por última vez tres meses antes. Su único
medicamento era ácido valproico (1500 mg diarios), que
había estado tomando durante varios años después de
haber tenido una convulsión generalizada
postraumática. A su llegada al hospital, el paciente
estaba alerta y orientado y estaba hipoxémico (presión
parcial de oxígeno arterial, 56 mm Hg; fracción de
oxígeno inspirado, 0,21) pero normocápnico (presión
parcial de dióxido de carbono arterial, 37 mm Hg). Los
hallazgos clínicos y radiológicos fueron compatibles con
neumonía bilateral limitada a los lóbulos inferiores.
Debido a su estado inmunodeprimido, se realizó un
lavado broncoalveolar. Los resultados preliminares no
mostraronPneumocystis carinii pero reveló levadura. Se
inició tratamiento con ceftriaxona, claritromicina y
voriconazol y se administró codeína oral (25 mg tres
veces al día) para aliviar la tos.
El cuarto día de hospitalización, el nivel de conciencia del
paciente se deterioró rápidamente y dejó de responder. Su
última dosis de codeína se había administrado 12 horas
antes. Las mediciones de gases en sangre arterial revelaron
una presión parcial de oxígeno de 56 mm Hg, con una
fracción de oxígeno inspirado de 0,5 y una presión parcial de
dióxido de carbono de 80 mm Hg. El paciente fue tratado
con ventilación no invasiva y fue trasladado a la unidad de
cuidados intensivos. El examen neurológico inicial mostró
una puntuación de 6 en la escala de coma de Glasgow (sin
apertura de ojos, sin respuesta verbal y retirada de la
extremidad después de la estimulación del dolor). Las
pupilas del paciente eran mióticas y no se detectaron déficits cálculo de la relación metabólica obtenido al dividir la
focales.
Noventa minutos después del inicio de la ventilación
no invasiva, las mediciones repetidas de los gases en
sangre arterial mostraron que la presión parcial de
oxígeno era de 68 mm Hg y la presión parcial de dióxido
de carbono era de 56 mm Hg, pero no se observó
mejoría neurológica. Los niveles séricos de nitrógeno
ureico y creatinina estaban elevados, a 45,4 mg por
decilitro (16,2 mmol por litro) y 2,06 mg por decilitro
(182 µmol por litro), respectivamente; los niveles se
normalizaron posteriormente con la hidratación. Estos-
El nivel de ron de ácido valproico fue 62,4 mg por litro
(433 µmol por litro; rango normal, 50,4 a 101 mg por
litro [350 a 700 µmol por litro]) en la dosis habitual del
paciente. El nivel de amoniaco en sangre era normal. La
administración intravenosa de naloxona (0,4 mg) que se
repitió dos veces resultó en una mejora dramática en el
nivel de conciencia del paciente; con titulación de
naloxona (una perfusión continua de 0,4 mg por hora
durante seis horas), se mantuvo un nivel normal de
conciencia y se resolvió la insuficiencia respiratoria. Dos
días después del evento agudo, el paciente se recuperó
por completo.
métodos
Los niveles sanguíneos de codeína, morfina y sus
metabolitos se determinaron mediante cromatografía
líquida-espectrometría de masas.9 Duplicación o
multiplicidad de la CYP2D6 El gen se detectó mediante
análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de
restricción de ADN genómico aislado de leucocitos, después
de la digestión con enzimas de restricción. Xbayo y EcoRI,
como se describe en otra parte.6,10 También se determinó el
fenotipo CYP2D6 y CYP3A4. El sustrato de dextrometorfano
ampliamente utilizado se utilizó como fármaco sonda para
evaluar la actividad fenotípica de CYP. En los seres humanos,
el dextrometorfano se metaboliza en dextrorfano por el
CYP2D6 y en 3-metoximorfinano, principalmente por el
CYP3A4. Además, el 3-hidroximorfinano se obtiene a través
denorte- y O-didemetilación por CYP3A4 y CYP2D6,
respectivamente. Por tanto, el aclaramiento metabólico
parcial del dextrometorfano alOLos metabolitos
desmetilados se pueden utilizar como índice de la actividad
de CYP2D6, mientras que el aclaramiento metabólico parcial
del dextrometorfano al norte-metabolitos desmetilados se
pueden usar como índice de actividad CYP3A4, como
describen Di Marco et al.11
Para evaluar las actividades relativas de CYP2D6 y
CYP3A4, utilizamos un método tradicional basado en un
cantidad de dextrometorfano por la cantidad de dextrorfano
desconjugado excretado en la orina (para CYP2D6) y un
enfoque de aclaramiento metabólico parcial. como se
describió anteriormente. Según un protocolo estandarizado,
a nuestro paciente se le administró una única dosis oral de
25 mg de dextrometorfano siete días después de su alta de
la unidad de cuidados intensivos, después de la
recuperación completa de la función renal pero mientras
aún recibía claritromicina y voriconazol. Utilizamos
cromatografía líquida de alto rendimiento para analizar el
dextrometorfano desconjugado y

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Figura 1. Vías metabólicas de la

biotransformación de codeína.

La conversión de codeína en norcodeína por CYP3A4 y

en codeína-6-glucurónido por glucuronidación por lo
general representa el 80% del aclaramiento de codeína,
y la conversión de codeína en morfina por CYP2D6
representa sólo el 10% del aclaramiento de codeína
(flechas azules). La morfina se metaboliza
adicionalmente en morfina-6-glucurónido y en
morfina-3-glucurónido. La morfina y la morfina-6-
glucurónido tienen actividad opioide (flechas verdes).
Los glucurónidos se eliminan por vía renal y, por tanto,
son susceptibles de acumulación en casos de
insuficiencia renal aguda. El paciente (flechas rojas)
presentaba un metabolismo ultrarrápido del CYP2D6,
inhibición del CYP3A4 como resultado del tratamiento
con claritromicina y voriconazol y acumulación de
glucurónido por insuficiencia renal aguda. Las flechas
rojas con líneas de puntos indican niveles bajos de
conversión o eliminación de fármacos,

sus metabolitos en una muestra de orina hidrolizada

obtenida en las ocho horas posteriores a la
administración de la dosis de dextrometorfano.
El paciente dio su consentimiento oral para la realización de
pruebas y para la publicación del informe. Nuestra junta de
revisión institucional no requirió consentimiento por escrito
porque la investigación se consideró parte de la atención clínica.

resultados

En el momento del coma y la depresión respiratoria del

paciente, el nivel plasmático de codeína era de 114 µg
por litro, en comparación con un nivel plasmático
máximo esperado en el rango de 13 a 75 µg por litro
para la misma dosis en una persona con CYP2D6
extenso. metabolismo.12 El nivel de glucurónido de
codeína fue de 361 µg por litro (rango esperado en el
metabolismo extenso del CYP2D6, de 700 a 1670 µg por
litro), el nivel de morfina en sangre fue de 80 µg por litro
(rango esperado, de 1 a 4 µg por litro), la morfina-3 El
nivel de glucurónido fue de 580 µg por litro (rango
esperado, de 8 a 70 µg por litro), y el nivel de morfina-6-
glucurónido fue de 136 µg por litro (rango esperado, de
1 a 13 µg por litro). Entre estos metabolitos, solo la
morfina y la morfina-6-glucurónido tienen actividad La orina del paciente estaba por debajo del límite de
opioide clínicamente relevante. detección del ensayo (10 ng por mililitro). Por tanto, la
El genotipado de CYP2D6 mostró tres o más alelos relación entre la cantidad de dextrometorfano y la de
funcionales, un hallazgo consistente con el metabolismo dextrorfano en la orina fue inferior a 0,0005, un hallazgo
ultrarrápido. Ocho horas después de la administración compatible con un fenotipo de metabolismo ultrarrápido.
de dextrometorfano, el nivel del fármaco en el Como se describió previamente para el fenotipo CYP2D6

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mecanografía,13 Se puede utilizar una escala logarítmica
para clasificar los distintos tipos de metabolismo de CYP2D6.
El metabolismo ultrarrápido se caracteriza por una
proporción de dextrometorfano a dextrorfano inferior a
0,003, un metabolismo extenso en una proporción de 0,003
a 0,03, un metabolismo intermedio en una proporción de
0,03 a 0,3 y un metabolismo deficiente en una proporción
superior a 0,3.
El fenotipo del metabolismo ultrarrápido del CYP2D6 se
confirmó mediante el cálculo del aclaramiento metabólico
parcial relacionado con O-desmetilación del
dextrometorfano, con un valor de 0,48 que indica un alto
nivel de producción de metabolitos del dextrometorfano a
través de la vía CYP2D6. La actividad de CYP3A4 se evaluó
mediante el cálculo del aclaramiento metabólico parcial
relacionado connorte-desmetilación de dextrometorfano; el
valor fue 0.04, que está por debajo de la media (±SD)
calculado el aclaramiento metabólico en voluntarios sanos
(0,14±0,04).12
discusión
Describimos un paciente en el que se produjo una
intoxicación por opioides después de la administración de
pequeñas dosis de codeína, una afección que se atribuyó a
un genotipo y fenotipo de metabolismo ultrarrápido del
CYP2D6, en combinación con la inhibición de la actividad del
CYP3A4 inducida por fármacos y una reducción de la función
renal.
La codeína es ineficaz a las dosis habituales en el 7 al 10
por ciento de la población blanca debido a la homocigosidad
de mutantes no funcionales. CYP2D6 alelos.2
Por otro lado, entre las personas que tienen un
metabolismo ultrarrápido, la ingesta de codeína puede
resultar en un aumento en la producción de morfina. Se
espera una correlación inversa entre la proporción de
dextrometorfano a dextrorfano y la cantidad de O
-metabolitos de codeína desmetilados (es decir, morfina,
morfina-3-glucurónido y morfina-6-glucurónido). La
concentración deO-Los metabolitos desmetilados pueden
ser hasta 45 veces más altos en personas con metabolismo
ultrarrápido de CYP2D6 que en aquellas con metabolismo
deficiente.14 En nuestro paciente, la proporción metabólica
de dextrometorfano a dextrorfano fue extremadamente
baja, y 12 horas después de la última dosis de codeína, el
nivel de morfina en sangre fue de 20 a 80 veces más alto
que el nivel en sangre que
Se habría esperado sobre la base de las mediciones
en personas sanas con un metabolismo extenso de
CYP2D6.12
Junto con CYP2D6 duplicación genética, una
interacción fármaco-fármaco puede haber contribuido a
los efectos tóxicos observados en nuestro paciente.
Además de someterseO-desmetilación en morfina, la
codeína es norte-desmetilado en norcodeína por
CYP3A4 y también sufre glucuronidación14 (Figura 1).
Nuestro paciente fue tratado concomitantemente con
un macrólido y un derivado de azol, ambos inhibidores
conocidos de CYP3A4. Por lo tanto, estos agentes
pueden haber reducido aún más el aclaramiento de
codeína y aumentado el riesgo de una sobredosis de
opioides asociada con la CYP2D6 duplicación de genes.
Fenotipado con dextrometorfanonorteLa desmetilación
confirmó la baja actividad de CYP3A4, mientras que el
fenotipo CYP2D6 fue consistente con el genotipo
CYP2D6 de metabolismo ultrarrápido. No se detectó
norcodeína en la sangre, y el nivel de codeína-6-
glucurónido, un metabolito inactivo de la codeína, fue
solo un tercio del nivel en sangre esperado después de
la administración repetida de codeína oral en
condiciones normales.12
Los efectos opioides de la codeína están relacionados
con las concentraciones plasmáticas de morfina producidas
después de la ingesta de codeína. En nuestro paciente, las
concentraciones sanguíneas de metabolitos de morfina,
morfina-3-glucurónido y morfina-6-glucurónido estaban
sustancialmente elevadas, un hallazgo que probablemente
sea atribuible a insuficiencia renal; morfina-6-glucurónido
tiene actividad opioide reconocida.15,16 La cantidad total de
morfina y metabolitos en nuestro paciente correspondía al
75 por ciento de la cantidad total de codeína presente en su
cuerpo, mientras que la cantidad habitual de morfina que se
produce después de la administración de múltiples dosis de
codeína rara vez alcanza el 10 por ciento de la cantidad total.
de codeína en una persona con un metabolismo extenso de
CYP2D6.12
Este informe de depresión del sistema nervioso
central después de la administración de pequeñas dosis
de codeína en un paciente con un fenotipo de
metabolismo ultrarrápido CYP2D6 respalda la utilidad
potencial de la determinación del genotipo y el fenotipo
para dilucidar reacciones adversas graves a los
medicamentos y prevenir la selección o dosis
inapropiadas posteriores. de drogas.

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diario índice
El índice del volumen 351 de la diario estará disponible el 17 de febrero de 2005. En ese
momento, se puede descargar gratis en formato PDF desde www.nejm.org o se puede pedir
en formato impreso y encuadernado. Para solicitar una copia encuadernada, llame al
1-800-217-7874 desde Estados Unidos y Canadá (llame al 651-582-3800 desde otros países) o
envíe un correo electrónico a info@valeoip.com.

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