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MINI REVISIÓN
publicado: 02 noviembre 2018
doi: 10.3389 / fnins.2018.00800

Enfoques regenerativos en la enfermedad

de Huntington: de conocimientos
mecanicistas a protocolos terapéuticos

Jenny Sassone1*, Elsa Papadimitriou2 y Dimitra Thomaidou2*

1 Universidad Vita-Salute e Instituto Científico San Raffaele, Milán, Italia, 2 Departamento de Neurobiología, Instituto Helénico
Pasteur, Atenas, Grecia

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo causado por una expansión

CAG en el exón-1 del gen IT15 que codifica la proteína Huntingtina. La expresión de la Huntingtina
mutada en humanos conduce a la disfunción y, en última instancia, a la degeneración de
poblaciones neuronales seleccionadas del cuerpo estriado y la corteza cerebral. La terapia de HD
actualmente disponible se basa en medicamentos para tratar la corea y controlar los síntomas
psiquiátricos; sin embargo, no se ha demostrado que ninguna terapia retrase la progresión de la
enfermedad o prevenga su aparición. Por lo tanto, aunque han pasado 24 años desde la

Editado por: identificación del gen de la EH, la EH sigue siendo una enfermedad progresiva implacable
Annalisa Bufo, caracterizada por disfunción cognitiva y discapacidad motora que conduce a la muerte de la
Universidad de Turín, Italia
mayoría de los pacientes, en promedio 10 a 20 años después de su aparición. Hasta el momento se
Revisado por:
han implicado varias vías moleculares en el proceso de neurodegeneración implicado en la EH y
Karine Merienne,
Centro Nacional de Investigaciones han proporcionado potenciales dianas terapéuticas. Sobre la base de estos datos, los enfoques que
Científico (CNRS), Francia se están investigando actualmente para la terapia de HD tienen como objetivo, por un lado,
Darío Besusso,
Instituto de Neurociencia (CAS), China obtener información sobre los mecanismos de progresión de la enfermedad en un contexto

* Correspondencia: basado en humanos y, por otro lado, silenciar la expresión de mHTT mediante el uso de
Dimitra Thomaidou oligonucleótidos antisentido. Un enfoque innovador y aún poco investigado es identificar nuevos
thomaidou@pasteur.gr
factores que aumenten la neurogénesis y/o induzcan la reprogramación de neuroblastos
Jenny Sassone
sassone.jenny@hsr.it endógenos y astrocitos parenquimatosos para generar nuevas neuronas sanas para reemplazar las
perdidas y/o reforzar la neuroprotección de las neuronas estriatales y corticales preexistentes.
Sección de especialidades:
Aquí,en vivo neurogénesis de neuroblastos estriatales endógenos y reprogramación neuronal
Este artículo fue enviado a
neurogénesis, directa de astrocitos parenquimatosos, que combinados con protocolos neuroprotectores tienen el
una sección de la revista
potencial de restablecer la homeostasis cerebral perdida en la EH.
Frontiers in Neuroscience

Recibió: 29 junio 2018

Aceptado: 15 de octubre de 2018 Palabras clave: enfermedad de Huntington, iPCs, reprogramación directa, neuroprotección, en vivo reprogramación, miARN
Publicado: 02 noviembre 2018

Citación:
Sassone J, Papadimitriou E y Thomaidou
D (2018) Enfoques regenerativos en la
INTRODUCCIÓN
enfermedad de Huntington:
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante con
De Perspectivas mecanicistas
a los Protocolos Terapéuticos.
prevalencia de ∼7-11 por 100.000 en la población caucásica (Spinney, 2010). Es causado por la expansión
Parte delantera. Neurosci. 12: anormal de una repetición CAG de trinucleótidos en el exón 1 del gen HTT (MacDonald et al., 1993) y se
800. doi: 10.3389 / fnins.2018.00800 caracteriza por síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos severos. neuropatología de la EH

Fronteras en Neurociencia | www.frontiersin.org 1 noviembre 2018 | Volumen 12 | Artículo 800

Sassone et al.
se caracteriza por la degeneración preferencial de las neuronas espinosas
medias (MSN) GABAérgicas del cuerpo estriado y, en menor medida, de las
neuronas de proyección piramidal en las capas corticales V, VI y III, que
inervan el cuerpo estriado.Cudkowicz y Kowall, 1990). La
neurodegeneración en la EH está precedida por un largo período de
disfunción neuronal, asociado con cambios transcripcionales y
epigenéticos que resultan en una pérdida progresiva de la identidad del
estriado.Seredenina y Luthi-Carter, 2012;Langfelder et al., 2016). La
neurodegeneración en la EH también puede estar acompañada por una
disminución de la neurogénesis estriatal, un hecho que también puede
explicar parte de la sintomatología de la EH.Ernst et al., 2014). Hasta el
momento, los mecanismos moleculares que subyacen a la patogenia de la
EH siguen siendo esquivos y actualmente no hay tratamientos terapéuticos
disponibles más allá del manejo clínico sintomático.
Una terapia eficaz en la EH puede utilizar un enfoque combinado
de células trans-diferenciación y neuroprotección. Los siguientes
capítulos revisan las principales vías moleculares identificadas y los
posibles objetivos terapéuticos que pueden conducir al desarrollo de
protocolos neuroprotectores y de reprogramación celular (Figura 1).
ENFOQUES DE REEMPLAZO CELULAR EN
MODELOS ANIMALES DE HD
Se ha creado una variedad de modelos de roedores para recapitular las
características neuropatológicas y los síntomas de la EH humana juvenil,
adulta temprana o adulta (Mangiarini et al., 1996;Lento et al., 2003) y
desarrollar protocolos de terapia celular utilizando fuentes de células
renovables, incluidas las células madre neurales fetales (NSC), las células
madre embrionarias (ESC), las células madre pluripotentes inducidas (iPSC)
y las células madre neurales inducidas (iNSC) para la reparación cerebral en
HD (por revisar ver (Tartaglione et al., 2017). La mayoría de los estudios de
trasplante recientes se realizaron utilizando el modelo de lesión
excitotóxica del ácido quinolínico (QA), ya que induce una pérdida selectiva
de MSN estriatales con una conservación relativa de las interneuronas, lo
que se asemeja en gran medida a las características neuropatológicas de la
EH humana.Beal et al., 1991). En estos estudios, las células progenitoras
humanas, ya sea hESC o hiPSC, antes de su trasplante,in vitro diferenciados
a progenitores estriatales o MSN inmaduros, ya sea a través de protocolos
de diferenciación dirigida que modulan los niveles de señales de desarrollo
extrínsecas, como BMP / TGFβ (Carri et al., 2013), Sonic Hedgehog (SHH) y
Activin A (Arber et al., 2015) o por expresión forzada de factores de
transcripción (TF) implicados en la diferenciación de MSN, como GSX2 y
EBF1 (Faedo et al., 2017). En estos estudios, el trasplante de las poblaciones
enriquecidas de progenitores del cuerpo estriado resultó en su integración
funcional en el cuerpo estriado lesionado, una subpoblación del cual se
diferenció a DARPP-32+ MSN (Arber et al., 2015), fibras extendidas a lo largo
de una larga distancia (Faedo et al., 2017), proyectado a la sustancia negra
y recibió entradas GABAérgicas y glutamatérgicas, lo que llevó a la
restauración del comportamiento rotacional inducido por apomorfina (Ma
et al., 2012). En un estudio muy reciente, se utilizó un andamio de hidrogel
para la diferenciación dirigida más efectiva, rápida y escalable de iPSC
humanas a progenitores estriatales en estructuras tridimensionales (3D)
similares a organoides (Adil et al., 2018). Progenitores estriatales derivados
de 3D injertados en ratones R6/2 HD (Mangiarini et al., 1996), desarrolló un
fenotipo similar a MSN
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Enfoques regenerativos en la enfermedad de Huntington
y formó conexiones sinápticas con las células huésped, lo que resultó en
una mejora de la coordinación motora de los ratones (Adil et al., 2018).
Aunque el uso de células humanas, en particular hESC sanas que resuelven
parcialmente el problema de tratar con un sistema enfermo, tiene
potencial para el reemplazo celular, los estudios aún se encuentran en una
etapa preliminar y pruebas más rigurosas de diferenciación dirigida por
células humanas en cultivo 2D y 3D. Se necesitan sistemas y trasplantes en
varios modelos animales de EH para evaluar tanto la reconstrucción del
circuito como la recuperación del comportamiento en la EH.
IN VITRO DIFERENCIACIÓN PARA
MODELADO HD
Si bien los modelos de roedores HD sin duda han arrojado muchos datos
útiles, la naturaleza de estos sistemas hace que los conocimientos
obtenidos de un modelo independiente de este tipo sean limitados en lo
que respecta a la traducción en pacientes humanos. Por otro lado, el
trasplante de células solo ha restaurado parcialmente la función perdida en
modelos preclínicos y ensayos clínicos. Con este fin, el descubrimiento y el
avance de la tecnología iPSC ha permitido un estudio más completo de la
EH humana a nivel celular y de desarrollo. Las primeras líneas de iPSC se
generaron a partir de pacientes con HD (Parque et al., 2008) y desde
entonces se han generado muchos modelos de células HD humanas
basados en iPSC con diferentes longitudes de repetición CAG, entre los
cuales, los generados por el Consorcio HD iPSC son los mejor
caracterizados (Jeon et al., 2012;El consorcio HD iPSC, 2012). HD iPSCs y los
tipos de células neurales derivados de ellos recapitulan algunos fenotipos
de enfermedades que se encuentran tanto en pacientes humanos como en
modelos animales, como el crecimiento celular alterado (Jeon et al., 2012),
adhesión celular, supervivencia, propiedades electrofisiológicas,
metabolismo (El consorcio HD iPSC, 2012), eliminación de proteínas
(proteasómicas, autofágicas), estrés oxidativo/respuesta antioxidante (
Szlachcic et al., 2015) y fragmentación mitocondrial (Guo et al., 2013).
Curiosamente, los estudios de expresión génica han revelado que las
neuronas derivadas de HD iPSC exhiben vías de señalización desreguladas
directamente relacionadas con el desarrollo y la neurogénesis.Conforti et
al., 2018 mostró que la inducción telencefálica temprana y la identidad
neuronal tardía se ven afectadas en las poblaciones corticales y estriadas
obtenidas de las líneas HD iPSC. También se informó por primera vez
usando organoides corticales que una gran expansión de CAG causa una
falla completa en la adquisición neuroectodérmica, mientras que las células
que llevan repeticiones de CAG más cortas muestran anomalías graves en
la formación de rosetas neurales, así como una citoarquitectura
interrumpida.Conforti et al., 2018). Curiosamente, el análisis de expresión
génica reveló que los organoides de control se superponían con áreas
corticales fetales humanas diferenciadas, mientras que los organoides HD
se correlacionaban con la zona ventricular/subventricular inmadura (
Conforti et al., 2018). En la misma línea, datos recientes que utilizan líneas
isogénicas de células madre embrionarias humanas (hESC, por sus siglas
en inglés) sugieren que la HD es causada por inestabilidad cromosómica y
comienza mucho antes de lo esperado como una pérdida de función
negativa dominante, en lugar de a través de la ganancia ampliamente
aceptada. del mecanismo de función tóxica (Ruzo et al., 2018). Esta
evidencia apoya la hipótesis de que un neurodesarrollo temprano
2 noviembre 2018 | Volumen 12 | Artículo 800
Sassone et al. Enfoques regenerativos en la enfermedad de Huntington

FIGURA 1 | Estudio de la patogenia de la EH y posibles abordajes terapéuticos en humanos. (A) La tecnología iPSC ha hecho posible generar in vitro organoides cerebrales o poblaciones
neuronales específicas de subtipo relacionadas con la EH, como MSN, de fibroblastos de pacientes con EH, lo que permite el estudio de los aspectos del neurodesarrollo de la EH, así como la
detección de fármacos. La reprogramación directa de los fibroblastos de los pacientes a MSN inducidos (iMSN) facilitó el estudio de la patogenia de la EH de inicio tardío, ya que los iMSN
conservan las firmas relacionadas con la edad. (B) En vivo Los enfoques regenerativos como posibles estrategias terapéuticas, incluido el trasplante de iMSN o la reprogramación directa de
células gliales residentes en neuronas inducidas en el cuerpo estriado, aún deben explorarse más a fondo. Por otro lado, los enfoques neuroprotectores se han explorado más ampliamente
con el objetivo de apuntar a la actividad del complejo REST o a la restauración de los niveles de BDNF, las vías metabólicas de los lípidos o la función mitocondrial.

existe un defecto en la EH y podría contribuir al fenotipo
neurodegenerativo del adulto posterior (Lim et al., 2017;Wiatr et
al., 2018).
Teniendo en cuenta este fenotipo patológico, las PSC, incluidas las iPSC
y las ESC, se han utilizado para detectar terapias de HD. Una pantalla en
células madre neurales (NSC) derivadas de ESC humanas de tipo salvaje
para inhibidores químicos del represor transcripcional REST dio como
resultado la identificación de un compuesto potente, llamado X5050, capaz
de aumentar la expresión de genes neuronales a los que se dirige REST en
neuronas de tipo salvaje. células (Charbord et al., 2013). La administración
intraventricular aguda de esta pequeña molécula aumentó la expresión del
factor neurotrófico clave BDNF y se agotó durante la progresión de la
enfermedad.Zuccato et al., 2001), así como varios otros genes regulados
por REST en la corteza prefrontal de ratones con lesiones estriatales
inducidas por QA (Charbord et al., 2013), destacando su potencial valor
terapéutico en la EH. En otro estudio dirigido por HD iPSC Consortium, el
análisis de secuencias de ARN en cultivos neuronales derivados de iPSC
reveló deficiencias constantes relacionadas con las redes de genes del
neurodesarrollo y condujo a la identificación de una molécula pequeña,
isoxazol-9 (Isx-9), que apuntaba a varios de estos redes desreguladas y
fenotipos asociados a la repetición CAG normalizados con éxito tanto en el
inicio juvenil como en el adulto
Cultivos neuronales derivados de HD iPSC, así como cognición y
patología sináptica en ratones R6/2 HD (Lim et al., 2017).
Por lo tanto, estos resultados destacan que ESC/iPSC son modelos
celulares prometedores para la investigación de los defectos moleculares
que subyacen a la patogénesis de la EH y la detección de compuestos para
terapias de la EH. Una advertencia importante sigue siendo la necesidad de
optimizar los modelos iPSC humanos, incluidos los protocolos de
reprogramación y diferenciación, con el fin de lograr una observación
constante. Es importante destacar que, dado el hecho de que las iPSC
humanas se rejuvenecen al borrar las firmas de envejecimiento epigenético
(Mertens et al., 2015), parecen más apropiados para el estudio de
enfermedades de aparición temprana y esta es probablemente la razón
por la que la mayoría de los resultados obtenidos de los estudios que
utilizan iPSC se derivan de individuos con HD de inicio juvenil (>60 CAG) en
lugar de HD de inicio en adultos (39-60 CAG) (Parque et al., 2008;Guo et al.,
2013;Szlachcic et al., 2015). La contribución de la firma del envejecimiento
epigenético en la aparición de la patología de la EH también está
respaldada por el hallazgo de que las líneas derivadas de iPSC humanas
con una expansión inferior a 60 repeticiones CAG, correspondientes a la
patología de la EH de inicio tardío, no muestran fenotipos patológicos
observables importantes (Mattis y Svendsen, 2018).

Fronteras en Neurociencia | www.frontiersin.org 3 noviembre 2018 | Volumen 12 | Artículo 800

Sassone et al.
Reprogramación Directa en HD: Preservación de
Firmas Relacionadas con la Edad
En consecuencia, se ha establecido recientemente que
modelar un trastorno de inicio en la edad adulta podría
requerir el mantenimiento de las firmas de envejecimiento. En
esta línea, los enfoques de reprogramación directa dan como
resultado la producción de tipos neuronales que retienen las
firmas de envejecimiento dependientes de la edad del
donante, como los perfiles transcripcionales específicos de la
edad, la compartimentación nucleocitoplasmática y un reloj
epigenético de metilación del ADN envejecido.Mertens et al.,
2015), parecen ser modelos humanos apropiados para el
estudio de la EH, que es principalmente una enfermedad de
aparición en adultos.Víctor et al., 2014informó por primera
vez la reprogramación directa de fibroblastos humanos en
MSN inducidos (i-MSNS), mediante la expresión forzada de
miARN neurogénico miR-9/9∗−miR-124 junto con los TF CTIP2,
DLX1/2 y MYT1L. Curiosamente, cuando los i-MSN se
trasplantaron en el cuerpo estriado del ratón, sobrevivieron
durante más de 6 meses y se proyectaron a sus objetivos
correctos (Víctor et al., 2014). Recientemente, el mismo grupo
amplió este protocolo para elin vitro generación de i-MSN a
partir de fibroblastos de pacientes sanos y con EH (Víctor et
al., 2018). Sorprendentemente, las neuronas de EH generadas
de esta manera mostraron formación de cuerpos de inclusión,
disfunción mitocondrial y metabólica y muerte celular, lo que
refleja los defectos que ocurren en el cuerpo estriado de los
pacientes con EH. Por el contrario, los heMSN derivados de la
conversión directa de fibroblastos embrionarios (HEF) de HD
humanos, producidos por diferenciación de HD-iPSC,
ejercieron un fenotipo de HD más leve con menor agregación
de mHTT, lo que respalda la idea de que la disminución
relacionada con la edad en la homeostasis de proteínas
podría contribuir a patología de la EH.
EN VIVOREPROGRAMACIÓN PARA
TERAPIA HD
Una estrategia novedosa para la terapia de reemplazo celular para la EH es
el concepto deen vivo reprogramación celular en el cuerpo estriado, que es
la zona más afectada. La creciente evidencia indica que los astrocitos
dentro del parénquima estriado pueden sufrir cambios endógenos.trans-
diferenciación en neuroblastos después de un accidente cerebrovascular o
lesión excitotóxica mediada por QA que induce la pérdida selectiva de MSN
estriatales (Magnusson et al., 2014;OTAN et al., 2015), revelando la
existencia intrínseca de una capacidad neurogénica latente en el estriado
adulto. Se encontró que estas células expresaban marcadores de neuronas
recién nacidas inmaduras como ASCL1 o DCX, mientras que algunas de
ellas se convirtieron en NeuN maduras.+ neuronas, varias de las cuales
expresaron MSN TF (Luzzati et al., 2011) y el marcador MSN óxido nítrico
sintasa neuronal (nNOS), mientras formaban conexiones sinápticas (
Magnusson et al., 2014). Sin embargo, la mayoría de las neuronas recién
nacidas generadas en ambos estudios
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Enfoques regenerativos en la enfermedad de Huntington
tienen una vida corta y no expresan marcadores de neuronas estriatales
completamente diferenciadas, ya sea por su muerte precoz o por falta de
compromiso adecuado, pero alcanzan morfologías complejas y específicas.
Magnusson et al., 2014;OTAN et al., 2015). Además, los estudios en
modelos genéticos de EH de inicio temprano y tardío han revelado la
presencia de neuronas recién nacidas en el área estriatal, que han migrado
ectópicamente desde la SVZ (Kohl et al., 2010) o se han originado a partir
de una proliferación selectiva en el área estriatal, respectivamente (
Kandasamy et al., 2015). Es importante destacar que la administración
intraventricular de BDNF / Noggin en ratones R6 / 2 mejoró la
neurogénesis estriatal y el deterioro motor retrasado, lo que implica que la
neurogénesis inducida es un contribuyente importante para la
recuperación funcional (Cho et al., 2007). En la misma línea, la
administración continua de FGF2 en ratones R6/2 no solo estimuló la
neurogénesis de SVZ y el reclutamiento de neuronas recién nacidas en el
cuerpo estriado, sino que también proporcionó neuroprotección y
supervivencia prolongada de las neuronas del cuerpo estriado.Jin et al.,
2005). En paralelo,en vivo La reprogramación ha sido un enfoque
prometedor para la conversión de células gliales (astrocitos, glía NG2 y
pericitos) en neuronas más maduras y específicas del subtipo en
condiciones definidas utilizando TF específicos tanto en la corteza
lesionada (Heinrich et al., 2010, 2014;Guo et al., 2014) y estriado normal (
Niu et al., 2013;Torper et al., 2013, 2015). En algunos de esos estudios, las
neuronas inducidas eran electrofisiológicamente funcionales y podían
integrarse en el circuito endógeno.Guo et al., 2014;Torper et al., 2015),
destacando el potencial de este enfoque en la producción de neuronas
funcionalmente maduras en vivo. Recientemente elen vivo enfoque de
reprogramación directa se ha empleado con éxito en un modelo de ratón
de la enfermedad de Parkinson (Rivetti Di Val Cervo et al., 2017). En este
estudio se utilizó una combinación de los TF NEUROD1, ASCL1 y LMX1A con
el microARN miR-218 para reprogramar astrocitos adultos del cuerpo
estriado en neuronas dopaminérgicas inducidas que demostraron ser
excitables y lograron corregir algunos aspectos del comportamiento
motor.en vivo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mejora de la
neurogénesis endógena, oen vivo La reprogramación no aborda el hecho
de que mHTT no está dirigido y se expresa ampliamente en todo el
cerebro, por lo que puede ocurrir un proceso neurodegenerativo primario
en las células recién generadas. Sin embargo, dado que la EH es una
enfermedad relacionada con la edad, una alta tasa de nueva neurogénesis
puede conducir al rejuvenecimiento de los tejidos y brindar un beneficio
sustancial. Por lo tanto,en vivo La reprogramación directa sigue siendo un
enfoque prometedor para la producción de MSN saludables en el cuerpo
estriado con un potencial interesante y aún en gran medida inexplorado,
especialmente si el proceso de reprogramación se combina con estrategias
de terapia génica dirigidas a la regulación negativa de mHTT en las
neuronas recién nacidas reprogramadas. Con este fin, los enfoques para
reducir los niveles de mHTTen vivo en modelos animales de EH se están
probando durante la última década utilizando la administración
intraestriatal mediada por rAAV de shRNA anti-mHTT (Rodríguez-Lebrón et
al., 2005), oligonucleótidos antisentido (ASO) que catalizan la degradación
del ARNm de mHTT mediada por RNasa H (Kordasiewicz et al., 2012), o más
recientemente, la reducción del ARNm de mHTT basada en miARN
utilizando vectores virales AAV (Miniarikova et al., 2017). Todos estos
enfoques hasta ahora (revisados recientemente en Miniarikova et al., 2018
) muestran resultados prometedores en el alivio de la sintomatología de la
EH en modelos animales y podrían potencialmente
4 noviembre 2018 | Volumen 12 | Artículo 800
Sassone et al.
combinarse con estrategias terapéuticas regenerativas y/o moléculas
neuroprotectoras para potenciar aún más su efecto terapéutico sobre la
progresión de la EH. Con este fin, un ensayo farmacológico publicado
recientemente que utiliza el oligonucleótido antisentido, IONIS-HTTR que se
dirige al ARNm de la Huntingtina y suprime la producción mutante de HTT,
se ha mostrado prometedor como una terapia potencial para la EH que
modifica la enfermedad (Tabrizi et al., 2018).
EL PAPEL DE LOS MIRNA EN LOS
ENFOQUES TERAPÉUTICOS DE LA EH
Como ya se mencionó, los miARN (miR-9/9∗, miR-124, miR-218) ya se han
utilizado en protocolos de reprogramación directa en combinación con TF
para producir neuronas motoras, corticales o estriadas inducidas.
Curiosamente, además de su uso prometedor en protocolos de
reprogramación directa para ralentizar la progresión de la EH, los miARN
también están implicados en la patología de la EH y se ha informado
recientemente que se han detectado miARN específicos de la enfermedad
en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EH (Reed et al., 2017) y
podrían usarse potencialmente como marcadores pronósticos tempranos
de EH. La perturbación del sistema neural de miARN que se observa en la
EH, en muchos casos ocurre a través de un mecanismo que involucra al
complejo REST. Los objetivos del complejo REST incluyen los microARN
específicos neuronales miR-9/9∗, miR-29a, miR-29b, miR-124 y miR-132 (
Johnson y Buckley, 2009), todos desregulados en muestras de EH humana
o modelos de ratón de EH. Por el contrario, los componentes del complejo
REST son objetivos para la regulación a la baja por parte de ciertos miARN
neurogénicos, como miR-9/9∗ y miR-124, lo que sugiere que su potencial
neurogénico se debe, al menos en parte, a los desafiantes niveles y/o
actividad del complejo REST (Visvanathan et al., 2007;Packer et al., 2008),
un concepto que puede tener implicaciones de gran alcance con respecto a
las estrategias terapéuticas experimentales para la EH. miR-124 es el
miARN más abundante tanto en el SNC embrionario como en el adulto, y
actúa globalmente para aumentar los niveles de expresión de genes
neuronales a través de varias vías diferentes, incluida la represión del
complejo REST del represor transcripcional antineuronal (Visvanathan et
al., 2007). Se ha demostrado la desregulación de miR-124 en muchos
trastornos y afecciones del SNC, incluidos los tumores del SNC, la
inflamación y los accidentes cerebrovasculares (Sol et al., 2015). Durante la
progresión de la EH en particular, los niveles de miR-124, así como otros
miARN neurogénicos, se reducen significativamente (Johnson y Buckley,
2009), lo que resulta en la desorganización del programa neurogénico. Por
otro lado, miR-124 mejora la neurogénesis estriatal en la EH, ya que la
inyección estereotáxica estriatal de miR-124 imita el aumento de la
proliferación de células estriatales y mejora la función motora de los
ratones R6/2 (Liu et al., 2015), mientras que la administración exosomal de
miR-124 en un modelo de ratón con isquemia condujo a un aumento de la
neurogénesis cortical y mejoró la lesión (Yang et al., 2017). Sin embargo, el
potencial neurogénico / neuroprotector de miR-124 en la EH aún debe
estudiarse más a fondo, ya que en un estudio reciente, la administración
de miR-124 basada en exosomas en el cuerpo estriado de ratones R6 / 2 no
condujo a una mejora del comportamiento (Lee et al., 2017). A la luz de la
evidencia proporcionada de que el sistema de miARN neural se ve afectado
durante la progresión de la EH, el mecanismo de acción de los miARN
específicos enriquecidos en el cerebro para instruir o reforzar la
neurogénesis oen vivo
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Enfoques regenerativos en la enfermedad de Huntington
la reprogramación neuronal conduciría a la identificación de nuevas
estrategias terapéuticas para combatir la EH.
LA NEUROPROTECCIÓN COMO MEDIO PARA
REDUCIR O PREVENIR LA DEGENERACIÓN
NEURONAL EN LA EH
Es obvio a partir de estudios recientes que, aunque se han
logrado avances significativos en la identificación de vías
moleculares y la detección de posibles objetivos farmacológicos
utilizando células madre y tecnologías de reprogramación (para
una revisión, consulte (Connor, 2018), una estrategia terapéutica
independiente no puede revertir la progresión de la EH. Promover
el reemplazo neuronal de fuentes endógenas y fomentar la
neuroprotección de las neuronas existentes son estrategias
distintas pero complementarias con vistas a diseñar una terapia
eficaz en la EH. Combinar estos dos enfoques, idealmente junto
con, como ya se mencionó, una estrategia para la regulación a la
baja de mHTT, podría tener un profundo impacto clínico. Por un
lado, las neuronas recién nacidas inducidas rejuvenecerán el
cuerpo estriado lesionado, pero requieren un apoyo sustancial
para su supervivencia a largo plazo y su incorporación a las redes
neuronales existentes, mientras que, por otro lado, las neuronas
maduras existentes también necesitan apoyo para aliviar su
degeneración. debido a la amplia presencia de mHTT en el
cerebro enfermo. Por lo tanto,
Protocolos neuroprotectores dirigidos a
restaurar los niveles de BDNF
Innumerables evidencias muestran que la señalización de BDNF o BDNF/TRKB se
reduce en la EH debido a un mecanismo mediado por mHTT. Producido por las
neuronas corticales, el BDNF promueve el crecimiento neuronal, la supervivencia
de las neuronas estriatales y la plasticidad. mHTT provoca cambios en el
transporte vesicular de BDNF y regulación negativa transcripcional del gen
BDNF. De hecho, los niveles de BDNF disminuyen en modelos de ratones con EH
y en los cerebros de pacientes con EH (Zuccato y Cattaneo, 2014). La restauración
de los niveles de BDNF es de interés en la EH y la administración de BDNF a
través de vehículos virales o de células madre ha demostrado cierto potencial
para inducir la regeneración neuronal del cuerpo estriado, retrasar el deterioro
motor y extender la supervivencia en modelos de ratones con EH.Cho et al., 2007
), pero la entrega de un tratamiento basado en proteínas al SNC sigue siendo un
desafío importante. Debido a que el BDNF actúa principalmente a través de la
unión a los receptores de TRKB, un enfoque es el desarrollo de agonistas de
TRKB y anticuerpos monoclonales de TRKB. Se han probado varios compuestos
experimentales en modelos de ratones con EH y han proporcionado efectos
neuroprotectores prometedores (Salvaje y Tabrizi, 2014). En particular, se ha
demostrado que la modulación de moléculas pequeñas del receptor p75NTR
TRKB reduce eficazmente el fenotipo de la EH en modelos de ratón, lo que
proporciona evidencia de que dirigirse a p75NTR puede ser una estrategia eficaz
para el tratamiento de la EH (Simmons et al., 2013, 2016). Otro enfoque
innovador para restaurar los niveles de BDNF es inhibir la formación del
complejo REST-mSIN3 que se requiere para la represión transcripcional de BDNF.
Se identificó un compuesto y se obtuvieron resultados alentadores en las líneas
NSC de mHTT knock-in
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Sassone et al.
(Conforti et al., 2013). Alternativamente, como ya se discutió, los
miARN neurogénicos y en particular miR-9/9∗ y miR-124 podrían servir
como agentes terapéuticos para atacar el complejo REST, ya que se ha
demostrado que ambos regulan a la baja el propio REST (Packer et al.,
2008) u otros cofactores REST (Visvanathan et al., 2007). Por lo tanto,
una combinación de compuestos químicos y miARN que reducen la
formación del complejo REST puede resultar eficaz para el tratamiento
de la EH.
Enfoques neuroprotectores que actúan sobre
las vías metabólicas
Una gran cantidad de estudios han resaltado los defectos mitocondriales
que conducen a un metabolismo energético deteriorado y al estrés
oxidativo celular en modelos de HD y tejidos de pacientes con HD.Guedes-
Dias et al., 2016;Liot et al., 2017). En este contexto, un objetivo potencial es
el coactivador gamma 1 alfa (PGC-1α) del receptor activado por el
proliferador de peroxisomas (PPAR), un co-regulador transcripcional de
muchos genes mitocondriales codificados nuclearmente. La expresión de
PGC-1α y sus genes diana se reducen en los tejidos de la EH y los fármacos
capaces de activar los receptores nucleares PPAR ejercen efectos
neuroprotectores tanto en modelos de EH celulares como en ratones (
Chiang et al., 2012). La proteína que contiene ATPasa valosina (VCP), es otro
objetivo molecular para la EH como tratamiento con el péptido derivado de
VCP HV-3 que suprime la interacción mHTT/VCP, corrige la mitofagia
excesiva y reduce la muerte celular enin vitro y en vivo modelos HD (Guo et
al., 2016). Finalmente, una vía mitocondrial que, cuando se dirige, puede
proporcionar neuroprotección en la EH y otras enfermedades
poliglutamínicas es la activación de proteínas antiapoptóticas que
pertenecen a la familia del linfoma de células B 2 (BCL2). Comoin vitro y en
vivo modelos de HD y tejidos de pacientes con HD muestran alteraciones
en la expresión y localización de proteínas de la familia BCL2 (Sassone et
al., 2013), se sugirió que la inhibición de proteínas de la familia BCL2
seleccionadas podría proporcionar neuroprotección. Curiosamente, se ha
demostrado que BCL2 actúa como un factor clave para la mejora de la
reprogramación directa de células gliales a neuronas.in vitro y en vivo al
reducir la muerte celular que ocurre debido a la transición del estado
metabólico de las células reprogramadas (Gascón et al., 2016).
La evidencia también muestra vías metabólicas de lípidos
anormales en la EH y sugiere que el desarrollo de nuevos objetivos
para restaurar su equilibrio puede actuar para mejorar algunos
síntomas de la EH (Desplats et al., 2007). Una vía lipídica que funciona
mal en la EH es la vía metabólica del colesterol, ya que se encontró
que la expresión de los genes implicados en la vía biosintética del
colesterol y los niveles de colesterol, lanosterol, latosterol y
24Shidroxicolesterol están reducidos en el cerebro de la EH
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nueva estrategia terapéutica dirigida al colesterol para la EH mediante la
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hidroxilasa (CYP46A1) en modelos de EH y en tejidos cerebrales post-
mortem de pacientes con EH. La entrega de CYP46A1 en el cuerpo estriado
de modelos de HD disminuyó la atrofia neuronal y mejoró los déficits
motores, lo que implica que restaurar la actividad de CYP46A1 promete un
nuevo enfoque terapéutico en HD (Boussicault et al., 2016). Curiosamente,
una estrategia de administración de colesterol basada en nanopartículas
pudo restaurar el deterioro sináptico y cognitivo en ratones R6/2 HD, lo
que respalda la idea de que las terapias destinadas a restaurar el nivel de
colesterol cerebral pueden tener un impacto significativo en el tratamiento
de la EH (Valenza et al., 2015).
CONCLUSIÓN
Los logros recientes en la tecnología iPSC han contribuido
sustancialmente a la comprensión de la patología de la EH y la
detección de posibles moléculas terapéuticas para la EH. Además, los
avances enen vivo la reprogramación neuronal en diferentes regiones
del SNC, como la corteza, el cuerpo estriado, la médula espinal y el
mesencéfalo, han abierto nuevas posibilidades para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas. Beneficiándose de esos avances,
un posible nuevo enfoque para el tratamiento de la EH podría ser una
combinación de promover el reemplazo neuronal de fuentes
endógenas mediante la reprogramación directa junto con el fomento
de la neuroprotección mediante la restauración de los niveles de
BDNF o la disfunción metabólica de las neuronas existentes,
idealmente junto con la estrategia prometedora de la regulación a la
baja de los niveles de mHTT.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
JS y EP planearon y escribieron el manuscrito. DT planeó, escribió
y editó el manuscrito.
FONDOS
Este estudio fue apoyado por la subvención Fondation Santé 2017–2018, la
subvención Stavros Niarhos Foundation 2017–2019 y la subvención KRIPIS-
II del Ministerio de Educación de Grecia a DT.
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Declaracion de conflicto de interes: Los autores declaran que la investigación se
realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera
interpretarse como un potencial conflicto de interés.
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8 noviembre 2018 | Volumen 12 | Artículo 800