Inhibición de ROCK2 con belumosudil (KD025)

para el Tratamiento de E enfermedad De Injerto Contra Huésped Crónicas

Enfermedad de injerto contra huésped
Madan Jagasia, MD, MS1 ; Alexander Lazaryan, MD, MPH, PhD2 ; Charles R. Bachier, MD3 ; Amandeep Salhotra, MD4 ; Daniel J.
Weisdorf, MD5 ; Behyar Zoghi, MD, PhD6 ; James Essell, MD7 ; Laurie Green, MEd8 ; Oliver Schueller, PhD8 ; Jeegar Patel, PhD8 ; Alexandra
ZaninZhorov, PhD8 ; Jonathan M. Weiss, PhD 8 ; Zhongming Yang, PhD 8 ; David Eiznhamer, PhD8 ; Sanjay K. Aggarwal, MD8 ; Bruce R. Blazar,
MD9 ; y Stephanie J. Lee, MD, MPH10

OBJETIVO La vía de señalización de la proteína quinasa2 que contiene bobina enrollada asociada a rho (ROCK2) regula el
equilibrio Th17/células T reguladoras y controla las vías profibróticas. La inhibición selectiva de ROCK2 con belumosudil (KD025)
puede ofrecer un enfoque novedoso para el tratamiento de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD).

ed coiled-coil–containing protein kinase-2 (ROCK2) signaling pathway regulates the Th17/regulatory T cells balance and controls

PACIENTES Y MÉTODOS Un estudio abierto de búsqueda de dosis de fase IIa de belumosudil inscribió a 54 pacientes con cGVHD que
habían recibido de una a tres líneas previas de terapia (LOT). El punto final primario fue la tasa de respuesta global (ORR).

RESULTADOS La mediana de tiempo desde el diagnóstico de cGVHD hasta la inscripción fue de 20 meses. El setenta y ocho por ciento de
los pacientes tenían cGVHD grave, el 50 % tenía $ 4 órganos involucrados, el 73 % tenía cGVHD refractario a su último LOT y el 50 % había
recibido $ 3 LOT anteriores. Con una mediana general de seguimiento de 29 meses, la ORR (95 % IC) con belumosudil 200 mg una vez al día,
200 mg dos veces al día y 400 mg una vez al día fue del 65 % (38 % a 86 %), 69 % (41 % a 89%) y 62% (38% a 82%), respectivamente. Las
respuestas fueron clínicamente significativas, con una mediana de duración de la respuesta de 35 semanas, y se asociaron con mejoras en la
calidad de vida y reducciones de la dosis de corticosteroides (CS). El tratamiento con CS se suspendió en el 19% de los pacientes. La tasa de
supervivencia sin fracaso fue del 76 % (62 % a 85 %) y del 47 % (33 % a 60 %) a los 6 y 12 meses, respectivamente. La tasa de supervivencia
general a los 2 años fue del 82 % (69 % a 90 %). Belumosudil fue bien tolerado, con bajas tasas de citopenia. No hubo eventos adversos
inesperados ni un aumento aparente del riesgo de infección, incluida la infección y reactivación por citomegalovirus.

CONCLUSIÓN El tratamiento con belumosudil dio como resultado una TRG alta y una tasa de supervivencia general y demostró mejoras en la
calidad de vida, reducciones de la dosis de CS y toxicidad limitada. Los datos del estudio indicaron que belumosudil puede resultar una terapia
eficaz para pacientes con cGVHD refractario al tratamiento.

J Clin Oncol 39:18881898. © 2021 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD, por sus siglas en inglés) los pacientes que tienen cGVHD y comienzan un tratamiento sistémico

es un trastorno inflamatorio y fibrótico mediado por el sistema inmunitario. Es una

1 estarán vivos, en remisión y sin terapia inmunosupresora a los 5 años.12 La

de las principales causas de morbilidad,2 mortalidad2,3 y deterioro de la calidad de fisiopatología de la cGVHD se puede separar en tres fases: inflamación

vida (QOL por sus siglas en inglés)4 después de un trasplante alogénico de temprana debido a una lesión tisular, un sistema inmunitario adaptativo
desregulado y inflamación crónica y reparación tisular aberrante con
fibrosis.8

células hematopoyéticas. (aloHCT).24 cGVHD afecta hasta el 70%

de todos los receptores de alloHCT, 2,510 con una incidencia de 20%50% en niños, 9
que sobreviven más de 100 días después de alloHCT.10 Es el causa principal de
mortalidad sin recaída más
allá de los 2 años después de alloHCT. 10 La prevalencia estimada de cGVHD es de 14
000 pacientes en los Estados Unidos (a partir de 2016).11 De esos pacientes,
aproximadamente el 40 % tiene enfermedad grave.12,13 Además, 42 % de los pacientes
tienen ≥ 4 órganos involucrados en elmomento del diagnóstico.14 Los pacientes con
cGVHD tienen un deterioro sustancial en la calidad de vida,4,15,16 según lo evaluado
La terapia de primera línea para la EICHc moderada a grave definida por los Institutos
en la calidad de vida de los pacientes. funcionamiento y bienestar.16 Sóulno iunnhitbei drc oior de la quinasa Tyr de Bruton, para el tratamiento de adultos con
Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) son los
corticosteroides (CS) solos o en combinación con sirolimus o un
inhibidor de la calcineurina.17 Sin embargo, hasta el 70 % de los
pacientes requieren líneas de terapia adicionales (LOT).11,12,18
Además, el uso a largo plazo de CS está asociado con efectos
secundarios significativos.18,19 El manejo de la EICH continúa
evolucionando con el advenimiento de las terapias dirigidas. En
2017, lapor la Lee Symptom Scale (LSS), que mide el efecto de la
EICH Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó
ibrutinib
Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

EICH después del fracaso de los LOT sistémicos de $ 1.20 En pacientes con EICH que
El belumosudil se administró por vía oral en ciclos de 28 días hasta la progresión de la
debían tener cualquiera de los dos. Erupción eritematosa del área de la superficie corporal
enfermedad o toxicidad inaceptable. La progresión se definió según los Criterios de
del 25 % o una puntuación NIH en la boca de . 4,21 un
Consenso de la EICHc del NIH de 2014.26 Se realizó un seguimiento a largo plazo por
estudio con ibrutinib informó una tasa de respuesta general (ORR) del 67 % y una tasa de
teléfono cada 8 semanas hasta el cierre del estudio. Después de 4 semanas de tratamiento
interrupción debido a eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET)
con belumosudil, la CS podría reducirse a discreción de los investigadores.
del 43 %.22 Sigue existiendo la oportunidad de estudiar otras opciones de tratamiento
para los pacientes que tienen fallaron LOTES de $ 1.

La selección se realizó dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del estudio. La
El belumosudil es un inhibidor oral selectivo de la proteína cinasa 2 (ROCK2) que respuesta se evaluó inicialmente después de dos ciclos; sin embargo, esto se modificó para

contiene bobinas enrolladas asociadas a rho. Se ha demostrado que ROCK2 se activa en evaluar la respuesta el día 1 de cada ciclo, comenzando en el día 1 del ciclo 2.

un entorno sesgado Th17, lo que conduce a la regulación positiva de la fosforilación del

El estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las guías
transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) y el consiguiente aumento de Buenas Prácticas Clínicas. La junta de revisión institucional/comité de
de la expresión de factores de transcripción específicos de Th17, como huérfanos
ética independiente de cada centro aprobó el estudio. Todos los pacientes procuraron su
relacionados con RAR. receptor y factor regulador de interferón 4.23 Además, la inhibición
consentimiento escrito.
selectiva de ROCK2 restaura la homeostasis

inmunitaria y cambia el equilibrio Th17/células T reguladoras (Tregs) hacia Tregs a

través de un mecanismo dependiente de STAT5.23,24 Belumosudil demostró El estudio se registró con el identificador ClinicalTrials.gov (NCT02841995) y
patrocinado por Kadmon Corporation, LLC. Todos los autores revisaron y aprobaron el
una reducción significativa de la fibrosis pulmonar y cutánea en modelos animales de
manuscrito presentado.
síndrome de bronquiolitis obliterante y EICH esclerodermatosa, respectivamente, 24 lo cual
fue consistente con el papel central de ROCK en la facilitación de múltiples vías
fibróticas.25 Puntos finales del estudio

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la TRO, definida como la proporción

Sobre la base de la justificación biológica y los datos preclínicos convincentes, se realizó
un estudio de fase IIa para evaluar la seguridad y eficacia de belumosudil en pacientes
con cGVHD.
de pacientes que lograron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP),
según los Criterios de consenso de la EICH del NIH de 2014, en cualquier momento. 26
Solo las evaluaciones de respuesta antes de la el siguiente LOTE después del
belumosudil se contó para la ORR. Todas las respuestas fueron evaluadas por los
investigadores.

PACIENTES Y MÉTODOS
Elegibilidad del paciente
Este estudio abierto de búsqueda de dosis de fase IIa se llevó a cabo en siete centros en
los Estados Unidos. Los pacientes elegibles eran receptores de trasplante alogénico de
médula ósea o aloHCT de $ 18 años con manifestaciones persistentes de cGVHD después
de haber recibido de uno a tres LOT sistémicos previos y que estaban recibiendo
tratamiento con CS con o sin un inhibidor de la
Los puntos finales secundarios incluyeron el número y el porcentaje de pacientes con
EICH dependiente de esteroides que tuvieron una mejor respuesta de RP o RC, duración
de la respuesta (DOR), tasa de respuesta por sistema de órganos, puntuación LSS,
reducciones de dosis de CS, tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT), supervivencia
libre de fallas (FFS) y supervivencia general (OS). La seguridad y la tolerabilidad de
belumosudil se evaluaron mediante evaluaciones
de EA, exámenes físicos, mediciones de signos vitales, pruebas de laboratorio y
electrocardiogramas durante todo el estudio. Se recogieron muestras antes de la dosis
para la evaluación farmacodinámica (PD), que incluía la evaluación de los subtipos de
células inmunitarias en sangre periférica.

calcineurina y/o fotoféresis extracorpórea concurrente. Se continuó belumosudil hasta la

progresión de cGVHD o toxicidad inaceptable.

Diseño del estudio y tratamiento

Los pacientes se inscribieron en tres cohortes secuenciales: la cohorte uno recibió 200 mg
de belumosudil una vez al día, la cohorte dos recibió 200 mg de belumosudil dos veces al
día (dos veces al día) y la cohorte tres recibió 400 mg de belumosudil una vez al día.
Dieciséis pacientes fueron planificados para cada una de las cohortes.
Antes de la inscripción de la siguiente cohorte, se analizaron los datos de seguridad de cada
cohorte anterior después de que ocho pacientes alcanzaran los
2 meses de tratamiento para garantizar que no hubiera ninguna señal de seguridad.
Se seleccionó el período de 2 meses porque todos los eventos adversos (AA) relacionados
Análisis estadístico
Con un tamaño de muestra de 16 pacientes por cohorte, el estudio tuvo un . 90 % de probabilidad de que
los participantes del estudio de $ 1 experimenten un EA con una tasa subyacente de $ 14 %, que se
derivó de los cálculos de probabilidad del tamaño de muestra asumido. Suponiendo un mejor ORR del
25 %, que se determinó que era clínicamente significativo, se esperaba que el estudio tuviera
aproximadamente un 90 % de probabilidad de mostrar una respuesta en $ 2 pacientes por cohorte. Este
estudio no fue diseñado para mostrar diferencias significativas entre las cohortes con respecto a los
análisis de eficacia, EA o PD.
El análisis primario se realizó utilizando la población de seguridad, definida como pacientes

con belumosudil clínicamente significativos hasta la fecha habían ocurrido en # 36 días de inscritos que recibieron una dosis de $ 1 del medicamento del estudio. El

haber comenzado con belumosudil. No se identificaron problemas de seguridad, lo que

permitió el aumento planificado de la dosis.

Revista de Oncología Clínica 1889

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 Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

TABLA 1. Características demográficas y clínicas iniciales

Cohorte
Cohorte 2 Cohorte 3
1 KD025 200 mg una vez
KD025 200 mg dos veces al día KD025 400 mg una vez al día Total
Característica al día (n 5 17) (n 5 16) (n 5 21) (N 5 54)

Edad mediana, años (rango) 50 (2063) 55 (3075) 46 (2575) 52 (2075)

Hombre, n (%) 13 (77) 9 (56) 12 (57) 34 (63)

Indicación de trasplante, n (%)

LMA 3 (18) 8 (50) 9 (43) 20 (37)

TODO 3 (18) 2 (13) 3 (14) 8 (15)

SMD 2 (12) 2 (13) 2 (10) 6 (11)

No linfoma de Hodgkin 3 (18) 0 2 (10) 5 (9)

Otro linfoma no Hodgkin 0 2 (13) 15) 3 (6)

Otros 6 (35) 2 (13) 4 (19) 12 (22)

Intensidad de acondicionamiento, n (%)a

mieloablativo 9 (53) 5 (31) 10 (48) 24 (44)

no mieloablativo 7 (41) 8 (50) 10 (48) 25 (46)

Desconocido 3 (19) 15) 5 (9)

dieciséis)

Fuente de células madre, n (%)a

Sangre periférica 15 (88) 15 (94) 18 (86) 48 (89)

Médula ósea 0 0 15) 1 (2)

0 0 1 (2)
Sangre de cordón dieciséis)

Desconocido 2 (10) 4 (7)

dieciséis) dieciséis)

Compatibilidad HLA de donante o receptor, n (%)a

emparejado 14 (82) 13 (81) 18 (86) 45 (83)

Coincidencia parcial 3 (18) 3 (19) 2 (10) 8 (15)

Desconocido 0 0 15) 1 (2)

Estado serológico positivo para CMV (donante/receptor), n

(%)

1/1 4 (24) 4 (25) 6 (29) 14 (26)

1/– 3 (19) 0 4 (7)

dieciséis)

–/1 6 (35) 4 (25) 6 (29) 16 (30)

–/– 3 (18) 4 (25) 6 (29) 13 (24)

Al menos 1 desconocido 3 (18) 3 (14) 7 (13)

dieciséis)

Tiempo medio desde el diagnóstico de cGVHD 26,4 (0,0130,7) 18,0 (1,069,9) 16,0 (1,0161,9) 20,0 (0,0161,9)
hasta la inscripción, meses (rango)

Gravedad de la EICHc, n (%)b

Severo
12 (71) 14 (88) 16 (76) 42 (78)
Moderado 5 (29) 2 (13) 4 (19) 11 (20)

Leve 0 0 15) 1 (2)

compromiso de órganos

Mediana del número de órganos afectados, n (rango) 3 (26) 4 (17) 3 (27) 4 (17)
$ 4 órganos comprometidos, n (%) 8 (47) 10 (63) 9 (43) 27 (50)

Ojos, n (%) 14 (82) 11 (69) 17 (81) 42 (78)

Piel, n (%) 13 (77) 12 (75) 15 (71) 40 (74)

Boca, n (%) 13 (77) 11 (69) 11 (52) 35 (65)

Articulaciones y/o fascias, n (%) 11 (65) 11 (69) 12 (57) 34 (63)

Pulmones, n (%) 4 (24) 3 (19) 10 (48) 17 (32)

(continúa en la página siguiente)

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1890 © 2021 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica Volumen 39, Número 17

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TABLA 1. Características demográficas y clínicas iniciales (continuación)

Cohorte Cohorte 2 Cohorte 3

1 KD025 200 mg una vez al KD025 200 mg dos veces al día (n KD025 400 mg una vez al día (n Total
Característica día (n 5 17) 5 16) 5 21) (N 5 54)

GI superior, n (%) 2 (12) 4 (25) 2 (10) 8 (15)

Esófago, n (%) 2 (12) 0 4 (19) 6 (11)

IG inferior, n (%) 2 (13) 15) 4 (7)

dieciséis)

Hígado, n (%) 0 2 (13) 0 2 (4)

Mediana del estado funcional de Karnofsky, n
(%)

# 50 0 0 15) 1 (2)

6070 4 (24) 4 (25) 6 (29) 14 (26)

8090 13 (77) 12 (75) 14 (67) 39 (72)

100 0 0 0 0

Características de la terapia previa

Mediana de LOT anteriores, n

3 2 2 3
$ 2 LOTES anteriores, n (%) 15 (88) 9 (56) 14 (67) 38 (70)

Refractario a LOT previo, n (%)a 15/11 (73) 9/13 (69) 15/20 (75) 35/48 (73)

Abreviaturas: ALL, leucemia linfocítica aguda; AML, leucemia mielógena aguda; EICH, enfermedad crónica de injerto contra huésped; CMV, citomegalovirus; LOT, línea de terapia; SMD, síndrome
mielodisplásico.
a
El denominador excluye a los pacientes con estado desconocido (seis pacientes en total).
b
La gravedad de la enfermedad se determinó mediante el Formulario de evaluación de la actividad global de EICH informado por el médico.

Se utilizó el método de ClopperPearson (exacto) para construir el IC del 95
% bilateral para la TRO. Se utilizó el método de KaplanMeier (KM) para calcular
las estimaciones de FFS y OS.
RESULTADOS
Pacientes
Cincuenta y cuatro pacientes en total se inscribieron en cohortes secuenciales entre
septiembre de 2016 y marzo de 2018: 17 pacientes en la cohorte 1, 16 pacientes en
la cohorte 2 y 21 pacientes en la cohorte 3. A partir del corte de datos para este
análisis, el 19 de febrero de 2020, la mediana de la duración del seguimiento fue de
36 meses en la cohorte 1, 32 meses en la cohorte 2 y 24 meses en la cohorte 3. La
mediana general de la duración del seguimiento fue de 29 meses (rango, 139
meses).
mientras que los pacientes de las cohortes 2 y 3 habían recibido una mediana de dos
LOT anteriores. El setenta y tres por ciento (35 de 48,
datos no disponibles para seis pacientes) de los pacientes fueron refractarios a su
último LOT antes de la inscripción en el estudio.
El diagrama CONSORT (Fig. 1) muestra la disposición del paciente.
La mediana de duración del tratamiento fue de 8,5 meses (rango, 239 meses) en la
cohorte 1, 7,5 meses (rango, 135 meses) en la cohorte 2 y 9 meses (rango, 129
meses) en la cohorte 3.
El veintiocho por ciento de los pacientes han recibido . 18 meses de belumosudil.
Siete pacientes (13%) seguían tomando belumosudil en el momento de este
análisis. Las razones para suspender el belumosudil incluyeron la progresión de la
EICHc (n = 22), la retirada voluntaria de los pacientes (n
= 8), la recaída de la enfermedad subyacente (n = 7), la decisión del investigador (n =
3), los AA considerados posiblemente relacionados con el tratamiento ( n 5 3), y

Las características demográficas y de referencia fueron comparables en general muerte (n 5 2).

entre las cohortes (Tabla 1, Apéndice Tabla A1, solo en línea). La mediana de edad
al inicio del estudio fue de 52 años (rango, 2075 años). La mediana de tiempo desde
el diagnóstico de cGVHD hasta el tratamiento fue más larga en la cohorte 1 a los 26
meses (en comparación con 18 meses y 16 meses en las cohortes 2 y 3,
Eficacia
Tasa de respuesta general. En la población de seguridad (N 5 54), la ORR
(IC del 95 %) fue del 65 % (51 % a 77 %). El ORR (IC del 95 %) fue similar entre

respectivamente). El setenta y ocho por ciento de los pacientes tenían cGVHD las cohortes: 65 % (38 % a 86 %) en la cohorte 1, 69 % (41 % a 89 %) en la

grave según la evaluación del investigador. La mitad de los pacientes tenían cohorte 2 y 62 % (38 % a 82 %) en la cohorte 3 (Tabla 2). Los datos de eficacia
para subgrupos y criterios de valoración secundarios se presentan como datos
compromiso de $ 4 órganos, y más pacientes en la cohorte 3 tenían compromiso
agrupados entre cohortes
pulmonar (48
%) en comparación con los de las cohortes 1 (24 %) y 2 (19 %). La mediana de la
Las respuestas se lograron en los subgrupos clave, con ORR del 60 % (25 de 42)
dosis basal de CS (mg/kg/d de equivalente de prednisona) fue de en pacientes con cGVHD grave, 66 % (23 de 35) en pacientes que habían recibido
$ 2 antes
0,22, 0,19 y 0,17 en todas las cohortes, respectivamente. Los pacientes de la
cohorte 1 habían recibido una mediana de tres LOT anteriores,

Revista de Oncología Clínica 1891

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 Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

Evaluado para la elegibilidad (N = 66)

Excluido (n = 12)
No elegible (n = 9)
se negó a participar Otras razones (n = 1)
n = 2)

Matriculados
(n = 54)

Cohorte 1: KD025 200 mg una vez al día (n = Cohorte 2: KD025 200 mg dos veces al día (n = Cohorte 3: KD025 400 mg una vez al día (n =
17) 16) 21)

Descatalogado KD025 (n = 15) Descatalogado KD025 (n = 14) Descatalogado KD025 (n = 18)

progresión de la EICHc (n = 5) progresión de la EICHc (n = 10) progresión de la EICHc (n = 7)
Retiro voluntario (n = 2) Retiro voluntario (n = 3) Retiro voluntario (n = 3)
decisión del investigador (n = 2) decisión del investigador (n = 0) decisión del investigador (n = 1)
Enfermedad subyacente (n = 3) Enfermedad subyacente (n = 0) Enfermedad subyacente (n = 4)
Acontecimiento adverso (n = 2) Acontecimiento adverso (n = 0) Acontecimiento adverso (n = 1)
Muerte (n = 0) Muerte (n = 0) Muerte (n = 2)
Otros (n = 1) Otros (n = 1) Otros (n = 0)

KD025 Interrumpido KD025 Estudio KD025 Estudio

en curso (n = 2) LTFU estudio (n = 6) en curso (n = 2) LTFU en curso (n = 3) LTFU
(n = 9) (n = 11) (n = 10)
interrumpido (n = 3) interrumpido (n = 8)

FIG 1. Diagrama CONSORT. cGVHD, enfermedad crónica de injerto contra huésped; LTFU, seguimiento a largo plazo.

LOT sistémicos, 63 % (22 de 35) en pacientes que eran refractarios a su último LOT
antes de la inscripción, y 70 % (19 de 27) en pacientes con $ 4 órganos involucrados
(Fig. 2 ). Todas las respuestas a nivel de paciente fueron PR; sin embargo, los análisis
específicos de órganos mostraron que la RC se logró en todos los órganos afectados,
con la excepción de los pulmones, donde la PR fue la mejor respuesta lograda
(Apéndice Figs. A1 y A2, solo en línea).
Las respuestas fueron generalmente rápidas, con un 75% de todas las respuestas
logradas por la primera evaluación de respuesta en la semana 8 (Apéndice Fig A3,
solo en línea). Cuatro de las 35 respuestas ocurrieron después de 24 semanas de
tratamiento con belumosudil, y se observaron respuestas orgánicas tardías en los
pulmones, las articulaciones y/o la fascia y los ojos (Apéndice Fig A4, solo en
línea). Entre los que respondieron, la mediana de DOR de KM en todas las cohortes
fue de 35 semanas (Fig. 3A). La mediana de KM de DOR fue de 38 semanas para
los pacientes que habían recibido LOT sistémicos previos de $ 2
Tiempo hasta el próximo tratamiento. La mediana de TTNT de KM fue de 14
meses (Fig. 3B). cGVHD sistémica posterior
las terapias incluyeron tacrolimus, sirolimus, ibrutinib, ruxolitinib, fotoféresis
extracorpórea y micofenolato de mofetilo.
FFS y SO. La tasa de FFS (IC del 95 %) fue del 76 % (del 62 % al 85 %), del
47 % (del 33 % al 60 %) y del 33 % (del 21 % al 46 %) a los 6, 12 y 24
meses, respectivamente ( Figura 3C). La FFS se definió como el tiempo
es de la primera dosis de belumosudil hasta un evento de falla.27 Las
razones de la falla incluyeron el inicio de una nueva terapia sistémica (n = 27), la
recaída de la enfermedad subyacente (n = 7) y la muerte (n = 7). 5 2). Un criterio de
valoración importante es el porcentaje de pacientes que lograron SFF con respuesta
(RC/PR) a los 12 meses,28 que fue del 24 % en este estudio. La tasa de SG (IC del
95 %) fue del 91 % (79 % a 96 %) y del 82 % (69 % a 90 %) a los 12 y 24 meses,
respectivamente (Fig. 3D).
evaluación de la calidad de vida. Se observó una mejoría clínicamente significativa
en la puntuación LSS, definida como una disminución de $ 7 puntos en la
puntuación total de LSS,16 durante el tratamiento con belumosudil en el 50 % de
los pacientes. Treinta y cinco por ciento de todos
los pacientes (37% de los que respondieron y 32% de los que no respondieron)

1892 © 2021 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica Volumen 39, Número 17

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 Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

TABLA 2. Eficacia y reducción de CS

Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3

KD025 200 mg una vez al día (n 5 KD025 200 mg dos veces al día (n KD025 400 mg una vez al día (n 5 Total
Punto final de eficacia
17) 5 16) 21) (N 5 54)

TRO, % (IC del 95 %) 65 (38 a 86) 69 (41 a 89) 62 (38 a 82) 65 (51 a 77)

Análisis de subgrupos, n/N (%, IC del 95%)

$ 2 LOTES anteriores 15/10 (67, 38 a 88) 5/8 (63, 25 a 92) 8/12 (67, 35 a 90) 23/35 (66, 48 a 81)

Refractario al LOTE anterior 7/11 (64, 31 a 89) 6/9 (67, 30 a 93) 9/15 (60, 32 a 94) 22/35 (63, 45 a 79)

$ 4 órganos involucrados 4/8 (50, 16 a 84) 8/10 (80, 44 a 98) 7/9 (78, 40 a 97) 19/27 (70, 50 a 86)

cGVHDa grave 8/12 (67, 35 a 90) 9/14 (64, 35 a 87) 8/16 (50, 25 a 75) 25/42 (60, 43 a 74)

Mejoría clínicamente significativa (LSS)b

Global, n (%, IC 95%) 9 (53, 28 a 77) 7 (44, 20 a 70) 11 (52, 30 a 74) 27 (50, 36 a 64)

Respondedor, n/N (%, 95% IC) 8/11 (73, 39 a 94) 3/11 (27, 6 a 61) 9/13 (69, 39 a 91) 20/35 (57, 39 a 74)

No respondedor, n/N (%, IC 95%) 1/6 (17, 0,4 a 64) 4/5 (80, 28 a 99) 2/8 (25, 3 a 65) 19/7 (37, 16 a 62)

Proporción con reducción de CS, n (%, 13 (76, 50 a 93) 9 (56, 30 a 80) 14 (67, 43 a 85) 36 (67, 53 a 79)
IC del 95 %)

Cambio porcentual medio en la dosis de CS

desde el inicio, %

En general –50 –36 –47 –45

Respondedor –63 –36 –63 –55

no respondedor –26 –37 –19 –26

Suspensión de SC, n (%, IC 95%) 4 (24, 7 a 50) 2 (13, 2 a 38) 4 (19, 5 a 42) 10 (19, 9 a 31)

Abreviaturas: EICH, enfermedad de injerto contra huésped crónica; CS, corticosteroide; LOT, línea de terapia; LSS, Escala de Síntomas de Lee; ORR, tasa de respuesta global. a La gravedad de la enfermedad se
determinó mediante el Formulario de evaluación de la actividad global de EICH informado por el médico.
b
Los cambios en la carga de síntomas de EICH se midieron mediante el LSS. La mejoría clínicamente significativa en la carga de síntomas se definió como una disminución de al menos
menos siete puntos en la puntuación resumida de la LSS.

Población de seguridad (N = 54)

200 mg una vez al día (n = 17) 200

mg dos veces al día (n = 16) 400 mg
una vez al día (n = 21)

Refractario a línea anterior (n = 35) No

refractario a línea previa (n = 13)

≥ 2 líneas anteriores (n =
35) 1 línea anterior (n = 19)

EICHc grave (n = 42)

EICHc no grave (n = 12)

≥ 4 órganos afectados (n = 27) < 4 órganos

afectados (n = 27)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

TRG (%)

FIG 2. Diagrama de bosque para análisis de subgrupos de ORR en la población de seguridad. Tenga en cuenta que los subgrupos se definieron en función de la
evaluación de referencia. cGVHD, enfermedad crónica de injerto contra huésped; ORR, tasa de respuesta global.

Revista de Oncología Clínica 1893

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 Jagasia et al.

A 1 B 1

.8 .8

.6 .6

.4 .4

.2 .2

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Semanas
Nº en riesgo:
Meses
Nº en riesgo:

35 27 22 16 16 13 12 10 10 9 7 6 6 41 32 25 22 20 18 dieciséis

5446

C 1 censurado D 1

.8 .8

.6 .6

.4 .4

.2 .2

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 0 3 6 9 12 15 18 21 24

Nº en riesgo:
Meses
54 46 41 32 26 23 20 18 17 14 10 961 Nº en riesgo:
Meses
FFS 100 85 75,5 58,5 47,2 43,3 37,4 33,4 33,4 31 31 31 31 31 54 46 41 32 25 22 20 18
dieciséis

Nuevo tratamiento de cGVHD (%) 0 7,4 16,7 29,6 40,7 44,4 48,1 50 50 50 50 50 50 50

Recaída (%) 0 3,7 3,7 7,4 7,4 7,4 9,3 11,1 11,1 13 13 13 13 13

Muerte (%) 0 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7 3,7

FIG 3. Durabilidad de la respuesta a belumosudil en pacientes con cGVHD. Curvas de KaplanMeier de (A) DOR estimada para respondedores, (B) tiempo hasta el próximo tratamiento sistémico
(TTNT) de EICH en la población de seguridad, (C) FFS en la población de seguridad (incluidas las razones del fracaso) y (D) en general supervivencia en la población de seguridad. DOR se

definió como el tiempo desde la respuesta hasta la progresión documentada. La FFS se definió como el tiempo transcurrido desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta el inicio de otro
tratamiento sistémico para la EICHc, la recaída de la enfermedad subyacente o la muerte.28,29 EICHc, enfermedad crónica de injerto contra huésped; DOR, duración de la respuesta; FFS,

supervivencia libre de fracaso; TTNT, tiempo hasta el siguiente tratamiento.

mejora clínicamente significativa en la puntuación LSS en evaluaciones

(46 %), diarrea (33 %), fatiga (33 %), náuseas (33 %), pruebas de función hepática
consecutivas.
aumentadas (33 %), disnea (30 %), cefalea (24 %), edema periférico (24 %) , tos (22%)
e hipertensión (20%) (tabla 3). Se informaron EA graves en el 43 % de los pacientes, y
Ahorro de CS. Durante el tratamiento con belumosudil, el 67 % de los pacientes redujo la
dosis de CS y el 19 % suspendió por completo el CS. EA graves informados en . 1 paciente fueron

La dosis media de CS se redujo en un 45%. La mediana de tiempo hasta la interrupción disnea (7%), infección pulmonar (6%), hipoxia (4%) y enfermedad tipo influenza (4%).

de la CS fue de 29 semanas (rango, 877 semanas). El 61% de los pacientes presentó un EA grado $3, siendo los más frecuentes disnea

La reducción media de la dosis de CS fue del 55 % en los que respondieron y del 26 % en (13%), aumento de las pruebas de función hepática (7%), hiperglucemia (7%) e hipoxia

los que no respondieron (Tabla 2). (7%) (tabla 3 ) .

Seguridad

Belumosudil fue bien tolerado, con . 56 añospaciente de exposición a belumosudil. La Se informaron citopenias de grado $ 3 en dos pacientes (4%).

mediana de la intensidad relativa de la dosis fue del 98 % en general. El porcentaje de Estos ocurrieron en la recaída de la neoplasia maligna subyacente en pacientes que por

pacientes con una intensidad de dosis relativa. 95% fue 77%, 63% y 71% en todas las lo demás habían mantenido recuentos sanguíneos normales durante su tratamiento con

cohortes, respectivamente. Se produjeron reducciones de dosis en el 9 % de los belumosudil.

pacientes, y la mediana de duración de la reducción fue de 97 días (rango, 21859 días).
Se produjeron interrupciones de la dosis en el 41 % de los pacientes, y la mediana de
duración de la interrupción fue de 10 días (rango, 239 días).
Los EA fueron consistentes con los esperados en una población de pacientes con
EICHc avanzada que recibieron CS. Los AA informados en $ 20% de los pacientes
fueron infección de las vías respiratorias superiores
No se informaron casos de infección o reactivación por citomegalovirus (CMV) con
belumosudil.
Tres pacientes suspendieron el belumosudil debido a eventos adversos potencialmente
relacionados con el fármaco (cohorte 1: diarrea y dolor de cabeza; cohorte 3: fatiga).
Cuatro pacientes, todos en la cohorte 3, murieron durante el estudio, como
consecuencia de una recaída de leucemia, neumonía (patógeno desconocido), paro
cardíaco y progresión de la EICH, y ninguna de las muertes se atribuyó a

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 Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

TABLA 3. Resumen de seguridad

Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3
KD025 200 mg una vez al día KD025 200 mg dos veces al día KD025 400 mg una vez al día Total
Sí No. (%) (n 5 17) (n 5 16) (n 5 21) (N 5 54)

17 (100) 16 (100) 20 (95) 53 (98)

Cualquier AE

Grado $3 AE 9 (53) 10 (63) 14 (67) 33 (61)

8 (47) 8 (50) 14 (67) 30 (56)

EA relacionado con medicamentos

SAE 5 (29) 6 (38) 12 (57) 23 (43)

Muerte 0 0 2 (10) 2 (4)

0 0 0 0
SAE relacionado con medicamentos

Todo grado en $ 20%

TIPO 9 (53) 9 (56) 7 (33) 25 (46)

Diarrea 6 (35) 5 (31) 7 (33) 18 (33)

Náuseas 6 (35) 4 (25) 8 (38) 18 (33)

Fatiga 6 (35) 3 (19) 9 (43) 18 (33)

ALT/AST aumentado 11 (65) 5 (31) 2 (10) 18 (33)

Disnea 3 (18) 6 (38) 7 (33) 16 (30)

Edema periférico 3 (18) 4 (25) 6 (29) 13 (24)

Dolor de cabeza 4 (24) 3 (19) 6 (29) 13 (24)

Tos 4 (25) 7 (33) 12 (22)

dieciséis)

Hipertensión 5 (29) 2 (13) 4 (19) 11 (20)

Grado $ 3 en $ 5%

disnea 2 (13) 4 (19) 7 (13)

dieciséis)

Infección pulmonar o neumonía 2 (13) 2 (10) 5 (9)

dieciséis)

ALT/AST aumentado 2 (12) 2 (13) 0 4 (7)

Hiperglucemia 2 (12) 0 2 (10) 4 (7)

Hipoxia 2 (10) 4 (7)

dieciséis) dieciséis)

Anemia 2 (12) 0 3 (6)

dieciséis)

Abreviaturas: AE, evento adverso; SAE, evento adverso grave; URI, infección del tracto respiratorio superior.

belumosudil. No hubo respuesta a la dosis con respecto a los AA

tratados con belumosudil lograron una ORR del 65 %, con mejoras en la
observados.
calidad de vida, reducciones de la dosis de CS y toxicidad limitada.
Análisis de DP Con tamaños de muestra relativamente pequeños, no hubo diferencia en la
ORR entre las cohortes.
En los análisis exploratorios de PD de células mononucleares de sangre
periférica en todas las cohortes, el porcentaje de células Treg Belumosudil logró tasas de respuesta que fueron significativas y consistentes
CD41 demostró una tendencia creciente al inicio del ciclo 2, día 1 del en todos los subgrupos, incluidos pacientes con EICH grave, pacientes que
tratamiento con belumosudil. También se observó una disminución
habían recibido LOT sistémicos previos de $ 2, pacientes que eran
simultánea de las células Th17. Las células Th17 continuaron
refractarios a su último LOT antes de la inscripción y pacientes con órganos
disminuyendo a través de C4D1 y C6D25. El porcentaje de Tregs CD41
involucrados de $ 4.
continuó aumentando a través de C4D1 y C7D1, como se muestra en la
El ORR entre los pacientes con EICH no grave fue del 83 %, lo que sugiere
Figura 4. Debido al pequeño tamaño de la muestra, los datos correlativos
que están indicados más estudios sobre cómo el belumosudil puede beneficiar a
con la dosis de esteroides fueron limitados para cualquier análisis
los pacientes en etapas más tempranas de su enfermedad. Todas las respuestas a
estadístico.
nivel de paciente fueron PR; no se logró RC. Sin embargo, dada la gravedad y
el alcance de las manifestaciones fibróticas de la EICH en esta población de
DISCUSIÓN
pacientes, no se esperaba lograr la RC en todos los órganos, ya que algunos
Este estudio fue el primero en evaluar el tratamiento con belumosudil en cambios fibróticos avanzados en los ojos, la boca, los pulmones o las
pacientes con EICH. Se incluyeron todos los fenotipos de EICH, sin
articulaciones y/o la fascia pueden ser irreversibles. Se observó RC
requisitos de manifestaciones inflamatorias o fibróticas. Pacientes con EICH
en todos los órganos excepto en los pulmones, donde se logró PR.
multiorgánica avanzada

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Revista de Oncología Clínica 1895

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ABC
150
150
100 100
norte = 30
50 norte = 29 50
n = 34
n = 19
0 0
C2D1 C4D1 C7D1 C2D1
FIG 4. Cambios en el porcentaje de CD41 Tregs después del tratamiento con belumosudil en comparación con la línea de base. (A) Tregs (todos), (B) Tregs (respondedores) y (C) Tregs
(no respondedores). Se recogieron muestras de sangre periférica antes de la dosis en las visitas C1D1, C2D1, C4D1, C7D1 y al final del tratamiento. C1D1, ciclo 1 día 1; C2D1, ciclo 2
día 1; C4D1, ciclo 4 día 1; C7D1, ciclo 7 día 1; Tregs, células T reguladoras.
La cinética de respuesta de belumosudil sugiere que la mayoría de los
respondedores lograron respuestas rápidamente dentro de las 8 semanas después
de recibir belumosudil.
Belumosudil fue bien tolerado, con una mediana de DOR de 35 semanas en
todos los respondedores. La capacidad de continuar con el tratamiento depende
de la seguridad y el perfil de tolerabilidad a largo plazo de la intervención. La
mediana de duración del tratamiento fue de 8 meses (rango, 139 meses). El
veintiocho por ciento de los pacientes siguió tomando belumosudil durante . 18
meses, con 11 pacientes restantes en tratamiento en el momento de este análisis.
No se informó infección o reactivación por CMV, a pesar de que el 57 % de los
pacientes eran seropositivos para CMV. La incidencia de TEAE y de grado $ 3
TEAE fue similar entre las cohortes.
La combinación de terapia bien tolerada y eficacia en la inducción de respuestas
se tradujo en una tasa de SG a los 2 años del 82 %, una mediana de TTNT de 14
meses y tasas de FFS del 76 % y el 47 % a los 6 y 12 meses, respectivamente.
En un estudio prospectivo realizado por cGVHD Consortium, la tasa de FFS con
respuesta (CR/PR) a los 12 meses después de la terapia de primera línea fue del
12 % al 15 %.28 En nuestro estudio (después de 1 a
3 LOT previos), la La tasa de FFS a los 12 meses con respuesta fue del 24 %.
La terapia con belumosudil se asoció con un efecto ahorrador de CS. El
paradigma de tratamiento actual se basa en la CS como el pilar de la terapia; sin
embargo, las toxicidades a largo plazo relacionadas exigen el uso de la dosis más
baja posible o la suspensión siempre que sea posible. El uso de CS está ligado a la
calidad de vida, ya que el perfil de efectos secundarios de CS contribuye a la carga
de síntomas del paciente.18,19,30 Se observó una reducción de la dosis de CS
tanto en respondedores como en no respondedores a belumo sudil.
Aproximadamente el 20 % de los pacientes pudieron interrumpir la cesárea
durante el tratamiento con belumosudil. Incluso en ausencia de una respuesta
definida por los NIH, los pacientes experimentaron
AFILIACIONES
1
Afiliación previa: VanderbiltIngram Cancer Center, Nashville, TN
2
Centro Oncológico Moffitt, Tampa, Florida
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Jagasia et al.
150
100
norte = 22
norte = 21
50
n = 15
norte = 8
norte = 8
0
C4D1 C7D1 C2D1 C4D1 C7D1
beneficio clínico, como lo demuestran las mejoras en la puntuación LSS o las
reducciones en las dosis de CS.
La fisiopatología y el fenotipo clínico de la cGVHD reflejan tanto los componentes
inmunitarios como los fibróticos.8 Una intervención ideal estaría dirigida a ambos
aspectos. Las manifestaciones fibróticas de la EICHc, como la fascitis, la fibrosis
ocular, la esclerosis cutánea y el síndrome de bronquiolitis obliterante, son
notoriamente difíciles de tratar.18,3133 Como inhibidor de ROCK2, se ha
demostrado que el belumosudil reduce la inflamación, restaura la homeostasis
inmunitaria y reduce la fibrosis. .23,24,34 En nuestro estudio se lograron
respuestas en pacientes con manifestaciones fibróticas en pulmones, articulaciones
y/o fascia y ojos. Estas respuestas se observaron en algunos casos después de . 24
semanas de tratamiento,34 destacando aún más la necesidad de mantener una
terapia eficaz para lograr un beneficio clínico, particularmente en pacientes con
enfermedades difíciles de tratar.
En resumen, belumosudil es un inhibidor selectivo de ROCK2 con un nuevo
mecanismo de acción que se dirige tanto a la inflamación como a la fibrosis en
cGVHD.23 Belumosudil fue bien tolerado y logró respuestas
clínicamente significativas en pacientes con cGVHD en todos los regímenes de
dosis evaluados.35 Las respuestas han sido duraderas. y asociado con mejoras en
la calidad de vida y reducciones o interrupciones de la dosis
de CS.
Estos beneficios clínicos también se observaron en pacientes que no alcanzaron las
respuestas definidas por los NIH.35 Los datos de este estudio son muy alentadores,
dadas las necesidades no satisfechas de los pacientes con cGVHD. Estos datos han
llevado a que la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. otorgue a
belumosudil la designación de terapia innovadora. Debido a que la dosis más baja
de belumosudil de 200 mg una vez al día fue igualmente segura y efectiva, se
comparó más en
un estudio de registro aleatorio posterior (identificador de ClinicalTrials.gov:
NCT03640481) contra la dosis de 200 mg dos veces al día para la recomendación
de la dosis final.
3
Centro médico TriStar Centennial, Nashville, TN
4
Centro Oncológico Integral City of Hope, Duarte, CA
5
Centro de Cáncer Masónico, Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN
Volumen 39, Número 17
Machine Translated by Google
Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

6
Instituto de Trasplantes de Texas, Hospital Metodista, San Antonio, TX
7
Oncología Hematología Care, Inc, Cincinnati, OH INFORMACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO
8
Kadmon Corporation, LLC, Nueva York, NY NCT02841995
9
Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN
10Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, Seattle, WA DIVULGACIONES DE LOS AUTORES SOBRE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERÉS

Las
AUTOR PARA CORRESPONDENCIA
divulgaciones proporcionadas por los autores están disponibles con este artículo en DOI
Aleksandr Lazaryan, MD, MPH, PhD, 12902 USF Magnolia Drive CSB7 BMT, Tampa, FL 33612; https://doi.org/10.1200/JCO.20.02754.
correo electrónico: Aleksandr.Lazaryan@moffitt.org.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

CONTRIBUCIÓN IGUAL Concepción y diseño: Madan Jagasia, Aleksandr Lazaryan, Daniel J. Weisdorf, Jeegar
MJ y AL son coprimeros autores.
Patel, Sanjay K. Aggarwal, Bruce R. Blazar, Stephanie J. Lee Apoyo administrativo: Sanjay K.

Aggarwal Provisión de materiales de estudio o

PRESENTACIÓN PREVIA pacientes: Carlos R Bachier, Amandeep Salhotra, Daniel J. Weisdorf, James Essell, Stephanie J. Lee

Presentado en parte en las reuniones anuales de la Sociedad Estadounidense de Hematología (Atlanta, Recopilación y ensamblaje de datos: Amandeep Salhotra,

GA, del 9 al 12 de diciembre de 2017; San Diego, CA, del 1 al 4 de diciembre de 2018; y Orlando, James Essell, David Eiznhamer, Sanjay K. Aggarwal Análisis e interpretación de datos: Madan

FL, del 7 al 10 de diciembre de 2019); las Jagasia, Aleksandr Lazaryan,

Reuniones de Trasplante y Terapia Celular (Salt Lake City, UT, 2125 de febrero de 2018; Houston, Carlos R Bachier, Amandeep Salhotra, Behyar Zoghi, James Essell, Laurie Green, Olivier Schueller,

TX, 2024 de febrero de 2019; y Orlando, FL, 1923 de febrero de Alexandra ZaninZhorov, Jonathan M.

2020); las Reuniones Anuales del Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula (Lisboa,
Portugal, 1821 de marzo de 2018; Frankfurt, Alemania, 2427 de marzo de 2019; y reunión virtual, 29 Weiss, Zhongming Yang, David Eiznhamer, Sanjay K. Aggarwal, Bruce R. Blazar,

de agosto1 de septiembre de 2020); y los Congresos de la Asociación Europea de Hematología Stephanie J. Lee

(Estocolmo, Suecia, del 14 al 17 de junio de 2018; y Redacción del manuscrito: Todos los

Ámsterdam, Países Bajos, del 13 al 16 de junio de 2019). autores Aprobación final del manuscrito: Todos los
autores Responsable de todos los aspectos del trabajo: Todos los autores

APOYO Con RECONOCIMIENTO

el apoyo de Kadmon Corporation, LLC, quien diseñó el estudio con la contribución de los Los autores desean agradecer a todos los pacientes, cuidadores, proveedores de atención médica,
investigadores del estudio, proporcionó el fármaco del estudio, realizó el control de calidad, investigadores y empleados de Kadmon que participaron en el estudio.
desarrolló el plan de análisis, analizó los resultados y financió la asistencia de redacción profesional
proporcionada por RevHealth.

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Revista de Oncología Clínica 1897

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Jagasia et al.

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35. Jagasia M, Salhotra A, Bachier CR, et al: KD025208: un estudio de fase 2a de KD025 para pacientes con enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD): farmacodinámica y resultados
actualizados. Sangre 132:602, 2018 (suplemento 1)

nnn

1898 © 2021 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica Volumen 39, Número 17

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Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

DIVULGACIONES DE LOS AUTORES SOBRE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERÉS

Inhibición de ROCK2 con belumosudil (KD025) para el tratamiento de la enfermedad crónica de injerto contra huésped

Lo siguiente representa la información de divulgación proporcionada por los autores de este manuscrito. Todas las relaciones se consideran compensadas a menos que se indique lo contrario. Las relaciones son
independientes a menos que se indique lo contrario. I 5 Familiar Inmediato, Inst 5 Mi Institución. Las relaciones pueden no estar relacionadas con el tema de este manuscrito. Para obtener más información sobre
la política de conflicto de intereses de ASCO, consulte www.asco.org/rwc o ascopubs.org/jco/authors/authorcenter.

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madan jagasia
Zhongming yang
Empleo: Iovance Biotherapeutics
Empleo: Kadmon
Acciones y otros intereses de propiedad: Iovance Biotherapeutics
Acciones y otros intereses de propiedad: Kadmon
Función de consultoría o asesoramiento: Kadmon
david eizhamer
Alejandro Lazaryan
Empleo: Kadmon
Acciones y otros intereses de propiedad: AbbVie, Pfizer Rol
Acciones y otros intereses de propiedad: Kadmon
consultor o asesor: EUSA Pharma

Carlos R Bachier Empleo: Sanjay K. Aggarwal

Empleo: Kadmon, Angiocrine Bioscience Liderazgo:
HCA Healthcare
Angiocrine Bioscience Acciones y otros
Función de consultoría o asesoría: Kadmon, Viracyte, WUGEN, crispr therapys,
intereses de propiedad: Kadmon, Angiocrine Bioscience, Amgen, Alnylam Consultoría o
Novartis, Juno/Celgene
Asesoría:
Financiamiento de la investigación: BristolMyers Squibb
Kadmon
Amandeep Salhotra
Bruce R. Blazar
Función de consultoría o asesoramiento: Kadmon, Syros Pharmaceuticals
Acciones y otros intereses de propiedad: Five Prime Therapeutics, BlueRock Therapeutics, Tmunity
Financiamiento de la investigación: BristolMyers Squibb
Therapeutics, Inc, Magenta Therapeutics Honorarios: Kadmon, Incyte
Daniel J. Weisdorf Consultoría o Asesoría: Kadmon,
Función de consultoría o asesoría: Incyte, Fate Therapeutics Financiamiento de la BlueRock Therapeutics, Magenta Therapeutics Financiamiento de la investigación: Fate
investigación: Incyte Therapeutics,
james essell BlueRock Therapeutics, Alpine Immune Sciences, AbbVie Patents, Royalties, Other Intellectual Property:
Generación
Función de consultoría o asesoría: AbbVie/Genentech, Celgene/BristolMyers Squibb Oficina
de células T reguladoras inducibles para trasplantes de células hematopoyéticas (UMN Z09026), US
de oradores: Kite/Gilead
9,228,172, Generación de células T reguladoras inducibles para trasplantes de células hematopoyéticas
laurie verde (UMN Z09026), US 9,228,172, gen basado en TALEN corrección, Patente No. 9,393,257, Generación de
Empleo: Kadmon células asesinas naturales y células NK 22 similares a inductoras de tejido linfoide (tipo LTI), 9,862,928,
olivier schueller Método para corregir una secuencia genética, 10,648,002 Viajes, Alojamiento, Gastos: Incyte, Magenta
Therapeutics, Rheos Medicines
Empleo: Kadmon

Jeegar Patel
Empleo: Kadmon Corporation LLC
Stephanie J. Lee
Acciones y otros intereses de propiedad: Kadmon Corporation LLC Honorarios: Wolters Kluwer Rol
Viajes, Alojamiento, Gastos: Kadmon
de consultoría o asesoría: Incyte, Pfizer, EMD Serono, Kadmon, MSD Oncología, Sanofi,
Alexandra ZaninZhorov Genzyme, Regeneron, 4SC Financiamiento de
Empleo: Kadmon Holdings investigación: Kadmon, Takeda, Amgen, BristolMyers Squibb, EMD Serono, MSD ,
Acciones y otros intereses de propiedad: Kadmon Holdings Novartis, Incyte, Syndax, Pfizer, AstraZeneca Patentes, regalías, otra

Jonathan M. Weiss Empleo: propiedad intelectual: patente pendiente para receptores de células T de alta afinidad que se dirigen al
poliomavirus de Merkel
Kadmon Acciones
y otros intereses de propiedad: Kadmon Rol de consultoría No se informaron otros posibles conflictos de intereses.
o asesoría: Stellate Research Financiamiento:
Kadmon Viajes, alojamiento,
gastos: Kadmon

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Jagasia et al.

APÉNDICE

100

RC

90

relaciones públicas

80

70

60

50

40

30

20

10

Ojos Piel
Hígado
(n = 2) (n = 29) Pulmone(ns(n=
GI superiorIG in Boca (n = 23)
(nfer=io2r ) =122)4)
= 6)= 4) (n Esófa go (n
Articulaciones o Fascias (n = 22)

Figura A1. Mejor respuesta individual por sistema de órganos entre los
respondedores. n 5 número de población que responde para la clasificación de
gravedad global y número de órganos específicos afectados al inicio del estudio.
Los porcentajes se calculan en base al n correspondiente. CR, respuesta completa;
PR, respuesta parcial.

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Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

A B
Nuevo Nuevo inicio cGVHD en órgano

P Progresión

St Estable cGVHD

PR Respuesta parcial

CR Respuesta completa

Progresión en articulaciones y fascia basada en

Bien
Reducción PROM de 1 punto
Y PR ST CR PR ST norte Calle San PR Bien

Y PR Calle Calle Calle PR norte Calle PR Calle rel aciones pú blicas

Y RC RC

Calle RC RC

rel aciones públicas relaciones públicas norte relaciones públicas relaciones públicas

RC RC

RC Calle PAG

norte
st st

norte st st
rel aciones públicas relaciones públicas

PAG

RP RC

RC
Y PR Calle CR CR norte PR PR PR PR

Calle Calle Calle Calle

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Y Calle Calle Calle Calle PR

norte Calle Calle Calle Calle PR

Y PR Calle PR PR PR Calle CR norte PR Calle Calle PR Calle CR

Y calle PR calle calle PR calle Y norte calle calle calle calle calle

San CR Calle norte San CR Calle

norte
Calle PR Calle P Y Calle PR Calle P

norte
St P St P Y Calle Calle P Bien

PR PR PR Y PR PR PR _

Calle Calle

no rte

Calle Calle P Calle Y Calle Calle P Calle

no rte

calle calle calle calle calle st st Y calle calle calle calle calle

Calle

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calle calle calle calle calle Y Calle Calle Calle P Calle

Calle Calle

norte
rel aciones públicas rel aciones públicas relacio nes relaciones públicas relaciones públicas
pú blicas

no rte

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PAG

PR Calle Calle Calle PR RC st st st st Bien RC

norte

Y Calle PR RC Calle PR relaciones públicas

norte

Y relaciones públicas San CR PR RC Calle relaciones públicas PC CR

Bien

Calle

norte

Y PR CR CR CR Calle Calle Calle CR P R St P R St CR Nuevo

norte

Y PR Calle PR Calle Calle CR RC

Bien

relaciones públicas relaciones públicas Calle

norte

Y Calle P Calle PR _

Calle Calle Calle PR

norte

Y Calle st st st RC PAG
Nuevo st st st

norte

Y Calle PR Calle st st st st

Calle

norte

Y PR PR PR Calle PR Calle PR Calle Calle PR

Calle Calle

norte

Y Calle Calle Calle Calle PR Calle Calle Calle Calle PR

Calle Calle

norte

norte
PAG Calle P Nuevo Y PAG Calle P Nuevo

norte
Calle Calle Calle CR P San CR RC Y Calle Calle Calle PR P PC CR RC

norte
Calle st st st st st st Y Calle st st st

norte
calle calle calle calle calle Y calle calle calle calle calle

norte
Calle Calle Y Calle Calle

Y PR Calle CR PR norte PR Calle CR PR

Calle Calle norte

Calle Calle Bien
Y
relacio nes pú blicas

Y PR Calle Calle CR PR PR norte

PR P Calle PR Calle PR

Y Calle Calle Calle CR RC norte

Calle Calle Calle CR RC

Calle Calle

Y calle calle calle calle relacion es púb licas norte calle calle calle calle

Calle

Y PR Calle Calle Calle PR Calle Calle Calle norte

PR Calle Calle P PR Calle Calle Calle

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Y
Y
norte
st st
Calle Calle Calle CR PR
Calle Calle norte
San P PC CR Bien PAG Calle

Y PR Calle PR CR Calle RC norte Calle PR Calle PR Calle RC

rel aciones públicas rel aciones públicas Calle Calle Calle Calle

relacio nes públicas Calle norte San PR PAG

Nuevo
Y
relaciones públicas relaciones públicas

Calle Calle norte st st Calle Calle

Y
relaciones públicas relaciones públicas

Y PR CR St CR PR norte
PR Calle Calle CR PR

Y Calle PR Calle RC RC norte Calle PR PAG RC

norte
Calle Calle Calle P Calle Y Calle Calle Calle P Calle

norte
calle calle calle calle Y St St St P

norte
Calle Calle Calle Y Calle Calle Calle

norte
st st st st st Y st st Calle

norte st st st st Y st st PAG

Figura A2. Mapa de calor de respuesta y progresión para todos los pacientes en la población de seguridad. (A) Mejor respuesta por órgano. (B) Respuestas de los órganos en el momento de la
progresión o al final del estudio. De 11 pacientes con progresión en las articulaciones, siete tuvieron una reducción del PROM de solo una unidad. cGVHD, enfermedad crónica de injerto contra

huésped; CR, respuesta completa; GSR, Clasificación de gravedad global; PR, respuesta parcial; PROM, rango de movimiento fotográfico.

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Jagasia et al.

100 33

80 26

60 20

40 13

20 7

0 0

Tiempo de respuesta (meses)

0 3 6 9 12 15
Figura A3. Tiempo de respuesta entre los respondedores de belumosudil. Los
porcentajes se calculan en función del número de la población que responde.

Pulmones (n = 14) Articulaciones y fascia (n = 22) Boca (n = 23)

Ojos (n = 29)
100 Piel (n = 24)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

4812 dieciséis 24 32 40 ≥ 48

Semanas

Figura A4. Tiempo de respuesta por órganos seleccionados entre los respondedores. Los
porcentajes se calculan en función del número de población que responde.

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Inhibición de ROCK2 en cGVHD con belumosudil (KD025)

TABLA A1. Datos demográficos de referencia adicionales

Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3
KD025 200 mg una vez al día (n KD025 200 mg dos veces al día (n KD025 400 mg una vez al día (n Total
5 17) 5 16) 5 21) (N 5 54)
Característica

Tipo de tratamiento sistémico previo para cGVHD, n.º (%)

CS 17 (100) 16 (100) 21 (100) 54 (100)

Tacrolimus 8 (47) 7 (44) 11 (52) 26 (48)

Sirolimus 10 (59) 8 (50) 6 (29) 24 (44)

Rituximab 8 (47) 3 (19) 5 (24) 16 (30)

PAE 5 (29) 4 (25) 6 (29) 15 (28)

4 (24) 4 (25) 4 (19) 12 (22)

dos hombres y una mujer

ciclosporina 3 (18) 0 2 (10) 5 (9)

Ibrutinib 0 3 (14) 4 (7)

dieciséis)

MTX 2 (13) 0 3 (6)

dieciséis)

Ixazomib 0 2 (4)
dieciséis) dieciséis)

ATG 0 0 1 (2)
dieciséis)

ofatumumab 0 0 15) 1 (2)

imatinib 0 0 1 (2)
dieciséis)

ruxolitinib 0 0 15) 1 (2)

Tipo de terapia de cGVHD sistémica continua

SC, n.º (%) 17 (100) 16 (100) 21 (100) 54 (100)

0.22 0.24 0.28 0.25
Dosis equivalente media de prednisona en el momento
de la inscripción, mg/kg/día

CNI, n.º (%) 7 (41) 6 (38) 12 (57) 25 (46)

PCE, n.º (%) 4 (24) 4 (25) 4 (19) 12 (22)

Abreviaturas: ATG, globulina antitimocito; cGVHD, enfermedad crónica de injerto contra huésped; CNI, inhibidor de calcineurina; CS, corticosteroide; PAE, extracorpórea fotoféresis; MMF,
micofenolato mofetilo; MTX, metotrexato.

Por fin llego el momento de dar al ganador, para

recordar. Los requisitos era etiquetar a un amigo o
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amiga y que ambos siguieran a mimbral_cl y a

einhellchile. Además de que la persona suba una
historia del post. En caso de no cumplirse

Antes que nada, me gustaría aclarar que el concurso no

se llevó a cabo en vivo debido a problemas con la
calidad de transmisión anteriormente. Entendemos
puede prestarse para malos entendidos, pero quiero
asegurarles, en nombre mío y de la empresa, que no
nos interesa que una persona en particular sea la
ganadora.

Ahora, centrémonos en lo que vinimos

¡Finalmente ha llegado el momento de anunciar al

ganador! Para recordar, los requisitos eran etiquetar a
un amigo o amiga y que ambos siguieran a las cuentas
mimbral_cl y einhellchile. Además, se solicitaba que
la persona subiera una historia del post. En caso de no
cumplirse con estos requisitos, contaremos con un
suplente.

El 1er ganador es merand_1974. Ahora verificaremos

que nos sigue y que compartió el post del concurso
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El gan

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