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CLÍNICA Y LABORATORIO
OBSERVACIONES

SÍNDROME DE CUSHING CON INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA POR

TRATAMIENTO CONCOMITANTE CON RITONAVIR Y FLUTICASONA

SUSAN R. JOHNSON, MS, ARNP-C, ALICIA A. MARION, MS, ARNP, TERI VRCHOTICKY, PHARMD, PATRICIA J. EMMANUEL, MD, Y
DR. JORGE LUJÁN-ZILBERMANN, MS

Presentamos 2 casos de síndrome de Cushing con insuficiencia suprarrenal secundaria por el uso concomitante de
ritonavir y corticosteroides inhalados en niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Estos casos ponen de
relieve la necesidad de una consideración especial cuando se indica el tratamiento con un corticosteroide inhalado/intranasal en
niños que reciben terapia antirretroviral. (J Pediatr 2006;148:386-8)

R
El itonavir (RTV), un inhibidor de la proteasa (IP) utilizado frecuentemente en el tratamiento de la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), es un potente inhibidor del sistema enzimático del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esta
actividad inhibidora ha llevado al uso de RTV con otros IP con el objetivo de aumentar los niveles plasmáticos de los agentes
coadministrados. Ventajas de esta combinación de fármacos
entre los que se incluyen la reducción de la carga de comprimidos, una dosificación menos frecuente y un mayor cumplimiento por
parte del paciente. Lamentablemente, la inhibición del CYP3A4 por el RTV también aumenta el riesgo de interacciones
farmacológicas y acontecimientos adversos. Presentamos 2 casos pediátricos de síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal
secundaria asociados a la administración conjunta de lopinavir (LPV)/RTV y corticosteroides inhalados (CSI).

CASO UNO
Una niña de 12 años, hospitalizada por neumonía por Pneumocystis jiroveci (NPC), fue diagnosticada posteriormente de
VIH adquirido perinatalmente. Sus antecedentes médicos incluían asma, tratada con fluticasona/salmeterol inhalado 100 µg/50
µg dos veces al día (BID) durante al menos 1 año antes de la presentación. Durante su hospitalización de 3 semanas, se le
administró dexamet- asona intravenosa durante un total de 13 días (4 mg intravenosos cada 6 horas y luego retirados a lo largo
de 7 días) como parte del tratamiento de su PCP.
Una semana después del ingreso, se inició la terapia antirretroviral (TAR) con lamivudina 150 mg/zidovudina 300 mg
BID y LPV 266mg/RTV 67mg BID. Dos días después se añadió fluconazol diario (400 mg el día 1, y luego 200 mg po QD) a
la pauta debido a una candidiasis oral. El paciente fue dado de alta con el mismo tratamiento antirretroviral,
fluticasona/salmeterol 250 µg/50 µg BID, albuterol, montelukast, fluconazol,
azitromicina y cotrimoxazol. En el momento del alta hospitalaria su peso era de 40,3 kg.
Se produjo un rápido aumento de peso mientras se mantenía al paciente con fluticasona/
salmeterol 250 µg/50 µg BID o 500 µg/50 µg BID dosificados según los síntomas de Ver editorial, p 294, y
asma (Figura). Se volvió cada vez más cushingoide, con aumento del perímetro
artículo relacionado,
abdominal, estrías marcadas e hirsutismo. Durante este tiempo, recibió un tratamiento de
5 días con prednisolona debido al mal control de los síntomas asmáticos. p 389
Debido a la preocupación por su aspecto, se obtuvo un nivel de cortisol en suero
aleatorio y un nivel de cortisol libre en orina de 24 horas. Ambos niveles eran De la División de Enfermedades
Infecciosas, Departamento de
indetectables (<0,5 µg/dL a las 2:30 PM [valor normal de 3 a 5 PM: 3-17 µg/dL] y Pediatría, Facultad de Medicina de la
<1,0 µg/L [valor normal de 4 a 50 µg], respectivamente). Estos niveles se obtuvieron 2 Universidad del Sur de Florida y
Departamento de Farmacia, All Children's
semanas después de la interrupción del fluconazol. Seis semanas después, el peso de la Hos- pital, San Petersburgo, Florida.
paciente alcanzó los 55 kg. Se realizó un diagnóstico de síndrome de Cushing e Presentado para su publicación el 13 de
insuficiencia suprarrenal secundaria cuando su cortisol sérico volvió a ser <0,5 µg/dL, y julio de 2005; última revisión recibida el 15
de septiembre de 2005; aceptado
la adrenocorticotropina (ACTH) fue <5 pg/mL. 18 de noviembre de 2005.
Solicitud de reimpresión: Susan Johnson,
ARNP-C, Division of Infectious Diseases,
Depart- ment of Pediatrics, University of
South Flor- ida College of Medicine, 17
Davis Blvd,
ACTH Hormona VIH Virus de la inmunodeficiencia Suite 313, Tampa, FL 33606. Correo
adrenocorticotrópica ARTATerapia humana electrónico: sjohnso2@hsc.usf.edu.
antirretroviral ICS Corticosteroides inhalados 0022-3476/$ - véase el anverso
BID Dos veces al día LPV Lopinavir
Copyright © 2006 Elsevier Inc. Todos
CYP 3A4 Sistema enzimático del citocromo P450 PCP Neumonía por Pneumocystis
los derechos reservados.
3A4 EFV Efavirenz jiroveci PI Inhibidor de la proteasa
HCRT Terapia de sustitución con RTV Ritonavir 10.1016/j.jpeds.2005.11.034
hidrocortisona

386
 intermitente y poliuria. Tanto los niveles de cortisol como de
ACTH en suero por la mañana estaban por debajo del nivel
de detección en <0,40
Síndrome de Cushing con insuficiencia suprarrenal secundaria

Figura. Cronología: Caso 1. Cort., cortisol sérico; EFV, Efavirenz; LPV/

RTV, lopinavir/ritonavir.

(valor normal <70 pg/mL). La preocupación de que

LPV/RTV estuviera aumentando los niveles sistémicos de
fluticasona motivó la sustitución por efavirenz (EFV). En las
semanas siguientes, el paciente presentó síntomas de
supresión suprarrenal, como náuseas, vómitos, diarrea, falta
de apetito, dolor epigástrico, facilidad para la aparición de
hematomas, livedo reticularis y malestar general, que se
resolvieron en un plazo de dos semanas.
3 días de tratamiento sustitutivo con hidrocortisona. Tres
semanas después (1 mes después de la interrupción de
LPV/RTV), su peso alcanzó un máximo de 56,9 kg (percentil
80th ). Tras 4 meses de tratamiento con HCRT, se le retiró la
medicación lentamente a lo largo de 8 semanas. Su cortisol y
ACTH séricos matutinos se normalizaron (11,6 µg/dL y
51 µg/mL, respectivamente) 6 meses después de la
interrupción de LPV/RTV. Se produjo una pérdida de peso
gradual, y su peso actual es de 48 kg (percentil 40 para la
edad).

CASO DOS
Una mujer de 15 años con VIH adquirido
perinatalmente se sometió a un cambio de TAR de
didanosina, estavudina y EFV a LPV 399 mg/RTV 100 mg
BID, lamivudina 150 mg BID y abacavir 300 mg BID
debido a una trombocitopenia grave y al fracaso en el control
de la carga viral. Había seguido tomando
fluticasona/salmeterol 500 µg/50 µg BID durante al menos
1 año como tratamiento para su asma/bronquiectasia antes
del cambio de TAR. Seis semanas más tarde, se le administró
un tratamiento de 10 días con prednisona (20 mg po TID)
debido a una trombocitopenia refractaria, que se fue retirando
lentamente a lo largo de 12 días.
Se observó que la paciente había aumentado 4,5 kg con
respecto al peso basal (47 kg) durante las 13 semanas iniciales
con la nueva pauta. Fluticasona/salmeterol se redujo en ese
momento a 250 µg/50 µg y de nuevo 6 semanas después a
100 µg/50 µg BID, cuando su peso había aumentado otros
2,5 kg. Un mes después, su peso se estabilizó. A pesar de ello
y del importante destete de fluticasona/salmeterol, la paciente
presentó desarrollo de facies cushingoide, estrías múltiples,
adiposidad central e hirsutismo. Además, experimentó tetania
µg/dL (valor normal de 5 a 18 µg/dL) y <2 µg/mL (valor
normal de 9 a 52 µg/mL), respectivamente, apoyando el
diagnóstico de síndrome de Cushing con supresión
suprarrenal. Dos meses y medio después de la disminución
de fluticasona/salmeterol a 100 µg/50 µg BID, cesó el
aumento de peso y el cor- tisol sérico matutino se normalizó
(9,19 µg/dL). Su asma permaneció estable, la tetania
intermitente y la poliuria se resolvieron, y nunca precisó
HCRT.
DEBATE
Los corticosteroides inhalados (CSI) se consideran el
tratamiento de primera línea para el asma persistente. Existe
un menor potencial de efectos adversos en comparación con
las vías orales/intravenosas debido a su menor
biodisponibilidad sistémica. Aunque los CSI se dirigen a los
pulmones, una parte llega a la circulación sistémica. La
absorción sistémica es variable y depende de la dosis, la
potencia, la afinidad del sitio de unión, la deposición en la
orofaringe, la absorción en los pulmones y la velocidad de
eliminación.
Las propiedades farmacocinéticas de la fluticasona la
hacen ideal para la terapia inhalatoria. Es el ICS más
potente y tiene la mayor afinidad por el receptor humano de
glucocorticoides, lo que permite utilizar una dosis más baja
sin disminuir la eficacia. La biodisponibilidad oral de la
fluticasona es baja, lo que disminuye el riesgo de efectos
sistémicos. Los niveles sistémicos de los ICS dependen del
grado de metabolismo en el hígado tras la absorción
gastrointestinal antes de alcanzar la circulación sistémica
(metabolismo de primer paso), así como de la absorción
directa desde el pulmón.
De la terapia concomitante con ritonavir y fluticasona
La mayoría de las dosis de CSI administradas se
depositan en la orofaringe y se tragan. La fluticasona tiene
una biodisponibilidad oral <1%, ya que sufre un amplio
metabolismo de primer paso a través del CYP 3A4. Por
último, la fluticasona es muy lipofílica, lo que aumenta la
exposición pulmonar, prolonga el tiempo de absorción
sistémica y da lugar a una semivida de eliminación más larga.
Esto explica las dosis significativamente más bajas necesarias
para producir una supresión suprarrenal equivalente en
comparación con otros ICS.1 Aun así, las dosis altas estándar
de CSI (≤1500 µg/día en adultos y
≤400 µg/d en niños) para el tratamiento del asma persistente
tienen escasos efectos sobre la función suprarrenal
hipofisaria.2 Los niveles sistémicos de fluticasona aumentan
cuando se administra conjuntamente con RTV.3,4 El principal
mecanismo de esta interacción farmacológica es la inhibición
del CYP 3A4 por el RTV. La biodisponibilidad de la
fluticasona aumenta, ya que el CYP 3A4 no inactiva la
proporción ingerida antes de alcanzar la circulación sistémica.
Se han descrito doce casos adultos (11 varones y 1
mujer) de síndrome de Cushing con supresión suprarrenal
secundaria asociada a la administración conjunta de RTV
(100-600 mg BID) y dosis recomendadas de fluticasona
intranasal o inhalada.3-9 En muchos de los casos, la presencia
de lipodistrofia, comúnmente asociada al tratamiento
antirretroviral prolongado, puede haber contribuido a retrasar
la identificación del síndrome de Cushing. El síndrome de
Cushing y la supresión suprarrenal se resolvieron tras la
interrupción o la reducción significativa de la fluticasona, o
tras la interrupción del RTV. En caso de interrupción del
RTV, se sustituyó por un inhibidor de la transcriptasa inversa
no nucleósido. A un paciente se le cambió la fluticasona por
un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.
387
sona a budesonida y siguieron mostrando supresión
suprarrenal 12 meses después. Los investigadores plantearon
la hipótesis de que esto se debía a que otros ICS tenían
interacciones similares con RTV.10 Tras su comercialización,
la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.
emitió una advertencia de seguridad contra la administración
conjunta de RTV y fluticasona, a menos que el beneficio
potencial para el paciente supere el riesgo de efectos
secundarios corticoesteroides sistémicos.11
Presentamos 2 casos pediátricos de síndrome de
Cushing con supresión suprarrenal secundaria asociada a la
administración conjunta de LPV/RTV y fluticasona. Aunque
en ambos casos de síndrome de Cushing con supresión
suprarrenal secundaria se administraron corticosteroides
sistémicos, es poco probable que la corta duración del
tratamiento (≤3 semanas) explique la prolongación de los
síntomas y la supresión suprarrenal. La supresión suprarrenal
tras la administración de corticosteroides sistémicos puede ser
prolongada (de 9 a 12 meses), pero normalmente sólo dura
unos pocos días tras ciclos más cortos de ≤40 mg de
prednisolona o su equivalente.12 En el caso uno, el paciente
también recibió fluconazol durante un total de 43 días, que a
dosis elevadas puede inhibir el CYP 3A4. Sin embargo, el
fluconazol se utilizó a dosis estándar y no se administró
durante el periodo de mayor aumento de peso ni durante el
tiempo de recogida de los niveles de cortisol y ACTH. Por lo
tanto, los posibles efectos adicionales del fluconazol sobre el
CYP 3A4 serían mínimos.
Es frecuente que los pacientes pediátricos con VIH
presenten afecciones pulmonares concomitantes para las que
pueden estar indicados los CSI. Muchos de estos pacientes
también tomarán RTV como parte del TAR. Es imperativo
que los médicos que atienden a estos pacientes sean
conscientes de las posibles interacciones farmacológicas entre
los CSI y el RTV. Además, deben planificarse planes de
seguimiento específicos y alteraciones del tratamiento si se
produce una insuficiencia suprarrenal.
Debe evitarse la combinación de fluticasona y RTV y
debe considerarse el uso de un agente antirretroviral
alternativo o un ICS (p. ej., budesonida, beclometasona). Se
debe hacer hincapié en el enjuague bucal adecuado en todos
los pacientes que toman CSI para minimizar la absorción
desde la orofaringe. Las pruebas de función pulmonar y los
síntomas de asma deben evaluarse con frecuencia para
garantizar la utilización de la dosis eficaz más baja de CSI.
Los pacientes en tratamiento concomitante con CSI y RTV
requieren una estrecha vigilancia para detectar signos y
síntomas de insuficiencia suprarrenal.
insuficiencia. Debe prestarse especial atención a los pacientes
que parecen tener lipodistrofia, ya que algunos hallazgos
pueden simular rasgos cushingoides. El aumento rápido de
peso, el hirsutismo y la aparición de estrías deben hacer
pensar en una posible insuficiencia suprarrenal.
Nos gustaría dar las gracias a Janet Sullivan, AuD, por su ayuda
con la figura.
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