UNIVERSIDAD PARTICULAR
DE
CHICLAYO
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
Trabajo de investigación
Farmacogénetica
Integrantes: Calderón cabrera Fernando Miguel
Docente:
Asignatura: Farmacología Básica
Año: 2020
INDICE
Presentación…………………………………..pág. 01
Introducción……………………………………pág. 03
Objetivos….……………………………………pág. 04
INTRODUCCIÓN
Uno de los principales problemas al que se enfrenta la farmacología
clínica es la gran variabilidad interindividual que existe en la
respuesta a los medicamentos, tanto en lo referente a la efectividad
como a la toxicidad, de forma que diferentes pacientes responden
de forma dispar a la misma medicación. Esto es debido a factores
genéticos y no genéticos. La expresión de los genes, más que la
propia dotación génica, y los polimorfismos existentes en ellos es lo
que explica y condiciona, al menos en parte, estas diferencias. La
investigación de variables que nos permitan determinar,
previamente al inicio de tratamiento con un agente farmacológico, el
grado de respuesta debe de ser un objetivo prioritario en la
medicina actual. La farmacogenética ha abierto un nuevo horizonte
en esta dirección y el dermatólogo no debería ser ajeno a esta
situación.
Objetivo
Optimizar los tratamientos farmacológicos que se la dan a cada paciente, la
optimización ocurre a partir del esclarecimiento de los distintos genes que
codifican a enzimas que intervienen en el metabolismo de los fármacos, así
mismo, prevenir la toxicidad y/o la ineficacia terapéutica de una terapia
farmacológica.
Historia de la Farmacogénetica o Farmacogenómica
En 1909, Garrod, fundador de la bioquímica genética, fue el primero en
proponer que las variaciones en el metabolismo eran características que se
heredaban a los descendientes. En 1940, se definió por Ford el
polimorfismo genético, definición que sería en 1971 modificada por Cavalli y
Bodmer.
Motulsky, en 1957, enfatizó que ciertas reacciones adversas pueden ser
causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que están
genéticamente determinadas. Así mismo, en 1959 Frederich Vogel usó por
primera vez el término farmacogenética, para designar el estudio del papel
que juega la variación de los genes individuales en la respuesta a los
medicamentos. Esto solía denominarse idiosincrasia, a medicamentos
como anestésicos, opiáceos, quimioterápicos, anticancerígenos, etc.
En 1962, Kallow escribió la primera monografía sobre esta disciplina.
El campo de la farmacogenética cobra interés en los setenta, cuando Vesell
en 1973 demuestran que el metabolismo de varios fármacos en gemelos
idénticos es menos cambiante que en gemelos no idénticos. En 1986 Vogel
y Motulsky, y Meyer en 1991, contribuyeron a distinguir entre los fenotipos
raros y comunes. En 1998 apareció el término farmacogenómica.
En el 2003, se consiguió secuenciar por completo el código genético
humano. Esto ha supuesto una gran revolución para el campo de la
farmacogenética y farmacogenómica. Así, se podrán establecer las
relaciones de secuencia (genes) con determinadas enfermedades. Con
esta nueva información, se ha averiguado que el genoma de dos personas
distintas difiere en sólo un 0,1%, portando un 99% de las bases iguales en
todo el ADN.
Recientemente, el desarrollo de la bioinformática (integración de la biología
molecular y las técnicas informáticas) es una ciencia imprescindible para el
desarrollo de la farmacogenética y farmacogenómica.
Farmacogenética
La farmacogénetica es una disciplina científica que estudia las variantes
genéticas de los individuos y como estas afectan a las respuestas a los
distintos fármacos. Con el análisis del 0,1% de ADN distinto entre humanos, se
podrá conocer la posible relación entre determinadas áreas del genoma y la
predisposición genética a padecer determinadas enfermedades, así como
identificar mutaciones, pudiéndose explicar entonces, las diferentes respuestas
que muestran los organismos antes la misma enfermedad e idénticos
tratamientos.
La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado
medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético,
que se produce por la variación en la secuencia de ADN y se define como una
característica mendeliana que se expresa en la población en al menos dos
fenotipos, donde ninguno de ellos es raro y, además ninguno de ellos ocurre
con una frecuencia menos del 1-2%. Los polimorfismos pueden ser de varios
tipos:
Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se
conoce como SNP (Polimorfismo de un nucleótido).
Por inserción o deleción de una base en el ADN.
Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número de
cientos a miles.
Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases,
constituyendo los microsatélites.
Enzimas metabolizadoras de fármacos
Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los polimorfismos
genéticos por la observación del fenotipo o el genotipo.
El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de
fármacos se realiza mediante un análisis indirecto de la variación genética,
examinando la capacidad metabólica individual. Con este método se procede a
la administración de un medicamento, se determinan los metabolitos para
examinar de forma bioquímica las variaciones farmacogenéticas y poder
clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultrarrápido.
Las desventajas de aquel sistema incluyen:
Especificidad limitada de las drogas "sondas".
Efectos potenciales adversos de la administración de la droga "sonda".
El hecho de que el fenotipo puede estar influido por varios factores
como, otras drogas que se administran concurrentemente, alteraciones
en los niveles hormonales y enfermedades.
El estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la variación
genética examinando el ácido desoxirribonucleico (ADN). Algunas de las
ventajas de los estudios moleculares son:
Determinación directa de la información genética.
No está influenciado por la administración concurrente de droga,
alteraciones en los niveles hormonales y enfermedades.
Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de drogas
¨sondas¨.
Por tanto, tras la administración de un fármaco, el organismo humano procede
a su eliminación bien por excreción sin modificación alguna del mismo, o bien
tras un proceso previo de biotransformación, con la formación de metabolitos,
que podrán ser activos o inactivos.
Para llevar a cabo este proceso, existen más de 30 familias de enzimas
metabolizadoras, en las que el polimorfismo genético constituye casi por regla
general los cambios funcionales en la proteína codificada. Así encontraremos
individuos con fenotipo de:
Metabolizadores lentos. La enzima codificada carece de actividad.
Metabolizadores normales. Son portadores de al menos una copia
del gen activo.
Metabolizadores rápidos. Tienen duplicado el gen activo.
Metabolizadores ultrarrápidos. Tienen multiplicado el gen activo.
Las reacciones que sufren los fármacos durante su metabolismo se encuentran
divididas en dos fases:
Las reacciones de fase I. Son aquellas en las cuales las enzimas que
participan causan un cambio en la molécula del fármaco. Por ejemplo
reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis, estas incluyen a las
reductasas, oxidasas e hidrolasas
Las reacciones de fase II. Las cuales comprenden todas las enzimas
que son transferasas ya que transfieren grupos como sulfatos, glutation,
aminoácidos y metilos a los fármacos que han sido metabolizados por
enzimas de fase I. Estas enzimas llevan a cabo reacciones de unión, en las
cuales hay formación de un metabolito producido en la reacción de fase I.
Enzimas Citocromo P450
Representan una superfamilia de enzimas metabolizadoras de drogas que se
encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos que ninguna otra
familia de enzimas. Un miembro de esta familia, el citocromo P4502D6
(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado
entre las enzimas citocromo, y representa la primera enzima metabolizadora de
drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular. Es al principal
catalizador en la biotrasnsformación de un gran número de agentes terpéuticos,
entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de
enfermedades psiquiátricas, neurológicas y cardiovasculares. En la actualidad,
más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos.
Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 20-50 mg de nortriptilina
es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6, y sin embargo, un
metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más
de 500 mg al día.
Enzimas glutation S-Transferasas(GST)
El glutation se une a muchos xenobióticos (compuestos sintetizados por el
hombre en el laboratorio), lo cual incluye medicamentos cuyos metabolitos
oxidativos son dañinos. Dicha unión, generalmente inactiva estos metabolitos
reactivos. Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas
glutation S-transferasas humanas. Los genes que codifican estas enzimas son
altamente polimórficos. Numerosos asocian los polimorfismos en los genes
glutation S-transferasa a la eficacia o toxicidad en la quimioterapia del cáncer.
En pacientes con cáncer de mama, la deleción del gen GST-M1 o el gen GST-
T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando
ambos genes están delecionados.
Enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT)
El polimorfismo genético en esta enzima constituye uno de los ejemplos mejor
desarrollados de la farmacogenética clínica. Es una enzima citosolica que
cataliza la metilación de los compuestos sulfidrilos heterocíclicos y aromáticos,
incluyendo agentes tiopurínicos azatioprina, mecaptopurina y tioguanina. Estas
drogas, se usan como antineoplásicos (sustancias que impiden el desarrollo,
crecimiento o proliferación de células tumorales malignas) e inmunosupresores
en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda,
enfermedades reumáticas y en el trasplante de órganos sólidos (ciclosporina).
El principal mecanismo de toxicidad de estos fármacos es por la vía de
incorporación de nucleótidos tioguaninas en el ADN. La actividad de esta
enzima es variable y polimórfica, ya que según estudios recientes, cerca del
90% tienen alta actividad, el 10% actividad intermedia, y aproximadamente un
0,3% una baja o nula actividad enzimática, en los cuales se han observado
toxicidad severa e incluso la muerte en pacientes que fueron tratados con
drogas tiopurínicas. Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) están
involucrados en el 95% de los casos de actividad enzimática baja o intermedia.
Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblástica aguda
encontró que los pacientes homocigóticos para variantes alélicas mutadas
toleraban dosis completas de la droga por solo el 7% de las semanas previstas
en el tratamiento, mientras que los heterocigotos las toleraban por el 65% de
las semanas y los pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84%.
Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento
con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76% en los
individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y homocigóticos mutados
respectivamente.
Farmacogenética del transporte de fármacos
El papel que juegan los transportadores en los procesos de absorción,
distribución y excreción de los medicamentos es esencial.
La mayoría de las drogas son transportadas por unos transportadores que
actúan como una bomba de ATP que consume energía y cuya misión es la de
exportar al sustrato correspondiente desde el interior al exterior de las células,
constituyendo la superfamilia de transportadores conocidos
como transportadores ABC. El más estudiado es la glucoproteína-P, codificada
por el gen ABCB1 (también conocido como MDR1), cuya expresión en varios
tejidos normales sugiere su importante papel en la excreción de metabolitos a
la orina, bilis y luz intestinal, mientras que en la barrera hematoencefálica limita
la acumulación de varias drogas en el cerebro. Polimorfismos en el gen que
codifica para los transportadores se asocian a modificaciones en la
concentración de los fármacos y causan desde efectos indeseables a falta de
acción terapéutica.
Farmacogenética de los receptores de fármacos
Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir físicamente a sus
blancos de acción: sus receptores o bien las proteínas involucradas en la
respuesta farmacológica. Los genes involucrados en este proceso,
polimorfismos en esos receptores, también determina las diferencias
individuales en la respuesta farmacológica.
Aplicabilidad de las pruebas farmacogenéticas
Es importante conocer por tanto el diagnóstico molecular de una enfermedad y
que éste se convierta en parte de las pruebas rutinarias de laboratorio para
médicos y farmaceúticos, entre otros, los cuales puedan así seleccionar los
medicamentos y dosis de cada paciente.
Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de terapia
Terapias a largo plazo, antes de que su eficacia esté evaluada.
Terapias muy caras.
Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cáncer, para las
cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles.
Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un efecto
adverso.
Beneficios de la farmacogenética
Posibilita el diseño de fármacos dirigidos específicamente contra una
determinada enfermedad, maximizando no sólo sus efectos terapéuticos
sino también disminuyendo el daño a los tejidos o células sanas.
Reemplazaría el clásico esquema terapéutico basado en el método
del ensayo-error, por un tratamiento que contemple el perfil genético del
paciente utilizando la droga correcta desde el inicio del mismo.
Un beneficio secundario es la reducción de los costos del sistema de
salud, ya que permitiría reducir tanto la duración de los tratamientos como
el número de medicaciones alternativas utilizadas hasta lograr el efecto
deseado por una determinada enfermedad. Permitiría el ahorro de fuertes
sumas de dinero a la industria farmacéutica.
Se plantea además el uso de vacunas preparadas con ADN o ARN con
el mismo objetivo que las vacunas tradicionales, activar el sistema inmune,
pero sin el riesgo de causar infecciones.
Tarjeta farmacogenética
Ha llegado al mercado la primera tarjeta farmacogenética, con un dispositivo de
bolsillo con el perfil genético de respuesta individual a los fármacos. La tarjeta
permite al paciente titular compartir su información con todos los profesionales
en la medicina, para determinar la prescripción de fármacos más adecuada.
Los datos que contendrá la tarjeta se determinarán en función de los resultados
de un sencillo test genético, obtenido a partir de sangre o de epitelio bucal del
individuo. La famacogenética ofrece una alternativa a la única vía existente
para saber la eficacia de un fármaco en un paciente: el método de ensayo-
error.
Es una tarjeta diseñada por científicos españoles y recién lanzada al mercando,
con un precio medio de entre 200 y 300 euros, lleva insertado un listado de los
medicamentos más aconsejables para su titular, de acuerdo a un análisis
individual de aquellos genes implicados en el metabolismo de los fármacos.
Este novedoso dispositivo, que físicamente es como una tarjeta de crédito,
permite a cada uno de sus titulares transportar de forma cómoda y sencilla su
información. La información de esta tarjeta se obtiene a través de un sencillo
test genético realizado a partir de sangre o epitelio bucal del individuo. A través
de esta prueba se analizaran los genes implicados en el metabolismo de los
fármacos y se definirá una lista de los medicamentos más aconsejables para
el paciente.
Se estima que este avance contribuirá a reducir el 40% del gasto en
medicamentos.
Referencias:
Weinshilboum RM, Wang L (2006). «Pharmacogenetics and pharmacogenomics: development,
science, and translation». Annu Rev Genomics Hum Genet 7: 223-45.
Tsai YJ, Hoyme HE (2002). «Pharmacogenomics: the future of drug therapy.»
