28 Diuréticos

APUNTES DE FARMACOLOGIA CLINICA
INTRODUCCION
El organismo mantiene el volumen y composición de los líquidos corporales mediante un
complejo mecanismo homeostático en el que intervienen todos los órganos, aparatos y
sistemas del cuerpo; de los cuales la función renal es de primordial importancia para:
1) regulación del volumen y composición química del líquido extracelular, y
2) ayudar a mantener el balance ácido / básico, y
3) Eliminación, mediante el proceso de excreción, los compuestos derivados del
metabolismo intermedio de los nutrientes, tales como la urea, el ácido úrico y la creatinina.
La unidad anatómica y funcional del riñón es la nefrona; constituida1 básicamente por el
glomérulo, el aparato yuxtaglomerular, los túbulos proximal y distal, los túbulos colectores y
el asa de Henle.
Glomérulo.- Es una estructura formada por un haz de capilares aglomerados en una
dilatación del extremo inicial del túbulo proximal, que le forma una cápsula que rodea a los
capilares; éstos reciben sangre de la arteriola aferente que a su vez proviene de la arteria
arcuata, la sangre sale del glomérulo por la arteriola eferente hacia un sistema de capilares
peritubulares y finalmente se une a la vena arcuata.
El sistema vascular de las nefronas forma dos patrones principales dependiendo de su
situación: en las nefronas corticales las arteriolas eferentes glomerulares, se vacían en una
segunda red capilar cortical que rodea al túbulo proximal y al asa de Henle de otras
nefronas, antes de unirse a las venas.
En las nefronas yuxtaglomerulares, el patrón vascular es diferente porque las arteriolas
eferentes forman haces de vasos que llegan a la médula hasta la porción delgada del asa
de Henle, en su trayecto forman asas a distintas alturas, la vasa recta, los cuales intervienen
en el mecanismo de concentración del riñón; el glomérulo filtra la sangre de los capilares
hacia el espacio de Bowman y, gracias a la presión sanguínea, el filtrado cruza tres capas
vasculares: el endotelio vascular, la membrana basal y las células epiteliales. En el filtrado
se encuentran todos los constituyentes del plasma, excepto las proteínas y otras sustancias
de alto peso molecular; así, la sangre que llega a los capilares peritubulares muestra una
gran presión oncótica.
Aparato Yuxtaglomerular.- Es un órgano formado por tres elementos: mácula densa,
células mesangiales y células granulares. La mácula densa es una hilera de células cúbicas
compactas situadas en la porción final de la rama ascendente gruesa del túbulo distal que
hace contacto con las arteriolas del glomérulo; las células mesangiales parecen ser medios
de sostén para las células granulares2 las cuales contienen gránulos secretores con renina3.
El aparato yuxtaglomerular detecta la concentración de sodio y el flujo de líquido tubular que
inician una señal para que las arteriolas alteren el flujo sanguíneo y la velocidad de filtración
en el glomérulo.
1
Kris W and Bankir L A; standar nomenclature for structures of the kidney. Am. J. Phisiol., 254:F1-F8; 1988
2
Las células granulares (células YG) situadas en las paredes de las arteriolas aferentes y eferentes del glomérulo.
3
La renina es una enzima proteolítica que actúa sobre el angiotensinógeno para producir
angiotensina I
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Este mecanismo forma parte del control de retroalimentación glomérulo / tubular4,
relacionado con otros factores extrínsecos hormonales y simpáticos que influyen en el
funcionamiento renal: aldosterona, péptido natriurético atrial, prostaglandinas, H.A.D.,
bradicinina y 5-HT.
Túbulos Renales.- Están formados por un epitelio cuyas células están rodeadas en la
superficie luminal, por una porción engrosada de la membrana que les forma una unión
estrecha con otras células vecinas y separa el espacio extracelular de la luz tubular. El
movimiento de agua y electrólitos puede efectuarse a través de las células (vía celular) o a
través de la unión estrecha o “zonula ocludens” (vía paracelular).
La permeabilidad del epitelio en varias porciones de los túbulos influye en la función de la
nefrona: en el túbulo contorneado proximal el epitelio es muy permeable 5 y esta formado por
células grandes con una membrana basal amplia (membrana basolateral), una superficie
apical o luminal cubierta de microvellosidades y la superficie restante, alrededor, con
grandes pliegues; la unión estrecha es permeable a iones y agua, permite el flujo en ambas
direcciones pero la resorción del filtrado se efectúa principalmente mediante transporte
activo en la membrana basolateral, donde se encuentra una (Na +/K+ATPasa). El agua es
reabsorbida como resultado de la fuerza osmótica generada por la resorción de solutos y
por la presión osmótica de los capilares peritubulares. El movimiento de electrólitos,
principalmente del sodio hacia la célula, está acoplado a otros solutos por medio de
“simportes”6.
Asa de Henle.- es la porción de los túbulos formada por el túbulo recto proximal, las
ramas delgadas descendente y ascendente del túbulo intermedio, las ramas ascendentes
gruesas medular y cortical y el segmento postmacular del túbulo recto distal 7. Influye en la
regulación de la osmolaridad del líquido extracelular, posee diferentes tipos de endotelio y
por lo mismo, su permeabilidad varía, no solo por los tipos de células que lo forman, sino
por la osmolaridad del líquido peritubular y del plasma que circula por los capilares
peritubulares.
Túbulo Distal.- En esta porción de la nefrona el epitelio es casi impermeable al agua y
electrólitos por lo que el control de la reabsorción de iones se efectúa por medio de un
simporte de Na+- Cl- en la porción contorneada distal de la parte final de los túbulos distales
y en los túbulos colectores; la resorción se efectúa por canales de sodio en la membrana
basal y una bomba de Na+- K+ en la membrana basolateral.
La reabsorción de agua y iones puede ser regulada por hormonas: la aldosterona
promueve la reabsorción de sodio y la excreción de potasio, la HAD (AVP) 8 promueve la
reabsorción de agua aumentando la permeabilidad de los túbulos distal y colector mediante
la activación de receptores V2 que incrementan el número de canales de agua en la
membrana apical.
4
Como se verá más adelante, algunos diuréticos son capaces de modificar este mecanismo.
5
El péptido natriurético atrial reduce la absorción de sodio y agua en el túbulo proximal.
6
En un “simporte” el transporte de una sustancia esta acoplada a otra: (co-transporte); ambas son transportadas en la misma dirección a
través de la membrana celular. En un “antiporte” dos sustancias son intercambiadas a través de la membrana celular.
7
ver Bases Farmacológicas de la Terapéutica de Goodman y Gilman; Sección V, Cap 29, pag. 276, fig. 29-1
8
A la hormona antidiurética también se le conoce como: arginina-vaso-presina (AVP)
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DIURETICOS
Los diuréticos se describían de acuerdo a sus características más notorias tales como el
sitio de acción, eficacia, efectos clínicos, estructura química y acciones parecidas a otros
diuréticos; pero poco a poco se han encontrado y aclarado los Mecanismos de acción y éste
es el criterio que se emplea ahora para clasificarlos, así, se han establecido seis clases de
diuréticos:
CLASIFICACION DE LOS D I U R E T I C O S.
Mecanismo de Acción Compuestos Principales.
1. - Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica acetazolamida
diclorfenamida
matazolamida
2. - Diuréticos Osmóticos manitol, urea, glicerina
isosorbide
3. - Inhibidores del Simporte de Na+-Cl- hidroclorotiazida
clorotiazida, politiazida
indapamida, metazalona,
quinetazona, clorotalidona
4. - Inhibidores del Simporte de Na+-K+2Cl- furosemida, bumetamida,
ácido etacrínico, torcemida,
azosemida, mezolamida,
piretamida, tripamida,
5. - Inhibidores de los Canales de Sodio amilorida, triamtereno
6. - Antagonistas de los Receptores de espironolactona
Mineralocorticoides canrenona.
PERFIL FARMACOLOGICO DE LOS DIURETICOS PROTOTIPO
1. - INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA (I.A.C.)

El descubrimiento de las sulfanilamidas y su empleo como agentes antimicrobianos
(Domagk9 y Tréfoüel10) permitieron el desarrollo de nuevos medicamentos al conocer sus
efectos colaterales; así, se sabía que la sulfanilamida producía acidosis metabólica
(Southwort, 1937), aumento ligero del pH urinario al inhibir a la Anhidrasa Carbónica
(A.C.)11-12, así como la excreción de sodio y un aumento del volumen urinario (Schwartz,
1949). Uno de esos nuevos fármacos fue la acetazolamida, sintetizada en los años 50´s,
cuya estructura química se muestra en la fig. No.---; la sustitución del grupo SO2NH2 impide
que inhiba a la A.C.
9
Domagk G demostró que un colorante nitrogenado: sulfacrisoidina (prontosil) poseía actividad antimicrobiana en las infecciones
streptocóccicas en el ratón: Ein Beitrag Chemiotherapie der bakteriellen Infektion; Deutch Med. Wschr, 61;250, 1935. Recibió
el Premio Nobel en 1939.
10
Trefoüel et al. demostraron que la actividad in vivo del prontosil se debe a que produce un metabolito activo: la sulfanilamida:
sulfonamideC.R. Soc. Biol.(Paris) 120, 756, 1935
11
Roughton descubrió la enzima anhidrasa carbónica en los eritrocitos, a principios de los años 30´s.
12
Mann demostró la acción inhibitoria de la sulfanilamida sobre la A.C; ver: Mann H y Keillin D: Sulphanilamide as a specific
inhibitor of carbonic anhidrase; Nature (London) 146; 1940
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FARMACOLOGIA CLINICA
Farmacodinamia: Sitio y Mecanismo de Acción.- La A.C. actúa en diversos tejidos del
organismo, su papel en el transporte renal fue establecido por Maren13 en 1976; su Kd14 es
de 1X10-9 M (10nM) y cataliza la hidratación del CO2 y la deshidratación del H2CO3, como se
muestra enseguida:
H2O + CO2  H2CO3  HCO3- + H+
La A.C. se localiza en las membranas luminal y basolateral, así como en el citoplasma de
las células endoteliales de los túbulos proximales; éstos constituyen el sitio de acción
primario de la enzima, la cual participa en la resorción de NaHCO 3 y en la secreción de H+.
Los túbulos colectores son el sitio de acción secundario.
Cuando la bomba de sodio (ATPasa Na+- K+) transporta a este catión en la membrana
basolateral, la energía del gradiente la aprovecha un antiportador (A-Na+H+) situado en la
membrana luminal para transporta protones hacia la luz tubular, intercambiándolos por
sodio. En la luz tubular el H+ reacciona con el HCO3- para formar ácido carbónico: H2CO3, el
que se descompone rápidamente en agua y bióxido de carbono por acción de la enzima; el
CO2 difunde al citoplasma donde reacciona con agua para formar H 2CO3, por acción de la
misma enzima A.C.:
[H2O + OH- + H+, y HCO3- + H+ + H2CO3 ⇒ H2O + CO2 + H2CO3]
El antiportador conserva una baja concentración de protones en la célula, de modo que el
ácido carbónico se ioniza espontáneamente creando un gradiente electroquímico para
HCO3- a través de la membrana basolateral; dicho gradiente es aprovechado por el
simportador (S-Na+-HCO3) para transportar NaHCO3 hacia el espacio intersticial, seguido
por resorción isotónica de agua, lo que concentra Cl - en la luz tubular, que difunde por la vía
paracelular gracias al gradiente de concentración, hacia el espacio intersticial.
La acetazolamida, al inhibir a la anhidrasa carbónica15 en la membrana y en el
citoplasma, suprime la resorción de bicarbonato en los túbulos proximales y disminuye la
acidez titulable en los túbulos colectores. La excreción aumentada de bicarbonato se
acompaña de mayor excreción de sodio y potasio y, al retener agua en los túbulos, aumenta
la diuresis.
Efectos en la diuresis
La inhibición de la A.C. aumenta la carga tubular de H2CO3 en aproximadamente 35% y
disminuye la eliminación de H+ y amonio; lo que eleva el pH urinario hasta 8.0 y genera
acidosis metabólica; también aumenta la concentración de Na+ y Cl- en el asa de Henle,
donde se resorben parcialmente; el efecto neto es la excreción de sodio (5%) y hasta 70%
de potasio y fosfato.
La acción autolimitada de los inhibidores de la A.C. restringe su uso porque, al aparecer
acidosis metabólica, la carga filtrada de HCO3- disminuye y se compensa la acidosis. Al
aumentar la concentración de solutos hacia la mácula densa, se produce retroalimentación
13
Maren, T.H. Relations between structure and biologcal activity of sulfonamides. Annual Rev. of Pharmacology and Toxicology.,
16 pp 309-327; 1976
14
Kd = Constante de Disociación
15
La inhibición de la A.C. es de naturaleza competitiva
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túbulo- glomerular (RTG), por lo que aumenta la resistencia arteriolar aferente y se reducen
tanto en flujo sanguíneo glomerular (FSR)como la tasa de filtración glomerular (TFG).
Otros efectos (a dosis terapéuticas)
✓ Disminuye la formación del humor acuoso al inhibir a la A.C. de los procesos ciliares y se
reduce la presión intraocular: efecto antiglaucoma; también inhibe la producción de LCR
en el plexo coroideo.
✓ Al producir acidosis metabólica asociada al aumento de la concentración de ion cloruro,
actúa directamente en el S.N.C. y produce un efecto anti- epiléptico al evitar la respuesta
neuronal a la alcalosis: tiende a hiperpolarizar y estabilizar la membrana neuronal.
Farmacocinética
Se administra por vía oral, se absorbe en el tracto gastrointestinal; la Cmax es de 2 hs,
no sufre metabolismo, se elimina por secreción tubular activa, aunque hay reabsorción
pasiva; su t es de 6 a 9 hs.
Toxicidad
✓ Con dosis altas pueden presentarse somnolencia y parestesias.
✓ la porción sulfamida de su molécula es responsable de las reacciones de
hipersensibilidad en piel, médula ósea y riñón,
✓ en los pacientes con cirrosis hepática puede causar encefalopatía al aumentar la
concentración de amoniaco sanguíneo,
✓ en pacientes con antecedentes de litiasis de vías urinarias puede originar cálculos y
cólico al aumentar el calcio urinario,
✓ La acetazolamida es teratógena en animales y no se recomienda administrarla a mujeres
embarazadas16 en el primer trimestre.
Interacciones Farmacológicas y Contraindicaciones

Administrada con fenitoína puede causar osteomalasia; interfiere la acción de la
metenamina como antiséptico urinario, con hormonas corticoesteroides aumenta la pérdida
de potasio; está contraindicada en pacientes con acidosis hiperclorémica, así como en
pacientes con hiponatremia o hipokalemia y en el síndrome de obstrucción pulmonar
crónica.
Usos terapéuticos.
Edema causado por Insuficiencia Cardiaca y en el inducido por fármacos
Glaucoma agudo de ángulo abierto
Glaucoma secundario y antes de cirugía para corregir glaucoma agudo
Epilepsia17
Mal de Montaña18
16
La FDA (Administración Federal de Drgas) en E.U. ha establecido cinco categorias para la prescripción de fármacos durante el
embarazo: A,B,C,D y X; ver: Doering P L Drug Use during pregnancy; NARD J 53-57 (sept) 1992
17
Hay riesgo de tolerancia al efecto antiepiléptico debido a que el organismo tiende a compensar la acidosis.
18
alturas mayores de los 3 000 metros sobre el nivel del mar (> de 10 000 pies)
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Parálisis Periódica Familiar
Corrección de alcalosis metabólica inducida por otros diuréticos
Cor Pulmonale Crónico
Hidrocefalia
Edema Cerebral
Miotonía Congénita
Preparados y Presentación
acetazolamida Diamox (Lederle) caja con 25 tabletas de 250 mg
acetazolamida sódica inyectable IV o IM ámpula de 500 mg
(En E.U. hay cápsulas de liberación prolongada de 500 mg)
Otros compuestos congéneres disponibles: diclorfenamida y metazolamida; ésta última
posee una t de una 14 hs, se elimina por riñón (25%) y metabolizada (75%).
2. - DIURETICOS OSMOTICOS
El aumento de la concentración plasmática de un compuesto que presente las siguientes
características: que pueda ser filtrado por el glomérulo, que sea reabsorbido poco o nada en
el túbulo renal, que no sea metabolizado y que se distribuya uniformemente en el líquido
extracelular, produce un efecto osmótico tanto a nivel del plasma como en el filtrado
glomerular y el líquido tubular. Algunos de tales compuestos se han empleado como
diuréticos porque son, relativamente inertes. Otras sustancias, tales como la glucosa y
diversos azúcares, las sales de sodio y potasio también pueden producir diuresis osmótica,
pero no son terapéuticamente útiles.
Farmacodinamia: Sitio y Mecanismo de Acción.- Los diuréticos osmóticos actúan
primariamente en el asa de Henle y secundariamente en el túbulo proximal: al expandir el
volumen en el LEC se disminuye la viscosidad sanguínea y se inhibe la liberación de renina
con la consiguiente vasodilatación, probablemente ayudada por la liberación de PG, lo que
aumenta el flujo sanguíneo renal (FSR), lo que se manifiesta con lo siguientes:
Efectos Farmacológicos:
✓ Dilatación de la arteriola aferente y aumento de la presión de los capilares glomerulares
(PCG).
✓ Disminución del tono en la médula renal, de donde se elimina NaCl y urea al pasar éstos
hacia la sangre; además; disminuye la extracción de agua desde la rama delgada
descendente y la concentración de NaCl del líquido tubular, por lo que disminuye la
resorción pasiva de NaCl al llegar el líquido tubular a la rama delgada ascendente y,
finalmente: Aumento de la excreción urinaria de Na+, K+, Mg++, Ca++, Cl-HCO3 y fosfatos.
Efectos Adversos y Tóxicos.-
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Al aumentar la osmolaridad extracelular se extrae agua del L.I.C. y se expande el
volumen del LEC, lo que puede causar: Insuficiencia Cardiaca congestiva aguda, con
edema pulmonar; hiponatremia: con cefalalgia, náusea y vómitos; la pérdida de agua más
que de electrólitos puede causar deshidratación hipertónica, que se manifiesta clínicamente
por el signo de “piel de naranja” en la piel del paciente.
Contraindicaciones y Precauciones.- Los diuréticos osmóticos están contraindicados en
pacientes con anemia por nefropatía grave, la urea puede causar trombosis o dolor al ser
inyectada por vía IV y no debe usarse en pacientes con patología hepática; el manitol y la
urea están contraindicados en la hemorragia intracraneal activa y la glicerina puede causar
hiperglucemia al ser metabolizada. En el embarazo tienen Categoría C.
Usos Terapéuticos
Manitol.- Profilaxis de Necrosis Tubular Aguda (NTA) (Los resultados favorables
publicados son de estudios no controlados). Se ha empleado con eficacia en la profixia de
NTA en pacientes ictéricos que van a ser intervenidos quirúrgicamente. Sin embargo, se
prefiere un diurético “de asa”, más que el manitol, porque convierte la NTA oligúrica en NTA
no oligúrica.
Manitol y Urea.- Se emplean en el tratamiento del síndrome de desequilibrio por diálisis:
tanto en hemodiálisis como en diálisis peritoneal. Al aumentar la osmolaridad del LEC evitan
el movimiento del agua hacia el LIC: previene la hipotensión arterial y síntomas
neurológicos tales como cefalalgia, náusea, calambres musculares, inquietud, depresión del
SNC, crisis convulsivas. Los cuatro diuréticos osmóticos19: manitol, urea, isosorbide y
glicerina se han empleado para disminuir la presión intraocular en glaucoma agudo pre y
postoperatorio y en el edema cerebral, antes y después de neurocirugía.
Manitol (Laboratorio PISA) sol. 20%, fco. con 250 ml
2. INHIBIDORES DEL SIMPORTE DE Na+Cl- (Tiazidas)
El cloruro mercurioso (calomel) un compuesto mercurial orgánico introducido por
Paracelso en el siglo XVI por su efecto diurético, fue utilizado frecuentemente durante más
de 400 años, aunque a principios del siglo XX se sustituyó el calomel por compuestos
mercuriales orgánicos20, como la meralúrida, los cuales se absorbían mejor por vía IM21 y
tenían menos efecto catártico.
En los años 30´s fue sintetizada la sulfanilamida, inhibitoria de la anhidrasa carbónica y,
durante un lapso de unos 30 años, los únicos diuréticos disponibles eran los mercuriales y la
acetazolamida. Pero, la toxicidad de los primeros y la poca eficacia de la segunda, indujeron
a la búsqueda de nuevos compuestos más potentes y eficaces y, sobre todo, menos
tóxicos; el resultado de la investigación en este campo dio como frutos la aparición de las
19
Velázquez clasifica los diuréticos osmóticos en iónicos (sales de sodio y potasio) y Nó iónicos: azúcares, urea, manitol, sorbitol e
isosorbide. Tabla 35-1, pag. 588, XVI , 1993
20
Su acción diurética fué “redescubierta” por Saxl y Heiling, citado por Vogl A. en The discovery of the organic mercurial diuretics;
Am.Heart J., 39:881-883; 1950
21
Los mercuriales orgánicos contenían 40 mg de mercurio por ml y la dosis ra 1 a 2 ml al dia; por vía IM
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tiazidas en los años 50´s. Las tiazidas no solo inhiben a la A.C. sino que producen una
mayor excreción de sodio22 independientemente de la inhibición de la enzima.
Las tiazidas son derivados de las sulfanilamidas: análogos de la 1,2,4-benzotiadiazina-
1.1-dióxido y se conocen simplemente como “tiazidas”; los compuestos más recientes son
similares y, aunque no son tiazidas, se la denomina genéricamente así. Sin embargo, todas
poseen la misma actividad farmacológica por lo que describiremos a la hidroclorotiazida
como prototipo.
Farmacodinamia: Sitio y Mecanismo de Acción.- Entre los años 1975-78 se demostró que
las tiazidas inhiben el transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal y actúan
secundariamente en el túbulo proximal. En el modelo para transporte de electrólitos en el
túbulo contorneado distal, la energía para el transporte proviene de una bomba de sodio
situada en la membrana basolateral. Un simportador (S-NaCl-) en la membrana luminal
aprovecha la energía del gradiente electroquímico para mover el Cl - hacia la célula contra su
gradiente electroquímico, una vez dentro de la célula, el cloro sale pasivamente por un canal
de cloro situado en la membrana basolateral. Las tiazidas inhiben al simportador (S-NaCl-)
probablemente al competir por el sitio de unión para el cloro.
Efectos Farmacológicos.- La tiazidas, al inhibir al simportador (S-NaCl-) aumentan la
excreción de sodio y cloro, pero su eficacia es de 5% porque el 90% de la carga filtrada se
reabsorbe antes de llegar al túbulo contorneado distal. Las tiazidas que inhiben a la A.C. 23
también producen efectos en el túbulo proximal: excreción de HCO3- y fosfatos.
Al aumentar la carga tubular de sodio hacia los túbulos colectores también aumentan la
excreción de potasio y protones; la administración aguda de tiazidas aumenta la excreción
de ácido úrico, pero la administración crónica la reduce, probablemente por el mismo
mecanismo que la furosemida (ver más adelante).
La administración crónica de tiazidas también disminuye la excreción de calcio,
probablemente por incremento de la reabsorción proximal al caer el volumen plasmático o
por acción directa de las tiazidas en el túbulo contorneado distal; también puede causar
pérdidas leves de magnesio, sobre todo en ancianos.
El segmento formado por la porción gruesa ascendente del asa de Henle y el túbulo
contorneado distal es impermeable al agua pero si se reabsorbe sodio, de esta manera se
produce una orina diluida; éste es el segmento diluyente de la nefrona; aquí, las tiazidas
disminuyen la capacidad para producir orina diluida debido a la inhibición del transporte de
sodio y cloro en el túbulo contorneado distal, sin embargo, durante la deshidratación no
alteran la capacidad renal de concentrar la orina.
Hemodinámica Renal.- Excepto en pacientes con insuficiencia renal y/o alteraciones del
agua y electrólitos, las tiazidas no alteran el flujo sanguíneo renal ni la RTG
(retroalimentación túbulo-glomerular); pero pueden reducir de manera variable la tasa de
22
Beyer K., The mechanism of action of chlorothiazide. Ann.N.Y. Acad.Sci.; 71: 363-379, 1958
23
Algunas tiazidas no inhiben a la anhidrasa carbónica.
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filtración glomerular debido a al elevación de la presión intratubular. Aumentan la excreción
de Na+, K+, Mg++, Cl- y ácido úrico24; la excreción de Ca++ es variable.
Farmacocinética.- Se anotan en la tabla los parámetros de algunos compuestos
representativos:
POTENCIA ABSORCIÓN VÍA DE
COMPUESTO RELATIVA ORAL % HS ELIMINACIÓN
clorotiazida 0.1 10 a 21 1.5 renal
hidroclorotiazida* 1.0 65 a 75 2.5 renal
clorotalidona* 1.0 60 a 70 44.0 renal 65%
bilis 10%
resto 25% ?
indapamida 20.0 > 95 % 10 a 20 metabolismo
quinetazona 1.0 ? ? ?
metolazona 10.0 aprox. 65% 4a5 renal 80%
bilis 10%
Metab. 10%
* disponibles en México
Por ser ácidos orgánicos se excretan en el túbulo proximal y el probenecid puede

competir por su transporte; como la unión a proteínas plasmáticas es distinta para cada
compuesto, esto determina cuánto contribuye la filtración glomerular a la presencia de una
tiazida en el filtrado glomerular.
Toxicidad, Efectos adversos, Contraindicaciones e Interacciones Farmacológicas.
Las tiazidas producen muchos trastornos con muy poca frecuencia, aún cuando su
empleo sea en condiciones ideales; principalmente en el sistema nervioso central, aparato
gastrointestinal, médula ósea y piel: vértigo, cefalalgia, parestesias, impotencia, disminución
de la libido, xantopsia, debilidad, anorexia, vómitos, cólicos, diarrea, estreñimiento,
colecistitis, pancreatitis, foto-sensibilidad, exantema cutáneo, calambres musculares (por
deplesión de sodio); miopía transitoria.
Sin embargo, como se menciona antes, casi todos los efectos adversos graves se
relacionan con la pérdida de agua y electrólitos: disminución del volumen extracelular,
hipotensión; así como pérdida de potasio, sodio, cloro, magnesio; elevación del calcio y del
ácido úrico en plasma, y alcalosis metabólica. Se han informado casos de hiponatremia fetal
y deben evitarse las tiazidas durante el embarazo por ser teratógenos.
Las tiazidas también producen otros trastornos tales como: reducción de la tolerancia a la
glucosa, aparentemente por reducción de la secreción de insulina y alteraciones del
metabolismo de la glucosa; se sabe que la administración de potasio simultáneamente a la
de tiazidas reduce la hiperglucemia25; también se ha observado26 que las tiazidas de corta
duración de acción producen elevación plasmática de LDL-colesterol, colesterol total y
triglicéridos.
24
En tratamientos crónicos causan hiperuricemia por retención de ácido úrico, pero solo tiene importancia en pacientes gotosos no
controlados.
25
Tannen, R. Diuretic-induced hypokalemia. Kidney Int., 28:988-1000; 1985
26
Ames, R.P. Effects of antihypertensive drugs on serum lipids and lipoproteins: I.Diuretics. Drugs 32:260-278; 1986
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Están contraindicados: en pacientes hipersensibles o con antecedentes de alergia a las
sulfamidas, en pacientes diabéticos no controlados, en las mujeres durante el embarazo 27
por ser teratogénas y pasar al producto a término.
Entre las interacciones farmacológicas se deben considerar la disminución del efecto de
anticoagulantes, uricosúricos, sulfonilureas e insulina; aumenta el efecto de los anestésicos,
diazóxido, glucósidos cardiacos, litio, vitamina D y de otros diuréticos. Los AINEs pueden
disminuir la eficacia de las tiazidas (y de otros diuréticos28), los agentes secuestradores de
ácidos biliares reducen la absorción de tiazidas y la anfotericina B y glucocorticoides
aumentan el riesgo de hipokalemia inducida por tiazidas. La administración simultanea de
quinidina con tiazidas prolonga el intervalo QT, por lo que pueden inducir taquicardia
ventricular polimorfa, que a su vez puede generar fibrilación ventricular letal, favorecida por
la hipokalemia.
Usos Terapéuticos.- La principal indicación de todos los diuréticos es el edema,
principalmente de origen cardiaco, renal o secundario a la administración de hormonas
esteroides, y corticoesteroides; casi todas la tiazidas son ineficaces cuando la TFG (tasa de
filtración glomerular) es < de 30 a 40 ml/min. (Excepto la metolazona e indapamida); en la
enfermedad hipertensiva se emplean solas o combinadas con otros antihipertensivos;
también se emplean en nefrolitiasis por calcio, osteoporosis, diabetes nefrógena29 e
intoxicación por bromuros30.
clorotalidona: Higrotón (Ciba-Geygi) envase con 30 comprimidos de 30 mg
hidroclorotiazida: Diclotride (PROSALUD, Merck Co.) envase con 30 tabletas de 25 mg
4.- INHIBIDORES DEL SIMPORTE 31 DE Na+-K+-2Cl-
Inhibidores del simporte: (S); diuréticos de asa; diuréticos de alta eficacia; diuréticos de
límite alto; furosemida, bumetamida, ac. etacrinico, piretamida.
Antes de iniciar la descripción de este grupo de diuréticos es necesario hacer una breve
relación de la evolución de los conocimientos relacionados con la resorción de iones en la
porción gruesa ascendente del asa de Henle, ya que la descripción del proceso mediante el
cual se reabsorben solutos a este nivel se ha modificado en el transcurso del tiempo: hace
unos 30 años se decía que el cloro y el sodio penetraban a la célula tubular por difusión
pasiva a través de la membrana luminal, éste era expulsado activamente por una “bomba de
sodio” y el cloro le seguía pasivamente gracias a un gradiente de concentración.
27
Se han reportado disturbios electrolíticos y trombocitolíticos en recien nacidos cuyas madres recibieron tiazidas; pueden causar
liberación de bilirrubina de la albúmina y producir daño en los nucleos basales cerebrales (kernicterus) en recién nacidos ictéricos
cantidades insignificantes de hidroclorotiazida o clorotiazida son excretadas en la leche y probablemente no causan daño allactante.
28
La respuesta diurética de las tiazidas y de otros diuréticos es variable, pero está relacionada con la presencia o ausencia de
prostaglandinas que aumentan el flujo sanguineo renal, ver: Johnson G D el al. Factors modifyng the early nondiuretic vascular
effects of furosemide in man, a posible role of renal prostaglandins. Circ. Res, 53:630 - 635; 1985
29
reducen el volúmen de orina hasta en 50% al producir contracción del volúmen plasmático, ésto favorece la reabsorción del calcio en
el túbulo proximal.
30
Los halógenos se excretan mediante procesos similares a los que funcionan para el cloro
31
Jackson E K, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica de Goodman y Gilman, cap 35, pp 748-752; IX, 1996
7/06/11 10
Hace poco más de diez años se propuso que la reabsorción de sodio y cloro es
“acoplada” y se efectuaba mediante un co-transporte, pero que parte del sodio expulsado
por la enzima Na+ K+ ATPasa hacia el espacio intersticial, regresaba pasivamente a través
de la unión estrecha del espacio lateral a la luz tubular32 generando de ese modo la
diferencia de potencial transepitelial que permite la reabsorción pasiva del cloro.
Después se pensó que había un transportador electrógeno activo para el cloro y en
1981,Greger33 descubrió el “simporte” (S) Na+-K+-2Cl- 34 y demostró que el transporte del
cloro depende del sodio en la rama gruesa ascendente del asa de Henle: la bomba de sodio
(ATPasa Na+K+) basolateral expulsa el sodio y produce un gradiente electroquímico cuya
energía es aprovechada por el simporte localizado en la membrana luminal para transportar
potasio y cloro contra y sodio a favor de un gradiente electroquímico hacia la célula.
Simultáneamente, el cloro sale por la membrana basolateral a través de un canal iónico
(C Y) y, en co-transporte con el sodio por medio del simportador (S Na+ Cl-) salen por la
membrana basolateral. El potasio que entró a la célula por medio de la bomba de sodio a
través de la membrana basolateral y por el “simporte” a través de la membrana luminal, sale
de la célula a través de sendos canales iónicos situados en tales membranas. En conjunto,
el transporte iónico produce una diferencia de +10 mV transcelular que favorece la difusión
simple paracelular de Ca++ y Mg++ a través de las uniones estrechas hacia el espacio
intersticial. Actualmente se ha explicado el proceso no solo en el asa de Henle sino el
mecanismo general del transporte en el epitelio renal35.
Farmacodinamia: Sitio y Mecanismo de Acción.- Los diuréticos tratados en esta sección
forman un grupo de ocho compuestos que se caracterizan por inhibir el simporte (S-Na+-K+-
2Cl-) en el ámbito de la porción gruesa ascendente del asa de Henle descrito antes, así
como por su gran eficacia para producir una gran diuresis acuosa y excreción de solutos,
debido a dos factores:
1) Los segmentos posteriores a la porción ascendente del asa de Henle no son capaces
de resorber el volumen acuoso que les llega y
2) En dicha porción ascendente, se reabsorbe aproximadamente el 25% de la carga de
solutos filtrada36.
Los ocho compuestos son diferentes químicamente: furosemida, piretamida, tripamida,
bumetamida y azosemida son derivados de la sulfamida; el ácido etacrinico es un
fenoxiácido; torsemida es una sulfonilurea; musolimida no esta clasificada. Por otra parte,
además de inhibir el simporte, las tres primeras inhiben a la anhidrasa carbónica y
aumentan la excreción de HCO3- y fosfato; también aumentan la reabsorción de ácido úrico.
32
Ver Best y Taylor, Bases Fisiológicas de la Práctica Médica; segmento ascendente grueso, 31:585-587; XI, 1996
33
Greger P; Chloride reabsoption in the rabbit cortical thick ascending limb of the loop of Henle. Pflüger Arch., 390:38-43; 1981
34
Xu et al identificaron y clonaron un simportador de Na+-K+-2Cl- de tiburón, sensible a la bumetamida; posteriormente se han
identificado y clonado en otras especies: hombre (Gamba et al. 1944), asi como en conejo y ratas.
35
Mecanismo de transporte epitelial renal: ver fig 29-2, pag. 739; IX edc. 1996 de: “Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica de
Goodman y Gilman”
36
Ver Brody T H et al. Human Pharmacology; fig 19-5, pp 241; edt Mosby, II-1994
7/06/11 11
Al inhibir el simporte (S.Na+-K+-2Cl) disminuye notablemente el transporte de solutos:
sodio, potasio y cloro, así como la reabsorción de calcio y magnesio al suprimir la diferencia
de potencial transepitelial (∆ -10 mV)37 . Se supone que estos diuréticos actúan en el
ámbito molecular38 al fijarse al sitio de unión del cloro en el simporte mencionado.
Efectos Farmacológicos en la eliminación urinaria
Al inhibir el simporte (S.Na+-K+-2Cl) aumenta hasta 25 % la carga filtrada de sodio
Al suprimir la (∆ -10 mV) transepitelial aumenta la excreción de calcio y magnesio.
Los compuestos que inhiben a la AC aumentan la excreción urinaria de HCO 3- y
fosfatos.
La administración crónica disminuye la excreción de ácido úrico39, en cambio, la
administración “aguda” aumenta la excreción de ácido úrico.
Todos los inhibidores del simporte (S.Na+-K+-2Cl) aumentan la excreción de
potasio y protones debido al incremento de sodio en el túbulo distal.
Durante la deshidratación (hidropenia) se bloquea la capacidad de concentrar la
orina.
Puesto que los inhibidores del simporte (S.Na+-K+-2Cl) aumentan la carga de sodio
en la rama ascendente del asa de Henle, se disminuye la capacidad renal para diluir la
orina durante la diuresis acuosa.
Efectos Farmacológicos en la Hemodinámica Renal

✓ Si se evita la hipovolemia reemplazando la pérdida de líquido, se incrementa el flujo
sanguíneo renal total y se redistribuye hacia la parte media de la corteza; éste efecto
es variable y, si aparece, se atribuye a las PG
✓ Los AINEs atenúan la respuesta diurética al evitar incrementos del flujo sanguíneo
renal mediados por las PG
✓ Estos diuréticos interfieren el transporte de NaCl en la mácula densa, de tal manera
que ésta no puede detectar las altas concentraciones de sal en el líquido tubular y no
se produce la retroalimentación túbulo-glomerular, por lo que no disminuye el FSR ni la
TFG, como sucede con los inhibidores de la A.C. y se estimula la liberación de renina.
✓ Los diuréticos inhibidores del simporte (S.Na+-K+-2Cl) liberan renina por tres
mecanismos posibles:
a) por interferencia en el transporte de NaCl en la mácula densa
b) por activación refleja del Simpático*
c) por estimulación del mecanismo baroreceptor renal*
(*) solo si ocurre reducción del volumen plasmático
37
se emplea el símbolo delta (∆ ) para indicar diferencia de potencial.
38
Hannafin J et al., Presence of a sodium-potassium chloride cotransportsystem in the rectal gland of Squalus acanthias. J.Membr. Biol.
75: 73-83; 1983
39
probablemente por incrementar el transporte en los túbulos proximales al disminuir el volúmen plasmático o por competencia entre el
diurético y el ácido úrico
7/06/11 12
Otros efectos de interés terapéutico:
✓ Disminuye la presión de llenado del ventrículo izquierdo al aumentar la capacitancia
venosa sistémica, mediada por PG; solo en presencia de riñones sanos y beneficia a
los pacientes con Edema Pulmonar
✓ Inhiben el transporte de electrólitos en oído interno (endolinfa) y contribuyen a la
ototoxicidad inducida por fármacos como los aminoglucósidos.
Acciones farmacológicas sin interés terapéutico:

Inhiben: a la enzima Na+K+ ATPasa, glucólisis, respiración mitocondrial, a la
fosfodiesterasa, adenilciclasa, a la bomba de calcio microsomal y a la enzima PG-
deshidrogenasa.
Farmacocinética.
_____________________________ ___
Potencia t Abs. Oral Eliminación
Compuesto relativa hs % renal metab
1.- furosemida* 1.0 0.3 - 3.4 11 al 90 % 60 % 40 %
2.- bumetamida* 40.0 0.3 - 1.5 59 al 89 % 65 % 35 %
3.- ac. etacrínico* 0.7 0.5 - 1.5 > 95 % 65 % 35 %
4.- torsemida 3.0 0.8 -1.0 79 al 91 % 30 % 70 %
5.- musolimida ----- ---------- ----------- ------ ------
6.- azosemida ----- ---------- ----------- ------ ------
7.- piretamida* 3.0 0.6 - 1.5 ≈ 80 % 50 % 50 %
8.- tripamida ----- ---------- ----------- ------ ------
Cuatro de ellos, incluyendo la furosemida y la bumetamida se unen extensamente a las

proteínas plasmáticas por lo que su filtración glomerular está limitada; pero se secretan en
le túbulo proximal por el sistema de transporte de ácidos orgánicos; así, llegan a su sitio de
acción en la membrana luminal de la rama gruesa ascendente. El probenecid compite por la
secreción de furosemida.
Efectos adversos, Contraindicaciones, Interacciones Farmacológicas y Toxicidad
Los efectos adversos más frecuentes están relacionados con su gran capacidad de
producir anormalidades del equilibrio ácido básico e hidro-electrolítico; su empleo a dosis
altas o por tiempo prolongado puede causar hipovolemia y/o hiponatremia, con hipotensión
arterial, disminución de la filtración glomerular, colapso circulatorio, tromboembolia por la
pérdida de volumen y aumento de la viscosidad sanguínea; encefalopatía hepática en
pacientes con insuficiencia hepática.
Pueden causar alcalosis hipoclorémica debido al mayor intercambio de sodio por potasio
en el TD; la hipopotasemia puede causar arritmias cardiacas si la ingesta de potasio
dietético es insuficiente: en los pacientes ancianos se presenta hipocalcemia e
hipomagnesemia con más frecuencia y el uso crónico de estos diuréticos puede causar, o
agravar, la ototoxicidad: que se manifiesta por hipoacusia, sordera, vértigo, sensación de
presión en los oídos (similar a la que se experimenta al cambiar de altitud bruscamente).
7/06/11 13
Son más frecuentes si se administran por vía IV que por vía oral; la ototoxicidad es
reversible si no hay daño orgánico previo.
Al igual que otros diuréticos, pueden causar hiperuricemia; en pacientes normales no
generan gota pero la pueden agravar en pacientes gotosos mal controlados. En pacientes
no diabéticos pueden causar hiperglucemia, raramente precipitan Diabetes mellitus a menos
que se trate de pacientes genéticamente predispuestas. Pueden causar elevación de los
niveles plasmáticos de LDL-colesterol y triglicéridos, con disminución de las HDL-colesterol.
Otras reacciones son: exantema cutáneo, foto-sensibilidad, parestesias, depresión de la
médula ósea, alteraciones gastrointestinales; todas probablemente relacionadas con
antecedentes de sensibilidad a las sulfonilureas.
Contraindicaciones: No deben administrarse a pacientes con hiponatremia y/o
hipovolemia; tampoco a aquellos con antecedentes de hipersensibilidad a las sulfas ni a
pacientes anúricos refractarios a una dosis de prueba. En el embarazo la furosemida y la
bumetamida están clasificados con la categoría C, el ácido etacrínico con la categoría B.40
Interacciones Farmacológicas con:
1.- aminoglucósidos se produce sinergismo de ototoxicidad
2.- anticoagulantes ↑ actividad anticoagulante
3.- glucósidos digitálicos ↑ riesgo de arritmias cardiacas por [↓] potasio
4.- Litio ↑ la concentración plasmática del Li
5.- propranolol ↑ la concentración plasmática del antagonista β
6.- sulfonilureas se produce hiperglucemia
7.- cis-platino ↑ riesgo de ototoxicidad por diuréticos
8.- AINE´s ↓ la respuesta diurética
9.- tiazidas se produce sinergismo con diuresis muy intensa
↑ = aumento ↓ = disminución
Usos Terapéuticos:
1.- Edema Pulmonar Agudo Aumenta la capacitancia venosa, la natriuresis disminuye
la presión de llenado ventricular
2.- Insuf. Card. Congest. (ICC) Disminuye la congestión venosa y pulmonar
3.- Hipertensión Arterial (HTA Solo cuando otros diuréticos (tiazidas) y los fármacos
antihipertensivos no han sido útiles
4.- Edema del Síndrome Nefrótico A menudo son los únicos diuréticos que pueden controlar
este tipo de edema
5.- Sobre-dosis de algún fármaco Diuresis forzada para acelerar la excreción de tal
cuya excreción sea renal fármaco
6.- Hipercalcemia Se administra el diurético combinado con solución salina
hipertónica para evitar la producción de orina diluida
7.- Insuficiencia Renal Crónica Para tratar el edema crónico
8.- Insuficiencia Renal Aguda Para convertir la I.R. Oligúrica en No Oligúrica, previa la
administración de una dosis de prueba terapéutica.
40
A.M.A. Drug evaluations, diversas ediciones.
7/06/11 14
furosemida Lasix (Hoechst) envase con 12 y 24 tabletas de 40 mg
envase con 36 tabletas de 20 mg
envase con 5 ampolletas de 2 ml con 20 mg
Fco. ámpula de 60 ml(10 mg/ml)
bumetamida Drenural (ICN) envase con 20 tabletas de 1 mg
envase con 5 ampolletas de 2 ml con 0.5 mg
piramida Diural (Silanes) envase con 24 tabletas de 6 mg
5.- INHIBIDORES DE LOS CANALES DE SODIO

(Diuréticos ahorradores de potasio) triamtereno y amilorida
Son dos compuestos diuréticos débiles cuya utilidad clínica y terapéutica radica en su
capacidad para impedir la excreción de potasio a nivel del epitelio de los túbulos distal y
colector; químicamente son diferentes: el triamtereno es una pteridina y la amilorida es un
derivado de la pirazinoil-guanidina, ambos son bases orgánicas41 y son transportados en el
epitelio del túbulo proximal mediante el sistema excretor de bases del riñón.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinamia: Sitio y Mecanismo de Acción.- Se conoce y se emplea más la
amilorida, pero ambos tienen en mismo mecanismo de acción: después de ser secretados
por el túbulo proximal, llegan a la parte final de los túbulos distales y colectores, donde
actúan. Estos túbulos poseen un canal iónico en sus membranas luminales por donde el
Na+ penetra a la célula gracias al gradiente creado por la ATPasa Na + K+ en la membrana
basolateral; esto produce una diferencia de potencial (∆ -15 mV) transepitelial negativo en la
luz, que proporciona una fuerza que impulsa al potasio, desde el espacio intersticial a través
de la membrana basolateral al interior de la célula y de ahí a la luz tubular para ser
intercambiado por el Na+, que penetra a la célula desde la luz tubular.
Los ahorradores de potasio inhiben al canal iónico de Na+ en la membrana luminal de las
células principales de manera que el sodio no se intercambia por potasio y éste no se
elimina, lo que sí sucede con los diuréticos como la acetazolamida, furosemida, clorotiazida
y sus respectivos congéneres.
Hay tres mecanismo para explicar el porqué los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los
diuréticos de asa y las tiazidas aumentan la eliminación de potasio y protones:
1.- La mayor carga de sodio hacia la parte final de los túbulos distales y conductos colectores
aumenta la despolarización de la membrana luminal (VT= Voltaje Transmembrana), lo que
facilita la excreción de potasio.
2.- Los conductos colectores poseen células tipo A, intercaladas entre las células principales, las
que median la secreción de H+ hacia la luz tubular mediante una ATPasa situada en la
membrana luminal; el VT en la luz ayuda a la bomba a excretar el H+.
3.- La activación del eje renina- angiotensina- aldosterona producida por los diuréticos también
contribuye a la excreción de K+ y H+.
41
amilorida tiene un pKa de 8.7 y su peso molecular es de 302.14
7/06/11 15
Así pues, triamtereno y amilorida bloquean42 los canales de sodio43 en la membrana
luminal de las células principales en la porción final de los túbulos distales y conductos
colectores.
Efectos Clínicos: Eliminación Urinaria .- El bloqueo de los canales de sodio eleva la
eliminación de Na+Cl+ aproximadamente un 2% de la carga filtrada; hiperpolariza la
membrana luminal y disminuye la resorción de cationes, lo que disminuye la tasa de
excreción de K+, H+ y Mg++ y se eleva su concentración plasmática.
Farmacocinética.- Amilorida inicia su acción dentro de las dos horas después de la
administración de una dosis oral de aproximadamente 15 mg, la excreción de electrólitos
alcanza su Tmax entre las 6 y 10 horas y dura unas 24 horas. La Cmax se alcanza en 3 a 4
horas y su t varia entre 6 a 9 horas. Este compuesto no es biotransformado por el hígado
y se excreta inalterado por vía renal: aproximadamente 50% de una dosis oral de 20 mg,
40% se excretan por heces dentro de 72 hs. No hay riesgo de acumulación en pacientes
con disfunción hepática, pero sí puede ocurrir acumulación si se presenta un síndrome
hepato-renal.
El triamtereno de metaboliza en hígado y produce un metabolito activo cuya actividad es
similar al fármaco original; dicho metabolito se elimina por orina. Por tal razón no debe
usarse en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia renal.
Hemodinámica Renal: No hay cambios.
Indicaciones Terapéuticas.- amilorida está indicado en combinación con diuréticos
tiazídicos u otros agentes diuréticos-kaliuréticos en pacientes con Insuficiencia Cardiaca
Congestiva o Hipertensión Arterial para:
a. Restaurar los niveles de potasio plasmático en pacientes que hubieran
desarrollado hipopotasemia por la administración de diuréticos
b. Prevenir el desarrollo de hipopotasemia a pacientes quienes pudieran estar
expuestos a un riesgo particular si tal problema se presentara.
Por ejemplo, en pacientes digitalizados o con arritmias cardiacas.
c. Pseudo-aldosteronismo (síndrome de Liddle) donde hay muy bajas
concentraciones de aldosterona, pero los túbulos distales y colectores se
comportan como si hubiera aldosterona en exceso, con hipertensión arterial
El empleo de agentes ahorradores de potasio es innecesario en pacientes que reciben

diuréticos para una hipertensión no complicada y cuya dieta es normal; amilorida tiene poco
afecto aditivo diurético o antihipertensivo si se combina con una tiazida. El empleo de
agentes ahorradores de potasio como tratamiento único aumenta más del 10% el riesgo de
hiperkalemia; podrán emplearse solos si hay evidencia documentada de hipopotasemia
persistente; en estos casos deberá efectuarse un cuidadoso control de los electrolitos en
suero.
42
los canales de sodio de la membrana luminal sensibles a la amilorida constan de tres sub-unidades: α , β y γ (ver Cannesa, 1994)
43
los canales de sodio del epitelio renal inhibidos por la amilorida no son iguales a los canales de sodio sensibles a voltaje que se
encuentran en neuronas, miocitos y otras células.
7/06/11 16
No deben ser usados si los niveles de potasio sérico son mayores de 5.5 mEq/L o el
paciente está tomando potasio oral (ya sea dietético o sales de potasio) excepto en casos
de hipopotasemia severa o refractaria; siempre con cuidadosa vigilancia del potasio sérico.
Toxicidad, Efectos Adversos, Contraindicaciones e Interacciones .-
✓ El empleo crónico a dosis terapéuticas de amilorida o triamtereno disminuye la eliminación de
ácido úrico: al haber disminución del volumen plasmático se incrementa la resorción de ácido
úrico en el túbulo proximal.
✓ Efectos a Dosis Altas: La administración de dosis mayores que las terapéuticas, la amilorida
también bloquea los antiportadores: (A-Na+H+) y (A- Na+-Ca++) e inhibe a la bomba de sodio.
✓ Hay alto riesgo de hiperpotasemia44, 45
en pacientes con Insuficiencia Renal (I.R.),
administración simultanea de potasio oral o de otros agentes ahorradores de potasio, agentes
Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) o analgésicos tipo (AINEs)46, en
particular con indometacina47 y se atribuyen en parte a la inhibición de la síntesis de PG.
✓ La presencia de anuria, insuficiencia renal aguda o crónica, o nefropatía diabética son
contraindicaciones absolutas del uso de amilorida y otros agentes ahorradores de potasio.
✓ Los pacientes con deterioro de la función renal (nitrógeno de la urea en orina: BUN) > de 30
mg por dl o creatinina sérica por arriba de 1,5 mg por dl, o con Diabetes Mellitus, no deben
recibir amilorida o triamtereno sin una cuidadosa y frecuente vigilancia de electrólitos, urea y
creatinina; además.
✓ La retención de potasio asociada al uso de agentes ahorradores de potasio es rápida en
presencia de I.R. y están contraindicados en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad
a estos agentes.
✓ Pacientes con cirrosis hepática que reciben triamtereno pueden presentar anemia
megaloblástica por deficiencia de ácido fólico48
✓ El triamtereno puede producir cálculos renales, disminución de la tolerancia a la glucosa,
fotosensibilización y dermatitis intersticial
✓ Amilorida cruza la placenta, por lo que debe ponderarse el riesgo- beneficio si se piensa
administrarlo durante el embarazo49; en la lactancia deberá indicarse alimentación alternativa
para el recién nacido, ya que pasa a la leche materna. Reduce el aclaramiento renal del Litio y
aumenta el riesgo de toxicidad.
44
los síntomas y signos de hiperpotasemia incluyen: sequedad de mucosa oral, sed, letargia, somnolencia, parestesias, debilidad
muscular, fatiga, parálisis flácida de las extremidades, bradicardia, shock, hiponatremia y anormalidades del EKG: disminución de R,
incremento de la profundidad de S, ampliación y aún desaparición de P, ampliación progresiva del complejo QRS, prolongación del
intervalo PR y depresión dela onda T
45
El tratamiento de la hiperpotasemia (K+ sérico > 6.5 mEq/L) administración I.V. de bicarbonato sódico, glucosa oral o parenteral al
20% o 50%; insulina regular: 0.25 a 0.50 U por cada gramo de glucosa ingerida o inyectada inyectada; se repite si es necesario
46
En algunos pacientes, la administración de AINE´s reduce la diuresi-natriuresis y el efecto antihipertensivo de los diuréticos de asa,
tiazidas y ahorradores de potasio.
47
Se ha reportado que la indometacina puede producir hiperpotasemia aun en pacientes sin alteraciones renales (insidencia < 1%); se
atribuye a la reducción de la actividad basal de renina plasmática y de aldosterona. La furosemida puede inducir la elevación de la
actividad de renina plasmática y la indometasina puede emplearse para controlar este efecto.
48
El triamtereno es antagonista débil del ácido fólico
49
amiloride tiene categoria B, triamtereno C, durante el embarazo: AMA Drugs evaluations, 1996
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La incidencia de reacciones adversas50 debidas exclusivamente a amilorida: es la
siguiente:
✓ 3% a 8%: cefalea, nausea/anorexia, diarrea, vómitos
✓ 1% a 3%: debilidad, fatigabilidad, dolor abdominal, distensión abdominal por
gases, cambios en el apetito, constipación, mareos, hiperpotasemia (>5.5 mEq/L),
calambres musculares, encefalopatía, tos, disnea, impotencia.
✓ < 1%: dolor de espalda, tórax, cuello/hombros, extremidades, angina de
pecho, hipotensión ortostática, arritmias, palpitaciones, ictericia, hemorragia GI,
sensación de plenitud abdominal, sed, agruras, flatulencia, dispepsia, erupción
dérmica, prurito, sequedad de la boca, alopecia, dolor articular, parestesias, temblores,
vértigo, confusión mental, insomnio, disminución de la libido, depresión mental,
somnolencia, respiración corta, disturbios visuales, congestión nasal, tinitus,
aumento de la presión intraocular, poliuria, disuria, polaquiuria, espasmo vesical.
El tratamiento de los efectos adversos es sintomático y de soporte, si aparece
hiperpotasemia deben tomarse las medidas ya mencionadas para reducir los niveles séricos
de potasio.
Vía de administración y dosis.- Amilorida se administra con los alimentos, puede
combinarse con los diuréticos antihipertensivos kaliuréticos; la dosis habitual es de 5 mg al
ida, usualmente no se requiere aumentar la dosis; a menos que hubiera hipokalemia
persistente documentada, se podrían dar 10, 15, a 20 mg, con una cuidadosa vigilancia de
los electrólitos.
En los pacientes con ICC, una vez que se logra la diuresis inicial, la pérdida de potasio
también disminuye y debe reajustarse la dosis de amilorida; la terapia de mantenimiento
debe hacerse en base a la administración intermitente de amilorida. Debe tenerse cuidado
con las combinaciones fijas de amilorida y tiazidas.
Preparados y presentación: (en México solo hay preparados combinados) ejem.:
amilorida + hidroclorotiazida: Moduretic (Lab. PROSALUD, Merck & Co.)
envase con 36 tabletas de 50mg de hidroclorotiazida + 5 mg de amilorida.
Hay otras combinaciones con furosemida
6.- ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE

MINERALOCORTICOIDES
(Espironolactona, Canrenona, Canrenonato de potasio)
La espironolactona estuvo clasificada junto con los ahorradores de potasio, ahora se le
considera aparte porque su mecanismo de acción, efectos y algunas indicaciones
terapéuticas difieren de la amilorida y triamtereno. La espironolactona es el prototipo de este
grupo; es un compuesto liposoluble, cuya estructura química es similar a los esteroides
hormonales.
50
Mosby 1997 Physicians GenRx: WebPool/ htm (InterNet):Amiloride (000179)
7/06/11 18
Farmacodinamia: Sitio y Mecanismo de acción.- Es un antagonista específico de la
aldosterona, cuya acción primaria es unirse de manera competitiva con los receptores
dependientes de sodio/potasio situados en el túbulo distal, con lo cual causa incremento en
la excreción de sodio y agua, mientras el potasio es retenido. Puede ser administrada sola o
combinada con otros diuréticos tales como tiazidas y furosemida.
La aldosterona y otros mineralocorticoides activan receptores específicos en las células
epiteliales de los túbulos distales y colectores; al ingresar la aldosterona a la célula desde la
membrana basolateral forma un complejo hormona-receptor y se traslocan al núcleo,
donde se une a secuencias específicas de ADN y regula la expresión de ciertos genes que
producen proteínas (PIA)51 las cuales:
✓ activan canales y bombas de sodio “silenciosas” en la membrana celular alteran el ciclo de
canales y bombas de sodio entre el citosol y la membrana celular
✓ aumenta la permeabilidad de las uniones estrechas
✓ aumenta la actividad de las enzimas mitocondriales y se eleva la producción de ATP
✓ lo cual incrementa la conductancia del sodio en la membrana luminal y la actividad de la
bomba de sodio en la membrana basolateral: resorción de Na+
✓ el efecto neto es aumentar el (VT) negativo en la luz tubular
✓ ∴ ↑ el transporte de NaCl transepitelial hacia el espacio intersticial
✓ ∴ ↑ la fuerza impulsora para la excreción de K+ y H+ hacia la luz tubular
✓ espironolactona compite con la aldosterona, formando un complejo espironolactona-receptor
no funcional
La intensidad del efecto depende de la concentración endógena de aldosterona, pero, a
las dosis terapéuticas, los efectos son similares a los que producen los inhibidores de los
canales de sodio: amilorida y triamtereno. La espironolactona no altera la hemodinámica
renal.
Farmacocinética.- Espironolactona es metabolizada extensamente, sus tres metabolitos
son activos y contribuyen a su efecto terapéutico: tiometil-espironolactona, hidroxitiometil-
espironolactona, canrenona (TME, HTME y C) cuyas t son, respectivamente, 13.8 ± 6.4;
15.0 ± 4.0, 16.5 ± 6.3; mientras la espironolactona es 1.4 ± 0.5 hs. La potencia de los
metabolitos TME y HTME es menor: revirtieron los efectos del mineralocorticoide sintético
fluodrocortisona, en la composición de electrolitos urinarios, en 0.26 y 0.33 respecto de la
aldosterona. La canrenona y su sal potásica son utilizados como medicamentos y sus
metabolitos son excretados primariamente por la orina y secundariamente por la bilis.
51
PIA = Proteinas Inducidas por Aldosterona
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Indicaciones Terapéuticas
1.- Hiperaldosteronismo
✓ Se emplea como medio diagnóstico en una prueba terapéutica o como tratamiento pre-operatorio de
corto tiempo.
✓ En el tratamiento a largo plazo en pacientes con adenomas adrenales cuyo riesgo quirúrgico no permita
la cirugía y
✓ En hiperplasia adrenal bilateral micro o macro nodular (Hiperaldosteronismo idiopático).
2.- Pacientes Edematosos con:
✓ Insuficiencia Cardiaca Congestiva tratada con digital y en quienes otras terapias se consideren
inapropiadas.
✓ En cirrosis descompensada produce acidosis metabólica hiperclorémia asociada a hiponatremia, aún en
presencia de función renal normal.
✓ Cirrosis Hepática con edema y/o ascitis: los niveles de aldosterona pueden ser excepcionalmente altos
en esta condición, también se restringe la ingesta de sodio y líquidos, además del reposo en cama.
✓ Hipertensión Esencial: sólo si el empleo de otros agentes como amilorida no son apropiados
✓ Hipokalemia: Solo cuando otras medidas sean inadecuadas.
✓ Embarazo52: el uso rutinario de diuréticos en una mujer saludable es inapropiado y expone a la madre y
al producto a riesgos innecesarios. Los diuréticos no previenen la toxemia del embarazo y no hay
evidencia satisfactoria de que ellos puedan ser útiles en la terapia de la toxemia. La espironolactona
está indicada en el embarazo solo cuando el edema sea causado por problemas patológicos similares a
los que se presentan en una mujer no embarazada. La insuficiencia del retorno venoso, se trata con
elevación de las extremidades inferiores; si hay hipervolemia con edema, en ausencia de enfermedad
cardiovascular, con molestias extremas, la administración de diuréticos por corto tiempo puede producir
alivio.
Toxicidad, Efectos adversos, Contraindicaciones e Interacciones Farmacológicas.
✓ La espironolactona y sus congéneres pueden causar hiperpotasemia33
✓ En los pacientes con cirrosis descompensada produce acidosis metabólica hiperclorémia asociada a
hiponatremia, aún en presencia de función renal normal.
✓ Puede causar acidosis metabólica moderada; en mujeres hirsutismo, voz grave, irregularidades
menstruales53, incluso amenorrea; ginecomastia en hombres54; en ambos sexos pérdida de la libido.
✓ diarrea, gastritis, hemorragia GI;
✓ Somnolencia, letárgia, ataxia, confusión, cefalalgia y exantemas cutáneos.
✓ Esta contraindicado en pacientes con anuria, insuficiencia renal aguda, deterioro significativo de la
función excretora renal55 e hiperkalemia.
✓ Interacciona con agentes bloqueadores ganglionares, IECA, Amilorida, Triamtereno, Indometacina34, 35
52
El edema durante el embarazo puede ser originado por causas patológicas o como consecuencia mecánica del embarazo.
53
Antagoniza la acción de la progesterona
54
La ginecomastia es reversible en quienes reciben tratamientos prolongados y/o dosis altas
55
Puede causar elevación transitoria de BUN
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Vía de Administración y Dosis .- La vía de administración es únicamente por vía oral, las
tabletas56 son de 25, 50 y 100 mg de la sal acetato de espironolactona. Las dosis varían de
acuerdo al diagnóstico y a la indicación terapéutica:
✓ Prueba Terapéutica Corta: 400 mg al día por cuatro días. Si el potasio sérico se eleva durante
el tratamiento y cae al descontinuarlo, se puede considerar como un diagnóstico de presunción
de Hiperaldosteronismo primario.
✓ Prueba Terapéutica Larga: 400 mg al día por tres a cuatro semanas; la corrección de la
hipertensión con cifras normales de potasio se puede considerar como un diagnóstico de
presunción de Hiperaldosteronismo primario.
✓ Edema en adultos: (ICC, cirrosis hepática, síndrome nefrótico) dosis inicial de 100 mg al día,
aumentando en forma progresiva 25 mg cada cinco días hasta un total de 200 mg,
fraccionando la dosis diaria. Puede agregarse un diurético de asa o una tiazida si la diuresis no
es suficiente con la espironolactona.
✓ Edema en Niños: La dosis diaria inicial es de 3.3 mg/Kg., administrada en dosis fraccionada.
✓ Hipertensión Esencial: En adultos se inicia con 50 a 100 mg en dosis fraccionada; puede
administrarse junto con otros diuréticos (tiazidas, de asa,) o con otros agentes
antihipertensivos. El tratamiento con espironolactona debe prolongarse cuando menos dos
semanas, porque la respuesta máxima no ocurre antes de este lapso. Después, la dosis debe
ajustarse a la respuesta del paciente.
✓ Hipopotasemia: La administración de espironolactona en un rango de dosis de 25 a 100 mg al
día es útil para tratar la hipopotasemia inducida por diuréticos, cuando los suplementos de
potasio oral ( alimentos ricos en potasio o sales de potasio) se consideran inapropiadas.
Preparados y presentación:
espironolactona: Aldactone (Searle) envase con 30 tabletas
de 25 y 100 mg
espironolactona + furosemida:
Lasilacton (Hoechst) envase con 16 y 20 cápsulas
de 50 + 20 mg
56
La tabletas incluyen ingredientes “inactivos” tales como: sulfato de calcio, almidón de maíz, saborizantes, metilcelulosa, óxido de
hierro, estearato de magnesio, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (povidona) y dióxido de titanio.
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BIBLIOGRAFIA .
1.- Bases Farmacológicas de la Terapéutica Medica de Goodman y Gilman; desde la

IV a la IX ediciones, 1974 a 1996
2.- Velázquez, Farmacología; Interamericana Madrid; 16a edición 1993
3.- Litter, Tratado de Farmacología, 3ra edición 1972
4.- Bowman and Rand, FARMACOLOGIA; Bases Bioquímicas y Patológicas;
2da edición, Interamericana, México; 1980
5.- Farmacología Experimental y Terapéutica General, F. García Valdecasas,
5ta edición, Salvat Barcelona; 1970
6.- Farmacología, Ruth R Levine, 2da edición, Salvat Barcelona; 1982
7.- Principios de Farmacología, P.L.Munson, Chapman & Hall New York; 1995
8.- Human Pharmacology, Brody T.M.; 2da edición, Mosby,
St. Louis Missouri; 1995
9.- Drug Evaluations, Annual 1999; American Medical Association Editors.
10.- Rodriguez-Carranza R., Vademécum Académico de Medicamentos; UNAM,
2da edición, U.N.A.M. México,1995
11.- Rang H P / M M Dale; Pharmacology, Churchill Livingstone, Hong Kong
2da edición, 1991
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA

FACULTAD DE MEDICINA DE MEXICALI
Dr. Daniel Valtierra Guerra
Profesor Titular de Farmacología Clinica
Abril de 2000
7/06/11 22

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