CIPAM

GUIA DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACIÓN:

PROCESOS DE LIMPIEZA Y SU VALIDACIÓN EN ÁREAS DE

FABRICACIÓN

Primera, edición Monografía técnica No. 16

COMISIÓN INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS PRACTICAS DE

FABRICACIÓN

MÉXICO, DISTRITO FEDERAL 1999

 CIPAM

Agradece el patrocinio de:

Boehringer Ingelheim
Promeco

A través de:

Ing. Carlos Rodarte Gómez

Por haber hecho posible la realización de este trabajo

CIPAM

CONSEJO DIRECTIVO 1998-2000

M.en C, Gabriel Guzmán Martínez

Presidente de la AFM (1999-2000)

Doctor Jorge Medina Avecedo

Presidente de la ANCF (1998-2000)

Q.F.Fernando Poot López

Presidente de PQF (1998-2000) Q.F.B Amparo Charvel Gaos

Presidente del CNQFB (1998-1999)

Sr.Hubertus Von Groll

Presidente de CANIFARMA (1999-2000)

Q.F.B.Rosa María Gómez Stauder

Presidenta de CIPAM Q.F.B.Enrique Vargas Pérez

Vicepresidente de CIPAM

Q.F.B.Teresa Villalobos Luevános

Secretaria de CIPAM

Q.F.B.Catalina Díaz Gutiérrez

Tesorera de CIPAM
 CIPAM

CONSEJO TÉCNICO

1999-2000

AFM Q.F.B. Ma.Teresa Villalobos Luévanos.

Q.F.B. Olivia Margarita Pérez.

Q.F.B. Gloria Aragón.

Q.F.B. Miguel Enrique Salcedo Becerra.

Q.F.B. Cecilia Cruz.

ANCF Q.F.B. Héctor Jara Farjeat.

Q.F.B. Humberto Aguirre V.

Q.F.B. Antonio Macías Fernández.

Q.F.B. Margarito Morales.

Q.F.B. Joaquín González.

Q.F.B. Dalia Toledo.

CNQFB Q.F.B. Juan Silva Triste.

Q.F.B. Tomás Castro Hernández.

Q.F.B, Natividad Castro.

Q.F.B. Olivia Patino.

Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores.

PQF Q.F.B. Catalina Díaz.

Q.F.B. José Luis Ruiz Granados.

Q.F.B. María Antonieta Román.

Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco.

CANIFARMA Q.F.B. Fernando Díaz Gutiérrez

I.Q. Francisco Muñoz.

 RECONOCIMIENTO

La Comisión Interinstitucional de Buenas Prácticas de Fabricación, agradece la

dedicación y e! esfuerzo de las personas que participaron en la revisión de la
presente monografía técnica:

GRUPO DE TRABAJO

Responsable: Q.F.B. Dalia Toledo

Con la colaboración de:

Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco

Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores

Q.F.B. Juan Silva Triste

Q.F.B. Pilar Ronzón Rojas

B. Felipe Cuevas Pérez

Q.F.B. Paola Victoria Arias

Revisión Editorial de:

Q.F.B. Humberto Aguirre V.

 TABLA DE CONTENIDO

INTRODUCCIÓN.

CAPÍTULO I

EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS DE SUS ELEMENTOS.

1. DEFINICIÓN DE LIMPIEZA.
1.1. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA.

1.2.1 REGISTROS Y ETIQUETAS.

1.2.1. Registros (bitácoras).
A) Equipo.
B) Áreas.

1.2.2. Etiquetas.
1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA.
1.3.1 Materiales más comúnmente usados.
A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo.
B) Materiales utilizados por el personal para La limpieza.

1.3.2 Agentes de limpieza.

A) Clasificación por su estructura química.
B) Clasificación por su uso comercial.

1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS.

1.4.1. Equipo clasificación.
1.4.2. Accesorios.

1.5. INSTALACIONES.
1.5.1 Área de lavado.
1.5.2. Área de fabricación.

1.6. PERSONAL.
1.6.1. Perfil del personal.
1.6.2. Descripción de puesto.
1.6.3. Inducción a la empresa.
1.6.4. Capacitación continúa.
16.5. Entrenamiento continúo.
1.6.6. Evaluación continúa.
1.6.7. Calificación continúa.

CAPITULO II
 PROCESO DE LIMPIEZA.

2. GENERALIDADES.
2.1. GRADO DE LIMPIEZA.
2.1.1. Mínima o menor.
2.1 2. Normal o mayor.
2.1.3. Exhaustiva.

2.2. FORMAS DE REALIZACIÓN.

2.2.1. Proceso de Limpieza manual.
2.2.2. Proceso de Limpieza semiautomático.
2.2.3. Proceso de Limpieza automático.

CAPÍTULO III
APLICACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA.

3.1. EQUIPOS DE FABRICACIÓN.

3.1.1. Características.
3.1.2, Limpieza.

3.2. INSTALACIONES Y ÁREAS DE FABRICACIÓN

3.3. SISTEMAS CRÍTICOS.

3.3.1. Validación del proceso de limpieza de los sistemas críticos.
3.3.2. Importancia de los sistemas críticos en la validación de limpieza de
los diferentes procesos.

3.4. UNIFORMES.
3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.
3.4.2. Áreas de alto riesgo.
3.4.3. Monitoreo.
3.4.4. Muestreo.
3.4.5. Métodos de análisis.

CAPÍTULO IV
EVALUACIÓN DE LIMPIEZA.

4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN.

4.2. TIPOS DE MUESTREO.

4.2.1. Muestreo con hisopo o por arrastre de superficie.
4.2.2. Muestreo por enjuague.
4.2.3. Preparación de placebos.

4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS.

4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN.
4.4.1. Consideraciones para el establecimiento del límite de aceptación.
4.4.2. Determinación del límite de aceptación.
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en superficie.
4.4.4. Criterios para muestreo por enjuague.
4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.
4.4.6. Muestreo por enjuague.
4.4.7. Criterio visual.

CAPITULO V
VALIDACIÓN.

5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN.

5.5.1. Introducción.
5.1.2. Responsabilidades.
5.1.3. Descripción de las instalaciones.
5.1.4. Descripción de los servicios.
5.1.5. Requisitos del programa de validación.
5.1.6. Sistemas a ser validados.
5.1.7. Criterios de aceptación.
5.1.8. Programas de apoyo.
5.1.9. Itinerario y recursos humanos.
5.1.10. Anexos.

5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS.

5.3 VALIDACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA.

5.3.1. Protocolo.
5.3.2. Participantes.

CAPÍTULO VI
CONTROL DE CAMBIOS.

6.1. IMPORTANCIA.
6.2. MOTIVOS.
6.3 RESONSABILIDAD.
6.4. FORMATO.
6.5. COMITÉ.
6.6. RESGUARDO DE INFORMACIÓN.

GLOSARIO.

BIBLIOGRAFÍA.
 INTRODUCCIÓN
EL proceso de limpieza y su validación es una importante actividad muchas veces
delegada y olvidada en la industria Farmacéutica. Mantener y alcanzar la calidad
de los productos requiere de un programa de limpieza formal y consistente. Así
mismo cada compañía debe adoptar las estrategias que más le convengan de
acuerdo a sus necesidades individuales, donde evalúa y establece para cada
proceso, un límite de aceptación de residuos químicos, detergentes y principios
activos. Además debe cuidar que todo aspecto o detalle este basado en principios
científicos y específicos siguiendo las Buenas Prácticas de Fabricación y políticas
internas de la compañía referente a procesos de limpieza.

El proceso de limpieza tiene como objetivo eliminar residuos de activo,

excipientes, mezcla de ambos, detergentes o alguna otra sustancia que pueda
crear un producto adulterado.

De acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Control

Sanitario de Actividades, Establecimientos, Productos y Servicios (25): Art. 33. "Se
considera adulterado un producto cuando:

I. Su naturaleza o composición no corresponda a aquellas con que se

etiquete, anuncie, expenda, suministre o cuando no corresponda a las
especificaciones de su autorización, o

II. Haya sido objeto de tratamiento que disimule su alteración o encubra

defectos en su proceso o en la calidad sanitaria de las materias primas
utilizadas."

En ésta guía se encontrarán los principales puntos que se deben incluir en el

proceso como son:

Elementos de Limpieza.
Materiales más usados y su función.
Características del personal.
Descripción de cómo realizar la limpieza.

Su evaluación y el establecimiento de criterios y límites de aceptación.

Aquí se indica el qué hacer dejando en libertad el cómo hacerlo.

 CAPÍTULO I
EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS DE SUS ELEMENTOS.

1. DEFINICIÓN DE LIMPIEZA.
Se define como el grado de aceptación de sustancias, partículas y
microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto o proceso.

1.1. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA.

Es un documento escrito que describe en forma clara y secuencia! cada uno de
los pasos a seguir para (levar a cabo de manera reproducible las operaciones del
proceso de limpieza así como las responsabilidades de cada persona involucrada.
(5, 11, 23)
Debe contener como mínimo los siguientes requisitos: título, objetivo, alcance,
definiciones, responsabilidades, desarrollo del proceso, bibliografía y anexos
(cuando apliquen) así como la hoja de capacitación sobre dicho PNO.

1.1.1. De manera más detallada debe especificarse:

a) Nombre del equipo ó área.

b) Diagramas y/o planos del equipo (indicar el desarmado cuando

este aplique) ó área.

c) Identificación y localización del equipo ó área.

1.1.2. Descripción detallada de los métodos de limpieza:

a) Especificar ¡os agentes de limpieza.

b) Condiciones de preparación y uso.

c) Materiales y utensilios.

1.1.3. Precauciones:

a) En el manejo de .sustancias.

b) En el manejo de equipo.

1.1.4. Frecuencia de ejecución:

a) Serial: Lotes del mismo producto.

b) No-serial: Lotes de diferentes productos o diferente concentración.

1.1.5 Designación de responsables:

a) Personal previamente capacitado, para la limpieza mantenimiento del
equipo área ó sistema.

1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS

1.2.1 Registros (bitácoras).Para los registros se deben establecer bitácoras

(equipo, áreas) las cuales contemplan datos rastreables que incluyan como
mínimo la siguiente información

A) Equipo:

a) Código del equipo

b) Nombre del equipo.

c) Fecha, hora.

d) Producto fabricado/ lote.

e) Producto y lote fabricado anteriormente.

F) Operario.

B) Áreas:

a) Codificación (identificación).

b) Fecha, hora.

c) Producto fabricado /lote

d) Operario.

1.2.2. Etiquetas.

Las etiquetas de los equipos deben ser ciaras, inequívocas, y se clasifican en:

a) Etiqueta "Equipo Limpio" y

b) Etiqueta "Equipo Sucio".

Deben contener los siguientes datos:

a) Nombre del equipo / código/ área donde se localiza el equipo.

b) Producto fabricado,
c) Lote.

d) Fecha.

e) Vigencia de Limpieza.

f) Dictamen del Departamento de Calidad.

1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA

1.3.1 Materiales más comúnmente empleados. Se dividen en:

A) Materiales para llevar a cabo la limpieza de áreas y equipo:(4)

a) Lienzos (que no desprendan partículas).

b) Jalador con mango de aluminio, acero y /o plástico y en caso necesario

telescópicos (no de madera).

c) Recipientes de acero inoxidable.

d) Atomizadores.

e) Esponjas.

f) Escobillones.

B} Materiales utilizados por el personal para la limpieza:

a) Guantes de hule.

b) Batas.

c) Mascarillas.

d) Mandiles.

e) Lentes de protección.

O Uniforme para proceso de limpieza.

g) Botas.

h) Casco en caso que aplique.

1.3.2 Agentes de limpieza.

La adherencia de residuos a la superficie del equipo de fabricación y de áreas es
un fenómeno físico que no puede evitarse. Para eliminar estos residuos se
emplean agentes de limpieza, los cuales en la Industria Farmacéutica contienen
solo sustancias con valores Dosis Letal (DL)50 no críticos. (4)

Es importante conocer tanto el proceso de fabricación, como la fórmula cuali-

cuantitativa del producto que se fabrica para elegir de manera adecuada los
agentes de limpieza que requiera dicho proceso. Lo anterior lleva a establecer el
método de limpieza, método de muestreo y la metodología analítica para la
determinación de los residuos:

a) Existen varios mecanismos para eliminar los residuos de fabricación y/o

para la limpieza de equipos, áreas, sistemas, etc., incluyendo la acción
mecánica, disolución, detergencia y reacción química. Las acciones
mecánicas se refieren a cualquiera de las variedades de procesos no
químicos incluyendo: cepillados, barridos y el arrastre de partículas con
vapor de agua. También incluye el uso de hielo seco para remoción
química.

b) En sitio (lavadoras, ultrasonido, aspersores).

1.4.2 Accesorios (características)

Debe contarse con:

a) Recipientes que sean de acero inoxidable, con soldaduras

compatibles y que tengan acabados sanitarios.
b) Bombas tipo sanitarias 100% drenables, compatibles con el producto a usar.
c) Bombas de acero inoxidable peristálticas, de membrana, con empaques
no degradables.
d) Rociadores o nebulizadores.

1.5. INSTALACIONES
1.5.1 Área de lavado.
Estas áreas deben contar con drenajes independientes de los drenajes sanitarios
y pluviales, (drenajes químicos), los cuales deben estar provistos de coladeras tipo
sanitarias, las superficies deben ser impermeables en techo, paredes y piso con
acabado sanitario, fácil de limpiar y resistentes a los agentes de limpieza.
Además, dependiendo del tipo de proceso, se debe contar con servicios como:
vapor, agua purificada, agua para inyección caliente o fría, aire comprimido,
extracción de aire, etc.
Con el fin de realizar las operaciones de limpieza de acuerdo a los procedimientos
y especificaciones, las Áreas de Fabricación deben cumplir con lo siguiente:
 a) Las dimensiones deben ser adecuadas considerando el tamaño del
equipo; se deben identificar rutas potenciales de contaminación, y/o
tipo de servicio para lo cual fueron diseñados para así poder efectuar los
procesos de fabricación correspondientes.

b) El material de construcción debe considerar que sea de material

resistente, impermeable, duro, fácil y accesible de limpiar.

c) Todas las instalaciones de ventilación, iluminación, aire, extracciones, etc.,

se deben conservar de acuerdo a sus características de diseño en base a
un programa de mantenimiento preventivo. En general las áreas de
fabricación deben tener espacio suficiente y funcional a fin de facilitar el
flujo de materiales, también deben ser seguras y con acceso restringido.

1.6 PERSONAL
Durante mucho tiempo el personal encargado de llevar a cabo las tareas de
limpieza de los cuartos de maquinaria y de producción pertenecían al nivel más
bajo de la organización y se consideraba que requerían una capacitación y
entrenamiento mínimos. Algunas veces el primer día de trabajo de estas personas
era dedicado a actividades de limpieza, mientras se les capacitaba en labores de
producción o acondicionamiento.

En la actualidad se ha reconocido la importancia de contar con un grupo de

operarios calificados, que sean capaces no solo de llevar a cabo los
procedimientos correctamente, sino también de comprender los principios y
objetivos de lo que implica la limpieza. Para contar con el personal calificado es
conveniente cumplir con ciertos puntos que tengan como objetivo que el personal
responsable que ejecuta las actividades de limpieza conozca, comprenda y
ejecute correctamente los procedimientos y se obtenga, consistentemente, el
grado de limpieza establecido.

1.6.1. Perfil del Personal.

El perfil del personal corresponde a la enumeración y explicación de las
características de las personas que deberán cumplir con las tareas. Se debe
incluir la escolaridad, habilidades necesarias, aptitudes, tipo y grado de
capacitación y entrenamiento.

1.6.2. Descripción del Puesto.

Este documento contiene la explicación escrita de las tareas que debe realizar el
personal, debe presentar la lista de procedimientos que corresponden a las
instrucciones que debe seguir.

1.6.3. Inducción a la Empresa.

La inducción a la empresa consiste en un programa formal donde se muestran a!
personal los conceptos y prácticas fundamentales de la Industria farmacéutica así
como la organización de la empresa, sus políticas y procedimientos.

1.6.4. Capacitación continúa.

Esta actividad consiste en una serie de cursos teóricos sobre la información
específica que el personal debe comprender para poder hacer correctamente su
trabajo en el futuro. Debe fundamentarse en los procedimientos oficiales y debe
ser impartido por instructores con la experiencia, conocimientos y capacidad de
enseñanza adecuados.

1.6.5. Entrenamiento continúo.

Este punto consiste en una serie de actividades prácticas, donde se desarrollan
las habilidades y destreza del personal, principalmente en las tareas incluidas en
los Procedimientos Normalizados de Operación. Estas prácticas deben ser
organizadas, incluyendo demostraciones realizadas por personas expertas y con
la capacidad de enseñanza adecuada, así como ejercicios reales con las personas
en entrenamiento.

1.6.6. Evaluación continúa.

Este es un punto fundamental para documentar qué personal está calificado.
Consiste básicamente en tres niveles o tipos de comprobación de conocimientos,
comprensión y desempeño.

a) El primero puede considerarse como un examen estricto, donde se hacen

una serie de preguntas que tienen que ser contestadas por las personas en
evaluación. Los exámenes de opción múltiple pueden ser prácticos, ya que
permite respuestas simples, directas, uniformes, las cuales pueden ser
interpretadas con tratamientos estadísticos, generando conclusiones
objetivas, claras y que pueden ser usadas para tornar acciones de
refuerzo para aumentar el grado de complejidad gradualmente. Con este
tipo de evaluaciones se mide qué tanto los participantes "saben" o conocen
sobre los Procedimientos Normalizados de Operación y Lineamientos.

b) El segundo tipo de evaluación es una pequeña entrevista, donde el

supervisor o la persona designada como evaluador, hace preguntas con e!
fin de comprobar que las personas comprenden por qué se llevan a cabo
los procedimientos en las formas establecidas y qué pasa si se
presentan desviaciones. Las personas en evaluación deben explicar, con
sus propias palabras las respuestas, es decir, no se pretende que
repitan "de memoria" los Procedimientos Normalizados de Operación u
otros conceptos relacionados.
 c) El tercer tipo de evaluación tiene como propósito comprobar que eJ
personal sigue y ejecuta adecuadamente las indicaciones de los
Procedimientos Normalizados de Operación, para ello se deben llevar a
cabo auditorías de cumplimiento de procedimientos de manera individual
con cada operario.

1.6.7. Calificación continúa.

En los tres tipos de evaluación deben generarse las evidencias documentadas que
demuestren que las personas han pasado por el proceso completo de
capacitación y entrenamiento, saben, comprenden y realizan el trabajo y los
procedimientos correctamente. El término "correctamente" debe tener un
significado numérico en el sistema de evaluación, y estrictamente hablando, sólo
puede considerarse calificada una persona que obtenga en sus evaluaciones
valores del 100%; solo así se puede asegurar que el grado de limpieza
especificado puede alcanzarse consistentemente.
Resulta muy conveniente construir tablas que resuman la información generada en
la calificación del personal responsable de estas actividades.
Esta información debe estar disponible tanto en el departamento de personal
como en las áreas donde prestan sus servicios. La calificación del personal
constituye un proceso dinámico y continuo, por lo que debe estar organizado bajo
un programa formal, autorizado por el nivel gerencia! de la planta.

CAPÍTULO II
PROCESO DE LIMPIEZA

2. GENERALIDADES
El Proceso de limpieza aplica a todo equipo de fabricación, accesorios y áreas que
tienen contacto directo con el producto o sus componentes. Cada empresa basada
en sus políticas internas debe analizar y definir la forma de efectuarlo de manera
eficiente, para lo cual se debe considerar: (5, 21, 22)

a) Diseño del equipo: desarmado, forma de limpieza, proceso específico y

rearmado.

b) Procesos asépticos y no asépticos.

c) Las diferentes áreas de fabricación: líquidos, sólidos, semisólidos,

inyectables, etc.

También cada empresa debe conocer perfectamente con qué tipo de excipientes y
activos está trabajando; el área de surtido debe tener su propio procedimiento
general de limpieza, y en aquellos casos en que los laboratorios manejen
productos como psicotrópicos, hormonales, antibióticos, oncológicos, biológicos,
penicilínicos, etc., debe tener procedimientos de limpieza de acuerdo a sus
necesidades. Es recomendable que los procesos de limpieza se desarrollen
paralelamente durante el desarrollo del producto (Escala piloto). (6)
2.1 GRADO DE LIMPIEZA
El término grado de limpieza se aplica en base a la siguiente clasificación:

2.1.1. Mínima o menor.

Se entiende como mínima o menor cuando se procesan de manera secuencial J
lotes del mismo producto, a la misma o diferente concentración, siempre y cuando
los lotes realizados hayan sido fabricados de menor a mayor concentración.

2.1.2. Normal o mayor.

Se entiende como normal o mayor cuando se procesan productos diferentes,
cuando se concluya la fabricación de un lote y se requiera trabajar otro lote de
diferente producto. Se recomienda después de un mantenimiento correctivo o
preventivo a equipos y después de haber realizado 5 ó el número de limpiezas
menores de forma consecutiva, que la empresa determine de acuerdo al tipo de
producto o proceso, basado en estudios.

2.1.3. Exhaustiva.
Se entiende como exhaustiva cuando proceda una limpieza especial, como
después de una remodelación ó mantenimiento programado ó correctivo.

2.2. FORMA DE REALIZACIÓN

En la Industria Farmacéutica se utilizan prácticas diversas para el proceso de
limpieza de área de producción, sistemas, etc. (3, 19) Los métodos comúnmente
empleados pueden dividirse en:

2.2.1. Proceso de limpieza manual.

Este tipo de procesos depende en alto grado del operador, por esto es de vital
importancia que se cuente con la capacitación y calificación correspondiente para
llevar a cabo dichos procesos.
Todavía es el método de limpieza más utilizado en la industria farmacéutica. En
cualquier tipo de proceso es de gran interés encontrar métodos para reducir todas
o la mayoría de las fuentes de la variación.

Si solo se dispone de un operador para realizar la limpieza entonces el diseño de

la validación de limpieza debe incorporar la variabilidad de un mismo operador,
teniendo que limpiar la misma pieza de equipo en múltiples corridas. Cuando se
dispone de más de un operador, debe tratar de incorporarse ambos tipos de
variabilidad dentro del diseño. Debido a la dificultad de la limpieza ó a condiciones
de seguridad, ¡a limpieza de algunas piezas de equipo puede requerir más de un
operador. En tales casos, cada pieza de equipo debe limpiarse mediante
diferentes combinaciones de operadores seleccionados al azar.

Los procedimientos de limpieza manuales generalmente incluyen las siguientes

etapas para su realización:

a) Desarmado del equipo (Sí es necesario). Muchos equipos o instalaciones

requieren de ser desarmados para facilitar su limpieza.
 b) Pre-lavado - Inspección. Esta es una de las etapas mas importantes y es
usualmente la que más depende del operador. El propósito de este es
eliminar los materiales residuales de gran tamaño.

c) Lavado. Esta etapa incluye el lavado de cada pieza en particular y para ello
se requiere de agentes químicos los cuales deben tener bien definidas su
concentración. En este paso generalmente los residuos materiales se
eliminan por disolución. La temperatura del agua o de! agua - detergente
puede ser importante.

d) Enjuague inicial. En este paso generalmente se disuelven la mayoría de los

residuos materiales. Para el enjuague inicial es preferible el uso de agua
purificada, agua destilada o agua para inyección, sin embargo el uso de
agua potable es válido siempre y cuando se demuestre que esta es
suficiente para obtener buenos resultados. Si la temperatura del agua es
impórtame, debe especificarse claramente esta situación.

e) Enjuague final. El enjuague final es usado para reducir los residuos a su

nivel final sin introducir ningún contaminante potencial, por esta razón el
enjuague final debe realizarse usando agua de alta calidad (agua purificada
o agua para inyección).

f) Rearmado (Sí es necesario). Las instrucciones y orden del rearmado deben

incluirse en el procedimiento normalizado de limpieza.

2.2.2. Proceso de limpieza semiautomático.

Este tipo de procesos se encuentran automatizados parcialmente y requieren de la
intervención de un operador. Se incluyen los sistemas portátiles de Limpieza En
Sitio (LES) y de tipo gabinete. Entre los sistemas portátiles tenemos lavadoras
utilizadas para la limpieza de los uniformes, tanques con bombas y los de tipo
gabinete con máquinas estacionarias. Si es necesario e! uso de detergentes estos
pueden ser adicionados por el operador al tiempo de uso en un tanque separado.
(2)

2.2.3. Proceso de limpieza automático.

Estos procedimientos ofrecen la ventaja de ser reproducibles y reducen la
dependencia del operador, sin embargo, reduce también su habilidad para
interceder durante el procedimiento para inspección en varias etapas y repetir
algún paso si es necesario. Los equipos automáticos más comunes son sistemas
LES diseñados para llevar a cabo procedimientos muy extensos o para limpiar
piezas estacionarias de equipos.
Estos sistemas requieren de los siguientes puntos:

a) Calificación del sistema de control. Debe verificarse la eficacia y

reproducibilidad del sistema.

b) Consideraciones de muestreo. Los sistemas LES son sistemas

cerrados por lo que no pueden ser observados y muestreados sin
interrumpir el programa y detener la secuencia de eventos.

c) Suministro de materiales. Los sistemas completamente

automatizados tienen tanques, bombas, tubería, etc., por separado, que
requieren el suministro de agua, agentes de limpieza, ácidos o bases, etc.,
para su distribución. (19)

CAPITULO III

APLICACIÓN DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA.

Se deben desarrollar diferentes estrategias de acuerdo al tipo de productos que

fabrica cada compañía así como a los diferentes equipos y áreas. Solo aquellas
compañías que tienen procesos de limpieza bien implementados y aplicados
pueden dar confianza sobre la calidad de sus productos.

3.1. EQUIPO DE FABRICACIÓN.

El equipo de fabricación, incluyendo su limpieza y mantenimiento, debe estar
diseñado y ser del tamaño correspondiente a los procesos de fabricación de cada
laboratorio farmacéutico, estar localizado de manera tal que se facilite su
operación, limpieza y mantenimiento.

3.1.1. Características.
Deben estar construidos de tal forma que el montaje y desmontaje de sus partes
sea sencillo y práctico, que las superficies en contacto con los componentes de la
fórmula, material de proceso o los productos, no reaccionen alterando la
seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del producto. Se debe verificar la
limpieza de acuerdo a procedimientos específicos. La composición de los filtros,
empaques, mangueras, no debe permitir la liberación de fibras u otros cuerpos
extraños.

3.1.2. Limpieza.
El equipo y los utensilios deben limpiarse y mantenerse en ese estado a intervalos
apropiados para prevenir el mal funcionamiento o contaminación que pueda alterar
la calidad del producto.

En el diseño del equipo deben evitarse:

 a) Puntos muertos (válvulas de descarga, esquinas de los
recipientes).

b) Válvulas no sanitarias (válvulas de bola).

c) Materiales no adecuados (cintas adhesivas, ligas, alambres, hule, corchos,

etc.).

3.2 INSTALACIONES Y ÁREAS DE PRODUCCIÓN

Las instalaciones del área, en cuanto a la limpieza, deben seguir las siguientes
recomendaciones: (4)

a) Área de limpieza relacionada con el flujo de personal.

b) Línea de limpieza de equipo (producto en línea)

c) Validación de limpieza (comprobación de ausencia de posible

contaminación cruzada).

d) Áreas de fabricación que sean específicas y que tengan acceso lógico

(línea de producto)

e) Instalaciones, diseño de presión diferencial de aire.

f) Se recomienda que la limpieza tanto en instalaciones como áreas se realice

en forma progresiva y ordenada; de las áreas lo más limpias a menos
limpias. Realizar la operación en trazos paralelos con pequeño ángulo de
inclinación que evite la recontaminación de áreas limpias. El paño para
limpiar debe estar doblado para producir una presión más uniforme de
mano y dedos. Así mismo" el paño tendrá la superficie suficiente para
asegurar que toda el área sea limpiada y cambiar la superficie del paño
limpiador al inicio de cada trazo o línea.

g) El personal de limpieza debe usar uniformes con las mismas

características que emplea el personal en las áreas de fabricación,
adicionalmente con botas y trajes que cubran todo el cuerpo (poliéster
tejido), máscaras, capuchas y guantes.

3.3 SISTEMAS CRÍTICOS

Al hablar de sistemas críticos involucrados en la fabricación tenemos: sistema de
aire ambiental, aire comprimido, agua, vapor y gases inertes, los cuales están
involucrados en los procesos de limpieza.

3.3.1 Validación del proceso de limpieza de los sistemas críticos. Llevar a

cabo la validación del proceso de limpieza de cada uno de los sistemas críticos
requiere de la elaboración de una guía en particular y dado que no es objetivo de
la presente guía solo se describen las consideraciones generales de dichas
evaluaciones:

Tabla 1. - Sistemas críticos en el proceso de limpieza

Tabla 1. (Continuación) Sistemas críticos en el proceso de limpieza

3.3.2. Importancia de los sistemas críticos en la validación de la limpieza de
los diferentes procesos. Los puntos a considerar para el empleo de cada uno de
los sistemas críticos en la validación son los siguientes:

Tabla 2. - Principales usos de los sistemas críticos

3.4. UNIFORMES
El uniforme representa una barrera contra la contaminación y actúa en 2 sentidos.
Evita la contaminación del equipo originada por el cuerpo del personal, así como
evita la contaminación del personal con los residuos de productos de materia
prima de los equipos ó áreas.

3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.

Todo personal con barba y/ o bigote debe mantenerlos limpios y cubiertos. El
acceso al área de trabajo debe ser sin maquillaje y sin cualquier tipo de joya (reloj,
cadena, anillos, etc.). Cada uniforme debe cambiarse diariamente (overall,
escafandra, zapatones, guantes, cubrebocas). El uniforme sucio debe depositarse
en un contenedor cerrado, identificado para tal propósito. En caso de emplear
uniformes desechables, estos deben usarse una sola vez y desecharse de
acuerdo a procedimientos establecidos para el manejo de residuos peligrosos.

3.4.2. Áreas de alto riesgo.

Son áreas donde se trabaja con productos hormonales y es necesario colocar los
uniformes sucios en los cestos identificados para tal actividad cuidando de
mantenerlos en otra área diferente a los lugares en donde se depositan uniformes
de personal que labora en otras áreas.
Cada uniforme que se utilice en este tipo de área se sumerge en una solución que
inactive el principio activo y posteriormente en una solución que contenga lo más
agentes de limpieza. En las áreas de productos de alto riesgo el uniforme deberá
ser inactivado antes de lavarse teniendo cuidado que los materiales no salga de la
planta específica o área.

3.4.3. Monitoreo.
Durante el monitoreo de limpieza en un uniforme deben considerarse
las partes críticas de este:
a) Puños (ambas manos)
b) Tobillos
c) Rodillas
d) Cuello
e) Pecho
f) Vientre
g) Muslos
h) Antebrazos

3.4.4. Muestreo.
El monitoreo se realiza generalmente muestreando con un hisopo las zonas antes
mencionadas. El hisopo debe contener un solvente en el cual el compuesto que se
desee identificar sea soluble, o bien un solvente que permita la máxima
recuperación del compuesto. Debe conocerse el método de análisis de contenido
del principio activo o bien de aquel componente que se quiere identificar en el
uniforme.

3.4.5. Métodos de análisis.

Generalmente se recomienda emplear métodos cromatográficos debido a la
sensibilidad y limites de detección y cuantificación de los cuales se obtienen las
concentraciones presentes en el uniforme después de lavarlo, durante el proceso
y al final de éste. Se detecta en que zonas se concentra más el compuesto o bien
si hay diferencia en la concentración presente al colocarse el uniforme y al
retirárselo. De acuerdo a los resultados obtenidos se evalúa el tiempo de reposo
del uniforme en la solución.

CAPÍTULO IV
EVALUACIÓN DE LIMPIEZA

4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN

El proceso de limpieza debe ser evaluado de tal forma que se demuestre su
efectividad mediante la validación de este. La validación en general tiene como
propósito establecer evidencia documental de que un proceso específico cumple
consistentemente con los objetivos para los que fue diseñado.
En el caso de los procesos de limpieza, el objetivo es que el siguiente lote de
producto fabricado no sea contaminado por cualquier fuente ya sea química o
microbiológica. A su vez esta evidencia documental contempla un método de
muestreo efectivo, una adecuada frecuencia de muestreo, un método analítico
apropiado y el establecimiento de un criterio de aceptación. Una vez. Validado se
establece un sistema de control rutinario. (5, 14, 19, 20, 21, 22, 26,29)

4.2. TIPOS DE MUESTREO

Se pueden utilizar tres métodos de muestreo para determinar el nivel de
contaminación del equipo de producción. Es importante considerar las ventajas de
todos los métodos y utilizarlos cuando sea más apropiado, ya sea para estudios
de validación o en controles dentro del proceso para el proceso actual de limpieza.
El método de muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la
validación de la limpieza. (3, 26)
4.2.1. Muestreo con hisopo o por raspado en superficie.
Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en contacto con el
producto. Los hisopos utilizados para este fin deben tener la característica de estar
preparados con materiales inertes que no generen interferencias.
Se recomienda que estos hisopos se encuentren humedecidos preferentemente
con agua purificada o agua HPLC ya que si se utiliza algún solvente orgánico se
tiene el problema de demostrar la eliminación de éstos de la superficie de los
equipos.
Al elegir el método de muestreo debe determinarse el porciento de recobro del
método de extracción del hisopo y la efectividad del hisopo para recuperar
residuos. Es de suma importancia la selección de los puntos de muestreo, deben
considerarse aquellos puntos de difícil limpieza tales como: costuras de los
equipos, empaques, piezas móviles en general.
Una ventaja importante que presenta este tipo de muestreo es que aquellos
activos que son insolubles en agua por ejemplo, pueden ser muestreados de esta
forma, ejerciendo una acción mecánica y por arrastre lograr el recobro de los
mismos. (27)

4.2.2. Muestreo por enjuague.

Involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el área de la
superficie del equipo. En el agua de enjuague debe determinarse la cantidad de
residuos de un compuesto específico, no es aceptable realizar un análisis de
rutina de acuerdo a la calidad de agua empleada. En múltiples casos, el diseño de
los equipos dificulta la recolección de este tipo de muestras.
Una ventaja de este tipo de muestreo es que se puede llegar a aquellas partes
difíciles de limpiar y de muestrear, ya que si se realiza correctamente proporciona
datos de la superficie total del equipo. Sin embargo, el solvente empleado debe
ser aquel que asegure una alta recuperación del compuesto de interés. Una
desventaja es que para poder colectar la muestra se debe estar presente en la
última etapa del proceso de limpieza y que el volumen con el que se realiza el
enjuague final debe ser siempre el mismo. (18)

4.2.3. Preparación de placebos.

Involucra la determinación de residuos en el equipo. Puede realizarse procesando
un lote placebo a través del equipo y habiendo probado el placebo para el
contaminante. Este método no es muy aceptado ya que no se puede asegurar que
el contaminante es distribuido uniformemente a través del sistema. Además el
placebo tiende a diluir al contaminante a un punto que tal vez pueda ser difícil de
detectar. Debe considerarse también el costo del proceso para este método ya
que es más caro que las otras opciones y no es aplicable a superficies en las
cuales no entra en contacto el producto. (19)

4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS

Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad de los métodos
analíticos empleados para detectar los residuos o contaminantes. Con las ventajas
de la tecnología analítica es posible detectar residuos del proceso de fabricación y
de limpieza, aún si se encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o
contaminantes no son detectados no significa que no haya ningún residuo
después del proceso de limpieza.
Esto solamente significa que los niveles del contaminante sean menores a los
límites de detección y sensibilidad del equipo por lo tanto debe existir una relación
muy estrecha entre los límites de residuos establecidos y el método empleado
para verificar la limpieza del equipo.
Asumiendo que el límite es analíticamente posible de detectar, hay una variedad
de métodos disponibles dependiendo de la clase de residuos para las que son
aplicables.
La tabla 3 presenta los métodos comúnmente usados para ¡a validación de la
limpieza y tipo de residuos para los cuales se aplican. (6. 9, 14, 15,28)
Tabla 3. Métodos analíticos comunes en validación de limpieza

La tabla 4 muestra las principales ventajas y desventajas de cada método; la

elección correcta debe tomar en cuenta el objetivo que persigue, esto es, que
requiere identificar.
Tabla 4. Métodos analíticos comunes: ventajas y desventajas
4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN
Uno de los puntos más importante en el proceso de limpieza y su validación es el
establecimiento de los límites de aceptación, tanto en la estrategia de validación
así como en el protocolo de validación.
El establecimiento de los límites de aceptación debe tomar en cuenta la capacidad
del proceso de limpieza, la toxicidad de los principios activos, excipientes, agentes
limpiadores y la capacidad de la detección analítica. Además es necesario
considerar, para elegir el mejor criterio la siguiente información: (5, 6, 7, 9, 10, 14,
17,21,22,26,29,30,31)

4.4.1 Consideraciones para el establecimiento del límite de aceptación.

Una lista de todos los productos que son fabricados. Por cada producto:
a) Tamaño de lote.
b) Número de unidades de dosis por lote.
c) Potencia más baja.
d) Dosis máxima diaria.
e) Área superficial de contacto del producto en cada pieza del equipo en cada
fabricación.
Es muy importante que el criterio de establecimiento de límites de aceptación
incluya el uso de áreas acumuladas en la fabricación, ya que una fabricación
normal incluye varias etapas y varios equipos utilizados. La elección de la fórmula
para calcular criterios de aceptación depende de qué tan estricto se quiera ser, de
la política de limpieza de la compañía o incluso del método analítico que se va
utilizar para evaluar la limpieza.
El criterio de la detección analítica no es considerado adecuado ya que si existen
niveles de contaminación o residuos que no son detectados, esto no significa que
no hay contaminación residual presente después de la limpieza, esto solo significa
que no existe nivel de contaminación mayor que la sensibilidad o límite de
detección del método analítico en la muestra.

Es necesario también recabar la siguiente información antes de calcular los

criterios de aceptación:

LD50
Área superficial individual de los equipos
Los productos que entran en contacto con cada uno de los equipos de fabricación

4,4.2. Determinación de límites de aceptación.

a) Individual. Es decir, calcular un criterio de aceptación por producto
tornando el área tota! de ¡os equipos con los que tuvo contacto en todo el
proceso de fabricación.
b) Calcular el criterio eligiendo el peor de los casos de productos fabricados en
un solo equipo. La elección del peor de los casos puede ser el principio
activo más tóxico (LD50 ), menos soluble en agua ó más difícil de limpiar
(criterio visual)
En general, en el peor de los casos lo correcto es adoptar un procedimiento de
limpieza que esté validado para detectar activos menos solubles o productos
finales, así como ¡os residuos de-agentes de limpieza, si estos dejan residuos.
1.1 inicio más usado en el monitoreo de estos contaminantes es estimar en el peor
de los casos la más alta concentración permitida en el siguiente producto. Cuando
más de una pieza del equipo o área o fase se involucra en el proceso de limpieza,
el efecto acumulativo de cada uno puede tomarse en consideración
La elección de la fórmula para calcular criterios de aceptación va a depender de
qué tan estricto se quiera ser, de la política de limpieza de la compañía o incluso
del método de muestreo o el método analítico que se va utili.ar para evaluar la
limpieza:
4.4, 3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en superficie
a) Criterio basado en dosis tóxica LD50
Por producto

Donde:
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm
LD50= Dosis media tóxica mg/Kg. del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología para un adulto normal de 70 Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad
B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm 2
AM= Área de muestreo cm2

Agrupación por equipo

Donde:

NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2

LD50 =Del peor de los casos (el LD50 más pequeño del grupo de productos) mg/kg.
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70
Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de dosis
AE:-Área superficial del equipo cm2
AM= Área de muestreo cm2
b) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico

Por producto:
 Agrupación por equipo

Donde:

NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm

FS=Factor arbitrario de seguridad
Dm=Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de los casos
mg
TL =: Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de dosis
DM -Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis
AF=Área superficial del equipo cm2
AM= Área de muestreo cm2

4.4.4. Criterios para muestreo por enjuague.

c) Criterio basado en dosis tóxica

Por producto

Donde:

NMR- Nivel máximo de residuo mg/cm2

LD50= Dosis media tóxica mg/Kg. del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70
Kg.
FS = Factor arbitrario de segundad
B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm 2
AE= Área enjuagada cm2
V- volumen de enjuague

Agrupación por equipo

Donde:
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
LD50= Del peor de los casos (el LD 50 más pequeño del grupo de productos)
mg/kg.
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70
Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de dosis
AE= Área superficial del equipo cm2
V= volumen de enjuague

d) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico

Donde:
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
FS = arbitrario Factor de seguridad
Dm =Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del producto A mg
TL=Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis
DM=Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis
AET- Área superficial Total de los equipos comunes cm 2
AE,- Área enjuagada cm2
V= volumen de enjuague

Agrupación por equipo

Donde
NMR" Nivel máximo de residuo mg/cm2
ES=Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis rnás pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de los casos mg
TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis
AE= Área superficial del equipo cm2
AM=Área de muestreo crn2
V=- volumen de enjuague.

El factor arbitrario de seguridad puede variar dependiendo de la forma

farmacéutica

Tabla 5. - Factor de seguridad según la forma farmacéutica (10)

Para elegir la fórmula con la que se van a establecer los límites de aceptación se
sugiere que se haga la evaluación de las fórmulas utilizando un solo producto y
elegir el más estricto.

4.4.5. Criterio para muestreo con hisopo por raspado de superficie.

a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico Por producto

Donde:
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg.
S=Lote más pequeño del producto B Kg.
AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm 2
AM= Área muestreada en cm2
Agrupación por equipo

Donde:
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 1 0 mg del Principio activo /Kg.
S=Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg.
AE = Área superficial de lo equipo utilizado en la fabricación del producto.
AM= Área muestreada

4.4.6. Criterio para muestreo por enjuague

a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico

Por producto

Donde:
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R=10 mg del Principio activo del producto A /Kg.
S= Lote más pequeño del producto B Kg.
AET- Área superficial de los equipos en común entre A y B cm 2
A.E- Área enjuagada en cm2
V-Volumen de enjuague.

Agrupación por equipo

Donde:
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo /Kg.
S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg.
AE = Área superficial del equipo utilizado en la fabricación del producto.
V= Volumen de enjuague

4.4.7. Criterio visual.

Este criterio se basa en la consideración que a niveles mayores a 100 mg en un
área de 25 cm2 los residuos son visibles. No importa que producto siga en la
fabricación, ni su dosis, solo se estima el valor antes mencionado, es decir, que
ninguna cantidad de residuos es visible en el equipo después de que un proceso
de limpieza ha sido realizado. Si la cantidad de residuos segura es suficiente para
ser vista, el equipo debe ser limpiado hasta que los residuos no sean visibles.

CAPITULO V
VALIDACIÓN
La incorporación de la variabilidad de! operador y la evaluación de posible
contaminación son conceptos importantes en el programa de validación de
limpieza. Un programa de validación de limpieza debe proporcionar un método
para estimar la posible contaminación brindando así un grado relativamente alto
de confianza para producir futuros resultados. (1, 14, 29)

5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

Un plan maestro de validación es un plan detallado y programado diseñado para
hacer uso de todas las fuentes disponibles y personal requerido para completar las
actividades de validación requeridas en paralelo con las actividades de diseño,
especificación, compra, instalación y calificación. (6)
El plan maestro de validación se compone de las siguientes secciones:

5.1.1. Introducción
a) Resumen ejecutivo: descripción del proyecto, del producto y del proceso,
filosofía corporativa, de la planta y estrategia de validación.

5.1.2. Responsabilidades
a) Organización.
b) Contratistas.
c) Consultores.

5.1.3. Descripción de las instalaciones

a) En general.
b) Flujos: personal, materiales, equipos y productos.

5.1.4. Descripción de los servicios

a) Servicios de planta.
b) Servicios de proceso.

5.1.5. Requisitos del programa de validación

a) Documento de calificación; preparación del protocolo, formato del protocolo
y reportes de validación.
b) Sistema de numeración de documentos.
c) Procedimientos normalizados de operación.
d) Expediente de validación.

5.1.6. Sistemas a ser validados

a) Servicios.
b) Equipos: de producción y laboratorio.
c) Procesos.
d) Personal.
e) Métodos analíticos.
f) Limpiezas.

5.1.7. Criterios de aceptación

a) Generales.
b) Específicos: instalaciones, servicios, equipos y procesos.
c) Identificar los requisitos más allá de las necesidades generales.
d) Mientras sea posible hay que indicar valores numéricos.
5.1.8. Programas de apoyo
a) Calibración.
b) Mantenimiento preventivo.
c) Revalidación.
d) Control de cambio.
e) Capacitación.

5.1.9. Itinerario y recursos humanos

a) Integración de validación en el itinerario de construcción.
b) Itinerario de actividades.
c) Caracterización de los recursos humanos.
d) Matriz de validación.
e) Ruta crítica.
f) Análisis de las necesidades de recursos humanos.
g) Asignación de recursos basados en el itinerario.
h) Asignación de recursos basados en el progreso.

5.1.10. Anexos
a) Disposición (Layouts) planta y equipos.
b) Diagramas de flujo: proceso y servicios,
c) Protocolo.

5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS

("un el fin de evitar que estén presentes residuos o trazas de productos
farmacéuticos fabricados previos al siguiente lote por fabricar, surge la necesidad
de desarrollar y validar técnicas analíticas sensibles y confiables para cuantificar
trazas de activos que son indicativos del grado de limpieza del equipo y área de
fabricación después de su uso.
La validación de un método analítico se define como el proceso por el cual queda
establecido experimentalmente. que la capacidad del método satisface
consistentemente los requisitos para las aplicaciones analíticas deseadas.
La capacidad se expresa en este caso en términos de parámetros analíticos; los
que generalmente se consideran son la precisión, linealidad, exactitud,
especificidad y límite de detección y límite de cuantificación. (8. 12. 13. 22)

5.3. VALIDACIÓN DE PROCESO DE LIMPIEZA

5.3.1. Protocolo de validación.
La validación del proceso de ¡limpieza asegura que los procedimientos de limpieza
de equipo eliminan residuos a niveles previamente determinados como
aceptables. El programa de validación de limpieza completo incluye la
identificación de los elementos de limpieza, la definición del alcance de la prueba y
los límites aceptables, el desarrollo del procedimiento de muestren y prueba, así
como el diseño de un proceso de validación de limpieza y un método de análisis
de datos. (11. 14, 29)
Los procedimientos validados deben proteger adecuadamente al producto de la
contaminación cruzada principalmente presente en equipos multiusos. La
estrategia involucra un plan de validación que considere el rango de productos,
tipos de equipo y especificaciones concernientes a cada operación dependiendo
de la compañía.
Como mínimo el programa de validación de limpieza debe contener datos como
métodos apropiados de muestreo y límite máximo de residuos permisibles. Si bien
no existe una forma única de definir el límite aceptable para cada uno de los
residuos, comúnmente se aceptan múltiples criterios como los visuales,
toxicológicos, farmacológicos y de concentración para hacer que los límites
aceptables sean científicamente justificables.
Además debe establecerse una revisión periódica o auditoría a los procedimientos
validados y establecer un sistema adecuado de control de cambios.
Deben plantearse varias preguntas importantes durante la evaluación del proceso
de limpieza. La primera es ¿en qué momento una pieza del equipo o de un
sistema está limpia? o poniéndolo de otra manera ¿cuán limpio es limpio?. Esta
cuestión es obviamente la más importante. Cubre el campo de acción (químico,
detergente y rnicrobiológico) y los límites aceptables para la validación de la
limpieza.
El protocolo de validación es un documento importante debido a que es la clave
para llevar a cabo el proceso de validación de limpieza. Explica cómo debe
conducirse la validación. Debe contener como mínimo: (3, 9)

A) Identificación y presentación.
a) Área que elabora el documento.
b) Consecutivo del documento, año de emisión.
c) Sección de presentación de firmas y autorización.
d) Responsabilidades.
e) Objetivo: Se deben establecer claramente las metas y razones del estudio
incluyendo la identificación del sistema o procedimiento de limpieza especifico que
se examina para su efectividad.

B) Análisis de riesgo y de variables. Desglosar cada una de las etapas críticas

dentro de la operación del sistema o equipo.

C) Instrucciones generales. Para sistemas de limpieza

automatizados deben incluir los programas de computación empleados así como
el diseño y esquemas del equipo. Además, variables tales como el ciclo de tiempo,
temperatura, presión, concentración y detergentes. Para los procedimientos
manuales es importante incluir la documentación que soporta la capacitación del
personal, así mismo archivar toda la documentación recibida.

D) Que .sustancias deben ser eliminadas.

a) Ingredientes activos.
b) Materiales activos de descomposición.
c) Excipientes.
d) Detergentes.
e) Contaminación microbiana y endotoxinas
f) Lubricantes.

E) Como deben ser tomadas las muestras

a) Enjuague final.
b) Hisopo para áreas abiertas o inaccesibles.
c) Examen visual.
d) Muestreo ambiental: aire y superficies.

F) Qué pruebas analíticas serán utilizadas.

a) Enjuague final. Ensayos para cada componente.
b) Carbono orgánico Total (TOC).
c) pH.
d) Análisis de agua según la Farmacopea Nacional para el enjuague final.
e) Mediciones de iones específicos. O HPLC.
g) Barridos en visible, ultravioleta o infrarrojo,
h) Otros que apliquen.

G) Cuando debe ser ejecutada la validación

a) Validación inicial.
b) Monitoreo de rutina.
c) Productos de reemplazo.
d) Cambios en procedimientos de limpieza.
e) Cambios en productos, procesos y equipos.
f) Después del mantenimiento, suspensión del trabajo o contaminación.
g) Periódicamente.

H) Que parámetros físicos pueden ser evaluados

a) Volumen de lavado y enjuague.
b) Temperatura.
c) Velocidad de flujo y presión.
d) Concentración de detergente.
e) Calidad del agua de lavado y enjuague.
F) Tiempo y secuencia.

I) Cuales parámetros físicos del procedimiento de limpieza pueden ser

evaluados.
a) Purgas de gas, evacuaciones y periodos de drene.
b) Agitación.
c) Protección del sistema.

J) Métodos o procedimientos de prueba paro asegurar la limpieza.

Estos procedimientos se emplean para generar datos que midan superficies
representativas de! equipo o ignorar áreas de posibles fuentes de contaminación.
Deben examinarse las condiciones de limpieza actuales y las peores condiciones.
Deben documentarse o hacer referencia en el protocolo.

K) Cuales son los niveles residuales permitidos.

a) Porcentaje de dosis terapéutica mínima (LTD). 0.01 % al 10 % del LTD. Usado
para limpiezas seriales entre lotes del mismo activo.
b) Porcentaje de dosis tóxica. Factor arbitrario de seguridad médica. Usado
para no activos; para activos puede ser primero un valor conocido y el límite
disponible impuesto' por las prescripciones médicas.
c) Porcentaje de dosis de venta mínima.
0.01 % a 10 % de la dosis de venta mínima (factor de seguridad arbitrario).
d) Límites definidos por agencias reguladoras.
Puede ser la disponibilidad para agentes de limpieza, excipientes, solventes, etc.

L) Medidas residuales de alguna de las siguientes unidades:

a) mg/L
b) mg/cm2
c) mg/hisopo
d) mg/dosis
e) Si los residuos son medidos en ppb o ppm, relacionada a la dosis terapéutica
o límites tóxicos si estos son significativos.

M) Bibliografía.
N) Anexo.

5.3.2. Participantes.
El protocolo debe revisarse por personal técnico y científico que esté familiarizado
con el proceso, Este equipo debe incluir el personal de las siguientes áreas:

a) Administración. El cual provee insumos y da soporte y dirección para la

administración haciendo la validación exitosa.
b) Aseguramiento de la Calidad. Para el control de documentación y apoyo en
la validación.
c) Validación. El cual coordina y dirige los esfuerzos con Aseguramiento de la
Calidad, elabora y realiza la calificación de equipo, operaciones e instalaciones
asociados con los procesos de limpieza y apoya en el desarrollo de ciclos de
limpieza.
d) Ingeniería. Provee especificaciones, pianos, dibujos y la documentación de
sistemas, instalaciones y equipos, provee de expertos en sistemas
mecánicos y proporciona información de la capacidad de las
instalaciones con respecto a los esfuerzos de validación.
e Control de Calidad. El cual desarrolla y ejecuta la validación de métodos y
realiza pruebas de muestreo.
f) Producción. El cual desarrolla los ciclos de limpieza e identifica los equipos a ser
limpiados.
g) Compras. Realiza las órdenes de compra de materiales y certificación de
proveedores.
 CAPÍTULO VI
CONTROL DE CAMBIOS
Es un sistema que permite administrar de una manera organizada los cambios
propuestos por la empresa, identificando y documentando todas las actividades
necesarias que se requieran previas al establecimiento y asignación de
responsables y lineamientos que aplicarán a la propuesta de cambio que se
origina garantizando con éste que la calidad de los procesos y productos no se
verán afectados. (3. 14, 19)

6.1. Importancia.
El control de cambios es uno de los aspectos de mayor importancia en la
validación de la limpieza. Los procedimientos de limpieza, métodos analíticos,
equipo y producto son documentados al mismo tiempo que se validan, por lo que
cualquier cambio posterior requiere una revisión, aprobación y una revalidación, si
el cambio lo requiere.

6.2. Motivos.
La necesidad de un cambio puede surgir cuando se adquiere equipo o
instrumentos nuevos, por ampliación de instalaciones y/o empleo de agentes,
materiales de limpieza o métodos de análisis más eficaces. Además si existe
alguna actualización en las normas oficiales, o si una desviación se presenta.
Considerando lo anterior todo cambio a cualquier equipo de producción, método
analítico, agente de limpieza o instalaciones debe ser planeado, evaluado,
autorizado y documentado antes de su establecimiento.

6.3. Responsabilidad.
La propuesta del cambio está a cargo del responsable del área. Los controles de
cambio a equipos, método, agentes de limpieza o instalaciones deben estar
evaluados por un comité y autorizados por una persona a nivel gerencia!,
determinando si el cambio afecta o no el estado de calificado ó validado.

Es muy importante documentar y evaluar en forma preliminar el beneficio y riesgo

que se obtendrá con el cambio, integrando una investigación y soporte de ésta,
considerando los siguientes puntos:
a) Recopilar información.
b) Establecer especificaciones.
c) Definir claramente las modificaciones al sistema actual.
d) Definir el tiempo aproximado para efectuar al cambio.
e) Identificar las áreas afectadas por el cambio.
f) Establecer si el cambio es crítico o mayor.
g) Realizar las modificaciones pertinentes en los documentos
afectados: procedimientos, especificaciones, programas de mantenimiento y
limpieza, protocolos de calificación y validación.

6.4. Formato.
El formato de control de cambios depende de cada empresa, sin embargo debe
contener como mínimo los siguientes datos:
a) Número de control de cambios.
b) Fecha en que se genera el control de cambios.
c) Nombre del solicitante.
d) Área o departamento al que pertenece el solicitante.
e) Descripción del cambio: describir en forma clara y sencilla el cambio solicitado
y la razón de dicha propuesta, así mismo indicar si el cambio es temporal o
permanente. En caso de ser témpora! es necesario indicar el periodo de tiempo o
el número de lotes y/o productos involucrados que se ven afectados con el
cambio.

6.5. Comité.
El comité da seguimiento a la ejecución del cambio así como coordina las
actividades establecidas. Si los resultados son satisfactorios se da la
autorización final del cambio y se establece la fecha de ¡implementación,
incluyendo un proceso de notificación formal al personal involucrado en el cambio
propuesto.
En caso contrario se anotan todos aquellos datos obtenidos del estudio que
puedan ser útiles para justificar que el cambio no sea efectivo.

6.6. Resguardo de la información.

El control de cambios y toda la información generada será resguardado
siguiendo las políticas internas de cada empresa.

GLOSARIO

Cambio: alteración prevista por una necesidad y/u oportunidad que puede ser de
validez temporal o permanente.

Control de Cambios: Es un sistema de Calidad que permite reducir los

riesgos que puedan afectar ¡a calidad del producto a través de un proceso
de notificación formal al personal involucrado del cambio propuesto, antes
de su implementación.

Criterios de aceptación: especificaciones establecidas que definen el

nivel permisible de residuos después de un procedimiento de limpieza.

Disolución: descomposición de los cuerpos por la acción de un agente que se

une íntimamente a ellos, generalmente por medio de un líquido formando una
mezcla.

Especificidad: es la habilidad de un método analítico para obtener una respuesta

debida únicamente a la sustancia de interés y no a otros componentes de la
muestra.
Proceso de Limpieza Automático: Proceso en el cual la participación
del operador es mínima. El control se lleva a cabo mediante un sistema
computarizado.

Proceso de Limpieza Manual: Proceso en el que cada paso del mismo es

llevado a cabo por un operador.
Proceso de Limpieza Semiautomático: Proceso que se lleva a cabo mediante
un sistema automático pero en donde es necesaria la intervención de un operador
para llevar a cabo diferentes etapas del proceso.

Protocolo de validación: documento maestro de validación de procesos que

explica en qué consistirán las pruebas a efectuarse y toda la información
generada en un solo paquete de documentación.

Remoción química: acción y efecto de remover. La remoción química se da a

través de interacciones química entre los agentes disolventes y los solutos.

Revalidación: repetición de la validación del proceso o método o de una porción

especifica de este.

Solvente: sustancia que tiene la capacidad de disolver. Es el componente de una

disolución cuyo estado físico se conserva cuando se forma la disolución.

Validación: evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso

especifico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las
especificaciones de calidad establecidos

BIBLIOGRAFÍA
1. Agalloco. J. Points to consider in the validation of equipment
cleaning procedures. J. Parenteral Sci. Technol. 1992; 46 (5): 163-168.
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