Validación de Limpieza - Una Guía Completa 2021 - Pharma GXP

26/1/22 10:20 Validación de limpieza: una guía completa 2021 - Pharma GxP
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Validación de limpieza: una guía

completa 2021
Por Saket Yeotikar 11 de enero de 2022
Tener diferentes productos fabricados en un solo lugar es una buena manera de

administrar un negocio eficiente. Pero también puede causar contaminación cruzada y es
un riesgo para la seguridad del paciente.
La instalación debe estar libre de rastros de productos anteriores al cambiar a un nuevo

producto para evitar la contaminación cruzada.
https://pharmagxp.com/quality-management/cleaning-validation/ 1/43
Bueno, la validación de limpieza es una técnica científica que asegura:
Los rastros de productos anteriores se han eliminado a niveles predeterminados
Un producto libre de contaminación
En los últimos años, las pautas de validación de limpieza se han vuelto tan complejas
como la validación de procesos e incluyen una multitud de medidas y especificaciones.
Este artículo analiza el qué, por qué, cuándo y cómo de esta técnica y la amplia
clasificación de los mecanismos de limpieza disponibles.
Contenido de la página
¿Qué es la validación de limpieza?
¿Por qué realizar la validación de limpieza?
¿Que es contaminación?
¿Qué es la contaminación cruzada?
¿Cuándo realizar la validación de limpieza?
Clasificaciones de limpieza
3 formas de limpieza
2 tipos de limpieza
Diferentes mecanismos de limpieza
Limpieza Mecánica (Manual)
emulsificación
Disolución
quimicos
detergentes
Lista de agentes de limpieza

Disolventes orgánicos
Agentes acuosos
Programa de Validación de Limpieza
Parámetros críticos del proceso (CPP) para la limpieza
Atributos de calidad críticos (CQA) para la limpieza
Requisitos previos para comenzar la validación de limpieza
Diagrama de flujo del proceso de validación de limpieza
Protocolo e Informe de Validación de Limpieza
Selección de una forma adecuada de limpieza
Limpieza en el lugar (CIP)
Selección de métodos analíticos y su validación
Validación de métodos analíticos
Métodos de muestreo para la validación de la limpieza
Muestreo directo de superficie (muestreo con hisopo)
Muestreo de enjuague
Método indirecto de prueba o monitoreo
Definición del tiempo de espera sucio y el tiempo de espera limpio del equipo
Tiempo de espera sucio
Tiempo de espera limpio
Condiciones del peor de los casos en el programa de validación de limpieza
Establecimiento de límites y requisitos de limpieza
a) Cálculo de NOEL
b) MACO Basado en Dosis Terapéutica Diaria y Criterios de Seguridad
c) MACO Basado en Criterio 10 PPM
d) Cálculo de MACO utilizando datos de toxicidad
Estrategias de agrupación FYI (enfoque obsoleto)
Agrupación de productos
Agrupación de equipos
Practicidad del uso de estrategias de agrupación
Preocupaciones regulatorias
Conclusión
¿Qué es la validación de limpieza?
Establecer evidencia documentada, científica y basada en el riesgo que brinde un

alto grado de garantía de que un método o procedimiento de limpieza típico
limpiará consistentemente el equipo o dispositivo médico de acuerdo con sus
especificaciones y atributos de calidad predeterminados, teniendo en cuenta la
seguridad del paciente . En pocas palabras, es una técnica para desarrollar

procesos de limpieza efectivos que no dañarán al usuario final.
Esencia extraída de varias directrices
Obviamente, la validación de la limpieza es una preocupación menor para los sistemas

desechables, como los fermentadores de un solo uso, ya que no se consumen en el
siguiente lote.
La validación de limpieza, especialmente en India, es un tema de moda para los

fabricantes de medicamentos debido a las crecientes observaciones regulatorias y quejas
del mercado relacionadas con la limpieza.
¿Por qué realizar la validación de limpieza?

Cuando el equipo se utiliza para fabricar un producto, deja rastros de materia prima,
agentes de limpieza y el producto en sí. Para el cambio de producto, estos rastros pueden
contaminar o contaminar de forma cruzada el siguiente producto.
Para garantizar que su proceso de limpieza elimine de manera efectiva dichos rastros, se
describe, ejecuta y evalúa un programa de validación de limpieza.
Hasta que la unidad de calidad apruebe el informe de validación de limpieza, las empresas
no se entregan a la campaña del nuevo producto.
Por lo tanto, la validación de la limpieza es un requisito reglamentario para garantizar:
1. Seguridad del producto
2. Seguridad del paciente
No solo es un programa de validación de limpieza, sino que su integración sistemática con

el entorno QMS y QRM para la fabricación de medicamentos ayuda a:
Comprender e identificar los riesgos para los pacientes.
Realización de su evaluación de impacto
Esbozar la estrategia de mitigación de riesgos
Mitigar esos riesgos
Garantizar la seguridad del producto terminado
¿Que es contaminación?
El producto que se adultera con el residuo del lote anterior del mismo producto en
equipo particular se denomina Contaminación O Un producto nuevo que se adultera
con el residuo de materias primas del producto anterior también se denomina

Contaminación.
¿Qué es la contaminación cruzada?

Un producto nuevo que está adulterado con los rastros dejados por el producto
anterior en un equipo particular se llama Contaminación Cruzada.
Por lo tanto, una validación de limpieza exitosa es aquella que…
1. Asegura la seguridad del paciente a través de estudios basados en riesgos realizados
en el desarrollo de los procesos de limpieza.
2. Evite la adulteración del producto y logre un producto libre de contaminación.
3. Cumple con los requisitos reglamentarios.
4. Permitir reutilizar el mismo equipo para diferentes productos.
5. Optimice procesos y costes gracias a un cambio sistemático de producto.
Ahora, vamos a investigar…
Formas y tipos de procesos de limpieza.
Cómo desarrollar un programa de validación de limpieza, y
Las expectativas de los organismos reguladores.
¿Cuándo realizar la validación de limpieza?

Las siguientes situaciones requieren un estudio de validación de limpieza adecuado.
Al establecer un nuevo proceso comercial
Al reutilizar la instalación existente para un producto diferente cada vez
Cambios importantes en las materias primas basados en la evaluación de impacto
Modificaciones significativas en los procedimientos de limpieza
Introducción de nuevos equipos para el proceso ya establecido
Cambios en el agente de limpieza
Cambios que podrían afectar los CPP y CQA de la validación de limpieza ya aprobada
Clasificaciones de limpieza
Los procesos de limpieza basados en prácticas industriales se pueden diferenciar en tres
formas y dos tipos.
3 formas de limpieza
La limpieza se puede realizar de 3 maneras diferentes utilizando agentes de limpieza
como agua purificada, WFI (agua para inyección) o disolventes químicos.
1. Limpieza en el lugar (CIP)
1. Skid CIP para limpiar el equipo
2. CIP Automatizado del Equipo
2. Limpieza fuera de lugar (COP)
1. Lavadoras como Lavaplatos, Lavavajillas, etc.
2. Subsistemas de equipos difíciles de abordar en CIP
3. Limpieza Manual
1. Componentes que son difíciles de limpiar durante la COP y, por lo tanto, se

limpian con herramientas como cepillos de limpieza, fregadores, etc.
No es una regla general, pero en general:
Se prefiere el equipo para la limpieza automatizada en el lugar , es decir, CIP.
Los componentes y subsistemas que no son viables para CIP se prefieren para COP.
Los componentes críticos o las ubicaciones del equipo que son difíciles de alcanzar
durante CIP y COP se prefieren para la limpieza manual.
2 tipos de limpieza
Según el entendimiento común entre los profesionales farmacéuticos, existen dos tipos de
limpieza.
1. Lote a lote
1. Limpieza del equipo de proceso entre dos lotes para campaña de fabricación en
curso del mismo producto.
2. Producto a Producto
1. Limpieza del equipo de proceso entre los dos productos diferentes, es decir,
después de terminar la campaña de producto anterior y antes de iniciar una
campaña de producto nuevo.
Diferentes mecanismos de limpieza

Los residuos de los equipos pueden eliminarse física o químicamente. Se elige con base en
los criterios de selección basados en la consistencia y el desempeño.
Físico
1. Mecánica o Manual
2. emulsificación
Químico
1. Solubilización usando solvente
2. quimicos
3. detergentes
Limpieza Mecánica (Manual)

La limpieza mecánica consiste en la aplicación de fregadoras, cepillos, bayetas, etc. para
eliminar residuos o restos de productos anteriores.
Cepillado o fregado
Las soluciones detergentes se preparan con un pH ligeramente alcalino en agua

caliente, por lo general no menos de 50 °C.
Los componentes sueltos se desmontan del equipo y se sumergen en soluciones

detergentes, lo que permite un tiempo de remojo suficiente.
Se aplica un cepillo, fregador o raspador, según corresponda, sobre la superficie y se

enjuaga con agua fría o caliente durante el tiempo suficiente.
Ventajas Desventajas
Sencillo y Flexible Inconsistente debido a la acción manual
Requiere un entrenamiento exhaustivo Implica mano de obra adicional
Rociador de agua
Esto implica un rociado de agua a alta presión que desintegra fácilmente los residuos de
los componentes sueltos y sucios del equipo.
Además, cuando el agua por sí sola es insuficiente para hacer este trabajo, se considera un
tensioactivo adecuado para otras soluciones de lavado o cepillado.
limpiando
Los paños sin pelusa se usan comúnmente para limpiar las superficies visibles de los
equipos con acciones de limpieza que definen:
Limpieza de direcciones, patrones y número de veces para repetir la limpieza
Concentraciones de disolventes y agentes de limpieza
Cantidad de solución de limpieza para aplicar a las toallitas
emulsificación
El residuo hidrofóbico suspendido en una solución acuosa de limpieza se llama Emulsión .
Este método generalmente se considera cuando se trata de residuos líquidos insolubles y
rara vez se aplica en las industrias farmacéuticas.
Sin embargo, las empresas que siguen ciclos de lavado a base de detergente aún pueden
encontrar este método efectivo. Aunque se considera un mecanismo de limpieza física,
también puede incluirse en los detergentes.
Los tensioactivos se introducen en el equipo para formar una emulsión. Cuando se agite,
descomponga el residuo en pequeñas gotas y flote o se hunda según la densidad.
Hablando en términos prácticos, son posibles bastantes variaciones en este método

debido a la incertidumbre del tiempo de retención del residuo.
Disolución
En este mecanismo, un residuo se disuelve con un solvente adecuado. El disolvente común
fácilmente disponible es el agua, que es de naturaleza acuosa.
Los disolventes no acuosos también se prefieren en casos específicos. Sin embargo, el

agua no es tóxica, es económica, no daña el medio ambiente, no contribuye a la
degradación química y es fácil de eliminar. Por lo tanto, el agua es la primera opción.
Pero la elección de cualquiera de ellos depende de las características de solubilidad de los

residuos del fármaco.
quimicos
Este mecanismo implica la aplicación de reacciones químicas con fines de limpieza y
generalmente incluye oxidación e hidrólisis.
Oxidación
Se utilizan agentes oxidantes fuertes para romper los enlaces carbono-carbono, lo que da
como resultado moléculas más pequeñas y aumenta la solubilidad en agua del residuo.
La hidrólisis que se menciona a continuación también tiene el mismo impacto pero en un

nivel más específico. Mientras que la oxidación es un término universal y, por lo tanto,
presenta desafíos al elegir un método analítico específico para detectar residuos no
oxidados.
Los ejemplos de agentes oxidantes incluyen ácido peracético (CH 3 CO 3 H), peróxido de
hidrógeno (H 2 O 2 ) e hipoclorito de sodio (NaClO), etc.
Hidrólisis
Este método mejora la solubilidad de los solventes dando como resultado un residuo
hidrolizado con pesos moleculares más bajos.
Para soluciones acuosas, la hidrólisis se lleva a cabo a temperaturas elevadas utilizando

ácidos o álcalis. La velocidad de hidrólisis depende de la naturaleza y cantidad del residuo
y de la temperatura.
Es importante considerar los métodos analíticos más apropiados para probar la eficiencia
del proceso de limpieza de forma independiente.
detergentes
Mojada
Este método reduce la tensión superficial del residuo con la ayuda de la adición de
surfactante en agua. La humectación resulta en dos acciones.
El residuo húmedo reduce su tensión superficial y mejora la velocidad de disolución
La superficie húmeda del equipo promueve la desintegración de residuos
Dispersión
La dispersión es la misma que la de la emulsificación excepto por el uso de partículas
sólidas.
Las partículas sólidas se humedecen y se descomponen utilizando tensioactivos aniónicos

y agitación vigorosa para formar un grupo de suspensión. Más importante aún, este
método se practica en dosis sólidas orales (OSD), como la mezcla de potencia y la
fabricación de tabletas.
emulsificación
Consulte la emulsificación anterior.
Solubilización
En algunos casos, se utilizan ácidos o álcalis para una disolución adecuada, pero requieren
tiempos de eliminación excesivos para llevarlos a rangos de pH neutro.
Por ejemplo, la reducción del pH debe verificarse en el "punto de drenaje" en lugar de "en
el lugar" para garantizar la eliminación completa de residuos del equipo durante la
limpieza.
Estos métodos pueden usarse en combinación o en secuencia dependiendo de la

viabilidad y la naturaleza del residuo. Se recomienda encarecidamente realizar
adecuadamente un estudio residual para determinar un mecanismo de limpieza eficaz.
Lista de agentes de limpieza

Disolventes orgánicos
Generalmente, los solventes orgánicos se utilizan en la fabricación a granel de
ingredientes farmacéuticos activos (API).
Cuando se limpian con agua, es posible que los reactores con volúmenes más altos no
disuelvan el residuo a granel adherido a la superficie de los reactores.
Un solvente orgánico usado en la fabricación del mismo fármaco generalmente disuelve el

API y, por lo tanto, es la opción más adecuada para fines de limpieza.
Sin embargo, abordar la optimización de costos y la recuperación de solventes son

aspectos cruciales al diseñar los procesos de limpieza. Ejemplos de solventes
comúnmente usados son metanol, tolueno, acetona y acetato de etilo.
Agentes acuosos
El agua se utiliza como agente de limpieza independiente o en combinación con las
siguientes clasificaciones.
productos químicos básicos Limpiadores especiales
Surfactantes (basados en la carga en el

extremo polar)
Productos químicos inorgánicos
– No iónicos (sin carga)
– Ácido ortofosfórico (H 3 PO 4 )
– Aniónicos (+ve)
– Ácido nítrico (HNO 3 )

– Catiónicos (-ve)
– Anfóteros (+/- basados en el pH)
Químicos Orgánicos
Otros limpiadores como quelantes,

– Ácido Acético (CH 3 COOH)
dispersantes, etc.
– Hidróxido de Sodio (NaOH)
Tabla: Tipos de agentes de limpieza acuosos
Lo que hemos entendido hasta ahora estaba relacionado con los mecanismos de limpieza
y sus opciones disponibles comercialmente. Puede visitar este enlace para obtener una
lista de agentes de limpieza. Por ahora, eso es todo sobre la filosofía de limpieza.
Programa de Validación de Limpieza

Esta es la parte más crítica de su actividad de fabricación.
Ya que si la limpieza es inadecuada, puede comprometer la seguridad del paciente. Por lo

tanto, los procesos de limpieza deben diseñarse y desarrollarse considerando este como el
primer
caso más desfavorable.
Identificar los principales riesgos asociados con la filosofía de limpieza es el siguiente

desafío importante. La identificación de riesgos requiere un estudio sistemático en
lugar de predicciones basadas en la experiencia.
Los siguientes son los CPP y CQA más comunes para un proceso de limpieza típico.
Parámetros críticos del proceso (CPP) para la limpieza

Temperatura
Presión
tiempo de contacto
Concentración del agente de limpieza.
Rugosidad de la superficie (Más rugosidad significa más difícil de limpiar)
Tasa de flujo
RPM de mezcla adecuadas
Tiempo de espera sucio para equipos
Tiempo de espera limpio para el equipo
Atributos de calidad críticos (CQA) para la limpieza

Residuo de producto
Residuo de agente de limpieza
Concentración requerida de agente de limpieza
Residuo microbiano
Drenabilidad
Conductividad
Número de enjuagues
hora de limpiar
Requisitos previos para comenzar la validación de limpieza

Antes de comenzar la validación de limpieza, se deben cumplir los siguientes requisitos
previos:
La estrategia y los protocolos de validación de limpieza están aprobados y listos
Debe identificarse el equipo utilizado para la mayoría de los productos.
Se ha establecido SOP para limpieza de equipos (borrador)
Se validan los métodos analíticos y de muestreo
Hay disponible una lista de CPP y CQA
Los datos de toxicidad de medicamentos están disponibles
El área de superficie de contacto del producto se calcula
Se capacita al personal involucrado en la actividad de validación de limpieza
Las características del fármaco se evalúan para la dificultad de limpieza.
Diagrama de flujo del proceso de validación de limpieza

A continuación se muestra un diagrama de flujo que muestra las actividades estratégicas
generales en la validación de limpieza en la industria farmacéutica.
Flujo del proceso de validación de limpieza
Puede colocar los artículos en cascada según la idoneidad de su proceso de limpieza.
Un enfoque basado en el riesgo ayudaría a identificar los riesgos asociados con:
residuo preocupado
Prioridad de selección de lugares de muestreo
Determinación y justificación de grupos de productos/equipos
Definición de criterios de aceptación
Una secuencia de ejecución de protocolo.
SOP de cambio de producto
Protocolo e Informe de Validación de Limpieza

En lugar de seguir cualquier plantilla de protocolo, es importante comprender sus
aspectos técnicos clave. Se debe preparar un protocolo que explique las actividades de
validación de la limpieza técnica que contenga:
Alcance y Objetivo
Borrador de SOP de limpieza
Posibles formas de contaminación.
Plan de muestreo y justificación, incluidos los lugares de muestreo priorizados
Condiciones del peor de los casos
Selección de métodos analíticos y su validación.
Estudio de tiempo de espera de equipos sucios y limpios
Criterios de aceptación
Estrategia de gestión de desviaciones técnicamente sólida
Anexos de monitoreo de datos (si corresponde)
La ejecución exitosa del protocolo estaría incompleta sin un informe. Se debe preparar un
informe para resumir los logros clave del estudio de validación de limpieza, incluida una
declaración clara de aceptación/rechazo.
Selección de una forma adecuada de limpieza

Como ya se habló de la limpieza manual y COP, veamos solo CIP.
Limpieza en el lugar (CIP)

Para cumplir con las expectativas reglamentarias y una limpieza prometedora, esta es la
forma más adecuada de limpiar el equipo. El equipo se limpia en su ubicación actual con
un agente de limpieza adecuado.
Se recomienda desarrollar e implementar una secuencia de limpieza automatizada para

controlar mejor las posibles variaciones. Esto ayuda a lograr una limpieza uniforme y
adaptarse a un patrón de limpieza idéntico.
Para recipientes de proceso y sistemas integrados, se prefiere una bola de rociado estática
o dinámica para garantizar una cobertura completa de 360°, incluidos los espacios
muertos cerca de las boquillas (una de las principales ubicaciones en el peor de los casos).
Se lleva a cabo una prueba de riboflavina para concluir que la bola de rociado está
llegando efectivamente a espacios remotos del equipo a una presión y caudal definidos. La
solución de riboflavina actúa como una mota de suciedad y se puede ver bajo la luz
ultravioleta (UV).
Un ciclo CIP típico generalmente incluye los siguientes enjuagues:
Enjuague previo con PW o WFI
Lavado con álcali y ácido (si el producto lo exige)
Enjuague final con PW o WFI
También se debe incorporar un mecanismo de lavado de aire adecuado para eliminar el

agua estancada del sistema y evitar las posibilidades de crecimiento microbiano.
Selección de métodos analíticos y su validación

Existen dos tipos fundamentales de métodos analíticos.
1. Específico
2. no específico
La selección de estos métodos requiere un enfoque basado en la ciencia y el riesgo. La

evaluación inadecuada y la selección de cualquiera de estos métodos pueden generar
objeciones regulatorias.
Por ejemplo, la FDA establece que las empresas deben determinar la especificidad de
su método analítico . La mayoría de los profesionales malinterpretan que la FDA espera
usar solo métodos específicos. Al contrario, esto también significa que la selección de
métodos analíticos requiere una evaluación adecuada.
Sin embargo, la EU-GMP menciona que “ el método analítico debe ser específico para el
residuo objetivo ”. Esto puede interpretarse de dos maneras.
Solo se aceptan métodos específicos O
Cualquiera de los métodos debe ser específico para ese residuo objetivo en
particular, incluso con el método no específico .
Sin embargo, el segundo suena más lógico y esa es la razón por la que los fabricantes de
medicamentos europeos generalmente lo practican.
No hace falta decir que hay mucha profundidad en ello. Por lo tanto, una evaluación
correcta de la selección del método es muy importante para establecer un proceso de
limpieza científicamente significativo.
Para facilitar la comprensión:
Métodos específicos Métodos no específicos
Relacionado con el residuo objetivo pero

Nos da la cuantificación exacta del residuo
no proporciona su medición o
objetivo
cuantificación directa
Métodos específicos Métodos no específicos
Recomendado después de la validación de

Recomendado durante la validación de limpieza O también complementar
limpieza métodos específicos durante la validación
de limpieza
Puede detectar interferencias en En sí mismo puede falsificar la medición

sustancias que no sean residuos, como del residuo objetivo debido a la presencia
agentes de limpieza de otras sustancias.
Ejemplos: HPLC, RP-HPLC con UV, Ejemplos: pH, conductividad, detección

cromatografía iónica visual y TOC
Diferencia entre métodos analíticos específicos y no específicos
Para cerrar la brecha, muchos fabricantes de productos farmacéuticos siguen la práctica

general, es decir, una combinación de ambos métodos. Métodos específicos para la
validación de la limpieza primaria mientras se utilizan métodos no específicos para la
verificación de la limpieza posterior.
Estos métodos también se pueden seleccionar en función de la etapa de fabricación. Las

etapas iniciales, como medicamentos a granel o intermedios, excluyendo API tóxicos, solo
pueden usar métodos no específicos que pueden cumplir con el requisito. Mientras que la
formulación y el procesamiento posterior pueden requerir ambos.
Pero la forma correcta es realizar estudios científicos y luego elegir los métodos
analíticos que detectan con precisión el compuesto de interés.
Validación de métodos analíticos

Tras la selección exitosa del método analítico, es importante validarlo para el uso previsto.
Todos los métodos analíticos no farmacopeicos requieren validación.
Sin embargo, si desea utilizar alguno de ellos incluso cuando existe un método
farmacopeico, debe proporcionar una justificación para hacerlo.
Solo para aclarar, los métodos descritos en la monografía de diferentes farmacopeas se

denominan métodos farmacopeicos, y la selección de esos métodos se basa en la evidencia
y no necesita una validación de método formal .
De todos modos, las siguientes características deben cubrirse durante la validación del
método analítico.
Especificidad O Selectividad
Capacidad para utilizar métodos analíticos para medir con precisión los analitos
y las interferencias, como los agentes de limpieza.
La selectividad se comprueba con muestras en blanco (sin analito) examinadas

en el intervalo de tiempo previsto del pico que contiene el analito.
Precisión (% de recuperación)
Grado de concordancia de los resultados de la prueba producidos por el método

analítico con el valor verdadero. La precisión se establece generalmente para un
rango específico completo del procedimiento.
Una concentración conocida de estándar de analito aumenta la matriz de la

muestra y mide la precisión utilizando el método analítico especificado.
Precisión
El grado de concordancia entre los resultados de las pruebas individuales para el

procedimiento analítico aplicado repetidamente a muestreos múltiples.
Se puede calcular por diferentes métodos como el estadístico, la ecuación de

Horwitz, etc.
Límite de detección
La concentración más baja a la que el instrumento detecta un analito pero no

necesariamente lo cuantifica. La relación ruido/señal debe ser de 1:3.
Límite de cuantificación
La concentración más baja a la que el instrumento detecta y cuantifica un analito.

La relación ruido/señal debe ser de 1:10.
linealidad
La capacidad del método analítico para obtener el resultado es directamente

proporcional a la concentración del analito dentro de un rango dado.
Se prefieren 5 concentraciones como mínimo del 50 % al 150 % en todo el rango

de trabajo y se inyectan con una fase móvil para producir una relación lineal.
Rango
Es el rango de concentración y un intervalo entre el límite superior e inferior que

se muestra usando precisión, linealidad y exactitud.
Estabilidad de la solución
El tiempo de duración de la muestra durante el cual se puede almacenar antes

del análisis final después de la extracción.
robustez
Es una medida para determinar la solidez y confiabilidad del método analítico

para entregar resultados lineales, exactos y precisos en todas las condiciones
anticipadas.
Métodos de muestreo para la validación de la limpieza

De acuerdo con las pautas de la FDA, hay 3 tipos de muestreo. Fuera de eso, 2 se siguen
comúnmente para la validación de limpieza.
Muestreo directo de superficie (muestreo con hisopo)

El muestreo directo de la superficie (muestreo con hisopo) es el método de muestreo más
preferido para áreas del equipo difíciles de alcanzar pero razonablemente accesibles.
Un hisopo estéril hecho de algodón se une a un palo compatible como si fueran

auriculares.
El desafío es usar el solvente junto con el hisopo cómodamente sin interferir con la
prueba analítica. Los hisopos pueden contener ciertos adhesivos que pueden alterar
los resultados.
Estos hisopos se almacenan y se sumergen en un tampón como una solución de

fosfato o según corresponda para empapar el algodón. Durante el muestreo, se
retiran los hisopos y luego se aplican suavemente sobre la superficie del equipo en
una dirección vertical y otra horizontal sin frotar de un lado a otro.
Una vez realizado por lo menos 5 a 6 puntos de muestreo, se vuelven a colocar en la

solución tampón y se envían a la Unidad de Calidad para evaluar y establecer un
contenido aceptable de residuos por superficie determinada como UFC/cm 2 o según
corresponda.
Unidad de recogida de hisopos
Aunque este método es más específico en términos de áreas difíciles de alcanzar, tiene
una gran desventaja, es decir, el área de superficie pequeña para una muestra dada.
Muestreo de enjuague
A diferencia del muestreo de hisopo, el muestreo de enjuague tiene la ventaja de cubrir
una gran área de superficie del equipo en un caso particular, incluidos los sistemas que
son difíciles de desmontar con frecuencia.
La cantidad requerida de solvente de limpieza con la ayuda de una bola rociadora

adecuada preferiblemente con una cobertura de 360° utilizada para enjuagar el
equipo.
Luego, las muestras enjuagadas se recolectan de los puntos de muestreo ubicados

cerca de las líneas de drenaje para la inspección física y microbiológica.
Una de las principales desventajas de las muestras de enjuague es que cuando se

enjuagan, el residuo puede solubilizarse de manera incompleta en el solvente de enjuague
como WFI o PW y permanecer obstruido en la superficie del equipo. En este caso, es
ilógico y, por lo tanto, inaceptable verificar simplemente el agua aguas abajo para los
requisitos compendiales.
En cambio, el sistema debe estar en su lugar para identificar la medición directa del
residuo en la muestra de enjuague, como sensores infrarrojos o inspección visual, etc.
Método indirecto de prueba o monitoreo

Aunque es un método de muestreo o más concretamente un método de seguimiento,
también es una medida indirecta que no nos proporciona específicamente una
cuantificación exacta del residuo.
Por lo tanto, no es aceptable como método de muestreo independiente durante la

validación de la limpieza. En su lugar, debe usarse como complemento del método de
muestreo real o debe verificarse de forma rutinaria después del programa de validación de
limpieza.
Es más específico en casos como la fabricación de medicamentos a granel, donde el

muestreo se puede realizar más fácilmente a través del enjuague. Los mejores ejemplos
son las mediciones de pH, conductividad y TOC (carbono orgánico total).
Sin embargo, en casos especiales en los que otros métodos no logran detectar ninguna
presencia, este método puede justificarse científicamente.
Definición del tiempo de espera sucio y el tiempo de espera

limpio del equipo
Todo en el mundo viene con una caducidad y la limpieza no es una excepción a esto. Por lo
tanto, el marco de tiempo para la validez de la limpieza y las condiciones de suciedad se
vuelve crucial. ¿Pero, qué quieren decir?
El tiempo de inactividad del equipo entre el final del último lote y el inicio del proceso
de limpieza se denomina Dirty Hold Time .
El tiempo de inactividad del equipo entre el final del proceso de limpieza y el inicio de
la fabricación se denomina Clean Hold Time .
Tiempo de espera sucio

Los tiempos de espera sucios son el aspecto más crucial de un programa de validación de
limpieza, ya que afectan directamente la eficiencia del proceso de limpieza.
Cuando el equipo se deja sin limpiar durante más tiempo, el residuo adherido a la
superficie puede volverse rígido y seco con el tiempo, lo que en última instancia dificulta
el proceso de limpieza.
Establecer tiempos de retención sucios para un proceso de producción en particular

depende de la naturaleza del producto, los materiales de procesamiento asociados y los
tiempos de ciclo.
La práctica general es realizar 3 ejecuciones consecutivas del procedimiento de limpieza

considerando el tiempo máximo de retención de suciedad según el requisito (en la
mayoría de los casos, alrededor de 72 horas).
Estas ejecuciones deben demostrar que el procedimiento de limpieza es eficaz para

eliminar los residuos en los tiempos máximos considerados de retención de suciedad.
Obviamente, a través de pruebas de biocarga.
De acuerdo con una de las 483 observaciones de la FDA, la validación de la limpieza y

los tiempos de espera sucios deben establecerse para equipos dedicados y no
dedicados. Esto también debe incluir equipos difíciles de limpiar para obtener una
confianza general en la validación de la limpieza.
Tiempo de espera limpio

Al igual que los tiempos de espera sucios, la FDA también espera definir los tiempos de
espera limpios durante el programa de validación de limpieza.
El estudio del tiempo de mantenimiento limpio generalmente incluye una muestra de

equipo limpio en un intervalo de tiempo regular de alrededor de 6 a 8 horas. hasta que el
equipo complete 24 hrs.
Después de 24 hrs., el muestreo se realiza una vez al día. El muestreo se realiza

inmediatamente después de la limpieza y posteriormente a intervalos específicos.
Es mejor tener una hoja de registro de datos que capture la información necesaria cuando
las muestras se envían al laboratorio de control de calidad para la prueba de biocarga
(proliferación microbiológica).
Ejemplo de hoja de registro de datos :
Tiempo de espera de
Naturaleza del análisis Criterios de aceptación
limpieza
Depende de la aplicación
Por ejemplo,
Microbiano: UFC/hisopo
microbiano: NMT 10
0 horas
Químico: PPM/hisopo CFU/hisopo
Químico: NMT
10PPM/hisopo
6 horas —“— —“—
Tiempo de espera de
Naturaleza del análisis Criterios de aceptación
limpieza
12 horas —“— —“—
18 hs. —“— —“—
24 horas. (Día 1) —“— —“—
Dia 2 —“— —“—
Hasta el tiempo requerido —“— —“—
Hoja de seguimiento de datos para el tiempo de espera de equipos limpios
Condiciones del peor de los casos en el programa de

validación de limpieza
Las condiciones que pueden tener un impacto crítico en los esfuerzos de validación de
limpieza o incluso causar una falla deben identificarse con los desafíos más específicos.
Los siguientes son los desafíos considerados para establecer las peores condiciones.
Medicamentos con la solubilidad más baja en su agente de limpieza.
Limpie las ubicaciones que son difíciles de limpiar
Dosis terapéuticas más bajas para una medición eficaz de la limpieza
Equipos de catering para el mayor número de productos
Fármacos con mayor toxicidad
Establecimiento de límites y requisitos de limpieza

Cuando se trata de la validación de limpieza, definir los criterios de aceptación
incompletos compromete sus esfuerzos de limpieza. Los dos conceptos de los que se
habla comúnmente son NOEL y MACO.
Transferencia máxima permitida (MACO) le dice matemáticamente cuánto de su producto

anterior se transferirá al siguiente producto.
Considerando que, el nivel sin efecto observado (NOEL) indica la cantidad de

medicamento que no tiene un efecto observable en la salud humana cuando se
proporciona una dosis letal del 50%.
a) Cálculo de NOEL
NOEL se puede calcular como:
Nivel sin efecto observado (NOEL)
Donde LD50 – Dosis letal al 50% de reducción en mg o kg y NOEL generalmente se mide

en “mg”.
Sin embargo, este enfoque de identificación de riesgos no tiene sentido llevar adelante.
Según uno de los documentos de preguntas y respuestas de la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) , el uso de LD50 para determinar los límites de exposición basados
en la salud (HBEL) para productos farmacéuticos es un punto de partida inadecuado.
b) MACO Basado en Dosis Terapéutica Diaria y Criterios de Seguridad

En base a los valores NOEL calculados anteriormente, los valores MACO se pueden
calcular como:
Remanente Máximo Permitido (MACO): Criterios de Seguridad
De acuerdo con este criterio, no debe aparecer más del 0,1% de la dosis terapéutica
normal del producto anterior en la dosis máxima diaria del siguiente producto.
Aquí, el mín. el tamaño del lote se considera para el siguiente producto.
c) MACO Basado en Criterio 10 PPM

De acuerdo con esto, no deben aparecer más de 10 ppm del producto anterior en el
siguiente producto.
MACO se puede calcular como:
MACO: Criterio de 10ppm
d) Cálculo de MACO utilizando datos de toxicidad

Este enfoque generalmente se considera durante las primeras etapas de la fabricación de
medicamentos, como Intermedios o API. Además, esta técnica se utiliza para calcular
MACO para casos que no tienen información sobre la dosis terapéutica.
MACO: datos de toxicidad
HBEL es otro concepto que está ganando popularidad dentro de diferentes organismos
reguladores debido a su enfoque basado en el riesgo ( esta sección está en revisión y se
actualizará con una explicación detallada ).
Estrategias de agrupación FYI (enfoque obsoleto)

Llamar a esto un enfoque obsoleto debido a algunos argumentos y hechos recientes que
tuve con las PYME, incluidos los siguientes puntos clave.
El objetivo principal de la agrupación a principios de la década de 2000 era facilitar

los esfuerzos de validación de limpieza para los múltiples equipos o productos en
función de sus grupos, procedimientos de limpieza y tipos. En ese momento era una
preocupación limpiar el mismo tipo de equipos, productos, etc., para ahorrar tiempo y
aumentar la productividad.
Pero según las observaciones recientes de la FDA y otras auditorías, las PYMES
entendieron que la agrupación no cumplía su propósito y que las justificaciones
detrás de la agrupación no eran adecuadas. Los esfuerzos de limpieza finalmente se
volvieron inadecuados y pusieron en peligro la salud del paciente debido a problemas
de contaminación cruzada concluidos a través de auditorías.
Las empresas reciben observaciones frecuentes y ahora asignan estos problemas al

personal en lugar de investigar científicamente su limpieza. Y adivina qué, la FDA no
está satisfecha con esta justificación.
En resumen, causa más daño que bien con respecto a la seguridad del paciente y las
aprobaciones regulatorias.
Muchos fabricantes de productos para el cuidado de la salud han discontinuado las

prácticas de agrupación basadas en este enfoque y ahora se están enfocando en el
desarrollo de procesos de limpieza más sólidos que estén basados en el riesgo y la ciencia.
Después de todo, en lugar de ahorrar tiempo y esfuerzo, la seguridad del paciente es más
importante.
Los fabricantes indios de atención médica también deben adoptar estas improvisaciones y
dejar atrás prácticas que no son fundamentales para el propósito de su fabricación.
De todos modos, veamos cuál es la estrategia de agrupación tradicional.
La validación de una operación representativa para demostrar su eficacia en todos

los tipos de operaciones similares se denomina estrategia de agrupación.
La validación de limpieza exitosa de esa operación representativa establecería que todas

las operaciones agrupadas asociadas también están validadas.
Esta estrategia minimiza los esfuerzos de validación de limpieza, es decir, limpieza de

equipos y productos idénticos. La FDA no tiene una política específica para considerar
estrategias de agrupación, pero recomienda una justificación científica (un gran ejercicio
del que preocuparse) para tales estrategias de agrupación.
La agrupación en su mayoría puede ser de dos tipos.
1. Agrupación de productos
2. Agrupación de equipos
Agrupación de productos
La agrupación de productos se puede realizar en base a 3 criterios diferentes. En lugar de
ponernos teóricos aquí, veamos esto. Haga zoom o abra la imagen en una nueva pestaña
para una mejor lectura.
Estrategia de agrupación de productos
Agrupación de equipos
A diferencia de la agrupación de productos, esta técnica se utiliza para realizar la limpieza
en un equipo representativo.
La primera y principal condición de la agrupación de equipos es que todos los equipos

similares sigan el mismo procedimiento de limpieza.
Además, no es aceptable agrupar diferentes equipos con el mismo mecanismo de limpieza

y aplicación, por ejemplo, el secador de bandeja al vacío y el secador al vacío Roto-Cone.
Aunque el propósito final y la filosofía de limpieza son los mismos, la estructura y las
dimensiones de los dos equipos son completamente diferentes.
El equipo debe estar diseñado de manera similar para caer en la agrupación de equipos. Y
esa similitud tiene que ser establecida.
Un ejemplo simple de agrupación de equipos son los recipientes de proceso de diferentes

capacidades de trabajo. Aquí, "diseño similar" debe indicar diferentes aspectos del diseño
del equipo, como MOC, geometría, subcomponentes, etc. En pocas palabras, no se pueden
agrupar los equipos de acero inoxidable (SS) y reactores revestidos de vidrio (GLR).
Sin embargo, un gran desafío en el ejemplo anterior es seleccionar una embarcación

representativa basada en las peores condiciones.
¿Cómo justificaría que una embarcación de pequeña capacidad sea más difícil de limpiar
que una embarcación de gran capacidad?
En tales casos, la combinación de equipos debe seleccionarse para la validación de la

limpieza. Es decir, realizar la limpieza en el grupo de equipos con un recipiente de
menor volumen y un recipiente de mayor volumen . De lo contrario, se pueden
seleccionar dos equipos por separado para múltiples ciclos de limpieza de forma
individual .
Se supone que ambos escenarios establecen un grado general de garantía de la eficacia

del procedimiento de limpieza.
Practicidad del uso de estrategias de agrupación

Las estrategias de agrupación, aquí, se discuten solo con fines de comprensión. El
desarrollo de procesos de limpieza requiere una agenda basada en el riesgo y la ciencia.
Cuando se identifican riesgos ( no superficiales sino fundamentales) , el mapeo

sistemático de riesgos es muy importante en lugar de recopilar anticipaciones
experimentadas. Las empresas deben realizar estudios para evaluar e identificar los
riesgos potenciales de que la instalación quede sucia. Luego establezca su plan de acción
en consecuencia.
Preocupaciones regulatorias
Los auditores profesionales están capacitados de tal manera que incluso si identifican
alguna práctica inaceptable, no darán de comer con cuchara. De hecho, no tienen mucho
tiempo para comprender su filosofía de limpieza completa.
Los auditores generalmente intentan comprender las justificaciones sólidas detrás de las
decisiones, como elegir un método de análisis, un agente de limpieza, un mecanismo de
limpieza, etc.
A continuación se presentan algunas de las observaciones regulatorias realizadas durante

sus auditorías, dando más claridad sobre sus expectativas.
La política general, las intenciones y el enfoque de la empresa para la validación,

incluida la validación de los procesos de producción, los procedimientos de limpieza,
los métodos analíticos, los procedimientos de prueba de control en proceso, los
sistemas computarizados y las personas responsables del diseño, la revisión, la
aprobación y la documentación de cada validación. fase, debe documentarse – Guía
de la UE sobre buenas prácticas de fabricación, parte II – Sección 12.1 Política de

validación .
El equipo utilizado en la fabricación, procesamiento, empaque o almacenamiento de

productos farmacéuticos no tiene un diseño apropiado para facilitar las operaciones
para su uso previsto y para su limpieza y mantenimiento. [21 CFR § 211.63] Por
ejemplo, la línea de empaque CP-2 se modificó de una manera que dificultó a los
empleados quitar la cubierta de la línea. Como resultado, la cubierta de la línea no se
retira durante las operaciones de limpieza de la línea y solo se retira durante el
mantenimiento preventivo. Según el personal de la empresa, las tiras de dosis
unitarias pueden quedar atrapadas en esta área y se encuentran de forma rutinaria
durante el mantenimiento: carta de advertencia de la FDA 06-NWJ-14 (julio de
2006)
Los métodos analíticos deben ser cuestionados en combinación con los métodos de
muestreo utilizados, para demostrar que los contaminantes pueden recuperarse de la
superficie del equipo y mostrar el nivel de recuperación, así como la consistencia de
la recuperación. Esto es necesario antes de que se puedan sacar conclusiones
basadas en los resultados de la muestra. Un resultado negativo también puede ser el
resultado de técnicas de muestreo deficientes: Guía de la UE sobre buenas prácticas
de fabricación, anexo 15, sección 4.10.3 .
Deben utilizarse métodos analíticos validados que tengan sensibilidad para detectar
residuos o contaminantes. El límite de detección para cada método analítico debe ser
lo suficientemente sensible para detectar el nivel aceptable establecido del residuo o
contaminante: ICH Q7A .
La especificidad de los métodos de prueba debe documentarse. Por ejemplo, se

deben proporcionar instrucciones para la identificación y cuantificación de picos
cuando se utilizan integradores, y los picos integrados en las muestras de hisopo
tomadas durante el ciclo de validación de limpieza que eluyen cerca del tiempo de
retención del pico estándar se deben identificar o cuantificar durante el ejercicio de
validación: FDA 483 Advertencia .
Los estudios de validación de limpieza para equipos de uso múltiple fueron

inadecuados porque el protocolo de validación no identificó el procedimiento de
limpieza, no se consideró el área de superficie total durante el estudio de validación,
no se realizaron estudios de recuperación para validar el método de muestreo con
hisopo o el filtrado de muestras de enjuague, algunas muestras de enjuague no se

analizaron, las fechas de los análisis eran inexactas y los datos analíticos de las
muestras de enjuague no fueron verificados por una segunda persona: FDA 483
Advertencia .
Los sistemas de tuberías, las válvulas y los filtros de ventilación deben diseñarse
correctamente para facilitar la limpieza y la esterilización: Guía EU GMP, Anexo 2,
Locales y equipos .
Los tanques, contenedores, tuberías y bombas deben diseñarse e instalarse de

manera que puedan limpiarse fácilmente y, si es necesario, desinfectarse. En
particular, el diseño del equipo debe incluir un mínimo de tramos muertos o sitios
donde los residuos puedan acumularse y promover la proliferación microbiana: Guía
PIC/S GMP PE 009-5, Guía de buenas prácticas de fabricación de productos
medicinales, Anexo 9, Locales y equipos .
El equipo de lavado y limpieza debe elegirse y usarse de manera que no sea una
fuente de contaminación – Guía PIC/S GMP PE 009-5, Guía de Buenas Prácticas de
Fabricación de Medicamentos, Capítulo 3/3.37.
El diseño del equipo debe ser cuidadosamente examinado. Se deben identificar las
áreas críticas (las más difíciles de limpiar), particularmente en sistemas grandes que
emplean sistemas de limpieza en el lugar (CIP) semiautomáticos o completamente
automáticos: Guía EU GMP, Anexo 15, Sección 4.6.1 .
Con respecto a las líneas de transferencia, por lo general tienen tuberías sólidas y se
limpian y desinfectan fácilmente. En algunos casos, los fabricantes han utilizado
mangueras flexibles para transferir el producto. No es raro ver mangueras flexibles
tiradas en el suelo, lo que aumenta significativamente el potencial de contaminación.
Tal contaminación puede ocurrir cuando los operadores recogen o manipulan las
mangueras, y posiblemente incluso las colocan en tanques de transferencia o
dosificación después de haber estado en el suelo. También es una buena práctica
almacenar las mangueras de una manera que les permita drenar en lugar de
enrollarse, lo que puede permitir que se acumule humedad y sea una fuente potencial
de contaminación microbiana. Observe las áreas de fabricación y las prácticas de los
operadores, particularmente cuando se emplean conexiones de mangueras flexibles:
Guía de la FDA para inspecciones de soluciones y suspensiones orales 1994 .
Conclusión
Teniendo en cuenta tanto la complejidad de la limpieza como la importancia normativa,
definir y medir claramente sus objetivos de limpieza es todo lo que importa cuando se
trata de establecer procedimientos de limpieza inteligentes.
Aparte de los procedimientos de limpieza, la selección del método analítico y su

validación tienen la misma importancia.
Al completar con éxito las actividades de validación de limpieza, las empresas deben
consolidar todas las observaciones anotadas durante la validación de limpieza.
Se debe preparar un informe para demostrar que se cumplen y resumen los objetivos
predefinidos. Las desviaciones y los NC deben resumirse para mostrar cómo se
cierran.
Investigue sus procedimientos de limpieza para determinar posibles oportunidades

de mejora y consistencia.
El documento debe capturar correctamente las actividades con una declaración clara
de "Aprobado/Fallado" para sus actividades de validación de limpieza.
Para que los esfuerzos de validación de limpieza sean sólidos, deberá considerar
suficientes enfoques desde el desarrollo, incluidos los riesgos, la ciencia y las estadísticas,
hasta los fundamentos de la contaminación o la contaminación cruzada.
Me gustaría entregártelo. ¿Cómo encontraste útil este artículo? ¿A qué desafíos se

enfrenta en la validación de la limpieza? Comenta abajo.
Saket Yeotikar
Como ingeniero químico, he trabajado extensamente en productos farmacéuticos, biosimilares y

dispositivos médicos ampliando la automatización de procesos, la calificación y validación, la
ingeniería de procesos, los servicios públicos limpios, etc.
Esto me ayuda en la consultoría y la redacción técnica.
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16 de octubre de 2021
6 comentarios
Luis
Excepcional trabajo, disfruté mucho leyéndolo.
Respuesta
Saket Yeotikar
Agradezco tus palabras Luis
Rakesh Jakkashetty
Realmente un excelente esfuerzo Sr. Saket. ¡Puedo decir que eres la biblioteca de tu profesión!
Disfruté la lectura.
Respuesta
Saket Yeotikar
Súper satisfecho con sus comentarios Rakesh ¡Los mejores deseos!
Musbau Lasisi
Disfruté el artículo sobre Validación de limpieza. Más poder para tu codo.
Respuesta
Saket Yeotikar
Me alegro de que hayas encontrado útil el contenido.
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26/1/22 10:20 Validación de limpieza: una guía completa 2021 - Pharma GxP

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Validación de limpieza: una guía

Tener diferentes productos fabricados en un solo lugar es una buena manera de

La instalación debe estar libre de rastros de productos anteriores al cambiar a un nuevo

Bueno, la validación de limpieza es una técnica científica que asegura:

Los rastros de productos anteriores se han eliminado a niveles predeterminados

Un producto libre de contaminación

Lista de agentes de limpieza

¿Qué es la validación de limpieza?

Establecer evidencia documentada, científica y basada en el riesgo que brinde un

seguridad del paciente . En pocas palabras, es una técnica para desarrollar

Esencia extraída de varias directrices

Obviamente, la validación de la limpieza es una preocupación menor para los sistemas

La validación de limpieza, especialmente en India, es un tema de moda para los

¿Por qué realizar la validación de limpieza?

Por lo tanto, la validación de la limpieza es un requisito reglamentario para garantizar:

1. Seguridad del producto

2. Seguridad del paciente

No solo es un programa de validación de limpieza, sino que su integración sistemática con

Comprender e identificar los riesgos para los pacientes.

Realización de su evaluación de impacto

Esbozar la estrategia de mitigación de riesgos

Mitigar esos riesgos

Garantizar la seguridad del producto terminado

con el residuo de materias primas del producto anterior también se denomina

¿Qué es la contaminación cruzada?

Por lo tanto, una validación de limpieza exitosa es aquella que…

2. Evite la adulteración del producto y logre un producto libre de contaminación.

3. Cumple con los requisitos reglamentarios.

4. Permitir reutilizar el mismo equipo para diferentes productos.

5. Optimice procesos y costes gracias a un cambio sistemático de producto.

Ahora, vamos a investigar…

Formas y tipos de procesos de limpieza.

Cómo desarrollar un programa de validación de limpieza, y

Las expectativas de los organismos reguladores.

¿Cuándo realizar la validación de limpieza?

Al establecer un nuevo proceso comercial

Al reutilizar la instalación existente para un producto diferente cada vez

Cambios importantes en las materias primas basados ​en la evaluación de impacto

Modificaciones significativas en los procedimientos de limpieza

Introducción de nuevos equipos para el proceso ya establecido

Cambios en el agente de limpieza

1. Limpieza en el lugar (CIP)

1. Skid CIP para limpiar el equipo

2. CIP Automatizado del Equipo

2. Limpieza fuera de lugar (COP)

1. Lavadoras como Lavaplatos, Lavavajillas, etc.

2. Subsistemas de equipos difíciles de abordar en CIP

1. Componentes que son difíciles de limpiar durante la COP y, por lo tanto, se

No es una regla general, pero en general:

Se prefiere el equipo para la limpieza automatizada en el lugar , es decir, CIP.

Diferentes mecanismos de limpieza

1. Solubilización usando solvente

Limpieza Mecánica (Manual)

Las soluciones detergentes se preparan con un pH ligeramente alcalino en agua

Los componentes sueltos se desmontan del equipo y se sumergen en soluciones

Se aplica un cepillo, fregador o raspador, según corresponda, sobre la superficie y se

Sencillo y Flexible Inconsistente debido a la acción manual

Requiere un entrenamiento exhaustivo Implica mano de obra adicional

Limpieza de direcciones, patrones y número de veces para repetir la limpieza

Concentraciones de disolventes y agentes de limpieza

Cantidad de solución de limpieza para aplicar a las toallitas

Cambios importantes en las materias primas basados en la evaluación de impacto

Surfactantes (basados en la carga en el

– Anfóteros (+/- basados en el pH)