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PLAN

MAESTRO
DE
VALIDACIÓN

ORGANIZACION

CODIGO: XXX-XXX-2005
REVISIÓN B.
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Dic/2004 GERENCIA DE
VALIDACION

NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO

REVISADO POR:
Dic/2001 GERENCIA DE
VALIDACION

NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO

APROBADO POR:
Dic/2001 DIRECTOR DE
ASEGURAMIENTO DE
CALIDAD
NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO

REVISADO POR:
QFI Dic/2001 Gerente de Validación

NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO

APROBADO POR:
Dic/2001 Director Aseguramiento de
la Calidad

NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO

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PLAN DE VALIDACIÓN

CONTENIDO

1. Introducción
1.1 Objetivo
1.2 Alcance
1.3 Términos y definiciones
2. Descripción de la planta
2.1 Descripción general de la planta y localización
2.2 Descripción general de sistemas y servicios dentro de la planta
3. Descripción del proceso
3.1 Operaciones unitarias
3.2 Flujo de materiales
3.3 Flujo de personal
3.4 Flujo de uniformes
3.5 Flujo de proceso
3.6 Flujo de desechos
3.7 Arreglo de equipo en planta
4. Descripción de sistemas críticos
4.1 Arreglo de equipo en planta
4.2 Sistema de agua desmineralizada (agua de pretratamiento)
4.3 Sistema de vapor puro
4.4 Sistema de Aire acondicionado (HVAC)
4.5 Sistema de Aire comprimido estéril
4.6 Sistema de Agua grado inyectable
5. Metodología de validación
5.1 Estrategia de validación
5.2 Actividades de validación
5.2.1 Plan de validación del proyecto
5.2.2 Especificaciones y requerimientos de usuarios (ERU)
5.2.3 Análisis de riesgos
5.2.4 Auditoria de proveedores
5.2.5 Calificación de diseño (CD)
5.2.6 Calificación de instalaciones (CI)
5.2.7 Calificación de operación (CO)
5.2.8 Calificación de funcionamiento (CF)
5.2.9 Validación de procesos (VP)
5.2.10 Validación de limpieza (VL)
5.2.11 Validación de métodos analíticos (VMA)
5.2.11.1 Alcance
5.2.11.2 Métodos analíticos
5.2.11.3 Pruebas microbiológicas
5.3 Revalidación y control de cambios
5.4 Definición de responsabilidades por etapa
5.5 Listados de equipos y sistemas validables
5.6 Programa de validación
6. Documentación de validación
6.1 Lista de protocolos de validación
6.1.1 Instalaciones
6.1.2 Proceso
6.1.3 Servicios
6.1.4 Sistemas
6.2 Procedimientos generales
6.3 Sistema de control de documentos

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6.3.1 Identificación y numeración de documentos


6.3.2 Aprobación y emisión de documentos
6.3.3 Archivo y control de registros
6.3.4 Lista de procedimientos normalizados de operación
7. Criterios generales de aceptación
7.1 Definición de criterios generales de aceptación
7.1.1 Calificación de instalación
7.1.2 Calificación de operación
7.1.3 Calificación de funcionamiento
7.2 Documentación e investigación de desviaciones (control de cambios)
8. Programas de soporte
8.1 Introducción
8.2 Programa de capacitación
8.3 Programa de calibración de instrumentos
8.4 programa de mantenimiento preventivo
8.5 Programa de monitoreo ambiental
8.6 Programa elaboración de PNO
8.7 Programa de auditorias de calidad
8.8 Programa de evaluación de proveedores
8.9 Programa Anual de Revisiones
8.10 Programa de investigación y documentación de desviaciones
9. Organigrama para la validación
9.1 Comité de validación del proyecto
9.2 Responsabilidades del área de validación
9.3 Responsabilidades del área de aseguramiento de calidad
9.4 Responsabilidades del área de ingeniería
9.5 Responsabilidades del área de mantenimiento
9.6 Responsabilidades del área de producción
9.7 Responsabilidades del área de proveedores
9.8 Responsabilidades de control de calidad
9.9 Responsabilidades de la dirección de la institución
10. Anexos

I. Clasificación de Áreas
II. Flujo de materiales
III. Flujo de personal
IV. Flujo de uniformes
V. Flujo de proceso
VI. Flujo de desechos
VII. Programa de validación
VIII. Lista de Procedimientos Normalizados de Operación

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1. Introducción

Para el laboratorio de toxoide tetánico por recomendación de la organización mundial de la salud y para actualizar
las instalaciones y obtener la certificación nacional e internacional como productor de la vacuna TRIPLE VAC, se
efectuaron las evaluaciones y análisis concluyéndose que era necesario construir un nuevo laboratorio, ya que el
existente con una vida de 35 años, no era conveniente su remodelación.

Para dar cabida a las instalaciones, se actualiza en 1996, el plan maestro para el reordenamiento del xxh,
seleccionándose el proyecto denominado escenario 3, que fue desarrollado en julio a septiembre de 1996, para la
construcción de las nuevas instalaciones se requería de la demolición de algunas instalaciones existentes, y la
reubicación del herpetario.

El Xxh es uno de los complejos productivos de la empresa de participación estatal mayoritaria de la Secretaría de
Salud, esta es Labs de mex (TRIPLE VAC). Se decidió construir las instalaciones cumpliendo las Normas
Nacionales e Internacionales de Buenas Practicas de Fabricación, Seguridad y Ecológicas.

Las Instalaciones y los procesos serán validados para garantizar óptimamente la Calidad por lo cual se realiza
esta Guía de Validación del Proyecto que esta apegado a los lineamientos establecidos en las Buenas Practicas de
Fabricación

1.1. Objetivo

Establecer los lineamientos generales que ofrescan una guía de validación para verificar que las instalaciones,
equipos servicios, procesos y sistemas del laboratorio para fabricación del Toxoide Tetánico (TOX TET) a
granel, se encuentran en cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) Nacionales e
Internacionales, con las normas de Seguridad y Ecológicas con la finalidad de ofrecer un producto de calidad.

1.2. Alcance

Esta guía contempla las actividades a desarrollar para realizar las Calificaciones de las Áreas, Servicios
Críticos y Equipos de proceso para la fabricación de la vacuna a granel TOX TET. La Validación del Proceso y
de limpieza se realizará involucrando a todas las áreas interrelacionadas en la Fabricación como son
Logística, Adquisiciones, Almacenes, Mantenimiento, y Control de Calidad, todos coordinados por el área de
Validación.

Se requiere de una disciplina y comunicación intensa entre el personal involucrado en la Fabricación, para el
logro de los objetivos.

1.3. Términos y definiciones

DEFINICIONES

FABRICACION: Operaciones involucradas en la producción de un medicamento o producto biológico desde la


recepción de materiales hasta su liberación como producto terminado.

VALIDACIÓN: Es la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene
un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de Calidad establecidos.

CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN: Verificación de equipos y sistemas contra especificaciones y dibujos de


ingeniería.

CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN: Verificación de equipos o sistemas conforme a la función para la que fueron
diseñadas, y realizando retos de operación.
CALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO: Verificación de equipos y sistemas con monitoreos prolongados a lo
largo del proceso, con la expectativa de lograr el producto en especificaciones.

SIGLAS
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TRIPLE VAC. : LABS DE MEX


BL-3: BIOSAFETY LEVEL 3 (NIVEL DE BIOSEGURIDAD 3)
BPF. : BUENAS PRACTICAS DE FABRICACIÓN.
CI : Calificación de instalación
CO : Calificación de operación
CF : Calificación de Funcionamiento
CFR : Code of Federal Regulations
FDA : Food And Drug Administration
FEUM: Farmacopea de Los Estados Unidos Mexicanos
FS : Federal Standard
Hib. : HAEMOPHILUS INFLUENZAE b
Hib-TOX TET: Vacuna Combinada Haemophilus Influenzae b – Toxoide Tetánico
HVAC : Heat Ventilation Air Conditioning (Aire Acondicionado Filtrado)
NOM : Norma Oficial Mexicana
PNO : Procedimiento Normalizado de operación
PLC : Programable Logic Controller
PC : Personal Computer
TOX TET. : TOXOIDE TETÁNICO
U.M.A. : UNIDAD MANEJADORA DE AIRE
USP XXIV : United States Pharmacopeia

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2. Descripción de la planta

2.1 Descripción general de la planta y localización

La planta para producir la vacuna Toxoide Tetánico (TOX TET) a granel se localiza dentro del complejo del
Xxh. Ubicado en avenida Mariano Escobedo no. 20 col Popotla, en México, D.F. su colindancia es al norte con
la calle mar negro, al sur con mar rojo y al oriente con la calle instituto de higiene.

MAQUINAS
CASA DE

LABORATORIO
TOXOIDE
TETANICO

ACCESO

CROQUIS DE LOCALIZACION INSTITUTO NACIONAL DE HIGIENE

Figura 1. Localización de Laboratorio Toxoide Tetánico en complejo del Xxh

El edificio esta distribuido en dos niveles con una superficie total de 2,203.17 m2

superficie planta baja nivel “’0” (cero) 1,168.34 m²


superficie primer nivel “1” (uno) 976.87 m²
Planta ampliación 57.96 m² (Cuarto para ventilador de biomasa ubicado en la azotea)

En el nivel, 0 (cero) se realizan las operaciones de producción y el nivel 1 (uno) se localizan los equipos de
servicios. Entre estos niveles se localiza un entrepiso por donde se conducen los conductos del sistema de aire
acondicionado filtrado (HVAC) y las tuberías eléctricas. Por este entrepiso sé dará mantenimiento al sistema de
alumbrado y filtros del sistema HVAC de las áreas de proceso sin ingresar a estas.

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En el nivel 0 (cero) se zonifica en las siguientes áreas.

CÓDIGO DE
ÁREA NOMBRE DE ÁREA

H-TOX TET-0.01 PASILLO ACCESO MATERIA PRIMA LAB. TOXINA


H-TOX TET-0.02 VESTIDOR HOMBRES TOXINA *
H-TOX TET-0.03 BAÑO HOMBRES TOXINA
H-TOX TET-0.04 VESTIDOR 2 HOMBRES TOXINA
H-TOX TET-0.05 ESCLUSA ACCESO PERSONAL
H-TOX TET-0.06 PASILLO RECEPCIÓN ROPA LIMPIA
H-TOX TET-0.06A PASILLO RECEPCION ROPA LIMPIA
H-TOX TET-0.07 VESTIDOR MUJERES TOXINA *
H-TOX TET-0.08 BAÑO MUJERES TOXINA
H-TOX TET-0.09 VESTIDOR 2 MUJERES TOXINA
H-TOX TET-0.10 RECEPCIÓN
H-TOX TET-0.11 PASILLO SALIDA VESTIDOR HOMBRES
H-TOX TET-0.12 ESCLUSA ACCESO PERSONAL TOXINA *
H-TOX TET-0.13 ESCLUSA ACCESO MATERIA PRIMA *
H-TOX TET-0.14 OFICINA
H-TOX TET-0.15 GUARDA DE CARROS *
H-TOX TET-0.16 ALMACEN DE MATERIA PRIMA
H-TOX TET-0.17 PESADO
H-TOX TET-0.18 ACCESO A PESADO Y PREP. SOL.
H-TOX TET-0.19 PREPARACION DE SOLUCIONES
H-TOX TET-0.20 PASILLO GENERAL TOXINA
H-TOX TET-0.21 LAVADO Y ESTERILIZADO
H-TOX TET-0.22 CÁMARA FRÍA
H-TOX TET-0.23 PASILLO DE SALIDA DE EMERGENCIA
H-TOX TET-0.24 ESCLUSA 1 A AREA ASEP. SEMILLAS
H-TOX TET-0.25 DESVESTIDO
H-TOX TET-0.26 VESTIDO
H-TOX TET-0.27 ESCLUSA 2 A AREA ASÉP. SEMILLAS
H-TOX TET-0.28 ÁREA ASÉPTICA DE SEMILLAS
H-TOX TET-0.29 ÁREA DE CARGA SEMILLAS
H-TOX TET-0.30 CUARTO ESTUFA DE SEMILLAS
H-TOX TET-0.31 ÁREA DE FERMENTADORES O BIOMASA
H-TOX TET-0.32 ESCLUSA SALIDA EXTERIOR DE BIOMASA
H-TOX TET-0.33 CUARTO DE COMPUTO BIOMASA *
H-TOX TET-0.34 ÁREA DE TANQUE DE PRESURIZACIÓN *
H-TOX TET-0.35 ÁREA ASÉPTICA DE FILTRADO *
H-TOX TET-0.36 ESCLUSA A CUARTO DE MUESTREO
H-TOX TET-0.37 CUARTO DE MUESTREO
H-TOX TET-0.38 VESTIDO Y DESVESTIDO A ÁREA ASÉP.
H-TOX TET-0.39 ESCLUSA A ÁREA ASÉPTICA *
H-TOX TET-0.40 ÁREA DE CARGA TOXINA
H-TOX TET-0.40A ÁREA DE CARGA TOXINA
H-TOX TET-0.41 ÁREA DE DESCARGA TOXINA
H-TOX TET-0.42 PASILLO A ÁREA DE CARGA
H-TOX TET-0.43 LABORATORIO DE CONTROL DE PROCESOS
H-TOX TET-0.44 GUARDA DE MATERIAL 1
NOMBRE DE ÁREA

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CÓDIGO DE
ÁREA

H-TOX TET-0.45 GUARDA DE MATERIAL 2


H-TOX TET-0.46 CUARTO ESTUFA DESTOXIFICACIÓN
H-TOX TET-0.47 CÁMARA FRÍA CUARENTENA* TOXOIDE
H-TOX TET-0.48 PASILLO TOXOIDE *
H-TOX TET-0.49 CÁMARA FRÍA 1 TOXOIDE
H-TOX TET-0.50 PURIFICACION TOXOIDE
H-TOX TET-0.51 ÁREA DE CARGA A. ASÉP. FILTRADO
H-TOX TET-0.52 ÁREA ASÉPTICA DE FILTRADO *
H-TOX TET-0.53 ESCLUSA 1 A AREA ASEP. FILTRADO *
H-TOX TET-0.54 VESTIDO ÁREA ASÉP. FILTRADO
H-TOX TET-0.55 DESVESTIDO ÁREA ASÉP. FILTRADO
H-TOX TET-0.56 ESCLUSA 2 A ÁREA ASÉP. FILTRADO
H-TOX TET-0.57 ÁREA DESCARGA A. ASÉP. FILTRADO
H-TOX TET-0.58 GUARDA CARROS TOXOIDE
H-TOX TET-0.59 OFICINA TETANICO
H-TOX TET-0.60 ESCLUSA DE ACCESO A TOXOIDE
H-TOX TET-0.61 VESTIDOR 1 HOMBRES TOXOIDE
H-TOX TET-0.62 BAÑO HOMBRES TOXOIDE
H-TOX TET-0.63 VESTIDOR 2 HOMBRES TOXOIDE
H-TOX TET-0.64 ESCLUSA DE ACCESO A VEST. TOXOIDE *
H-TOX TET-0.65 VESTIDOR 1 MUJERES TOXOIDE
H-TOX TET-0.66 BAÑO MUJERES TOXOIDE
H-TOX TET-0.67 VESTIDOR 2 MUJERES TOXOIDE
H-TOX TET-0.68 ESCLUSA ACCESO ALMACEN TOXOIDE
H-TOX TET-0.69 ALMACEN TOXOIDE *
H-TOX TET-0.70 LAVADO Y ESTERILIZADO TOXOIDE
H-TOX TET-0.71 PREPARACION TOXOIDE
H-TOX TET-0.72 CAMARA FRIA 2 TOXOIDE
H-TOX TET-0.73 GUARDA TOXOIDE
H-TOX TET-0.74 LABORATORIO DE CONT. DE PROC. TETÁNICO
H-TOX TET-0.75 ESCLUSA SALIDA A PROC. FINALES

En el nivel 1 (uno) se tiene:

CÓDIGO DE
ÁREA NOMBRE DE ÁREA

H-TOX TET-1.01 ESCLUSA ACCESO PISO EQUIPOS TOXINA


H-TOX TET-1.02 ÁREA EQUIPOS TOXINA *
H-TOX TET-1.03 CUARTO DE CONTROL AIRE ACOND. FILTRADO
H-TOX TET-1.04 ÁREA EQUIPOS TETÁNICO *
H-TOX TET-1.05 ÁREA COMPRESOR DE AIRE
H-TOX TET-1.06 ÁREA DE EQUIPOS HIDRAULICOS
H-TOX TET-1.07 PASILLO ACCESO A OFICINAS
H-TOX TET-1.08 ÁREA DE COMPUTO
H-TOX TET-1.09 ESCLUSA ACCESO A OFICINAS
H-TOX TET-1.10 RECEPCIÓN OFICINAS
CÓDIGO DE
ÁREA NOMBRE DE ÁREA

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H-TOX TET-1.11 SALA DE JUNTAS


H-TOX TET-1.12 OFICINA DIRECCIÓN
H-TOX TET-1.13 BAÑO DIRECCIÓN
H-TOX TET-1.14 BAÑO OFICINAS
H-TOX TET-1.15 COCINETA
H-TOX TET-1.16 SUBESTACIÓN
H-TOX TET-1.17 ACCESO AZOTEA

En la planta azotea se tiene:

CÓDIGO DE
ÁREA NOMBRE DE ÁREA

H-TOX TET-2.01 ESCLUSA ACCESO A ÁREA EQUIPOS


H-TOX TET-2.02 ÁREA EQUIPOS *

2.2 Descripción general de servicios dentro de la planta

La planta para producción de vacuna contra el TOX TET ha sido diseñada con ambientes controlados en sus
áreas de proceso para dar cumplimiento a las Buenas Practicas de Fabricación determinadas en la NOM-059-
SSA1-1993 y en el CFR 21, sección 211 de FDA.

Las actividades que se realizan para la producción, requieren de Áreas Asépticas y Sistemas Críticos para
asegurar la esterilidad del producto. Y dentro de la planta se cuenta la generación de agua grado inyectable,
vapor puro y aire acondicionado filtrado.

La planta cuenta además con un sistema de drenajes separados para evitar situaciones de contaminación al
interior de la planta. Todos los drenajes se conducen a la planta de tratamiento de aguas residuales del
complejo. Se cuenta entonces con drenaje de aguas negras para las áreas de acceso de personal, regaderas y
sanitarios; drenaje pluvial de las áreas exteriores (azotea) y drenaje de proceso de las áreas de producción.
Adicionalmente se cuenta con una línea de descarga de drenajes de inactivación, producto del lavado de los
fermentadores. Este drenaje se dirige a una fosa donde se neutraliza y se conduce a la planta de tratamiento
de aguas del complejo.

A la planta llegan también otros servicios requeridos para el buen funcionamiento, estos se generan en la casa
de maquinas del complejo. Los servicios son: Agua caliente, Agua fría, Vapor industrial, Retorno de
condensados, Agua Purificada y Agua de Enfriamiento.

Las áreas del laboratorio se encuentran clasificadas de acuerdo al grado de limpieza en base al Federal Standr
EO9E. (Ver Anexo 1)

3. Descripción del proceso

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Para la producción de la vacuna toxoide tetánico, se hace uso de la biotecnología. Para la fabricación del toxoide
tetánico se produce a partir de una toxina, la cual se purifica y de esta se obtiene el toxoide. Es probable que se
de la contaminación en el proceso de producción de la toxina con el toxoide, para evitar esto se deben separar las
áreas de producción de la toxina y la purificación del toxoide tetánico.

Esta planta requiere para obtener el producto dentro de especificaciones cumplir con las siguientes etapas para el
proceso:

ETAPA DE PROCESO
a) OBTENCIÓN DE LA MATERIA PRIMA.
b) CONDICIONES ADECUADAS PARA EL ALMACENAMIENTO DE LA MATERIA PRIMA.
c) ESTERILIZACIÓN PARA MATERIA PRIMA Y MATERIALES DE APOYO.
d) CONDICIONES ADECUADAS PARA REALIZAR EL SEMBRADO DEL SISTEMA BIOLÓGICO.
(INOCULACIÓN Y TRASFERENCIA)
e) MONITOREO DE LOS PARÁMETROS DE CONTROL DEL CULTIVO EN CRECIMIENTO.
f) CONTROL DE CONTAMINACIÓN.
g) EXTRACCIÓN, AISLAMIENTO Y PURIFICACIÓN Y DESTOXIFICACIÓN
h) CONTROL DE CALIDAD.
i) ALMACENAMIENTO DE PRODUCTO.
j) PROCESOS DE LIMPIEZA Y ESTERILIZACIÓN.
k) SEPARACIÓN DE PRODUCCIÓN DE LA TOXINA Y DEL TOXOIDE

Las etapas anteriores conforman los requerimientos mínimos para la producción de la vacuna.

3.1 Operaciones unitarias

Para la realización de la vacuna se realizan las siguientes operaciones unitarias:

1. Preparación y almacenamiento de materia prima sección Toxina.


Recepción y almacenamiento de materias primas.
Pesado de materias primas.
Preparación de materiales, materia prima y medios de cultivo.
Limpieza
Esterilización
Digestión
2. Desferratación.
3. Preparación de medios de cultivo e inoculación estéril.
4. Fermentación en Bioreactores.
Muestreo y análisis para control de calidad.
5. Inactivación del cultivo.
6. Clarificación.
7. Concentración.
8. Purificación cromatografica.
9. Filtración aséptica.
10. Muestreo y análisis para control de calidad
11. Destoxificación
12. Cuarentena
13. Paso de producto destoxificado a sección de Toxóide
14. Preparación y almacenamiento de materia prima sección Toxóide
15. Purificación Toxóide
16. Filtración estéril Toxóide
17. Almacenamiento de Producto terminado
18. Muestreo y análisis para Control de Calidad
19. Liberación de producto

3.2 Flujo de Materiales

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Es relevante visualizar el flujo que tendrán los diferentes materiales que se consideran para la etapa de
proceso ya que los contenedores en los que llegan es una de las fuentes de Contaminación que se deben
restringir, por lo tanto este flujo se tendrá que respetar para que la Calidad del producto no se vea afectada.
ANEXO II

3.3 Flujo de Personal

Definir los recorridos que el personal debe realizar es una disciplina que se lleva a la práctica para limitar la
Contaminación cruzada dentro de las áreas y disminuir los cambios de presiones diferenciales de los cuartos.
ANEXO III

Dentro de la planta el personal asignado a un área en particular no podrá circular libremente a las otras áreas a
menos que cumpla con los requerimientos establecidos en las BPR y de Vestido.

3.4 Flujo de Uniformes

Los uniformes que utilice el personal en las etapas del proceso nos proveerán la seguridad de que no existe el
riesgo de contaminación del exterior con las etapas del proceso, por eso es importante visualizar cual será el
flujo de los uniformes limpios y de los ya utilizados (contaminados) los cuales no deberán estar en contacto
con los limpios. ANEXO IV

3.5 Flujo de Proceso

Las Normas Nacionales e Internacionales nos enmarcan que el diseño de las áreas debe ser de acuerdo a un
patrón establecido de línea recta de tal forma que garantice que len as etapas del proceso no haya retornos y
no se enfrenten a un riesgo de contaminación con otras etapas anteriores por lo cual es importante que se
muestre este diagrama. ANEXO V

3.6 Flujo de Desechos

Los desechos son agentes contaminantes en las etapas del proceso y es un proceso crítico ya que no solo se
contamina el producto, sino que contamina el sistema de proceso y además el medio ambiente, con esto
queremos ilustrar como esta diseñado el flujo de estos desechos y hacia donde se deben dirigir ya en forma
inactiva. ANEXO VI

3.7 Arreglo de equipo en planta

El arreglo de equipo en planta esta dispuesto de tal manera que no se obstaculizan las actividades del
personal, las áreas mantienen una secuencia ordenada de acuerdo a los flujos de personal, materiales y
proceso, manteniendo una sola dirección.

Los equipos cuentan con los espacios suficientes para la realización de las actividades que se requieren para
la producción de la vacuna.

4. DESCRIPCIÓN DE LOS SISTEMAS CRÍTICOS

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Los sistemas críticos considerados, son aquellos que nos proveen las condiciones necesarias para la Fabricación
y van a estar en contacto con el producto en alguna etapa del proceso, de ahí la importancia que tienen ya que son
parte de la Calidad establecida.

4.1 Sistema de agua de pretratamiento

En el complejo del INH, al oriente del laboratorio TOX TET se construirá el cuarto de tratamiento de agua. En este
se instalara el sistema de pretratamiento el cual producirá agua desmineralizada con un equipo de osmosis inversa
de doble paso y su distribución se realizará almacenando esta en un tanque de 10,000 litros de capacidad, una
bomba centrífuga y un circuito de tuberías.

El circuito y las bombas de distribución son de acero inoxidable tipo 316L y el sistema cuenta con la
instrumentación apropiada para realizar la medición y registro de parámetros para el aseguramiento de la calidad
del agua (Totalización de carbono disuelto, Conductividad y pH).

El agua de pretratamiento cumple con las especificaciones de calidad establecidas para el agua purificada a
excepción de conductividad (no mas de 5 a 5) el cual es una especificación interna.

Desde este cuarto parte un circuito de distribución que deja dos puntos de uso de agua pretratada, en el generador
de vapor puro y al destilador.

4.2 Sistema de vapor puro

La planta cuenta con un sistema de generación de vapor puro con capacidad de producción de 750 kg/h. Así
mismo la distribución de este se realiza hacia los equipos de proceso para la esterilización de los equipos y a los
humidificadores de las manejadoras de aire.

El vapor puro cuenta con su sistema de distribución y regulaciones de presión para entregar a los puntos de uso
que el laboratorio requiere (20 puntos de uso, 10 de proceso, 1 para sanitización de sistema de agua destilada y 9
para humidificadores del sistema de aire acondicionado filtrado).

La distribución de vapor se realiza en tubería de acero inoxidable tipo 316 L y se ha diseñado para cumplir con las
Buenas Practicas de Fabricación.

4.3 Acondicionamiento de aire (HVAC)

El laboratorio para producción de TOX TET cuenta con 8 sistemas de manejo de aire, para suministrar aire filtrado
en las condiciones que las áreas lo requieren. Las condiciones de humedad y temperatura son de 45% HR. ±- 5%
HR y 20º C ± 2º C.

Cada sistema de manejo de aire cuenta con dispositivos de indicación y control de temperatura, humedad y
presión diferencial para mantener balanceadas las áreas y se cumplan las cascadas de presión.

Los sistemas han sido diseñados conforme a las Normas NOM-059-SSA1-1993 de México y la CFR-21 parte 211
de los Estados Unidos de Norteamérica, así como la FS 209 d de niveles de limpieza. Las áreas se han clasificado
conforme a las actividades que en estas se realizan, dando así cumplimiento a las BPF’s. (ver Anexo I).

Por requerimientos de proceso el laboratorio cuenta con dos cámaras estufa en la sección de Toxoide, en estas se
realiza el almacenamiento del producto en incubación y la destoxificación del toxoide. Los sistemas operan con
inyección de aire filtrado y calentado en una UMA.

4.4 Aire comprimido estéril

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Se cuenta con un compresor duplex para aire con secadores y filtros para producir aire comprimido estéril (libre de
agua, aceite y pirogenos). Este tiene una capacidad de producción de 108.4ft³/min por compresor. El sistema
distribuye a 14 puntos de uso en la planta de proceso.

Las líneas de distribución de aire comprimido estéril serán fabricadas en acero inoxidable tipo 316L, soldada con
equipo automático, tendrá las pendientes apropiadas para eliminar la posible acumulación de condensados.

El fluido será filtrado a una capacidad de retención de partículas de 0.2 micras.

4.5 Agua grado inyectable

En el nivel “1” de la planta, en el cuarto H-TOX TET-1.06 se instalara un equipo de producción de agua grado
inyectable (destilada). El destilador es de múltiple efecto y tiene una capacidad de producción de 1,000 l/h.

La producción del destilador se envía a un tanque almacenamiento de 3,000 litros de volumen útil (4,000 litros de
volumen nominal).

Este sistema a sido diseñado para cumplir con las especificaciones de producto, de las farmacopeas mexicana
(FEUM) y norteamericana (USP XXIV.).

El anillo de distribución será fabricado en acero inoxidable tipo 316L, con sistema de bombeo, tuberías,
instrumentación, válvulas, enfriadores y calentadores en línea.

El agua destilada siempre circula caliente (80ºC) y en los puntos de uso que lo requiere, sé enfría a la temperatura
ambiente al retorno al tanque de almacenamiento, el agua es nuevamente llevado ala temperatura de 80º C.

5 Metodología de validación

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5.1 Estrategia de validación

Debido a que la calidad de un producto no puede ser verificada en una muestra inspeccionada, la calidad
debe ser construida en el interior del producto y soportada durante el proceso de manufactura, por eso es
necesario controlar todas las fases del proceso que puedan afectar la calidad final del producto. A través de
un programa de validación Triple vac entenderá el estado actual de aquellas fases y controlará todo aquello
que afecte a dichas fases. Identificados los factores que requieren control como son: materiales, personal,
equipo y medio ambiente. Si esos factores son controlados el resultado será un incremento en la probabilidad
de que el producto cumpla con las especificaciones predeterminada.

La validación requiere de la más rigurosa información para proveer evidencia documentada de que un
proceso, equipo, sistema, método analítico, etc., se desempeña consistentemente y confiablemente,
significando que las especificaciones de los procesos y del producto sean alcanzadas y sean cumplidas
bajo condiciones de reto y de rutina.

Existen tres tipos de validación: prospectiva, concurrente y retrospectiva.


La validación prospectiva es llevada a cabo antes de la distribución del producto elaborado durante las
pruebas de validación.
Durante una validación concurrente, el producto elaborado durante las pruebas de validación es distribuido
antes de la actividad completa de validación (tres pruebas).
Y la validación retrospectiva es hecha usando datos históricos del proceso y la información del control de
cambios para así juzgar el estado actual del proceso.

Debido a que la Validación es una parte integral del sistema de Aseguramiento de Calidad (cumplimiento de
BPF’s) , esta debe ser implementada en todas las áreas que puedan afectar la calidad del producto. Estas
áreas incluyen a todos los sistemas, servicios, equipos de proceso y laboratorio, métodos analíticos, procesos
y procedimientos de limpieza identificados en este plan de validación. Para la ejecución del Plan de Validación
al laboratorio de Hib se adoptará el criterio de VALIDACIÓN PROSPECTIVA.

La clasificación del laboratorio de Hib se llevará a cabo a través de Commissioning.

Con el fin asegurar el éxito de las actividades de validación, deben implementarse programas de soporte y se
debe seguir una secuencia apropiada de actividades de calificación/ validación. Esto es:

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Programas de Soporte

 Programa de Calibración
 Mantenimiento Preventivo
 Programa Ambiental
 Programa de Entrenamiento y PNO
 Programa de Control de Cambios
 Revisión Anual de Producto
 Investigación y Documentación de Desviaciones

Calificación de Calificación de
Sistemas e Equipos de
Laboratorio
Instalaciones

Calificación de Validación de Métodos


Analíticos
Equipos de Para Productos
Proceso
Y Procesos de Limpieza

Validación de
Procesos y
Limpieza

Los niveles de Calificación/ Validación deben depender de las áreas que están siendo estudiadas como se
describe en la siguiente tabla (Tabla 1).
La documentación debe incluir la preparación de los protocolos de Calificación de la Instalación (CI) y de
Calificación de Operación (CO) en un documento y los protocolos de Calificación de Funcionamiento (CF),
Procesos, Limpieza, o Métodos de Validación (MV) en un documento separado.

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Tabla 1
Nivel de Calificación por Tipo de Estudio

Área CI CO CF VM VP VL

Instalaciones
X

Sistemas Críticos
X X X

Servicios
X X

Equipo de Laboratorio
X X

Equipo de Proceso
X X X

Métodos Analíticos
X

Procesos de
X
Manufactura
Procedimientos de
Limpieza X

Nota: CI = Calificación de la Instalación


CO = Calificación Operacional
CF = Calificación de Funcionamiento
VP = Validación del Proceso
VM = Validación de Métodos
VL = Validación de Limpieza

5.2 Actividades de validación

5.2.1 Plan de Validación del proyecto (PVP)

Un plan con una descripción detallada sobre lo que debe ser validado, incluyendo que actividades de
validación deben ser ejecutadas, que estándares deben ser aplicados, que criterios de generales de
aceptación serán seguidos.

5.2.2 Especificaciones de Requerimientos de Usuarios (ERU)

Una especificación detallada de todo el conjunto de requerimientos del objeto. Desde un punto de vista
de validación, los ERU incluirán requisitos y criterios de aceptación en temas de calidad. Requisitos del
objeto a ser tomados en la operación serán descritos en términos mensurables y detallados. El ERU en
si mismo no es un documento de validación, pero es un requisito para protocolos de calificación.

5.2.3 Análisis de Riesgos que incluye

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Un análisis de riesgo debe ser incluidos normalmente para indicar funciones críticas y temas a
considerar. La valoración de riesgo identifica funciones criticas y parámetros y forman la base para los
esfuerzos de validación.

5.2.4 Auditoria de Proveedores

Una auditoria formal de todos los proveedores contratados para diseñar, fabricar, instalar y probar
cualquier sistema GMP critico deben llevarse a cabo normalmente. Esta practica debe incluir equipos y
software y debe ser aplicado por el personal que lleve a cabo el proceso de validación relacionado:
CI/CO.

5.2.5 Calificación del diseño (CD)

La calificación del diseño debe verificar que las especificaciones funcionales y las especificaciones de
diseño cumplen los requerimientos del producto, los requerimientos funcionales y de diseño tal como se
establecieron en los ERU y/o sus documentos de referencia.
Cualquier desviación debe ser evaluada y se deben tomar las decisiones para actualizar los ERU o
requerir un cambio en las especificaciones funcionales y/o de diseño del contratista/ proveedor.

Cualquier cambio después del CF, que afecte las especificaciones funcionales y/o de diseño debe ser
autorizado por las áreas de validación e ingeniería de, así como por el gerente de producción (o un
representante), y Aprobados por Aseguramiento de la Calidad. Los ERU deben ser actualizados cuando
sea necesario.

5.2.6 Calificación de la instalación (CI)

La CI determina que el equipo o sistema, como fue instalado, cumple los requerimientos de los
diagramas de diseño, especificaciones, las recomendaciones del proveedor y/o los requerimientos del
usuario. Esta sección será parte de un protocolo formal y incluye una descripción detallada del sistema,
fabricante, modelo y números de serie, capacidades, materiales de construcción, y otra información
pertinente sobre cada unidad de equipo que integra el sistema. La instrumentación debe ser enlistada
similarmente. Los procedimientos estándar de operación aplicables, así como el mantenimiento
preventivo y calibración serán identificados como parte de la calificación de la instalación.

Las hojas de revisión de CI serán diseñadas para documentar que los equipos son instalados como se
describe en la documentación de diseño. También, incluidos como parte del protocolo están los
documentos específicos de revisión de la instalación, tales como, hojas de revisión de motores,
verificación de servicios, calibración de instrumentos y hojas de revisión de circuitos de instrumentos.
Estos documentos comprueban y documentan la instalación del equipo. Cada tipo de sistema puede
ser sujeto a un conjunto diferente de hojas de revisión.

Las Secciones típicas de la calificación de la instalación, retos y documentación (donde aplique) es


mencionado abajo y/o recordado en las hojas de revisión:

 Objetivo
 Alcance
 Descripción del Sistema
 Identificación de Componentes
 Verificación de Servicios
 Instalación de Equipos y Localización de Documentación

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 Verificación de Condiciones Ambientales


 Lista de Materiales en Contacto con productos
 Lista de Verificación de Partes de Repuesto
 Documentación de Procedimientos Estándar de Operación
 Verificación de Finalización de la Construcción
 Documentación de Ordenes de Compra, Especificaciones y Manuales
 Verificación de Diagramas de Ingeniería
 Programa Mantenimiento
 Documentación de Calibración
 Lista de Lubricantes

5.2.7 Calificación de la operación (CO)

Las pruebas para CO son diseñadas para determinar que la unidad o sistema operan como se
especificó y cumplen los requerimientos de diseño para el control de los parámetros de operación.
Estas pruebas son llevadas a cabo antes de que el producto sea llevado al sistema. Los
procedimientos estándar de operación son revisados y desarrollados en orden para establecer la
aplicabilidad hacia los equipos, procesos o sistemas, para cumplir requerimientos establecidos.

La CO es ideado para establecer un lineamiento para asegurar que el sistema puede hacer lo que se
espera de él, y para ser usado en posibles problemas futuros. En el caso de servicios, las pruebas
deben ser llevadas a cabo para determinar que el sistema da servicio a todos los usuarios aún en el
peor de los casos.

También debe incluirse la verificación de la operación del sistema computarizado, si aplica.

Típicos retos y documentación de la calificación operacional son plasmados en las hojas de revisión tales
como, pero no limitado a:

Objetivos
Verificación de Controles y Válvulas
Verificación a Falla de Energía
Especificación de Pruebas Funcionales
Verificación de Capacitación
Pruebas Operacionales
Verificación de Alarmas e Interlocks
Verificación de Capacidad del Sistema

Para sistemas de agua las siguientes pruebas deben ser establecidas y ejecutadas como parte de las actividades
típicas de verificación de calificación.

Verificación de Bombas
Verificación de Controles de Temperatura
Presión
Verificación del Circuito
Verificación estándar de la calidad del agua de proceso

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5.2.8 Calificación del Funcionamiento (CF)

Un protocolo separado de Calificación del desempeño ó funcionamiento, debe ser preparado para estos
sistemas o equipos que requieran este nivel de calificación. El programa de pruebas de CF debe ser diseñado
para determinar que el equipo, unidad o sistema funciona como se especifico y cumple los requerimientos de
diseño para controlar los parámetros de operación en periodos prolongados de monitoreo dentro de los
parámetros específicos de los productos a ser manufacturados en estos equipos o sistemas. Las pruebas para
la CF deben seguir los requerimientos de proceso para cada pieza del equipo a ser monitoreado. Para
Sistemas de Agua todos los puntos de uso deberán ser probados por todos los atributos de calidad
establecidos en el protocolo durante un periodo mínimo de 2 a 4 semanas.

Al terminar las pruebas de CF, el sistema debe entonces ser liberado para pruebas más largas sobre una
base más limitada. Esto debe seguir los programas establecidos para cada tipo de sistema como se indica en
el plan maestro de Validación Triple vac.

5.2.9 Validación del Proceso (VP)

La validación del proceso para las áreas de manufactura consiste de tres lotes manufacturados usando una
Formula de Proceso aprobada. Las muestras son tomadas en los diferentes pasos del proceso y analizadas
para las características de calidad de cada producto específico. Este es un muestreo más riguroso que el de
los planes desarrollados para el monitoreo de calidad rutinario. Los Protocolos del Proceso de Validación dirá
entre otras cosas lo siguiente:

Flujo de Proceso
El orden de adición de ingredientes
Todos los pasos de proceso a ser monitoreados
Los parámetros críticos de proceso a ser monitoreados y sus límites
Calendario y plan de muestreo
Las herramientas de evaluación estadística a ser usadas para analizar los datos
Las especificaciones de producto y sus límites (criterios de aceptación)
Comparación entre las series de biodisponibilidad y las series de validación
Evaluación de la estabilidad de productos (si se requiere).

5.2.10 Validación de Limpieza (VL)

La validación de limpieza será establecida basándose en equipos de proceso relacionado, procedimientos y/o
mecanismos de limpieza. Los procedimientos establecerán la tecnología utilizada para limpiar, y cualquier
equipo mecánico requerido por ejemplo: CIP. La inspección visual de equipo después de que el procedimiento
de limpieza es completado, deberá ser requerida como parte de las revisiones a los PNO’s. Cada equipo de
proceso debe tener un PNO que considere todos los aspectos de limpieza para cada componente y cuando
aplique para cada producto. Los protocolos de validación de limpieza deben ser desarrollados para mostrar
que el establecido PNO de limpiará efectiva y consistentemente la unidad para la cual fue diseñado.

El protocolo de validación de limpieza tendrá como uno de sus objetivos que demostrar que el procedimiento
puede remover los niveles remanentes predefinidos y aceptados del ingrediente activo de un producto que
puede ser fuente de contaminación del siguiente producto que vaya a ser procesado en la misma pieza de
equipo.

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El nivel máximo permisible de remanentes debe ser establecido de acuerdo a los criterios de aceptación antes
de que la validación de limpieza sea ejecutada. Un segundo objetivo debe ser probar que los procedimientos
de limpieza aceptados remueven cualquier residuo de detergente, donde aplique. Los criterios de aceptación
deben ser establecidos basándose en la actividad farmacológica, toxicidad, y/o cualquier otra característica
aplicable del producto.

Los PNO’s de limpieza deben explicar con suficiente detalle lo siguiente:


 Calendario de Limpieza.
 Procedimiento a ser usado.
 Detergentes limpiadores, sus características y para que productos o familias de productos el
detergente no deban ser aplicados.
 Remover la identificación de lotes previos.
 Tipo y calidad del agua que debe ser usada durante la limpieza.
 Qué partes del equipo deben ser removidas, remplazadas o limpiadas siguiendo un procedimiento
separado. Los procedimientos adicionales deben ser identificados.
 Las áreas del equipo que deben ser más difíciles de limpiar.
 Permiso para usar el procedimiento por equipo, incluyendo el área de almacenaje y condiciones,
cuando aplique.
 Tiempo máximo entre uso y limpieza y entre limpieza y uso.
 Protección del equipo limpio antes de usarlo.
 El procedimiento debe reflejar las practicas actuales, cuando aplique.
 Se deberán asignar responsabilidades para las actividades de limpieza.

Los protocolos para la validación de la limpieza deben ser preparados para retar los procedimientos de
limpieza. Las pruebas de reto deben ser desarrolladas para probar las condiciones "peor caso" y/o "peor
caso" de familia de productos a limpiar. (Nota: El peor caso de los productos a limpiar es definido como el
producto, que es más difícil de limpiar basado en los componentes activos e inactivos).

La familia de peor caso es definida como la familia de productos en el cual la potencia del ingrediente activo o
la actividad/ estructura química, que se encuentra en una concentración significativa afectará la efectividad del
otro ingrediente activo). Los resultados de las pruebas de los métodos de lavado y/o enjuagado deben ser
correlacionados cuando sea aplicable. La información sobre los resultados de los estudios de solubilidad y
recuperación de detergentes y productos estará disponible para desarrollar los criterios específicos de
aceptación de las pruebas. Para los productos y equipos de proceso, cada prueba será realizada por un
mínimo de 3 veces por 3 diferentes operadores, para establecer la repetibilidad usando lotes de producto y
siguiendo el programa de producción establecidos. El programa de muestreo deberá estar basado en los
equipos de proceso a validar, las áreas más difíciles de aquel equipo que tengan que ser limpiadas manual ó
automáticamente, y cuantas muestras serán necesitadas para la comparación de resultados de pruebas de
detergente / enjuague con los resultados de pruebas de remoción de producto.

Dos técnicas de muestreo deberán ser usadas para la calificación; enjuagué con solventes y lavado de áreas
superficiales especificas. La técnica de enjuague con solventes debe ser usada para hacer un muestreo
cuando el muestreo del lavado no es posible. Los resultados de ambas técnicas serán comparados (cuando
aplique) para evaluar la efectividad de los procedimientos de limpieza. Las muestras tomadas del enjuague
final deberán ser analizadas para determinar la presencia de activo, detergente y/o químicos de limpieza. Una
muestra final de lavado deberá ser tomada después que la inspección visual es documentada para verificar
los resultados.

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5.2.11 Validación de Métodos Analíticos (VMA)

Un método aceptable deberá estar basado en principios científicos comunes, validado para los propósitos
deseados, y revalidado si las condiciones cambian significativamente. El trabajo deberá ser llevado a cabo de
acuerdo a los principios de las cGMP’s.

5.2.11.1 Alcance

La siguiente guía general es suministrada para determinar cuando la validación o revalidación de


métodos es requerida:
 Nuevos Métodos requieren validación completa
 Métodos Compendio requiere validación parcial
 Métodos de Indicación de Estabilidad Requieren validación completa.
 Al menos la revalidación parcial es requerida siempre que se haga un cambio significativo en un
método o en el material analizado, que puede esperarse razonablemente que afecte los resultados
obtenidos (es decir, cambio en equipos o proveedores de insumos críticos).

5.2.11.2 Métodos Analíticos

La validación de métodos de prueba debe ser conducida cuando dicho método vaya a ser ejecutado
rutinariamente. Los protocolos de métodos de prueba deben contener los criterios de aceptación para el
estudio. Estos criterios deben estar basados en los datos desarrollados del método de prueba, si están
disponibles.
El tipo de método y su uso específico dictaminan que parámetros necesitan ser investigados para una
validación completa.
Tabla 2
Evaluación de Parámetros Validación de Métodos Analíticos
Parámetros de Cuantificación de los Cuantificación de Límites de Prueba de
Ejecución Analítica. componentes Mayores Impurezas y Impurezas y
e Ingredientes Activos. Degradación de Degradación de
Productos. Productos.
Exactitud Si Si (1)
Precisión Si Si No
Especificidad Si Si Si
Limite de Detección No No Si
Limite de
No Si No
Cuantificación
Linearidad Si Si No
Rango Si Si (1)
Robustez Si Si Si
Fortaleza Si Si Si

(1) Se requiere, dependiendo de la naturaleza de las pruebas específicas.


Previamente a la validación del método analítico, la calificación de la instalación (CI) y de la
operación(CO) de los equipos correspondientes, debe ser completada satisfactoriamente.
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5.2.11.3 Pruebas Microbiológicas y Biológicos

Los métodos microbiológicos y biológicos se validarán de acuerdo a las guías de validación, y a los
requerimientos internos establecidos por TRIPLE VAC (Validación)

Por la complejidad de estos métodos, estos serán validados aplicando el protocolo elaborado de
manera particular para cada uno de ellos.

5.3 Revalidación y control de cambios.

Puede haber una revalidación cuando haya cambios en: materias primas, formulación del lote de manufactura
o método analítico.

La sección de revalidación del presente plan indica las guías a ser establecidas para el trazo de los
requerimientos para la revalidación de cualquier sistema, equipo, proceso, procedimiento o método analítico
calificado. Las guías deberán ser divididas en cinco áreas principales: servicios, equipamiento (servicios,
laboratorios y proceso), procedimientos de limpieza, métodos analíticos y procesos de manufactura.

Las siguientes son las guías de validación:

 No habrá requerimientos de revalidación en base rutinaria para los servicios, equipamiento de laboratorio y
métodos analíticos.

 Será elaborado un programa de revalidación para los procesos e instalaciones asépticas y aquellos
procesos de soporte tales como procesos de esterilización.

 Los servicios de equipo de proceso o laboratorio serán sujetos de revalidación sólo cuando se ejecuten
cambios en la operación, que tengan directo impacto en la calidad del producto y un cambio mayor o una
cantidad específica de cambios menores que se hayan aplicado a esos sistemas o equipos.

 Los procedimientos de limpieza deberán ser revalidados bajo un programa desarrollado para asegurar que
esta operación es ejecutada consistentemente y repetidamente a lo largo de la vida del equipo.

 Los procesos serán revalidados cuando haya cambios de formulación, cambios de proveedor de
materiales y /o cambios en los parámetros críticos de control del proceso.

 El programa de revalidación debe establecer que la ejecución de los procesos será de manera consistente
e independiente del operador que desempeñe el trabajo. Este incluirá:

o El formato de protocolo estándar


o La frecuencia de revalidación
o Los requerimientos de formatos y documentos para completar la revalidación.
o Un procedimiento para las etapas a seguir cuando se encuentra en problemas, como la desviación
en un criterio de aceptación del protocolo y cambios en los PNO.

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 En adición al programa de revalidación después de que un proceso ha sido validado, cualquier


modificación o cambio al equipo, sistema, procedimiento o proceso debe ser documentado de acuerdo con el
procedimiento aplicable de control de cambios de Triple vac. Una evaluación deberá ser hecha previo a
cualquier modificación a los sistemas para determinar si la revalidación es requerida y la profundidad del
esfuerzo de revalidación debe ser determinado de acuerdo a la naturaleza del cambio. Todos los formatos de
solicitud de cambios para sistemas o procesos deberán ser completados y el archivo será revisado
anualmente para evaluar la necesidad de revalidación.

 La revalidación usualmente requiere de evaluaciones menos rigurosas que la validación original. En el


caso de que los resultados de la revalidación arrojen resultados no favorables se debe conducir una
investigación y documentarla para encontrar la causa de la falla y un esquema de validación completa debe
ser ejecutada para confirmar la adherencia al criterio de validación original.

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5.4 Definición de responsabilidades (PARA CADA ETAPA)

ACTIVIDAD 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
DEPARTAMENTO
Dirección del INH I X I X I I I
Producción de Hib X I I I X X X I X X X X
Dirección de Aseguramiento X I I X I I I
de la Calidad
Gerencia de Validación X X X I XI I X X XI XI I XI I X
Gerencia de Ingeniería X I X X X XI XI
Gerencia de Mantenimiento X X X I XI X XI XI
Departamento Capacitación XI X
Proveedores X X X X X X
Equipo de validación X X X X I X X
externo (si se requiere)
Departamento de Logística X X
o Adquisiciones (INH)
Dirección Control de X X
Calidad
Gerencias de Auditorias X

1 ELABORACIÓN DE PROTOCOLOS
2 DEFINICIÓN DE PRUEBAS DE RETO
3 APROBACIÓN DE PROTOCOLOS
4 CALIBRACIÓN DE INSTRUMENTOS
5 EJECUCIÓN DE CALIFICACIONES CI, CO Y CF
6 MUESTREOS
7 ELABORACIÓN DE REPORTES CI, CO Y CF
8 ANÁLISIS DE DESVIACIONES
9 ACCIONES CORRECTIVAS
10 CAPACITACIÓN
11 PRIMER CONTACTO CON AUTORIDADES
12 INVENTARIOS
13 ELABORACIÓN DE PNO’S
14 AUDITORIAS
15 REVISIÓN ANUAL
16 ANALISIS DE MUESTRAS

X = PARTICIPA DIRECTAMENTE REALIZANDO LAS ACTIVIDADES


I = SE MANTIENE INFORMADO DE LAS ACTIVIDADES

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5.5 Listados de equipos y sistemas

ÁREA / CUARTO EQUIPO


CANTIDAD
CÓDIGO DESCRIPCIÓN CÓDIGO DESCRIPCIÓN
H-TOX TET- RECEPCIÓN ROPA SUCIA
0.10
H-TOX TET-EAU-01 AUTOCLAVE 1
H-TOX TET- PREPARACIÓN DE SOLUCIONES -- -- --
0.19
H-TOX TET-ETG-01 TANQUE DIGESTOR A.I. 1
H-TOX TET-ETOX TET-0T1ANQUE TRASPORTADOR 1
H-TOX TET-EEI-01 ESTUFA INDUSTRIAL 3 QUEM 1
H-TOX TET- LAVADO Y ESTERILIZADO -- -- --
0.21
H-TOX TET-EAU-02 AUTOCLAVE 1
H-TOX TET-ELU-01 LAVADORA ULTRASÓNICA 1
H-TOX TET- CÁMARA FRÍA
0.22
H-TOX TET-CC-F-01 TANQUE N2 50 CMØ 2
H-TOX TET-SCO-01 CONDENSADORA 1
H-TOX TET- ÁREA DE CARGA SEMILLAS -- -- --
0.29
H-TOX TET-EUA-03 AUTOCLAVE 1
H-TOX TET-EHE-01 HORNO ESTERILIZADOR 1
H-TOX TET-ETP-01 TANQUE DE PRESURIZACIÓN 1
H-TOX TET- ÁREA DE FERMENTADORES O -- -- --
0.31 BIOMASA
H-TOX TET-EFE-01,02 YFERMENTADORES (2) (1) 3
03
H-TOX TET-ETR-01 TANQUE RETENCIÓN (800L) 1
H-TOX TET-ETA-01 TANQUE ALMACENAMIENTO 1
H-TOX TET-ETN-01 TANQUE NIVELADOR (200L) 1
H-TOX TET-EFP-01 FILTRO PROSTAK 1
H-TOX TET-ETB-01 TANQUE CONC. MOVIL (100L) 1
H-TOX TET-EFP-02 FILTRO PUF200 1
H-TOX TET-ETE-01 TANQUE CON AGITADOR (350L) 1
H-TOX TET-RCI-01 CIP MOVIL 1
H-TOX TET-EFP-02 EQ. PURIFICACIÓN MÓVIL (CROM) 1
H-TOX TET- ÁREA DE TANQUE DE PRESURIZACIÓN
0.34
H-TOX TET-ETP-02 TANQUE PRESURIZACIÓN 1
H-TOX TET- CUARTO DE MUESTREO
0.37
H-TOX TET-EMF-03 MODULO DE FLUJO LAMINAR 1
H-TOX TET- ÁREA DE CARGA TOXINA
0.40
H-TOX TET-EAC-04 AUTOCLAVE DE DOS PUERTAS 1
H-TOX TET-EHE-02 HORNO ESTERILIZADOR 1
H-TOX TET- CÁMARA FRÍA CUARENTENA
0.47
H-TOX TET-SCO-02 CONDENSADORA 1
H-TOX TET- CÁMARA FRÍA 1 TOXOIDE
0.49
H-TOX TET-SCO-03 CONDENSADORA 1
H-TOX TET- PURIFICACIÓN TOXOIDE --
0.50
H-TOX TET-ECC-02 COLUMNA CROMATOGRAFICA 1
H-TOX TET-ENF-03 EQ. FILTRACIÓN 1

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H-TOX TET-ECE-01 CENTRÍFUGA S/MESA 1


H-TOX TET-ECR-01 CENTRÍFUGA REFRIG 2
H-TOX TET-EBP-01 BOMBA PERISTALTICA 1
H-TOX TET-ETP-02 TANQUE PRESURIZACIÓN 1

ÁREA / CUARTO EQUIPO


CANTIDAD
CÓDIGO DESCRIPCIÓN CÓDIGO DESCRIPCIÓN
H-TOX TET- ÁREA DE CARGA A ÁREA ASÉPTICA DE
0.51 FILTRADO
H-TOX TET-EAU-05 AUTOCLAVE 1
H-TOX TET-EUF-04 HORNO ESTERILIZADO 1
H-TOX TET-ETP-03 TANQUE PRESURIZACIÓN 1
H-TOX TET- LAVADO Y ESTERILIZADO TETÁNICO
0.70
H-TOX TET-ELU-02 LAVADORA ULTRASÓNICA 1
H-TOX TET- CÁMARA FRÍA TOXOIDE
0.72
H-TOX TET-SCO-02 CONDENSADORA 1

SISTEMAS
AGUA DESTILADA
VAPOR PURO A PROCESO
DRENAJE DE PROCESO
VAPOR INDUSTRIAL
INSTALACIONES (ACABADOS EN
ÁREAS COMO SISTEMA)
AIRE COMPRIMIDO ESTÉRIL
SISTEMA DE AIRE ACONDI-
CIONADO FILTRADO (HVAC)
CUARTO ESTUFA INCUBACIÓN
CUARTO ESTUFA
DESTOXIFICACIÓN
SISTEMAS DE LIMPIEZA
PROCESO

5.6 Programa de validación

El programa de validación esta estrechamente ligado al desarrollo de la construcción, su desarrollo debe seguirse
desde la instalación de la continuación de la obra, instalación y puesta en marcha de los equipos. Con lo anterior
se busca contar con el seguimiento y control adecuado para minimizar desviaciones que prolonguen los periodos
designados para las actividades.

En el anexo VII se presenta el programa para el desarrollo de la validación.

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6. Documentación para la validación.

Para llevar a cabo el PVP se debe contar con la información que soporte todos los protocolos y pruebas a realizar
durante el plan por lo que todos los departamentos involucrados en el momento de que se genere o se vaya a
generar un protocolo debe aportar y apoyar para que se lleve a cabo, toda esta información debe estar coordinada
por el Líder de la Validación, la siguiente lista incluye los documentos necesarios para completar esta validación.

 Plan Maestro de Validación


 Plan de Validación del Proyecto
 Método de transferir los Documentos ( PNO para Documentación)
 Especificaciones Requeridas incluyendo planos
 Protocolos de Calificación y Reportes
 Pre-estudios
 Certificados de materiales de construcción y equipos
 Reportes de pruebas
 PNO’s (complementarios)

6.1 Lista de protocolos de validación

En el punto 5.4 están enlistados los equipos y sistemas que requieren ser calificados.

6.1.1 Edificios

Para realizar la calificación del laboratorio se requiere la siguiente documentación:

a) Libro de cedulas de cuarto (Room Book)


b) Arreglo arquitectónico de planta baja
c) Arreglo arquitectónico de planta alta
d) Arreglo arquitectónico de planta azotea
e) Plano de drenajes de proceso planta baja

6.1.2 Proceso

La documentación necesaria para la calificación de proceso es:

a) Arreglo de equipos en planta


b) Diagrama de bloques de proceso
c) Listado de equipos de proceso

6.1.3 Servicios

Los servicios que requiere la planta debe documentarse con la siguiente información:

SERVICO DS DTI MC ATP LC ESP


AGUA FRIA SI SI SI SI SI SI
AGUA CALIENTE SI SI SI SI SI SI
VAPOR INDUSTRIAL SI SI SI SI SI SI
CONDENSADOS SI SI SI SI SI SI
ELECTRICIDAD SI NO SI NO SI SI
AIRE COMPRIMIDO SI SI SI SI SI SI
P/INSTRUMENTOS
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DONDE:

DS = DESCRIPCIÓN DE SISTEMA
DTI = DIAGRAMA DE TUBERÍAS E INSTRUMENTACIÓN
MC = MEMORIA DE CALCULO
ATP = ARREGLO DE TUBERÍAS EN PLANTA
LC = LISTADO DE COMPONENTES
ESP = ESPECIFICACIONES

6.1.4 Sistemas

Para la calificación de los sistema se debe contar con la siguiente información:

SISTEMA CRÍTICO DS DTI MC ATP LC ESP ADP RP ISO


AGUA DE SI SI SI SI SI SI NO SI (1) SI
PRETRATAMIENTO
AGUA DESTILADA SI SI SI SI SI SI NO SI (1) SI
VAPOR PURO A PROCESO SI SI SI SI SI SI NO SI (1) SI
VAPOR PURO A UMAS SI SI SI SI SI SI NO SI (1) SI
SISTEMA DE AIRE SI NO SI NO SI SI SI SI (2) NO
ACONDICIONADO
FILTRADO
AIRE COMPRIMIDO SI SI SI SI SI SI NO SI (1) SI
P/PROCESO

DONDE:

DS = DESCRIPCIÓN DE SISTEMA
DTI = DIAGRAMA DE TUBERÍAS E INSTRUMENTACIÓN
MC = MEMORIA DE CALCULO
ATP = ARREGLO DE TUBERÍAS EN PLANTA
LC = LISTADO DE COMPONENTES
ESP = ESPECIFICACIONES
ADP = ARREGLO DE DUCTOS EN PLANTA
ISO = ISOMETRICO
RP = REPORTE DE PRUEBAS

(1) Se deben realizar pruebas de hermeticidad, drenabilidad, registro de pendientes,


reportes de soldaduras y prueba boroscopica al menos al 20% de las soldaduras.
(2) Se deben realizar pruebas de hermeticidad de equipos (UMAS) y ductos.

6.2 Procedimientos generales

Todos los estudios de validación deben llevarse a cabo de acuerdo a protocolos aprobados. Los protocolos
debe contener el objetivo de el estudio, el grupo responsable para el desarrollo de cada etapa de el estudio, la
función de la pruebas a desarrollarse, los procedimientos a seguir, el criterio de aceptación de las pruebas al
sistema o proceso a ser validado y la documentación de soporte de validación.

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El protocolo de validación debe ser firmado por el personal que llevo a cabo las pruebas, el personal que
preparó el protocolo y responsables de validación. El comité debe estar formado al menos por representantes
del área de Producción, Aseguramiento, Control de Calidad, Ingeniería y Mantenimiento.

Todos los trabajos de validación deben ser desarrollados de acuerdo a los protocolos aprobados y toda la
documentación debe estar completa como lo solicite el mismo. El protocolo debe ser llenado en el momento
que se llevando a cabo las pruebas y toma de muestras (si es aplicable) deben tomarse durante el período de
prueba de los CI, CO, o CF. Cualquier desviación o anormalidad observada durante la ejecución del protocolo
debe ser investigada y documentada.

Todas las anotaciones realizadas en los protocolos deben ser legibles y con tinta de color negro, si hubiera un
a equivocación debe ser rayado con una línea sencilla debiendo poner las iniciales y fecha colocando una
anotación explicando el error. En el protocolo debe anexarse un listado de los nombres a que pertenecen esas
iniciales. Todo original resultado de estas pruebas, incluyendo notas, registros de control, entrenamiento en el
equipo, etc. Debe ser mantenido en un archivo así como también los estudios invalidados así como los
registros de calibración.

Al completar las pruebas, información y datos se deben realizar un reporte con los documentos de las
calificaciones del sistema. Aquí se concentrara las calificaciones de instalación, datos y análisis de la
operación y proceso así como la calificación de funcionamiento, este reporte debe ser revisado y aprobado por
los responsables de validación e informado al comité.

6.3 Sistema de control de documentos de validación

El sistema que se tiene implementado en Triple vac es el que procederá para llevar el control de la
documentación

6.3.1 Identificación y numeración de documentos

Todos los documentos deben tener una identificación de acuerdo al PNO que se haya aprobado.

6.3.2 Aprobación y emisión de documentos

La documentación para la Validación del Laboratorio TOX TET será emitida y aprobada conforme al
procedimiento de Elaboración de Protocolos y Reportes de Calificación y Validación que es el
PNOCA203

6.3.3 Archivo y control de registros

Se llevará el sistema que se tiene implantado en Triple vac con base a los Procedimientos
Normalizados de Operación PNOGCA01 y PNOCA203.

6.3.4 Lista de Procedimientos

Todos los Procedimientos involucrados en los procesos deben ser elaborados o revisados. Esta lista
debe estar disponible y anexada en esta sección. ANEXO VIII.

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7. Criterios generales de aceptación

7.1 Definición de criterios generales

Especificaciones y requerimientos mínimos necesarios para que los equipos y/o sistemas queden instalados (CI),
operando (CO) y funcionando (CF) de acuerdo a las especificaciones y recomendaciones del fabricante. De tal
manera que se cuente con evidencia documentada de que los equipos y sistemas cumpliran plenamente con el
objetivo para el que fueron diseñados.

Para cada calificación se tendrán los siguientes niveles de aceptación que quedaran establecidos en su respectivo
reporte:

NIVEL DESCRIPCIÓN
A APROBADO
B APROBADO CON OBSERVACIONES
C NO APROBADO

El nivel de aceptación A da por calificado para operar el equipo, sistema o actividad en cuestión y se da por hecho
que cumple adecuadamente con los requerimientos para realizar la operación que le corresponde.

El nivel de aceptación B implica que se puede operar el equipo, sistema o actividad, sin embargo se detectaron
algunos hallazgos que podrían entorpecer a futuro la funcionalidad. Estas observaciones se deben asentar en un
plan de acción donde se involucraran las áreas que se relacionen directamente con la desviación a fin de resolverla
a la brevedad y cambiar el nivel de aceptación al nivel A.

El nivel de aceptación C implica el mayor riesgo para la validación, ya que este impide que se pueda realizar la
operación del sistema, equipo o actividad, el comité de validación será encargado de realizar el plan de acción para
que en el menor tiempo posible se pueda dar el cambio de nivel. Las actividades indicadas en el plan de acción
deben tener un responsable y el Departamento de Aseguramiento de la Calidad llevara el seguimiento para que
esta actividad (es) sea (n) realizada (s).

7.1.1 Calificación de instalación

La calificación de instalación debe demostrar que los diferentes sistemas y equipos corresponden a las
especificaciones de compra, dibujos de diseño y requerimientos de los fabricantes definidos en el diseño para el
proyecto del laboratorio TOX TET. Las actividades de CI abarcaran los sistemas y servicios que se produzcan y/o
generen en el laboratorio TOX TET y los que a este lleguen de la casa de maquinas del complejo.

Los criterios generales de aceptación son:

a) Los equipos y sistemas deberán estar instalados conforme a los documentos y planos de ingeniería.
Esta información debe estar en poder de la dirección del laboratorio TOX TET para su rápida
proporción al equipo de calificación. La documentación requerida (dependiendo el equipo o sistema
esta puede tener adiciones o reducciones) es:

a.1) Diagramas esquemáticos de proceso y servicios


a.2) Diagramas esquemáticos de ingeniería
a.3) Diagramas de tuberías e instrumentación
a.4) Especificaciones de equipo y materiales
a.5) Documentación suministrada por el fabricante
a.6) Diagramas eléctricos
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a.7) Documentación del software


a.8) Esquemas de hardware de computadoras

b) La información y dibujos desarrollados por los contratistas antes y después de la construcción


(Documentación AS BUILT COMO SE CONSTRUYO). Estos serán revisados para determinar su
veracidad por la supervisión de estos, antes de realizar la CI.

c) Se debe contar con el listado de componentes de los equipos.

d) La instrumentación debe estar claramente identificada y descrita con numeración, fabricante, modelo,
capacidad, materiales e información crítica.

e) Las válvulas, tuberías y equipos deben estar claramente identificados y descritos con numeración,
fabricante, modelo, capacidad, materiales e información crítica.

f) El cableado eléctrico debe estar de acuerdo con la especificación diseñada e identificada conforme a
normatividad.

g) Las tuberías y equipo debe ser probado de acuerdo a las presiones de diseño.

h) Los materiales de construcción serán revisados de acuerdo a las especificaciones de diseño.

i) Las tuberías y equipos de los sistemas críticos serán limpiados, pasivados y sanitizados, previo a la
realización de la CI.

j) Las áreas, instrumentos y equipos deberán estar identificados conforme a planos y/o documentos de
ingeniería.

k) Se deberá contar con un listado de partes de repuesto para cada equipo y sistema recomendado por el
fabricante.

l) Se deberá contar con programas y procedimientos de mantenimiento preventivo para cada equipo y
sistema.

m) El control de cambios para cada equipo y sistema deberá quedar establecido antes del inicio de la CI
en la documentación AS BUILT del fabricante o contratista. Los cambios subsecuentes se realizaran
conforme al PNO de control de cambios.

7.1.2 Calificación de operación

La calificación de operación (CO) servirá para demostrar que los equipos o sistemas operan de acuerdo a
especificaciones en ausencia de materia prima o producto. Los criterios generales para la aceptación de esta son
los siguientes:

a) Todas las pruebas de funcionamiento como parte del CO deberán ser realizadas de acuerdo a los
protocolos aprobados y a los PNO’s.

b) Todos los sistemas con secuencia automática, interlocks, alarmas, control de tiempo, contadores,
actuadores, etc., deberán operar repetitivamente conforma a las indicaciones de diseño.

c) Los equipos y sistemas deberán operar bajo condiciones similares a las de su proceso normal.

d) Todos los instrumentos (de indicación y registro) deben ser calibrados utilizando su PNO
correspondiente. Las calibraciones deben ser traceables con patrones nacionales (Centro Nacional de
Metrología CENAM) o internacionales (National Institute Standard Traceable NIST).

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e) Se pueden realizar la CO con borradores (primera revisión) de PNO, pero esta debe ser definitiva
antes de realizar la CF.

f) Los sistemas con control por PLC o PC de los sistemas críticos, serán calificados a las condiciones de
operación.

g) Durante la operación los equipos no deben exceder los 75 decibeles de intensidad acústica medidos a
dos metros del equipo.

h) Se realizaran retos al sistema o equipo a un 10% arriba de su condición mínima y 10% debajo de su
condición máxima.

7.1.3 Calificación de funcionamiento

La calificación de funcionamiento o desempeño (CF) debe demostrar el proceso ó sistema funcionara de acuerdo a
lo pretendido como resultado medido en las pruebas al producto y que estas se encuentren dentro de las
especificaciones de control de calidad. Esto implica la documentación de parámetros, mediciones y condiciones
que se dan en el proceso y que coincidan con las especificaciones de diseño.

Los criterios de aceptación para esta calificación son:

a) Las etapas de proceso críticas para cada equipo o proceso deberán se observadas en tres pruebas de
operación. Los parámetros registrados serán revisados y comparados contra los resultados esperados.

b) Los parámetros críticos de operación deberán ser medidos y documentados independientemente en


cada prueba. Cada medición será realizada con instrumentos con certificado de calibración certificado
con patrones de la CENAM o de la NIST.

c) Todas las pruebas de desempeño como parte de la CF serán realizadas conforme a los protocolos
aprobados y a los PNO’s debidamente aprobados.

d) Los parámetros clave para cada sistema o equipo deben mantenerse dentro de los límites
especificados en el diseño.

e) Los sistemas compuestos por varios elementos deberán mostrar su operación como si estuvieran
completamente integrados.

f) Los sistemas y equipos de control deberán cumplir con los requerimientos de función especificados en
el diseño.

g) Los sistemas deben funcionar conforme en cuanto a los rendimientos, volúmenes y flujos esperados y
descritos en su PNO correspondiente.

h) Los productos obtenidos en cada sistema o equipo deben cumplir con las especificaciones apropiadas
para su etapa de proceso o producto final.

i) Las pruebas CF deberán realizarse con las materias primas adecuadas a menos que se indique en los
protocolos el uso de placebos u otros materiales.

j) Se deben conocer todas las propiedades para el control de calidad de las materias primas utilizadas en
la CF.

7.2 Documentación e investigación de desviaciones

El control de cambios se realizara conforme al PNO para “Documentación e Investigación de desviaciones” que
rige en Triple vac.

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8. Programas de soporte

8.1 Introducción

Para tener un programa de aprobación exitoso es necesario establecer las bases de prioridad para iniciar el
programa de validación. La validación es una actividad que es esta basada en el reproducibilidad, consistencia
y exactitud del equipo ha usar para el proceso o para verificar el propio proceso. Esto es por qué entre los
programas de apoyo de validación son los de Mantenimiento Preventivo, Calibración, el monitoreo del Medio
Ambiente, Control de Cambio, Investigación y Documentación de Desviaciones, Procedimientos Normalizados
de Operación (PNO) y Programa de Capacitación, la Revisión anual del Producto. Si se excluye cualquier uno
de estos programas o no se realizan, el estado validado del artículo no podría garantizarse. A continuación se
resume los puntos de los programas de apoyo a la validación:

8.2 Programa de capacitación

Un programa de capacitación se lleva a cabo para asegurar que todo el personal está propiamente
especializado en la PNO’s aplicables a todo el proceso, equipo y funciones del sistema. Deben guardarse
archivos de entrenamiento individual. También la evidencia de la comprensión del entrenamiento de los
mismos debe guardarse en archivo.

8.3 Programa de calibración de instrumentos

El propósito de este programa es asegurar que existen los procedimientos de calibración y que se archiven
las certificaciones del registro y mantenimiento de la instrumentación crítica y non-crítica asociado con la
fabricación del producto, servicios de apoyo, laboratorios y áreas de validación. El programa establecerá
una clasificación del servicio y la identificación del sistema. Los instrumentos serán clasificados como
"Crítico", "Non-crítico", e "Instrumentos de estándar de Referencia."

Las clasificaciones se recomiendan como sigue:

a) Los Instrumentos críticos

Cualquier instrumento que se relacionan directamente con la calidad del producto en cualquier paso del
proceso: el funcionamiento, control de mando y / o evaluación. Estos se usan para verificar y documentar
el funcionamiento de los equipos y sistemas y la calidad del producto final. Se fijarán los instrumentos
críticos en un ciclo de la calibración frecuente de 3 a 6 meses.

b) Los Instrumentos Non-críticos

Cualquier instrumento que eso no tiene el efecto en el control o actuación de los equipos y sistemas. Estos
son utilizados como una conveniencia a fabricar, mantenimiento o diseño y laboratorios verificando
aspectos del sistema indirectamente involucrado en la parte de la calidad del producto final. Se fijarán los
instrumentos Non-críticos en un ciclo de seis meses a un año, dependiendo de la función y situación.

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c) Instrumentos de Estándar de referencia

Instrumentos o dispositivos que se utilizan para, la medida, la prueba, inspección y certificación, por otra
parte examina los instrumentos críticos y non-críticos que determinan la complacencia con los valores de
exactitud requeridos en las especificaciones del instrumento. Ésta evaluación queda asignada al grupo de
metrología. Los instrumentos estándar no deben ser menor de dos veces (2) la exactitud del Instrumento
de calibración certificado, excepto cuando esta limitación no puede reunirse por los límites tecnológicos
actuales. Los Instrumentos estándar serán certificada su calibración directamente con el Centro Nacional
de Metrología (CENAM).

La calibración de instrumentos será parte del trabajo de la calificación de la instalación (CI) y se realizará
antes del inicio de la verificación del equipo o sistemas. Toda calibración certificada y los documentos
serán archivados por el número de identificación de instrumento en el archivo de programa de calibración.

8.4 Programa de mantenimiento preventivo

El programa de mantenimiento preventivo centralizado (PM) debe incluir los procedimientos desarrollados
para el mantenimiento preventivo para todo el proceso y equipo del laboratorio y sistemas críticos. El
objetivo del programa será asegurar el mantenimiento continuo de requisitos mecánicos para el
funcionamiento consistentes de los medios de la producción biológicos establecido por Triple vac, con la
guía de la características técnicas del fabricante del equipo. La Política de Mantenimiento Preventivo o
procedimientos deben incluir las pautas del programa en el mantenimiento preventivo, fuera de programa
de servicios, pautas de mantenimiento de emergencia, la documentación requerida, sistema de archivo y
guías para la finalización del trabajo.

El programa de mantenimiento preventivo también establece los procedimientos para la limpieza de los
sistemas críticos, como el Agua Potable, el Agua Purificada. Los procedimientos de limpieza y sanitización,
el programa de la regeneración y monitoreo se consideran como parte del sistema del programa de PM.

Al departamento de mantenimiento se dirigirán los cambios al funcionamiento o los componentes


mecánicos de los sistemas o servicios con el uso del Control de Cambio. Otros departamentos son
responsables de asegurar que cualquier cambio a los sistemas críticos, incluyendo pero no limitó a: Agua
Purificada, HVAC, aire comprimido y Agua Potable, etc., se documenta totalmente, se repasa y se aprueba
antes de a cualquier trabajo de reparación de mantenimiento correctivo o cambios del sistema.

8.5 Programa de monitoreo ambiental

Un monitoreo del programa de medio ambiente se llevará a cabo para asegurar que las situaciones críticas
en las superficies de equipo y medio de ambiente son verificados microbiológicamente por un método
conveniente. Este programa debe ser aplicado a las áreas asépticas, equipos y sistemas involucrados en
el proceso. Se guardarán los resultados escritos de validación en sus archivos correspondientes.

8.6 Programa elaboración de PNO

Siguiendo un programa basado en su PNO se elaboraran los procedimientos faltantes ya que dependerán de
los mismos para llevar a buen fin las actividades de validación del proceso que se llevara en las nuevas
instalaciones de TOX TET, esto estará a cargo de la coordinadora de validación para que aparezcan estos
procedimientos en la lista señalada.

8.7 Programa de auditorias de calidad

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Como medida preventiva en la Calidad se ha establecido los programa de Auditorias las cuales tienen como
objetivo llevar acabo una verificación de que las actividades se realizan dentro de los parámetros establecidos
y nos ayudaran a soportar la información que se obtenga para el programa de revisión anual, por tal situación
se debe llevar a cabo mínimo una vez al año como están establecidos en sus PNO.
Para la realización de las auditorias se debe formar un grupo multidisciplinario para obtener la información
más apegada al proceso y las normas de Calidad, el personal que sea auditor debe cumplir mínimo con los
siguientes requisitos:

a.- Comprender los objetivos de las Auditorias


b.- Comprender las Normas de Calidad establecidas por Triple vac
c.- Conocer los procesos que se llevan a cabo
d.- Entender las responsabilidades de los departamentos involucrados
e.- Saber trabajar en equipo

8.8 Programa de evaluación de proveedores

Uno de los riesgos que corremos en que la validación sea exitosa es la Calidad de nuestras materias primas y
materiales de empaque por lo que es importante que nuestro programa de evaluación de proveedores se
contemplen visitas (mínimo dos en el año) a las instalaciones productivas de los proveedores, aunque estos
ya estén aprobados de acuerdo al PNO de Evaluación de proveedores y cumplan con las especificaciones
tomando en consideración lo crítico que son los materiales para el proceso y en los cuales asistirán de
preferencia personal de Aseguramiento de Control de la Calidad y Procesos como mínimo.

8.9 Programa anual de revisiones

La revisión anual del producto es un programa pensado para la verificar el estado de calidad del producto
fabricado en Triple vac a través de la dirección, rastreado y evaluación de los diferentes indicadores de calidad.
El estado de validación para los equipos y los procesos es una evidencia indirectamente del estado de los
varios indicadores de calidad, por consiguiente esto como un programa continuo, apoya el monitoreo de la
validación en una base continua que elimina la necesidad de la revalidación periódica. La revisión del producto
anual en Triple vac, incluye la evaluación de los indicadores de calidad siguientes:

a) Los Resultados de Control de calidad.


b) Los resultados de prueba de en-proceso.
c) La historia de desviación.
d) El control de cambio.
e) Historia de rechazos.
f) La revisión material.
g) Cliente cumplidos
h) Cambios al proceso del producto, excipientes y empaquetando los materiales
i) La conformidad a la aplicación de registro de producto
j) Devoluciones de los productos.
k) La estabilidad
l) La inspección de muestras de la retención (SI APLICA)
m) Aprobación-Revalidación

8.10 Programa de investigación y documentación de Desviaciones

La investigación y documentación de desviaciones es el programa que maneja la investigación y


documentación de quejas de las situaciones encontradas durante la ejecución de la validación. Este
programa esta apoyado en un PNO a que describe las instrucciones que sigue cuando las tales
situaciones ocurren.

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Los análisis fallidos serán parte de cada protocolo de calificación para verificar cual fue la deficiencia y la
acción correctiva y deben evaluarse propiamente y documentarse antes de la conclusión de estudios del
validación.

El programa debe considerar todos los elementos necesarios para la investigación adecuada y
documentación de desviaciones como sigue:

 El número de la referencia
 La descripción
 Qué pasó?.
 Cuándo pasó?.
 Cuál será el próximo paso?.

 La investigación
 Determine la causa de la raíz de la desviación (el Hombre, los Materiales, la Máquina).
 Establezca el plan de acción correctivo.
 Evalúe el efecto de acción correctivo.
 Establezca la acción preventiva.

 La resolución
 Evalúe el impacto de la variación y el efecto de acción correctivo en el artículo
afectado.
 La conclusión.

 La continuación de las acciones llevadas a cabo o sugirieron


 Evalúe el efecto de la acción preventiva.

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9. Estructura de la organización para la validación

9.1 Comité de validación del proyecto

El personal importante de Triple vac compone la Aprobación del Comité Ejecutivo que representa las
secciones diferentes involucradas con el proyecto. El comité informará directamente al Director General.
El comité deberá estar integrado por al menos un representante de los siguientes departamentos:
Producción, Aseguramiento de Calidad, Control de Calidad, Mantenimiento, Validación, Documentación y
Logística.

9.2 Responsabilidades del departamento de validación

a) Prepara el Plan Maestro de Validación.


b) Estima los recursos necesarios para ejecutar este proyecto.
c) Prepara y coordina el Proyecto de Ejecución.
d) Proporciona al personal requerido en el Proyecto de Ejecución para la calificación y
actividades de aprobación de procesos involucrados.
e) Escala y Traslada la Tecnología de nuevos productos.
f) Elabora Protocolos, Reportes, Dictámenes.

9.3 Responsabilidades del departamento de aseguramiento de calidad

a) La dirección y Programa del Líder de los programas de apoyo: Procedimientos Normalizados


de Operación, el Control de Cambio, la Revisión Anual del Producto, la Investigación de
Desviación y Documentación, el Monitoreo del Medio ambiente.
b) Establecer las Políticas de Aseguramiento de la Calidad para cumplir las BPF
c) Negocia los recursos necesarios para la ejecución de este PVP.

9.4 Responsabilidades de ingeniería y mantenimiento

a) Desarrolla y modifica lo necesario para la Ejecución de Plan de Proyecto


b) Alinea y prioritiza diseñando los proyectos con las actividades de validación
c) Calendariza y repasa todos los cambios con el Equipo del Proyecto
d) Coordina el diseño, construcción, la comprobación, que comisiona y ajuste de equipo y
servicios
e) Coordina contratistas y verifica que se realice el trabajo
f) En conjunto con Validación y Producción determinan los requisitos de aprobación para el
proyecto
g) Poner al día los dibujos de la ingeniería, diagramas de flujo y dibujos

9.5 Responsabilidades de mantenimiento

a) Genera y dirige el Programa de Mantenimiento Preventivo.

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b) Proporciona la Ingeniería documenta, Dibujos, los PNO aplicable para la ejecución de


calificación de equipo de servicios, instalaciones y proceso.
c) Proporciona el personal requerido en el Proyecto de la Ejecución de la validación para la
calificación y actividades de aprobación de procesos involucrados.
d) Coordina los trabajos para el Programa de la Calibración.

9.6 Responsabilidades de producción

a) Proporciona al personal requerido en el Proyecto de Ejecución de validación para la


calificación y actividades de validación de procesos involucrados.
b) Generar y Mantener los PNO’s aplicables a la ejecución de calificación de sistemas y equipos
de proceso y todos aquellos involucrados en el proceso de validación.
c) Resguardar y proporcionar la documentación de ingeniería para la realización de las
calificaciones.

9.7 Responsabilidades de proveedores

a) Proporcionar los equipos o sistemas solicitados conforme al cumplimiento de las BPF, así
como desarrollar el diseño de acuerdo a las necesidades del usuario.
b) Proporciona la información generada en el diseño necesaria para la realización de las
calificaciones.
c) Dar apoyo y capacitación al personal de Triple vac.
d) Dar apoyo y seguimiento a los trabajos de arranque y pruebas de los equipos o sistemas
suministrados.

9.8 Responsabilidades de la dirección

La revisión, aprobación y seguimiento de los trabajos de relacionados al proyecto, así como el seguimiento
detallado a los planes de acción de los sistemas o equipos que caigan en el nivel C de aceptación de la
calificación.

10. Anexos

- Responsabilidad Capacitación – Capacitación


- Responsabilidad Control de Calidad – Muestreo y Análisis de Muestras.

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ANEXO I
CLASIFICACIONES DE ÁREAS

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ANEXO II
FLUJO DE MATERIALES

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ANEXO III
FLUJO DE PERSONAL

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ANEXO IV
FLUJO DE UNIFORMES

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ANEXO V
DIAGRAMA DE BLOQUES DE PROCESO

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ANEXO VI
FLUJO DE DESECHOS

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ANEXO VII
PROGRAMA DE VALIDACIÓN

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ANEXO VIII
LISTADO DE PNO`s REQUERIDOS
(ESTE ANEXO SE REALIZARÁ POR
Triple vac)

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