DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE NUEVAS

DROGAS
PARTE 2
iv) A partir de Drogas ya existentes

a) Drogas "me too "

Abeefe-Bristol Myers Squibb: CAPTOPRIL Merck: ENALAPRIL

Antihipertensivos
 Merck: ENALAPRIL

Merck: LISINOPRIL Hoffmann-La Roche: CILAZAPRIL

Antihipertensivos
 Hipocolesterolémicos

Lovastatina (Merck) Simvastatina (Merck)

Pravastatina (Brystol-Myers-Squibb)
 Controversias sobre drogas “me too”

• Disminuye el interés por desarrollar drogas

novedosas.
• Tienen el mismo mecanismo de acción que la
droga original, pueden ser más activas (o es
marketing?).
• Marketing menciona: “mejor potencia”,
“mayor tiempo de acción”, “mayor rapidez de
acción”, “mayor selectividad”, “menos efectos
adversos”, …..
• Genera competencia….(baja de precios?)
iv) A partir de Drogas ya existentes

b) Aumentando potencia de un efecto secundario

Ejm: Las sulfonamidas son usadas como antibacterianas.

Efectos secundarios: Hipoglicemiante, diurético

H2N S NH2 Sulfanilamida

O
Tolbutamida
(Hipoglicemiante)

Clorotiazida
(Diurético)
Otro ejemplo:

Prometazida Clorpromazina
Antihistamínico Neuroléptico
Efecto secundario: sedante
 v) A partir de un Ligando natural

Modificación de la estructura del ligando natural de un determinado

receptor para crear un Agonista o un antagonista.
Ejm: Receptores de Estrógenos

ESTRADIOL
Ligando natural de Receptores de estrógeno
DIETILESTILBESTROL
Agonista de estrógeno

TAMOXIFENO
Antagonista de estrógeno
vi) Serendipity (Serendipia)

Penicilina
TNG: Trinitroglicerina
Trabajadores de industria de explosivos sufrían de dolores de
cabeza.

Trinitroglicerina Dinitrato de Isosorbide

Angina de pecho
Cis-Platino

Al estudiar efecto de la corriente eléctrica sobre el crecimiento

bacteriano.

Cl NH3
Pt Cis-Platino
Cl NH3
Disulfiram (Antabuse)

Trabajadores de la industria del caucho se sentían mal cada vez que

tomaban alcohol.
Antioxidante: Disulfiram

Disulfiram

Efecto Antabuse
Vincristina y Vinblastina

Vincristina Vinblastina
(leucemia (Linfoma de
linfocítica y otros) Hodgkin y otros)

Catharanthus
roseus
Viagra

Sildenafilo
Ensayo clínico: Hipertensión arterial
 Discovery consists of seeing what
everyone has seen, and thinking what
no one has thought.
Albert Szent Gyorgi
Nobel Laureate 1937
vii) Resonancia Magnética Nuclear (RMN)

• Se usa para ver si una molécula pequeña se une o

no a una proteína.

• El método se puede aplicar a una mezcla de

compuestos.
(a) RMN de Ligando solo

(b) RMN de Ligando + Proteína

(c) RMN de 2 ligandos + Proteína

4. Fuentes de Obtención del Lead

i) Productos Naturales
ii) Etnomedicina
iii) Screening de Bancos de Compuestos sintéticos
iv) Drogas ya existentes
v) A partir de un ligando natural
vi) Serendipity
vii) Asistido por RMN
viii) Síntesis combinatoria
ix) Asistido por Computadora
 viii) Síntesis Combinatoria
(Combinatorial Synthesis)

975 millones de
moléculas orgánicas
podrían ser
bioactivas
(candidatos a
drogas)
Síntesis orgánica clásica
Se obtiene 1 compuesto por experimento
Identificación estructural
 Síntesis Combinatoria: Definición

Síntesis Combinatoria o Química Combinatoria

Conjunto de procedimientos que permiten sintetizar rápida,

eficiente y simultáneamente una gran cantidad de
compuestos orgánicos llamados Colecciones o Bibliotecas
(Libraries)
Síntesis tradicional

Síntesis combinatoria
Síntesis Combinatoria
Síntesis Orgánica Síntesis
tradicional Combinatoria
• Cientos de • Miles de
compuestos/año compuestos/año
• >$1000 por • $20 por compuesto
compuesto
 Síntesis
HTS
Combinatoria
 Descubrimiento del
Compuesto Prototipo
SC
en
Conjunto
Síntesis
Combinatoria

Optimización del
Compuesto Prototipo
SC
en
Paralelo
 Síntesis Combinatoria en Conjunto

• En cada recipiente de reacción se

sintetizan varios compuestos.
• Síntesis de Mezclas

• Ejemplo:
Mezcla de
Compuestos
Reacción de Formación de Amidas
 Amida

Cloruro de acilo Amina

 Síntesis Combinatoria en Paralelo

• Síntesis en Paralelo o Síntesis Múltiple

• En cada recipiente se sintetiza 1 compuesto.

1 compuesto
• Se hacen síntesis paralelas de compuestos.
 Amida

Cloruro de acilo Amina

Síntesis en Fase Sólida

• Merrifield: Premio Nobel 1984 por el uso de fase

sólida en la síntesis de péptidos.
• Se usa un soporte sólido.
• Soporte sólido: Matriz polimérica insoluble insoluble.
Generalmente poliestireno, divinilbenceno,
polietilenglicol.

• Espaciador: Molécula que mantiene unidos al soporte

sólido y al grupo funcional mediante un enlace
covalente. A veces no es necesario.

• Grupo funcional: Reactivo inicial o sustrato orgánico.

 Otros ejemplos de Soportes sólidos

Resina poliestireno
Resina poliamida

Poliestireno polietilenglicol
Conectores
SÍNTESIS DE PÉPTIDOS
Síntesis de derivados de Benzodiazepinas
base

R4-Cl
Ejemplos de automatización de procesos químicos
Química Combinatoria
https://www.youtube.com/watch?v=MVgsX7PM4F4

Solid Phase Peptide Synthesis : The Basics

https://www.youtube.com/watch?v=wtUTcehgpZ0

FLEX ISYNTH - Automated Parallel Multistep Synthesis

https://www.youtube.com/watch?v=wN_7L5N5pGI