Qca.

Medicinal

Teóricos 1 y 2: SAR
-Video SAR parte 1: Introducción
Qca. Medicinal es la ciencia que estudia la relación entre la estructura química y la actividad observada para los
fármacos. Busca fármacos: Más selectivos, Más potentes, Menos tóxicos.
Lead discovery, Lead generation, lead optimization.
Diferenciar el hallazgo del HIT o prototipo y la posterior transformación a un lead compound o cabeza de serie.
(H2L) HIT to Lead
HIT compuesto o conjunto de compuestos que interaccionan con un blanco. La determinación de esta interacción
puede realizarse por distintos ensayos in vitro o técnicas computacionales.
Lead compound o cabeza de serie es un compuesto con estructura caracterizadas y con una actividad biológica
determinada que luego lo voy a modificar químicamente para optimizarlo y obtener un principio activo.

Antes de la década del 70 la mayoría de los lead compound se descubrían de casualidad en forma azarosa, después
de la década del 70 con el conocimiento de sistemas enzimáticos, ligandos endógenos y receptores se promueve el
diseño racional de fármacos dirigidos a blancos específicos relacionados a una patología.

-Video SAR parte 2: Estrategias para descubrir Lead discovery o Lead generation

a) Observación de efectos biológicos de productos naturales, medicina popular.

El hito de hallazgo casual y de origen natural es el de la penicilina por Fleming. A partir la contaminación de un
cultivo bacteriano con un hongo capaz de producir un compuesto del metabolismo secundario que por similitud con
un fragmento que constituye la pared bacteriana puede competir con la síntesis normal de ese fragmento. Se
convirtió en un agente antibiótico frente a infecciones bacterianas.
Por hallazgo casual también se encontraron compuestos de origen sintético.
Ejemplos: clordiazepoxido como origen de las benzodiacepinas y el sildenafil por observación de efectos no
esperados en un compuesto que se estaba desarrollando con otra finalidad.

b) Cribado masivo o High throuput screening. Mediante un sistema automatizado puedo evaluar gran cantidad de
compuestos al mismo tiempo.
Random: evaluó todo sin tener mucho criterio de cómo selecciono los compuestos.
Dirigido: enfocado a buscar algo en particular.

Fines del siglo XIX Erlich padre de la quimioterapia, utilizaba colorantes azoicos sintéticos para estudiar infecciones
bacterianas. Vio que el azul de metileno no solo servía para identificar al plasmodio que producía la malaria sino que
además detenía su crecimiento. Se le ocurrió reemplazar el grupo azo por otros grupos químicos. El reemplazo por
un grupo amida no tuvo efecto. Pero el reemplazo por un grupo sulfonamida dio compuestos con efecto
antibacteriano. Mucho tiempo después se supo que ese grupo sulfonamida tenía similitud con el carboxilo del ácido
para amino benzoico (PABA) y detenía su síntesis.
A partir de ahí todos los químicos empezaron a probar sulfonamidas, sus precursores y derivados en forma masiva y
desordenada.
Luego en la década del 70 cuando estaban mejor caracterizados los receptores, Jansen considerado el padre de la
química medicinal plasmo el concepto de farmacóforo (algo que Erlich tenía en mente), decía que un grupo de
átomos era responsable de la actividad biológica y que no tenía sentido el screening random.
En los 80/90 surge la Síntesis combinatoria para generar muchos compuestos y los avances de la tecnología genética
que permite expresar una enzima o receptor para realizar sistemas de ensayos.
Desde los 90 en adelante vuelve el screening masivo y random para probar todos esos compuestos que podían
sintetizar.

-Video SAR parte 3: Estrategias para descubrir Lead discovery o Lead generation (cont.)
c) Mejora de fármacos existentes. No solo mejorar en cuanto a que sean más selectivos, más potentes y menos
tóxicos, sino también como una vía de hallazgo en el caso de encontrar un efecto adverso que pueda convertirse en
un efecto deseado. Ej: las sulfas antibacterianas de Elrich tenían un efecto hipoglucemiante y diurético lo que
permitió el hallazgo de nuevos cabeza de serie.
Reposicionamiento de fármacos buscar un uso diferente. Ventajas en cuanto a costos y tiempo para sacarlos al
mercado.
El estudio de intermediarios de síntesis y metabolitos en general es para optimizar los fármacos que ya tenemos.
El switch quiral fármacos que se usan como racémicos se puede encontrar que uno de los enantiomero es el
responsable de la actividad o que tienen actividades opuestas o sinérgicas. Los puedo separar y de esta forma
obtener un nuevo cabeza de serie.

d) Diseño Racional. A partir del conocimiento de la fisiología y fisiopatología puedo decidir a qué blanco apuntar y
diseñar el fármaco para obtener el efecto deseado. En general tuvieron éxito el desarrollo de inhibidores enzimáticos
reversibles en el tratamiento del cáncer.
Ej: desarrollo de antirretrovirales. En principio se buscan HITs y luego se evalúa si pueden ser cabezas de serie.
Importante la modelización molecular, diseño de drogas asistido por computadora CADD.
Diseño directo: conozco el blanco y tengo cristalizada la proteína.
Diseño por aproximación indirecta: no tengo el blanco pero conozco ligandos que interaccionan.
Farmacóforo, grupo de átomos responsables de la actividad. Determinar qué es lo que tiene que tener la molécula
para poder interaccionar con el blanco y generar una respuesta.
Nuevas estrategias que ya están en uso.
Regulación de segundos mensajeros, cascadas de señalización.
Terapia génica e Ingeniería genética.
Anticuerpos monoclonales.

Etapa preclínica: Problema a resolver → selección del blanco biológico → Hallazgo de HIT (interacción) → Hallazgo
del cabeza de serie (actividad) → Farmacomodulación, optimización del cabeza de serie (más selectivo, más potente,
menos tóxico) →Principio activo (molécula bien caracterizada) //→ Formulación (se ve en Tecnia I)

-Video SAR parte 4: Estrategias para optimizar, Lead optimization. (Se ve bien en seminario)
Farmacomodulación, son las modificaciones que se le van a realizar al compuesto cabeza de serie para obtener un
verdadero principio activo. Puede servir para:
-Hallazgo de nuevos cabeza de serie.
-Estudiar la REA.
-Mejorar la farmacocinética.
-Mejorar la farmacodinámica.
-Para la formulación de un medicamento.
-Para obtener copias terapéuticas “me too” o sustitutos. Pequeñas modificaciones para poder tener la patente.

Modificación del espectro de acción, disminución de un efecto adverso, convertir agonista en antagonista, aumentar
la estabilidad

Tres grandes grupos de estrategias de farmacomodulación:

Aproximación disyuntiva: Simplificar. Desarmar una molécula compleja para llegar al farmacóforo. En general aplica
para moléculas de productos naturales. Ej: d-tubocurarina para llegar a fármacos moduladores del sistema
colinérgico. Cocaína para llegar al desarrollo de anestésicos. Morfina para llegar al desarrollo de analgésicos.

Aproximación conjuntiva: Sumar elementos, unir a través de enlaces covalentes. Concepto de híbridos, combinación
molecular o duplicación molecular. Pocos ejemplos, no es fácil deben ser fármacos administrados en cantidades
equimolares, dirigidos a un mismo o distinto blanco. Ej: diaspirina

Aproximación modulativa: pequeñas modificaciones que no afectan a la funcionalidad.

-Apertura, formación, variación de tamaño y reorganización de anillos.
-Homología: agregar o sacar metilenos. Homólogos superiores o inferiores. Grafico con distintos perfiles: sierras, un
número máximo de metilenos a partir del cual la actividad farmacológica conservada decae, etc (ver gráfico)
-Vinilogía: incorporación de restos vinilo permite la conjugación, transferencia de electrones.
-Isomerización: funcional agregado de grupos funcionales, de posición, isomería geométrica, ramificación
(alquilación o desalquilación)
-Saturación de dobles enlaces.
-Isosteria, bioisosteria.
-Video SAR parte 5: Isosteria, bioisosteria.
Langmuir 1919: una molécula es isostera respecto de otra en tanto tengan el mismo número de átomos y una misma
distribución electrónica. Ej: N2 y CO2.

Grim 1925: Ley de desplazamientos de hidruros. Concepto de pseudoátomos. Describió el comportamiento similar
que tienen los átomos de un grupo 4A 5A 6A 7A y 8A llegando a los gases nobles. Cuando a un átomo de un grupo le
agrego un hidruro se obtiene una especie pseudoatómica que tiene propiedades similares a los átomos que forman
parte del grupo siguiente en la tabla periódica. (Ver tabla). Comparten una similar configuración electrónica de la
capa de valencia.
Ej: cuando reemplazamos un F por un OH o por un CH3 y les pregunten qué estrategia estamos utilizando vamos a
hablar del reemplazo de estos por aplicación de la ley de desplazamiento de hidruros. Esta estrategia es válida
siempre que el comportamiento tenga que ver con las características electrónicas de ese resto.
Diferente seria si cambio un F por un grupo amino si la actividad del fármaco depende de la basicidad del grupo
amino que no se va a corresponder para nada con el F.

1950 Friedman Bioisosteros, moléculas o grupos moleculares que tienen alguna propiedad fisiocoquímica similar,
pero sobre todo que tienen una actividad biológica similar. Esas moléculas pueden no compartir la estructura
electrónica y se basa en observaciones experimentales. Tener en cuenta agonistas y antagonistas que no pierden la
capacidad de unirse a un determinada diana biológica sino que se modifica la capacidad de generar o no una
respuesta.

Bioisosterismo:
-Clásico: ley de desplazamiento de hidruros, anillos equivalentes. Mono, di, tri, tetravalente
-No Clásico: todo lo demás que no tiene que ver con distribución electrónica.
(Sigue hablando de QSAR pero lo va a explicar en detalle en el siguiente teórico y en seminario)
 Seminario 1: SAR
Video SAR I:
Farmacomodulación: Es cambiar la estructura química para ir mejorando, optimizando las propiedades
farmacológicas para: llegar al principio activo que va a ser formulado en un medicamento o ir entendiendo como es
que las moléculas tienen la actividad biológica que estamos observando.

Estrategias de farmacomodulación: conjunto de procedimientos químicos, transformaciones químicas que

realizamos para convertir a un compuesto que ha demostrado tener determinado perfil de actividad biológica y
tiene una estructura química definida.

-Aproximación disyuntivas: cuando a ese compuesto cabeza de serie le quito elementos, lo achico, simplifico para
quedarnos con los elementos estructurales que son responsables de su actividad, es decir, estamos buscando el
Farmacóforo: grupo de átomos, elementos que son indispensables para que la molécula conserve la actividad
biológica observada.
Ej: La Cocaína como producto de origen natural posee diferentes efectos. La simplificación de su estructura llevo a la
Procaína que conserva los elementos estructurales que hacen a la actividad anestésica de la cocaína.
Ej: La Morfina es un alcaloide natural poderoso analgésico. Su estructura de 5 anillos se reduce a 2 anillos una
estructura sencilla llamada fenil piperidina, esta estructura también es un buen analgésico. La estructura en forma
de T típica de los opioides se conserva a pesar de perder tres anillos, el volumen molecular cae un poco. Disminuye
un poco la lipofilia respecto de la morfina.

-Aproximación conjuntiva: cuando complico el cabeza de serie, no necesariamente duplicándolo sino que lo llevo a
una estructura más compleja, estoy juntando, uniendo, sumando, ampliando la cantidad de elementos atómicos
estructurales que lo constituyen.
Por un lado, puedo estar obteniendo candidatos a fármacos o por el otro estar obteniendo verdaderos principios
activos. Común en el campo de la química de los profármacos.

Profármaco: compuesto no activo in vitro que se hace activo in vivo porque la actividad esta mediada por un proceso
metabólico. Ej: Formación de esteres a partir de grupos hidroxilo. Lo vemos con más detalle en esteroides.

Esta estrategia me puede servir para estudiar topológicamente como son los receptores. A un activo le uno un resto
voluminoso para probar si se modifica o no la interacción con el receptor.

Dentro de la aproximación conjuntiva podemos clasificar a los fármacos en:

-Derivados híbridos o de combinación molecular.
-Derivados de duplicación molecular

Ej: Sulfonamida diurética unida covalentemente a un beta bloqueante adrenérgico. Dos fármacos preexistentes con
la idea de obtener una combinación terapéutica en una misma molécula. Esa unión podría presentar una ventaja
farmacocinética o farmacotécnica y no ser metabolizados tan rápidamente o ser fácilmente incorporado en una
formulación que si estuvieran por separado. Esto a veces es difícil de lograr ya que los fármacos tienen que tener una
dosificación similar para lograr su efecto entrando en una ventana terapéutica.

Otro ejemplo: ácido acetil salicílico combinado con el acetaminofeno mediante unión ester que luego de ser
metabolizada se liberan las dos mitades ambas con acción analgésica.

Video SAR II: Aproximación modulativa

-Aproximación modulativa: cuando modifico algunos elementos y la complejidad estructural no aumenta ni

disminuye demasiado. Son las que mas se utilizan a la hora de convertir un cabeza de serie en un principio activo.

Cuatro estrategias que involucran anillos.

-formación de anillo.
- apertura de anillo.
Ej: la Tiaprida involucra el cierre de anillo nitrogenado de cinco miembros, un resto de pirrolidina. la formación del
anillo disminuye los grados de libertad conformacional de una molécula. si la estructura proteica no admite esa
restricción conformacional el compuesto resultante va a ser inactivo. Si resultara activo nos da información sobre la
conformación activa de una molécula y es útil para desarrollar copias terapéuticas o análogos que sean más
selectivos.

Otro ejemplo: el ondansetron, un compuesto activo sobre el centro del vómito que se utiliza como coadyuvante en
la quimioterapia oncológica. El cierre de un anillo que disminuye la libertad conformacional no cambia demasiado la
forma de la molécula, pero dio lugar a un análogo más potente. Para poder formar ese anillo previamente se
incorporaron dos átomos de carbono y eso se corresponde con la estrategia de homología. Por lo tanto, para
farmacomodular a veces es necesario usar varias estrategias.

La formación de anillos ha permitido establecer cuáles son las conformaciones activas de los neurotransmisores. la
mayoría de ellos deriva de aminoácidos con elementos de asimetría que por metabolismo dan lugar a estructuras no
quirales. Ejemplo: el ácido gamma-aminobutírico donde hay una conformación estabilizada por la formación de un
puente de hidrógeno. los sustituyentes alternativamente quedan en ecuatorial o axial o en su contrapartida en el
otro confórmero, entonces ahí vamos a poder ver cuál de las estructuras estará termodinámicamente favorecida y si
es la conformación más activa o no.
Ejemplo: Esto lo vemos con la acetilcolina, se pudo establecer cuál es la conformación activa sobre un receptor
muscarínico o uno nicotínico haciendo uso de su estructura cíclica para fijar determinadas conformaciones.

Ejemplo: El proguanilo de estructura abierta es un profármaco (inactivo) y su producto oxidación metabólica da lugar
al cicloguanilo un derivado cíclico que resulta más selectivo.
En general la apertura de anillos lleva a derivados menos selectivos ya que en este caso el resto isopropilo
difícilmente quede en la posición espacial adecuada.

Hay otros ejemplos no tan extremos donde los análogos de cadena abierta pueden resultar activos. De una
población de moléculas sólo unas pocas tienen la conformación necesaria para la actividad (la conformación
farmacofórica) interaccionan con el receptor y se va desplazando el equilibrio conformacional hacia ella. Pero el
metabolismo podría acelerar su eliminación antes que pueda alcanzar ese equilibrio y por lo tanto ser inactivo.

En general todo lo que sea beneficioso con la formación de anillos va a ser perjudicial con la apertura del anillo y
viceversa.

- Variación del tamaño de anillo.

Los anillos de tres o cuatro átomos se alejan de la geometría habitual por lo que estas estructuras son inestables con
una reactividad particular. Un anillo de ciclo propano se comporta como un doble enlace carbono-carbono. Por lo
tanto, el pasaje de un tamaño a otro puede variar significativamente la actividad del compuesto.
Cuando los cambios involucran anillos de tamaño medio (5, 6 y 7 átomos) los derivados no varían demasiado el perfil
farmacológico y por tanto es una estrategia útil para desarrollar copias terapéuticas ya que las empresas
farmacéuticas buscan la patentabilidad.
cuando los tamaños de anillos son demasiado grandes o ya escapan, 8, 9, 10 átomos se empiezan a comportar con
una reactividad diferente similar a los sistemas abiertos.

Ejemplo: las fenilpiperidinas son una familia de analgésicos de acción central, vinculados al receptor opioide donde
por expansión del anillo, incorporando un resto metileno, dan lugar a un derivado de actividad comparable del que
derivan.

Otro ejemplo: Es el desarrollo de las hidantoínas a partir de los barbitúricos, por contracción de anillo. los
barbitúricos tienen su su lugar de interacción en el receptor GABA A y son compuestos con muy baja ventana
terapéutica, es decir hay muy poca diferencia entre la dosis efectiva y la dosis tóxica por tanto en el tratamiento de
la epilepsia que es una enfermedad crónica y con bastante incidencia se pensó aplicar alguna modificación
estructural que pudiera conducir a activos más eficaces y más seguros para el tratamiento de esta patología.
La 5,5 difenilhidantoína resultó uno de los anticonvulsivantes más utilizados en el tratamiento de la epilepsia. Por
contracción de anillo se logró desarrollar un compuesto con una misma aplicación terapéutica pero diferente
mecanismo de acción ya que no interacciona en el mismo sitio del receptor que los barbitúricos.
tenemos la familia química, la aplicación clínica y el mecanismo de acción. Una hidantoína será la familia química,
una aplicación como anticonvulsivante y después vamos a ver la vinculación que tiene este compuesto con los que
son los canales de sodio dependiente de voltaje y ninguna como tiene un barbitúrico sobre él receptor de GABA.

- Reorganización de anillos: estrategia creativa que garantiza la copia terapéutica en cuanto a la patentabilidad
porque tiene altura inventiva. Ejemplo: pasar de la guanetidina con un macrociclo a un análogo con dos anillos más
pequeños que dan lugar a una estructura espiránica. vamos a tener una distribución estérica totalmente diferente
de la molécula del que deriva con poca variación en la lipofilia.
Esta estrategia también nos permite mapear cómo es por dentro el sitio donde uno espera que estos compuestos
sean activos.

Ejemplo: dos estructuras que tienen un shape muy similar pero el cambio químico respecto del sistema heterocíclico
que está involucrado en el Tiabendazol, en este anti antiparasitario, respecto del Tetramisol da cuenta que ambos
son activos pero la estructura química y la familia química es bastante diferente. estamos hablando de una familia de
heterociclos totalmente diferentes de hecho pasando de un compuesto aromático a un derivado heterocíclico que
no tiene características de aromático y entonces nos va a permitir sacar conclusiones interesantes sobre el
compuesto si sigue teniendo la misma actividad y sobre todo si el mecanismo de acción a posteriori puede
demostrarse que sea el mismo con tanto cambio.

Video SAR III: Aproximación modulativa (Continuación)

Homología: Homologo superior: agregado de un metileno.
Homologo inferior: sacar un metileno.
Estudiar una serie de homólogos es útil para estudiar la REA de una familia permite comprender zonas accesorias de
un ligando en un receptor.
Diferentes perfiles, curva típica de metilenos óptimos donde la actividad se vincula con la lipofilia. Y otros perfiles de
sierra, o una curva ascendente donde no se alcanza un efecto óptimo.
Ejemplo: decametonio y hexametonio donde la longitud de la cadena carbonada explica la interacción con el sistema
colinérgico.

Vinilogía de Claisen: Estructura de formilcetona con propiedades ácidas semejantes al ácido acético. En el
tautómero el resto eteno estaría actuando como puente entre el carbonilo y el oxhidrilo deslocalizando electrones y
extendiendo las propiedades entre ambos grupos, lo que en un grupo carboxilo determinaría la acidez del
hidrogeno. Esta propiedad puede venir también de un doble enlace carbono-nitrógeno o un resto alquino, también a
través de anillos heterocíclicos aromáticos.
Ejemplo: Aplicando el concepto de vinilogía podemos separar este fenilo del átomo de nitrógeno conjugándolo a
través de la incorporación de este resto eteno y de esta menera podemos obtener un derivado de la fenilbutazona
que tiene propiedades analgésicas.

Isomerización: Con el objeto de optimizar o evaluar la actividad biológica se comparan isómeros. Hay distintos tipos
de isomería: isomería geométrica mediante un doble enlace obtenemos los isómeros cis y trans o Z y E que pueden
presentar actividad como antihistamínicos o neurolépticos actuando sobre distintos blancos biológicos.

Retroisomerismo: dos fármacos derivados de las fenilpiperidinas compuestos con actividad analgésica de acción
central relacionadas con el receptor opioide. En ambos encontramos una función química ester, la función invertida
deriva contrariamente del ácido o del alcohol isomerico en un caso o en el otro.
Ejemplo:petidina es un retroisomero de la alfaprodina.

Ramificación: Introducción de un resto en una cadena haciendo que se ramifique. Equivalente a la incorporación de
un carbono también conocido como alquilación, puede ser sobre un heteroátomo N, O. Estos restos pueden
eliminarse mediante procesos metabólicos lo que se denomina desalquilación lo que muchas veces da lugar a
metabolitos activos o en el laboratorio se utiliza con el objeto de observar los cambios que produce en la actividad
biológica. Ej: DOPA a alfa metil DOPA.

Saturación o formación de dobles enlaces: equivalente a apertura y cierre de anillos modifica los grados de libertad
conformacional de la molécula. Ejemplo: Estradiol (típica molécula estrogénica) puedo obtener derivados con mayor
libertad conformacional al saturar los dobles enlaces.
Mayor libertad conformacional puede implicar una pérdida o menor actividad biológica.
Ejemplo: ergotamina alcaloide compuesto básico de origen natural que tiene propiedades oxitócicas, pero cuando se
reduce, hidrogena o satura el doble enlace presente en el anillo se produce un cambio conformacional de semisilla a
silla y pierde la acción sobre la musculatura lisa uterina siendo un derivado inactivo.

Video SAR IV: Aproximación modulativa: Isostería/Bioisostería.

Langmuir 1919: definió como isósteros a moléculas que tenían igual número de átomos e igual distribución
electrónica. Equivalencia desde el punto de vista electrónico.

Grimm. Ley de desplazamiento de hidruro: Si al carbono del grupo 4 de la tabla periódica lo hago reaccionar con un
hidruro se produce el desplazamiento de un electrón para formar la unión C-H, esto me daría lugar a una especie
pseudoatómica con propiedades electrónicas comprables con el N del grupo siguiente. Luego si tengo un metileno
tendría propiedades electrónicas comparables con un O o los átomos del grupo 6 y así sucesivamente.
Ej: Según este concepto si tengo un fármaco cuya actividad viene determinada por las propiedades electrónicas de
un F y lo reemplazo por un CH3 este va a ser capaz de emular esa actividad. Esto no seria cierto si la actividad
dependiera de la electronegatividad ya que no es comparable entre un F y un CH3.

Erlenmeyer 1932: Grupos que tienen reactividad química y propiedades físicas similares. incorpora el termino de
pseudohalogeno donde los halógenos pueden ser reemplazados por CN o SCN. También equivalentes anulares,
anillos equivalentes en cuanto a la capa de electrones pi.
Ej: El grupo tiocianuro reemplazo isostérico en propiedades equivalentes o reemplazar el átomo de S por un etileno,
tiene que ver con el número de electrones en la capa externa. Fácil de encontrar en estructuras cíclicas
reemplazamos resto tiofeno por benceno, un resto tiofenil por fenil.

Friedman 1950: Bioisostería no clásica. Equivalentes biológicos. El criterio de reemplazo de un grupo por otro tiene
que ver con una equivalencia de alguna propiedad fisicoquímica que permite que los compuestos resulten
equivalentes en cuanto a la actividad biológica. A veces pueden ser equivalentes biológicos pero es difícil establecer
la propiedad que tienen en común.
Ej: Losartan, reemplazo de un grupo carboxilo por un tetrazol. Es válido porque estos dos grupos tiene valores de
pKa próximos y un volumen similar. Si uno estudia una actividad biológica que depende de la acidez ambos
compuestos serian comparables y por lo tanto considerados equivalentes biológicos.
Hay muchos ejemplos y están tabulados. Son comunes los reemplazos de grupos carbonilos de cetonas, grupo
sulfoxido, sulfona, sulfonamida, oximas que tienen reemplazo por el grupo trifluormetil y muchos de restos esteres y
amida. Si bien los restos esteres y amida están presentes formando profármacos, también podrían estar
enmascarando grupos carboxilo u oxhidrilo. El resto amida puede ser reemplazado por muchos heterociclos
pentagonales nitrogenados.

Switch Quiral: Es una aproximación modulativa. isómeros ópticos, estereoisómeros. El cuerpo distingue las
diferencias en una mezcla racémica. A veces un enantiómero puede ser el causante de efectos adversos. Ej:
talidomida.
Otro ejemplo: levo y dextro metorfano se separaron y se obtuvo un nuevo cabeza de serie con función antitusiva.
Citalopram y escitalopram