EL MECANISMO DE LA TOS CRÓNICA:

receptores y circuitos. Tos protectora y tos patológica.

La tos es una respuesta fisiológica normal a la Sin embargo, en situaciones patológicas, la tos
irritación de las vías respiratorias y cumple un puede volverse excesiva e ineficaz y ocurrir
papel fundamental en la protección y el man- en respuesta a estímulos que normalmente no
tenimiento de permeabilidad de las mismas1. provocarían tos1.

Circuito neurológico El circuito neurológico de la tos consta de un complejo arco reflejo, en el que
intervienen el nervio vago y el centro de la tos, en el tronco encefálico. Este
de la tos circuito es modulado por núcleos subcorticales y por el córtex cerebral1,2.

Nervio aferente Modulación de centros Nervio eferente

(sensitivo) corticales y subcorticales (motor)
Receptores de la tos • Nervio vago
• Tímpano y canal auditivo • Nervio motor espinal
• Laringe y área supralaríngea • Nervio frénico
• Tráquea y bronquios
• Esófago
• Pleura, pericardio y diafragma
Órganos efectores
Nervio vago • Laringe, tráquea
y bronquios
Ganglio nodoso Tos
Ganglio yugular • Músculos
espiratorios
• Diafragma

Centro de la tos
• Núcleo del tracto solitario (nTS)
• Núcleo paratrigeminal (Pa5)

Fibras que componen el nervio vago

Las neuronas del nervio vago tienen su cuerpo en dos
ganglios nerviosos anatómica y embriológicamente Fibras Aδ Fibras C
distintos conocidos como ganglio vagal superior o yugular
y ganglio vagal inferior o nodoso, los cuales contienen • Tienen el cuerpo • Tienen el cuerpo
en el ganglio nodoso en el ganglio yugular
poblaciones heterogéneas de neuronas sensoriales1 y
acaban en núcleos distintos del centro de la tos1. • Son fibras • Son fibras
mecanorreceptoras quimiorreceptoras
El nervio vago incluye dos tipos principales de fibras con umbral bajo conocidas como
mediadoras de la tos1,3. nociceptoras
• Poseen mielina • No poseen mielina
Ganglio Ganglio Centro de la tos • Conducen los estímulos • Conducen los estímulos
nodoso yugular (en el tronco a una velocidad rápida a una velocidad lenta
Terminales encefálico)
sensoriales del
• Se activan por estímulos
• Responden a estímulos químicos, térmicos
nervio vago Cuerpo Cuerpo mecánicos, a partículas,
neuronal neuronal exógenos y moléculas
Núcleo del
moco, disminución del pH inflamatorias endógenas
Nervio vago tracto solitario y a soluciones hipotónicas
• Originan la
• No responde a estimulación “urgencia para toser”
con capsaicina
Fibras Aδ (mecanorreceptoras) • Responden a estimulación
con capsaicina
• Son las responsables de
la tos como mecanismo • Son las responsables de la
Núcleo defensivo tos patológica
Fibras C (quimiorreceptoras)
paratrigeminal
Receptores y canales de iones de las fibras terminales del vago
En los terminales del nervio vago se encuentran varios receptores y canales involucrados en la génesis de la tos:

• Receptores de potencial transitorio o canales TRP • Los receptores purinérgicos P2X:

(transient receptor potential): • Son relativamente específicos de ATP1,3.
• Es una familia de canales situados en los
terminales periféricos del nervio vago donde son • Se encuentran principalmente en nervios
capaces de iniciar el potencial de acción1. sensoriales periféricos1.
• A nivel central, se encuentran en las terminales
Esta familia de canales incluye1. sensoriales centrales del nervio vago pero no se
• TRPV1: Receptor de potencial transitorio vaniloide expresa en ninguna neurona central conocida1.
1 (transient receptor potential vanilloid 1): • Se localizan principalmente en fibras C
Se encuentra principalmente en fibras C • Incluye dos subunidades: P2X2 y P2X3:
• TRPA1: Receptor de potencial transitorio -1 La subunidad P2X3 forma canales funcionales
(transient receptor potential ankyrin-1) al ensamblarse con la subunidad P2X2 en las
Suele acompañar a los canales TRPV1 neuronas sensoriales de las vías respiratorias
(P2X2/3)1.

• Canales de sodio estimulados por voltaje (voltage- • Canales de calcio:

gated sodium channels): son los responsables de la
transmisión de los potenciales de acción a través de • En todo el cerebro, las neuronas expresan
la neurona1. diferentes subtipos de canales de calcio
activados por voltaje,
• Al llegar el potencial de acción a los terminales que son necesarios para
centrales en el tallo cerebral se libera sustancia P, regular la excitabilidad
el cual es un neuropéptido que se une al receptor neuronal y la liberación
de neurocinina-1 (NK1R: neurokinin 1 receptor) en
las neuronas centrales para continuar por el circui- de neurotransmisores1.
to de la tos1.

Terminales sensoriales Terminales sensoriales Neurona central de

periféricos del nervio vago centrales del nervio vago las vías de la tos

Múltiples
estímulos TRPV1/A1
TRPV1/A1

NK1R
SP

ATP
P2X2/3
Na+ P2X2/3
Ca++ Ca++
Canales de sodio
estimulados por voltaje

ATP: Adenosín trifosfato; TRPV1/A1: Receptor de potencial transitorio vanilloide1 y ankirina-1; P2X2/3: Receptor purinérgico (de ATP), subunidades P2X2 y
P2X3; SP: Sustancia P; NK1R: Receptor de neurocinina-1; Na+: Sodio; Ca++: Calcio

Vías neurales periféricas y centrales implicadas en la tos

refractaria crónica y el síndrome de hipersensibilidad tusígena
En los terminales periféricos
El nervio vago es estimulado en las vías respiratorias a través de dos vías complementarias principales4.

• La vía exógena. • La vía endógena.

• Activada predominantemente por estímulos físicos y • Activada principalmente por ATP, el cual se origina en
químicos que se originan fuera del pulmón, Ej. partícu- el mismo pulmón, posiblemente en respuesta a la infla-
las, aire frío, ácidos, etc. mación u otras causantes de estrés en el tejido.
• Involucra receptores como el TRPV1 y el TRPA1, pero • El ATP interactúa con los receptores P2X3 y posible-
probablemente no (o en menor medida) el P2X3. mente con otros receptores P2X.
 Estímulos
exógenos
TRPV1/A1
Vía exógena: mediada por TRPV1/A1
En la tos refractaria crónica o y otros receptores
inexplicada, la vía endógena
(mediada por el ATP, activada por
receptores P2X3 y conducida por Vía endógena: mediada por ATP y los
ATP receptores P2X2/3
fibras C) es probablemente de P2X2/3
mayor importancia que la exógena4.

En las vías centrales de la tos

• En el síndrome de hipersensibilidad tusígena

podrían coexistir4: Aumento de la activación
Disminución en
desde centros superiores
la inhibición de la
(núcleo cuneiforme y
• Una estimulación excesiva del centro de la tos sustancia gris periacueductal)
corteza cerebral
por estímulos de centros superiores como el nú-
cleo cuneiforme y la sustancia gris periacueduc-
tal del mesencéfalo.

• Una disminución en la inhibición que ejerce la

corteza cerebral.

De esta manera, un mínimo estímulo exógeno de los

receptores periféricos (vía exógena) o la activación de
la vía endógena, incluso con concentraciones fisioló-
gicas de ATP pueden causar tos4. Centro de la tos

También puede existir una modulación del proceso

sensorial en los ganglios nerviosos del vago (donde
se localiza el cuerpo neuronal)4. Hipersensibilidad tusígena

Procesos patológicos implicados en la tos crónica: importancia del ATP

El aumento de la tos en los pacientes con tos crónica inexplicada o refractaria al tratamiento de la enferme­dad sub-
yacente puede relacionarse con una combinación de tres procesos4:

1) Como mecanismo primordial, la activación de vías aferentes sensoriales mediada por el ATP que se
origina dentro del pulmón por la inflamación y otros procesos, actuando a través de receptores P2X en
una vía periférica “endógena” y vehiculizada por las fibras C del nervio vago. Esto causa un aumento de
la frecuencia de tos basal independiente de la estimulación externa directa.

2) En menor medida, por un aumento de la activación de neuronas aferentes en respuesta a irritantes físi-
cos o químicos inhalados a través de una vía periférica “exógena” que involucra receptores como
a TRPV1, TRPA1 y otros receptores.

3) Por la hipersensibilidad tusígena, que podría involucrar procesos periféricos o centrales no del todo
conocidos, que reducen el umbral de activación del reflejo de la tos en respuesta a estímulos general-
mente inocuos, lo cual se puede producir incluso ante niveles normales de ATP4.

Bibliografía
1. Keller JA, McGovern AE, Mazzone SB. Translating Cough Mechanisms Into Better Cough Suppressants. Chest. 2017;152(4):833-41.
2. Ribas CD, Sogo Sagardía A. Tos crónica: viejos problemas, nuevas perspectivas. Rev Asma. 2016;1(3):98-105. 3. McGovern AE, Short
KR, Kywe Moe AA, Mazzone SB. Translational review: Neuroimmune mechanisms in cough and emerging therapeutic targets. J Allergy
Clin Immunol. 2018;142(5):1392-402. 4. Turner RD, Birring SS. Chronic cough: ATP, afferent pathways and hypersensitivity. Eur Respir J.
2019;54(1):1900889.

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