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Investigación

JAMA Psiquiatría |Investigación original

Combinación de antidepresivos versus monoterapia antidepresiva

para el tratamiento de pacientes con depresión aguda
Una revisión sistemática y metanálisis
Jonathan Henssler, MD; David Alejandro; Guido Schwarzer, PhD; Tom Bschor, MD; Dr. Christopher Baethge

contenido suplementario

IMPORTANCIALa combinación de antidepresivos se realiza con frecuencia en el tratamiento de la

depresión aguda, pero los estudios arrojaron resultados contradictorios.

OBJETIVORealizar una revisión sistemática y un metanálisis que evalúen la eficacia y la tolerabilidad del

tratamiento combinado. Las combinaciones que utilizan antagonistas de los autorreceptores α2

presinápticos o bupropión se investigaron por separado.

FUENTES DE DATOSSe realizaron búsquedas sistemáticas en MEDLINE, Embase, PsycINFO y el Registro

Cochrane Central de Ensayos Controlados desde el inicio de cada base de datos hasta enero de 2020.

SELECCIÓN DE ESTUDIOSSe incluyeron ensayos clínicos aleatorios (ECA) que compararon

combinaciones de antidepresivos con monoterapia antidepresiva en pacientes adultos con depresión
aguda.

EXTRACCIÓN Y SÍNTESIS DE DATOSSiguiendo las pautas de Preferred Reporting Items for Systematic

Reviews and Meta-analyzes (PRISMA) y las recomendaciones del Manual Cochrane, 2 revisores
realizaron de forma independiente una búsqueda bibliográfica, la selección de estudios, la extracción de
datos y la evaluación del riesgo de sesgo. Los datos se agruparon en análisis de efectos aleatorios.

PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDASEl resultado primario fue la eficacia medida como diferencia de medias estandarizada

(DME); los resultados secundarios fueron la respuesta, la remisión, el cambio desde el valor inicial en las puntuaciones de

la escala de calificación, el número de abandonos y el número de abandonos debido a eventos adversos.

RESULTADOSTreinta y nueve ECA con 6751 pacientes fueron elegibles. El tratamiento combinado se asoció de

forma estadísticamente significativa con resultados de tratamiento superiores en relación con la monoterapia
(SMD = 0,31; IC del 95 %, 0,19-0,44). La combinación de un inhibidor de la recaptación con un antagonista de los
autorreceptores α2 presinápticos fue superior a otras combinaciones (DME = 0,37; IC del 95 %, 0,19-0,55). Las
combinaciones de bupropión no fueron superiores a la monoterapia (SMD = 0,10; IC del 95 %, -0,07 a 0,27). El
número de abandonos y abandonos debido a eventos adversos no difirió entre los tratamientos. Los estudios
fueron heterogéneos y hubo indicios de sesgo de publicación (el resultado de la prueba de Egger fue positivo;
Afiliaciones de autor:Departamento de
PAGS=.007,d.f.=36), pero los resultados se mantuvieron sólidos en los resultados secundarios preespecificados y Psiquiatría y Psicoterapia, Facultad de

los análisis de subgrupos y de sensibilidad, incluidos los análisis restringidos a estudios con bajo riesgo de sesgo. Medicina de la Universidad de Colonia,
Colonia, Alemania (Henssler,
Alexander, Baethge); medicina
universitaria de la caridad,
CONCLUSIONES Y RELEVANCIAEn este metanálisis de ECA que compararon combinaciones de antidepresivos con
St Hedwig-Krankenhaus, Clínica de
monoterapia con antidepresivos, la combinación de antidepresivos se asoció con resultados de tratamiento
Psiquiatría y Psicoterapia, Berlín,
superiores, pero no con más pacientes que abandonaron el tratamiento. Las combinaciones que utilizan un Alemania (Henssler); Instituto de
antagonista de los autorreceptores α2 presinápticos pueden ser preferibles y pueden aplicarse como Biometría Médica y Estadística,
Facultad de Medicina y Centro
tratamiento de primera línea en casos graves de depresión y para pacientes considerados no respondedores.
Médico, Universidad de Freiburg,
Friburgo, Alemania (Schwarzer);
Departamento de Psiquiatría y
Psicoterapia, Hospital Universitario de
Dresden, Dresden, Alemania (Bschor)
.
Autor correspondiente:Christopher
Baethge, MD (cbaethge @uni-koeln.
Delaware), y Jonathan Henssler, MD (
jonathan.henssler@charite.de), Clínica
de Psiquiatría y
Psicoterapia, Universidad de Colonia;
JAMA Psiquiatría. hacer:10.1001 / jamapsiquiatría.2021.4313 Kerpener Straße 62, 50937
Publicado en línea el 16 de febrero de 2022. Colonia, Alemania.

(Reimpreso)E1

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 InvestigaciónInvestigación original
Directrices del Instituto Nacional para la Excelencia en
Salud y Atención,1Asociacion Americana de Psicologia,2y
GRAMO
la Asociación Americana de Psiquiatría, 3
así como la Guía de práctica clínica nacional alemana4recomendar el uso
de un único antidepresivo inhibidor de la monoaminooxidasa como
tratamiento inicial en la depresión severa. A pesar de una gran cantidad de
agentes antidepresivos, las tasas de respuesta a la monoterapia
antidepresiva inicial rondan el 60 % y las remisiones ocurren solo en hasta
el 40 % de los pacientes, incluso después de 12 a 24 semanas de
tratamiento.5
Las guías recomiendan una serie de tratamientos de segundo paso
para los pacientes considerados como no respondedores, de manera más
destacada el cambio a una monoterapia diferente, el aumento de la dosis,
el aumento (p. ej., con litio o antipsicóticos de segunda generación) o la
combinación de 2 antidepresivos.1,2,6La combinación de 2 antidepresivos es
un próximo paso común, particularmente en entornos de atención
primaria,7.8basado en la suposición de que la combinación de 2
antidepresivos con diferentes modos de acción aumenta la eficacia clínica.
En un metaanálisis anterior,9Mostramos que, en comparación con la
monoterapia, la terapia combinada es más eficaz y comparablemente tolerable
como tratamiento para la depresión aguda, sobre todo cuando se aplica como
tratamiento de primera línea. También encontramos que este era un caso
particular para las combinaciones que incluyen inhibidores de la recaptación de
monoaminas (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, inhibidor de la
recaptación de serotonina-norepinefrina o antidepresivo tricíclico) y antagonistas
de los autorreceptores α2 presinápticos (mianserina, mirtazapina, trazodona).
Mientras tanto, se han publicado varios estudios importantes que presentan
resultados en parte contradictorios.10-13Sobre la base de mecanismos de acción
complementarios, la combinación de mirtazapina o bupropión con inhibidores
de la recaptación se ha considerado particularmente prometedora, tanto en lo
que respecta a la eficacia como a la tolerabilidad.9.14A la luz de estos desarrollos
recientes, se justifica una sinopsis actualizada de la evidencia.
Esta revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos
aleatorizados (ECA) que comparan combinaciones de 2
antidepresivos con monoterapia antidepresiva en adultos con
depresión aguda aborda una serie de preguntas. ¿Cuál es la eficacia
de la terapia combinada, en relación con la monoterapia, como
tratamiento de primera línea y como tratamiento para los que no
responden? ¿Son particularmente efectivos los tratamientos
combinados que incluyen mirtazapina o bupropión? ¿Cuál es la
tolerabilidad comparativa de las terapias combinadas?
Métodos
El protocolo de este estudio ha sido publicado en PROSPERO (
CRD42020167739). Seguimos los elementos de informe preferidos para
revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA) directrices de presentación
de informes para revisiones sistemáticas15y siguió estrictamente las
recomendaciones de la Colaboración Cochrane.dieciséisLos métodos se
describen en detalle en eMethods y eAppendix en elSuplemento. En
resumen, buscamos en MEDLINE, PsycINFO, Embase y el Registro
Cochrane Central de Ensayos Controlados y seleccionamos ECA que
cumplían con los siguientes criterios: una intervención con una
combinación de 2 antidepresivos, independientemente de la dosis; un
grupo de control de pacientes que tomaban
E2 JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022(reimpreso)
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Combinación de antidepresivos en la depresión aguda
Puntos clave
Pregunta¿Cuál es la eficacia del tratamiento y la tolerabilidad de la terapia de
combinación de antidepresivos en comparación con la monoterapia en el
tratamiento de la depresión aguda, y son combinaciones específicas
preferibles a otras?
RecomendacionesEste metanálisis de 39 ensayos con 6751 pacientes
encontró que el tratamiento combinado con un inhibidor de la recaptación
con un antagonista de los autorreceptores α2 presinápticos (mianserina,
mirtazapina, trazodona) se asoció con resultados de tratamiento
significativamente superiores en comparación con la monoterapia, tanto
como tratamiento de primera línea y para las poblaciones que no responden.
Los números de abandono no difirieron entre los tratamientos.
SentidoLa terapia combinada con un antagonista de los autorreceptores α2
presinápticos puede ser una opción de tratamiento antidepresivo eficaz y
segura para los pacientes que no responden a la monoterapia y como posible
tratamiento de primera línea en casos graves de depresión.
monoterapia antidepresiva; inclusión de participantes de 18
años o más; y trastorno depresivo diagnosticado de acuerdo con
los criterios estándar operacionalizados. Las condiciones
médicas comórbidas y los diagnósticos concomitantes de otros
trastornos psiquiátricos no fueron criterios de exclusión. Se
excluyeron los estudios centrados únicamente en la depresión
bipolar. También se excluyeron los ensayos de tratamiento de
mantenimiento. Fueron elegibles los ensayos de tratamiento de
primera línea y los ensayos con pacientes que tenían resistencia
a los tratamientos antidepresivos anteriores, incluida la terapia
de combinación inicial y la administración adyuvante de un
segundo antidepresivo. En los estudios de primera línea,
después de la aleatorización, los grupos de control de
monoterapia recibieron monoterapia con antidepresivos. En
estudios que incluyeron pacientes resistentes al tratamiento
antidepresivo previo,
La búsqueda bibliográfica, la selección de estudios, la extracción de
datos y la evaluación del riesgo de sesgo fueron realizadas de forma
independiente por 2 revisores (JH y DA) y siguieron el Manual de la
Colaboración Cochrane.dieciséisLos estudios incluidos se agregaron a los
ensayos recuperados mediante la búsqueda sistemática anterior,9y todos
los análisis se basaron en el conjunto combinado de estudios, cubriendo
así toda la evidencia disponible desde el inicio de cada base de datos hasta
el 1 de enero de 2020.
El criterio de resultado primario fue la eficacia del tratamiento medida
como la diferencia de medias estandarizada (DME) entre la combinación y
la monoterapia, por intención de tratar, si fuera posible. Los criterios de
resultado secundarios fueron la remisión (puntuación por debajo de los
umbrales predeterminados, p. ej., ≤7 en la escala de calificación de
depresión de Hamilton [HDRS] de 17 ítems) y la respuesta (p. ej.,
disminución de ≥50 % en la HDRS de 17 ítems o la escala de calificación de
depresión de Montgomery-Asberg). [MADRS]) según lo definido por los
autores del estudio, el cambio desde el inicio en una puntuación de escala
de calificación y el número de abandonos y abandonos debido a eventos
adversos.
Los análisis de subgrupos preespecificados incluyeron estudios con pacientes que
no respondieron a ensayos de tratamiento previos y con pacientes nuevos
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 Combinación de antidepresivos en la depresión aguda Investigación originalInvestigación

Figura 1. Diagrama de flujo de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA)

5616Registros identificados a través de 3Registros adicionales identificados

búsqueda en la base de datos a través de otras fuentes

4244Registros después de eliminar los duplicados

4244Registros examinados

4098Excluido

146Artículos de texto completo evaluados para elegibilidad

139Artículos de texto completo excluidos

(agentes no antidepresivos, falta de grupo de
control, ensayos de tratamiento de mantenimiento)

7Estudios incluidos en la síntesis cualitativa

32Estudios incluidos hasta

revisión sistemática

39Estudios incluidos en estudios cuantitativos

síntesis (metanálisis)

al tratamiento, combinaciones que incluyen antagonistas de los
autorreceptores α2 presinápticos y combinaciones que incluyen
bupropión, y ECA con bajo riesgo de sesgo. Siguiendo el Manual
Cochrane,dieciséisLos ECA se evaluaron según la herramienta Cochrane
de riesgo de sesgo, teniendo en cuenta la generación de secuencias
aleatorias; ocultación de la asignación; cegamiento de los
participantes, el personal y los evaluadores de resultados; datos de
resultados incompletos; informes selectivos; patrocinio; y otras
posibles fuentes de sesgo. Se agregó una evaluación general del
riesgo de sesgo (bajo o desconocido/alto). Las DME resumidas y los
odds-ratios (con IC del 95%) se calcularon en metanálisis de efectos
aleatorios porque los estudios incluidos diferían metodológicamente,
p. ej., con respecto al cegamiento o los criterios de diagnóstico y las
escalas de evaluación utilizadas. Los análisis de metarregresión
realizados post hoc investigaron una posible asociación de la
gravedad de la depresión inicial con el tamaño del efecto. La
significación estadística se fijó en α = 0,05 (bilateral) para el resultado
primario de prueba de hipótesis.PAGSse presentan valores, pero no
como marcador de significación estadística. Los análisis de datos se
llevaron a cabo con el software Comprehensive Metaanalysis (Versión
3, versión profesional; Biostat).
Durante la selección de títulos y resúmenes, la mayoría de los
artículos fueron excluidos porque no informaban sobre tratamientos
combinados, ECA o depresión clínica.
Resultados
Nuestra búsqueda en la base de datos recuperó 4244 artículos diferentes.
Durante la selección de títulos y resúmenes, la mayoría de los artículos fueron
excluidos porque no informaron sobre el tratamiento combinado, los
ECA o la depresión clínica. Se leyeron los textos completos de 146
artículos y se incluyeron 7 nuevos estudios. Además del conjunto de
ensayos recuperado anteriormente, esto ascendió a un conjunto final
de 39 estudios como base para los análisis (Figura 1).
En total, los ensayos incluyeron 6751 pacientes. Las fechas de
publicación oscilaron entre 1977 y 2020. Los artículos se publicaron
en inglés, chino (1 artículo) y coreano (1 artículo). Veintitrés estudios
(59%) fueron doble ciego, 5 estudios simple ciego y 11 estudios
abiertos. Veintiún ensayos (54%) reclutaron pacientes que no
respondieron al tratamiento antidepresivo inicial. (tabla 1 enumera
los grupos de estudio, el tamaño del ensayo y la farmacoterapia
antidepresiva inicial en los estudios que no responden). Según los
informes publicados, solo 1 de los estudios17incluyeron pacientes
previamente expuestos a un tratamiento combinado con
antidepresivos.
Resultado primario
De 39 estudios incluidos, 38 informes de ensayos proporcionaron
datos sobre el resultado primario. La SMD fue 0,31 (IC del 95 %,
0,19-0,44) a favor del tratamiento combinado (PAGS<.001). Treinta y
uno de 38 estudios (82%) sugirieron una eficacia superior de los
tratamientos combinados. La heterogeneidad entre estudios fueI2=
77.5% y τ fue 0.296 (Figura 2).
La terapia combinada se asoció con resultados superiores
cuando los análisis se limitaron a estudios de bajo riesgo de sesgo
(SMD = 0,29; IC del 95 %, 0,15-0,42), entre poblaciones que no
respondieron (SMD = 0,18; IC del 95 %, 0,04-0,33) y cuando se aplica
como tratamiento de primera línea (SMD = 0,52; IC del 95 %,
0,24-0,79) (eFigura 1 y eFigura 2 en elSuplemento).

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 E4
Tabla 1. Características de los ensayos

Nonre-
Seguimiento,
Población ITT, no. responder
Fuente Diagnóstico No. semana Combinación Monoterapia Cegador solamente Riesgo de sesgo Gravedad de la depresión al inicio del estudioa

Barés et al.17 MDD,DSM-IV, al menos los criterios de 61 6 Variable, n = 31 Variable, n = 29 Abierto Y Desconocido / alto MADRS, C: 28,6 (3,2),
2013 la etapa 1 para la depresión resistente M: 28,4 (3,2)B
(≥1 tratamiento antidepresivo
adecuado en el episodio actual),
incluido el tratamiento combinado
previo
InvestigaciónInvestigación original

Blier et al.18 MARYLAND,DSM-IV 61 6 Mirtazapina (15-45 mg/d) + Paroxetina (10-30 mg), Doble A Bajo MADRS, C: 34,4 (7,2), M:
2009 paroxetina (10-30 mg/d), n = n = 19; o mirtazapina (15-45 (primera linea) 32,2 (5,9); 32,0 (6,4)C
21 mg), n = 21
Blier et al.19 MDD,DSM-IV 105 6 Mirtazapina (30 mg/d) + Fluoxetina (20 mg/d), n = 28 Doble A Bajo MADRS, C: 32.4 (5); 31,7 (4,1); 31,0
2010 fluoxetina (20 mg/d), (primera linea) (4,1); H: 31,8 (4,8). HAMD-17, C: 22,4
n = 25; mirtazapina (30 mg/d) + (3,5); 22,6 (3,1); 21,7 (2,6); METRO:
venlafaxina (75 mg aumentado a 22,6 (3,0)
225 mg/d), n = 26; mirtazapina +
bupropión (150 mg/d), n = 26

Carpintero et al.20 episodio MD,DSM-IV; síntomas 26 4 Mirtazapina (15-30 mg/d) + Los agentes antidepresivos primarios Doble Y Bajo HDRS-17, C: 21,9 (3,8),
2002 depresivos persistentes significativos a antidepresivo primario, n = continuaron en las dosis diarias previas al M: 22,5 (5,8)

JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022(reimpreso)

pesar de ≥4 semanas de monoterapia 11 estudio durante todo el
antidepresiva estándar al máximo ensayo de aumento (bupropión
recomendado 450 mg, citalopram 30-60 mg,
o dosis toleradas fluoxetina 40-50 mg,
fluvoxamina 300 mg,
paroxetina 30-40 mg,
sertralina 100-200 mg,
venlafaxina 200-300 mg), n
= 15
Cha et al,21 DSM-IV 36 6 Dotiepina (75 mg/d, aumento de Dotiepina (150 mg/d, aumento Abierto A Desconocido / alto HAMD-17, C: 22,9 (6,0),
1997 dosis por estado clínico) + de dosis por estado clínico), n = (primera linea) M: 21,0 (4,8)B
sertralina (75 mg/d, aumento de 16
dosis por estado clínico), n = 20

presa et al,22 Depresión,CIE-10, grado moderado a 6 Mianserina (30 mg/d) + fluoxetina Fluoxetina (20 mg/d), Doble A Desconocido / alto HAMD, mediana (rango),

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1998 34 severo (correspondiente a unDSM- (20 mg/d), n = 16 n = 18 (primera linea) C: 25,0 (20-34), M: 21,5
III-Rdiagnóstico de DM) (17-30)
colmillo et al,23.24 MDDDSM-IV, etapa 2 TRD, 197 8 Paroxetina (20 mg/d) + Venlafaxina XR (225 mg/d), n = Doble Y Desconocido / alto HDRS-17, 24,6 (5,8)

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2010/2011 respuesta fallida a 2 o más tratamientos
adecuados de diferentes
clases de antidepresivos en el
episodio depresivo actual
Fava et al.25 MDD,DSM-III-R-Edición para pacientes,
1994 refractariedad a la inicial
fluoxetina 20 mg/día durante 8 semanas
Fava et al.26 MDD,DSM-III-R-Edición para pacientes, 67
2002 refractariedad a inicial
fluoxetina 20 mg /
d por 8 semanas
trazodona (100 mg/d),
n = 47
27 4 Fluoxetina (20 mg/d) +
desipramina (25-50 mg/d), n
= 12
4 Fluoxetina (20 mg/d) +
desipramina (25-50 mg/d), n
= 34
50; mirtazapina (45 mg/d), n =
55; paroxetina (20 mg/d), n = 45
Fluoxetina (40-60 mg/d), n
= 15
Fluoxetina (40-60 mg/d), n
= 33
(solo datos de muestra completa)
Doble Y Desconocido / alto HAMD-17, C: 17,5 (4,7),
M: 16,2 (3,9)
Doble Y (+ parcial) Desconocido / alto HAMD-17, C: 19,6 (3,1),
M: 17,7 (3,4)

Ferreri et al.27 MDD,DSM III-R, no respondedores a 6 103 6 Fluoxetina (20 mg/d) + mianserina mianserina (60 mg/d), n = 33; Doble Y Bajo HAMD-17, C: 27,7 (1,9),
2001 semanas de fluoxetina 20 mg / d (60 mg/d), n = 32 fluoxetina (20 mg/d), n = 38 M: 27,1 (2,52); 26,9 (1,9)

(continuado)
Combinación de antidepresivos en la depresión aguda

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 Tabla 1. Características de los ensayos (continuación)

Nonre-
Seguimiento,
Población ITT, no. responder
Fuente Diagnóstico No. semana Combinación Monoterapia Cegador solamente Riesgo de sesgo Gravedad de la depresión al inicio del estudioa

Fornaro et al.28 Episodio de DM con características 48 6 Duloxetina (60-120 mg/d, Duloxetina (60-120 mg/d, Doble Y Bajo HAMD-21, C: 26,82

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2014 atípicas,DSM-IV, SCID-I/P, y una
puntuación inicial de HAMD-21 ≥14,
historia documentada de TRD
relativa a ≥1
Ensayo ISRS "adecuado"
Gulrez et al.29 MDD,DSM-IV-TR, respondedores parciales al
2012 tratamiento con ISRS, es decir, puntuación
HDRS ≥16 después de 4 semanas de ISRS
dosis media: 86,09 mg/d) + dosis media: 91,30 mg/d), (6,15), M: 27,30 (7,71)
bupropión (150-300 mg/d, n = 23
dosis media: 215,22 mg/d),
n = 23
60 4 ISRS (escitalopram 10-30 mg/d, SSRI (dosificación ver a la izquierda) Único Y Desconocido / alto HDRS, C: 17,80 (0,60),
citalopram 20-60 mg/d, + placebo, n = 30 M: 17,57 (0,48)D
paroxetina 25-75 mg/d,
sertralina 50-200 mg/d) +
Combinación de antidepresivos en la depresión aguda

bupropión SR (300 mg/d),

n = 30
Jie et al.30 Depresión,CCMD-3criterios de 104 12 Fluoxetina (20 mg aumentado a Fluoxetina (20 mg aumentados Abierto A Desconocido / alto HAMD-17, C: 25,97
2019 diagnóstico para la depresión, es 60 mg/d) + amitriptilina (≥150 a 60 mg/d), n = 52 (primera linea) (3,75), M: 25,03 (3,35)
decir, HAMD-17 mg/d), n = 52
puntuación > 18

ISRS (paroxetina o sertralina) +

MDDDSM-IV, HAMD-17> 14/17,
Kato et al.31
respuesta inadecuada a 4
2017
semanas de ISRS o mirtazapina
mirtazapina, n = 21
Dosis de antidepresivo añadido:
ISRS (paroxetina 10-40 mg/d, dosis
mediami: 33,5 ± 4,8 mg/d, o
sertralina 25-100 mg/d, dosis media
ISRS (paroxetina 20-40 mg/d,
mi: 65,0 ± 33,5 mg/d) + mirtazapina
dosis mediami: 38,9 ± 5,8 mg/d,
15-45 mg/d, dosis mediami: 27,5 ±
o sertralina 50-100 mg/d, dosis
10,8 mg / día HAMD-17, C: 19,3 (4,6),
47 4 mediami: 91,7 ± 22,9 mg/d), n = Abierto Y Desconocido / alto
Dosis de antidepresivo prescrito de M: 14,4 (5,2); 13,7 (3,8)
13; mirtazapina 30-45 mg/d,
forma continua desde el paso 1: ISRS dosis mediami: 38,4 ± 10,1 mg/
(paroxetina 20-40 mg/d, dosis media d, n = 13
mi: 38,9 ± 5,8 mg/d, o sertralina

50-100 mg/d, dosis mediami: 91,7 ±

22,9 mg/d) + mirtazapina 30-45 mg/
d, dosis mediami: 38,4 ± 10,1 mg / día

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Kato et al.10 Diagnóstico primario de un 1647 6 Sertralina (25-100 mg/d) + sertralina (25-100 mg/d), n Único Y Bajo PHQ, C: 12,6 (5,1), M: 12,8
2018 (DOM☺D) episodio de MD unipolar no mirtazapina (7,5-45 mg/d), n = 537; mirtazapina (7,5-45 (evaluadores)

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(5,2); 12,8 (5,2). BDI-II, C:
6 semanas psicótico en el último mes, DSM-IV = 527 mg/d), n = 550 24,1 (10,7), M: 24,5 (10,7);
, PRIME-MD, 24,4 (10,9)
sin remisión (es decir, puntuación PHQ-9
> 4) con 3 semanas de sertralina
Kessler et al.12 Depresión,CIE-10. TRD, puntuación 480 12 ISRS/IRSN + mirtazapina (15 mg ISRS/IRSN + placebo, Doble Y Bajo Puntuación BDI-II, C:
2018 (MIR) 12 semanas BDI-II ≥14, tratamiento actual con un aumentado a 30 mg/d a partir de la n = 239 31,5 (10,2), M: 30,6 (9,6)
ISRS o IRSN en dosis adecuada semana 3), n = 241
durante ≥6 semanas
Lauritzen et al.32 HDRS > 16 y/o una puntuación en la 40 6 Imipramina (50-100 mg/d según Imipramina (50-100 mg/d Doble A Bajo HAMD-17, mediana (RIC),
1992 Escala de Melancolía > 15. Inclusión: nivel plasmático objetivo 200 según nivel plasmático (primera linea) C: 25,2 (21,0-27,0), M: 22,4
pacientes deprimidos de 18 a 67 años nmol/L) + mianserina objetivo 200 nmol/L), n = 18 (19,0-29,0)
que estaban demasiado enfermos para (30 mg/día), n = 22
pasar por un período de lavado de 7
días o que tuvieron un episodio
depresivo de más de 1 año (depresión
prolongada) y pacientes deprimidos
mayores de 67 años

(Reimpreso)JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022

Investigación originalInvestigación

(continuado)

E5
 E6
Tabla 1. Características de los ensayos (continuación)

Nonre-
Seguimiento,
Población ITT, no. responder
Fuente Diagnóstico No. semana Combinación Monoterapia Cegador solamente Riesgo de sesgo Gravedad de la depresión al inicio del estudioa

Leuchter et al.33.34 MDD,DSM-IV 220 6 Escitalopram (10 mg/d) + Escitalopram (10 mg/d), n = 73 Abierto A Desconocido / alto HAMD-17, C: 20,4 (4,3),
2009 bupropión XL (300 mg/d), n = (PP; ITT no indicado); (primera linea) M: 20,6 (4,4); 21,7 (4,0)B
74 (PP; ITT no indicado) bupropion XL (300 mg/d), n =
73 (PP; ITT no indicado)
Licht et al,35 MDD,DSM-IV, falta de respuesta a 4 293 5 Sertralina (100 mg/d) + Sertralina (100 mg/d), Doble Y Bajo HDRS-17 mediana (cuartiles),
InvestigaciónInvestigación original

2002 semanas de 50 mg/d y 2 semanas mianserina (30 mg/d), n = 98; sertralina (200 mg/d), n C: 23 (21-26), M: 23 (21-26); 23
adicionales de 100 mg/d de sertralina norte = 98 = 97 (22-26)
Maes et al,36 MARYLAND,DSM-III-R, falta de respuesta 22 4 Fluoxetina (20 mg/d) + Trazodona (100 mg/d), Doble Ambas cosas Desconocido / alto HAMD-17, sin datos de referencia
1996 a ≥2 ensayos adecuados con trazodona (100 mg/d), norte = 10 especificados
agentes antidepresivos de norte = 12
diferentes clases, sin
tratamiento previo combinado
con antidepresivos
Maes et al,37 MDD,DSM-III-R, TRD definida como la 23 5 Fluoxetina (20 mg/día) Fluoxetina (20 mg/d), Doble Ambas cosas Bajo HAMD-17, C: 23,7 (4,2),
1999 falta de respuesta al tratamiento + mianserina (30 mg/d), n norte = 12 M: 21,0 (4,6)
previo con un único ensayo adecuado = 11
con antidepresivos
Matreja et al.38 MDD,CIE-10yDSM-IV; pacientes 60 6 ISRS (escitalopram 10-30 mg ISRS (dosis diaria de Abierto Ambas cosas Desconocido / alto HDRS-17, C: 20,53 (0,47),

JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022(reimpreso)

2012 recién diagnosticados, diarios, citalopram 20-60 mg, escitalopram 10-30 mg, M: 20,76 (0,32)D
no respondedores o respondedores sertralina 50-150 mg, fluoxetina citalopram 20-60 mg,
parciales a los antidepresivos 20-40 mg, paroxetina 10-50 mg) sertralina 50-150 mg,
prescritos previamente + dosis bajas de mirtazapina fluoxetina 20-40 mg,
(7,5 mg/día), n = 30 paroxetina 10-50 mg),
norte = 30

Medhus et al,39 Episodio depresivo mayor, DSM-III, falta
1994 de respuesta después del tratamiento con
dosis adecuadas de un TCA durante ≥4
semanas
Mohamed et al,40 MDDDSM-IV-TR; PHQ-9;
2017 (VAST-D) respuesta subóptima a ISRS,
IRSN o mirtazapina, es decir,
Puntuación QIDS-C16 ≥16 después de ≥6 semanas o una
puntuación ≥11 después de ≥8 semanas o tratamiento
37 3 TCA (≥150 mg/d o dosis
máxima tolerable/rango:
100-200 mg/d) + mianserina (60
mg/d), n = 18
1017 12 Aumento del agente antidepresivo
actual con bupropion SR (150 mg
aumentados a 400 mg/día a las 6
semanas y mantenido en ese nivel
durante 12 semanas) + agente
TCA (≥150 mg/d o dosis máxima Doble Y Desconocido / alto MADRS, C: 32,6 (4,3),
tolerable/rango: 75-225 mg/d) + M: 31,7 (5,6)
placebo, n = 19
Cambiar de actual Único Y Desconocido / alto QIDS-C16, C: 16,6 (3,2),
agente antidepresivo a bupropion SR (evaluadores) M: 16,6 (3,3)
(150 mg aumentados a 400 mg / d
por 6 semanas y mantenido en ese
nivel durante 12 semanas), n = 511

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antidepresivo actual, n = 506

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Murphy et al.41 Enfermedad depresiva de gravedad 173 4 Clomipramina (10 mg/d) + Clomipramina (10 mg/d), Doble A Bajo Escala CDR-17 ítem,
1977 suficiente para justificar el tratamiento desipramina (25 mg/d), n = 57; desipramina (primera linea) puntuaciones medias, C: 22,98;
con ATC norte = 58 (25 mg/día), n = 58 H: 24,06; 23.71
Navarro et al.11 Episodio de MDD moderado a severo,DSM- 112 10 Grupo add-on: venlafaxina Grupo de conmutación (de Abierto Y Desconocido / alto HDRS-17, C: 28,55 (5,95),
2019 IV, después de la falta de respuesta a 10 (225-300 mg/d) + mirtazapina venlafaxina): imipramina M: 27,89 (5,40)
semanas de venlafaxina ER (225-300 mg / d), (15 mg aumentado a 30 mg/d), (50 mg aumentados a 150
puntaje HDRS-17 previo al tratamiento ≥21 n = 56 mg/d), n = 56

Nelson et al,42 Inventario de depresión de Yale, 39 6 Desipramina (nivel plasmático fluoxetina (20 mg/d), n = 14; Doble A Bajo MADRS, C: 32 (6,3), M: 37,2
2004 DM unipolar no psicótico objetivo 160 ng/mL) + fluoxetina desipramina (nivel plasmático (primera linea) (7,1); 38,3 (7,5)
(20 mg/d), n = 13 objetivo 160 ng/mL), n = 12
O'Brien et al.43 Criterios de diagnóstico de investigación para 79 6 Amitriptilina (150 mg/d) + Amitriptilina (150 mg/d), n = Doble A Desconocido / alto HDRS-17: C: 22,0 (4,9),
1993 MD tranilcipromina (30 mg/d), n 28; tranilcipromina (30 mg/ (primera linea) M: 24,1 (6,0); 20,8 (4,9)
= 25 d), n = 26
Raisi et al,44 MDD,DSM-IV 45 8 Nortriptilina (50 mg/d) + Citalopram (40 mg/d), n = 22 Doble A Desconocido / alto HAMD-17, C: 30,80 (4,16);
2007 citalopram (40 mg/d), n = 23 (primera linea) M: 31,2 (5,07)
Combinación de antidepresivos en la depresión aguda

jamapsychiatry.com
(continuado)
 Tabla 1. Características de los ensayos (continuación)

Nonre-
Seguimiento,
Población ITT, no. responder
Fuente Diagnóstico No. semana Combinación Monoterapia Cegador solamente Riesgo de sesgo Gravedad de la depresión al inicio del estudioa

Rush et al.45 DSM-IV-TR, MD recurrente o 665 12 Bupropion SR (150-400 mg/d) + Escitalopram (10-20 mg/d), n Único A Bajo HAMD-17, C: 23,8 (4,6); 24,3

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2011 MD crónico (episodio actual escitalopram (10-20 mg/d), n = = 224 (primera linea) (5,0); H: 23,4 (4,9)
que dura ≥2 años) 221; venlafaxina ER
(150-300 mg/d) + mirtazapina
(15-45 mg/d), n = 220
Stewart et al.46 MDD,DSM-IV-TR, MADRS ≥22 245 12 Escitalopram (10 mg/d aumentado a Escitalopram (10 mg/día Doble A Bajo HAMD-17, C: 21 (5), M: 20 (5);
2014 40 mg/d) + bupropión (150 mg/d aumentado a 40 mg/d), n = 84; (primera linea) 20 (5). MADRS, C: 30 (5), M: 29
aumentado a 450 mg/d), n = 78 bupropión (150 mg/d aumentado a (5); 29 (5). QIDS-SR-16, C: 22
450 mg/d), n = 83 (5), M: 21 (6); 21 (5)
Combinación de antidepresivos en la depresión aguda

Tanghe et al.47 DSM-III-R, episodio de MD, 39 4 Moclobemida (200-600 mg/d) + Moclobemida (200-600 mg/d), n Doble Y Desconocido / alto MADRS, C: 41,8 (6,08), M:
1997 resistente al tratamiento con ≥2 amitriptilina (aumentada a 280 = 19; amitriptilina 41,26 (8,22); 39.16 (5.1)
antidepresivos separados mg/d), n = 20 (aumentó a 280 mg/d), n
= 19
Vezmar et al.48 MARYLAND,DSM-IV 22 2-6F Amitriptilina (75 mg/d) + Amitriptilina (75 mg/d), n = 9; Abierto A Desconocido / alto HAM-D, C: 28,0 (5,5), M: 29,3
2009 fluvoxamina (100 mg/d), n = 7 fluvoxamina (100 mg/d), n = 6 (primera linea) (5,8); 29,2 (8,1)
blanco y otros,49 Trastorno depresivo mayor o 30 4 Amitriptilina (50-150 mg/d) + Amitriptilina (75-300 mg/d), n = Abierto A Desconocido / alto HAMD, no se especifican datos de
1980 menor tranilcipromina (10-15 mg/d), n 9; tranilcipromina (10-20 mg/d), (primera linea) referencia
= 10 n = 11
Xiao et al.13 episodio MD,DSM-IV, puntuación HAMD-17 204 6 Mirtazapina (30 mg/d) + mirtazapina (30 mg/d), n = 68; Doble Y Bajo HAMD-17, C: 23,60 (3,24), M:
2020 ≥20 y ≥2 en el ítem 1 (estado de ánimo paroxetina (20 mg/d), n = 68 paroxetina (20 mg/d), n = 68 25,34 (4,31); 23,94 (3,47)
deprimido), respuesta no temprana a la
paroxetina (disminución ≥20 % de la
puntuación total de HAMD-17 en la semana
2)

Xu et al.50 Neurosis depresiva según 69 8 Fluoxetina (20 mg/d) + fluoxetina (20 mg/d), n = 21; Abierto A Desconocido / alto FDS, datos no disponibles
2002 CCMD-2-R amitriptilina (37,5 mg/d), n amitriptilina (50 mg/d), n = 20 (primera linea)
= 21
Yang et al.51 depresión refractaria 36 6 Citalopram (20 mg aumentado a Citalopram (20 mg/d aumentado a Único Y Desconocido / alto HAMD, C: 28,9 (6,3), M: 28,5
2005 40 mg/d) + amitriptilina 40 mg/d), n = 16 (6,8)
(50 mg/día), n = 20
Yazicioglu et al.52 MDD,DSM-IV 43 10 Reboxetina (4 mg/d aumentado a 8 Venlafaxina XR (75 mg/d Abierto A Desconocido / alto HDRS-17, C: 18,1 (1,7),

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2006 mg/d) + sertralina (50 mg/d), n = 21 aumentado a 150 mg/d), n = 22 (primera linea) M: 18,3 (1,6)

Young et al.53 Depresión leve o moderada que no 135 6 Trimipramina (media: 102 mg/d) Trimipramina (media: 106 Doble A Desconocido / alto HDRS, puntuación media, C:

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1979 requiere TEC o hospitalización + fenelzina (media: 44 mg/d); mg/d) + placebo; fenelzina (primera linea) 22,9; 26,6, M: 22,5; 24,8; 24,8
admisión trimipramina (media: 96 mg/d) + (media: 45 mg/d) + placebo;
isocarboxazida (media: 30 mg/d), isocarboxazida (media: 32
n = 51 mg/d) + placebo, n = 84
Abreviaturas: BDI, Inventario de Depresión de Beck; C, terapia combinada; CDR, Escala de Evaluación de la Depresión Clínica;CCMD, Clasificación China de a
Los valores son la media (SD) a menos que se indique lo contrario.

los Trastornos Mentales; TEC, terapia electroconvulsiva; HDRS, escala de calificación de depresión de Hamilton (también conocida como HAMD);CIE-10,
BNo especificado.
Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud, Décima Revisión; ITT, intención de tratar; M,
CMedia (SEM).
monoterapia; MADRS, escala de valoración de la depresión de Montgomery-Asberg; MD, depresión mayor; TDM, trastorno depresivo mayor; N, no; PHQ,
Cuestionario de Salud del Paciente; PP, por protocolo; PRIME-MD, Evaluación de Atención Primaria de Trastornos Mentales; QIDS-C16, Inventario Rápido DMedia (SE).
de Sintomatología Depresiva; SCID, Entrevista clínica estructurada paraDSM-III-R; SDS, Escala de Autoevaluación de la Depresión; IRSN, inhibidor de la mi En la semana 8.
recaptación de serotonina y norepinefrina; RS, liberación sostenida; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; TCA, antidepresivo tricíclico;
FSeguimiento a las 2 semanas para la respuesta ya las 4 y 6 semanas para la remisión.
TRD, depresión resistente al tratamiento; XL, lanzamiento prolongado (también conocido como XR); S, si.

(Reimpreso)JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022

Investigación originalInvestigación

E7
 InvestigaciónInvestigación original Combinación de antidepresivos en la depresión aguda

Figura 2. Resultado primario: eficacia medida como diferencia de medias estandarizada (SMD)

favores favores
Fuente DME (IC del 95 %) monoterapia combinación zPuntaje PAGSvalor

Barés et al.172013 0,120 (-0,386 a 0,627) 0.466 . 64

Blier et al.182009 1.064 (0,601 a 1.527) 4,508 <.001
Blier et al.192010 0,649 (0,117 a 1,181) 2,389 . 02
Carpintero et al.202002 0,777 (–0,029 a 1,583) 1,889 . 06
presa et al,221998 0,501 (–0,183 a 1,185) 1,435 . 15
Fava et al.251994 - 0,792 (–1,580 a –0,004) - 1.971 . 049
Fava et al.262002 - 0,337 (–0,819 a 0,146) - 1.369 . 17
Ferreri et al.272001 0,544 (0,200 a 0,889) 3,096 . 002
Gulrez et al.292012 0,508 (–0,006 a 1,022) 1,938 . 05
Lauritzen et al.321992 1.075 (0,409 a 1.741) 3,165 . 002
Cha et al,211997 0,558 (–0,357 a 1,472) 1,196 . 23
Leuchter et al.332009, y Leuchter et al.342009 - 0,240 (–0,472 a –0,008) - 2.028 . 04
Licht y Qvitzau,352002 0,246 (–0,028 a 0,521) 1,760 . 08
Maes et al,361996 1548 (0,592 a 2504) 3,174 . 002
Maes et al,371999 1.053 (0,139 a 1,967) 2,259 . 02
Matreja et al.382012 0,666 (0,146 a 1,186) 2,510 . 01
Medhus et al,391994 0,772 (0,103 a 1,440) 2,263 . 02
Murphy,411977 - 0,035 (–0,403 a 0,332) - 0.189 . 85
Nelson et al,422004 0,340 (–0,208 a 0,888) 1,216 . 22
O'Brien et al.431993 0,235 (-0,303 a 0,774) 0.857 . 39
Raisi et al,442007 0,996 (0,376 a 1,616) 3,150 . 002
Rush et al.452011 0,009 (–0,123 a 0,140) 0.131 . 90
Tanghe et al.471997 0,351 (–0,104 a 0,806) 1,511 . 13
Vezmar et al.482009 1,063 (–0,040 a 2,165) 1,890 . 06
blanco y otros,491980 - 0,139 (–1,070 a 0,793) - 0.292 . 77
Yazicioglu et al.522006 - 0,017 (–0,636 a 0,603) - 0.053 . 96
Xu et al.502002 1180 (0,714 a 1646) 4,959 <.001
Yang et al.512005 0,262 (–0,399 a 0,922) 0.777 . 44
Stewart et al.462014 0,214 (–0,006 a 0,434) 1,911 . 06
colmillo et al,242010, y Fang et al,232011 0,028 (–0,338 a 0,393) 0.148 . 88
Kessler et al.122018 0,165 (–0,024 a 0,355) 1,714 . 09
Kato et al.102018 0,102 (0,018 a 0,186) 2,372 . 02
Mohamed et al,402017 0,136 (–0,022 a 0,294) 1,690 . 09
Fornaro et al.282014 0,101 (–0,651 a 0,853) 0.262 . 79
Jie et al.302019 1.066 (0,655 a 1.477) 5,086 <.001
Kato et al.312017 0,622 (0,110 a 1,134) 2,383 . 02
Xiao et al.132020 0,058 (–0,179 a 0,295) 0.479 . 63
Navarro et al.112019 - 0,878 (–1,266 a –0,491) - 4.439 <.001
Total 0,313 (0,190 a 0,437) 4,969 <.001

- 3.00 - 1,50 0 1.50 3.00

DME (IC del 95 %)

Ponderado según el análisis de efectos aleatorios.

Análisis de sensibilidad y de subgrupos Suplemento), y a su aplicación como tratamiento de primera línea

Los resultados de los análisis de sensibilidad y de subgrupos se presentan
enTabla 2.
La combinación de un inhibidor de la recaptación de
monoaminas con un antagonista de los autorreceptores α2
presinápticos (RI + α2) se asoció con resultados superiores en
relación con la monoterapia: entre los 18 ECA (SMD = 0,37; IC del 95
%, 0,19-0,55) (Figura 3),entre las poblaciones que no responden (SMD
= 0,24; IC del 95 %, 0,03-0,45), y en particular cuando se aplica como
tratamiento de primera línea (SMD = 0,64; IC del 95 %, 0,12-1,15).
La terapia combinada que incluía bupropión no se asoció
con resultados superiores en comparación con la monoterapia.
Esto se aplicó a los análisis entre los 7 ECA (SMD = 0,10; IC del 95
%, −0,07 a 0,27) (eFigura 3 en el
(DME = 0,04; IC 95%, −0,20 a 0,29). Entre las poblaciones que no
respondieron, las combinaciones de bupropión fueron superiores a
la monoterapia, con una DME de 0,17 (IC del 95 %, 0,02 a 0,31).
Para evitar una confianza indebida en estudios únicos, eliminamos
cada uno de los 38 estudios en nuestro análisis de resultados primarios
uno a la vez del cálculo del efecto de resumen. Ninguna de las 38 rondas
resultó en un cambio sustancial en la estimación puntual o la significación
para el análisis de resultado primario de todos los ECA. Los tamaños del
efecto variaron entre 0.2 (después de la eliminación de Xu et al.50) y 0,34
(cuando Navarro et al.11fue removido).
Para los análisis RI + α2 de los ECA, los tamaños del efecto
variaron entre 0,32 (después de la eliminación de Blier et al.18) y 0,43
(cuando Kato et al.10fue removido).

E8 JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022(reimpreso) jamapsychiatry.com

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 Combinación de antidepresivos en la depresión aguda Investigación originalInvestigación

Tabla 2. Resultados: resultados en los análisis de subgrupos

Resultado primarioB Resultados secundarios

O (95% IC)C Cambio continuo O (95% IC)D

desde la línea de base, SMD
Resultadosa DME (IC del 95 %) τ Remisión Respuesta (95% IC) Abandonos Abandonos por AE
muestra completa 0,31 (0,19 a 0.296 1,52 (1,20 a 1,40 (1,15 a 0,38 (0,22 a 0,99 (0,86 a 1,17 (0,79 a
0,44) [38 estudios] 1.92) [25 1.69) [30 0,54) [28 estudios] 1.14) [30 estudios] 1.75) [17 estudios]
estudios] estudios]

I2,% 77.52 63.38 44.11 84.21 3.66 20.87

muestra entera; bajo 0,29 (0,15 a 0.188 1,44 (1,12 a 1,46 (1,14 a 0,34 (0,17 a 1,09 (0,94 a 1,43 (0,87 a
riesgo de sesgo 0,42) [15 estudios] 1.85) [11 1.87) [14 0,50) [11 estudios] 1.28) [12 estudios] 2.34) [9 estudios]
estudios] estudios]

I2,% 69.18 51.61 48.07 77.95 0 15.34

α2 + IR 0,37 (0,19 a 0.305 1,42 (1,01 a 1,49 (1,18 a 0,44 (0,22 a 1,02 (0,86 a 1,06 (0,49 a
0,55) [18 estudios] 2.01) [12 1.87) [15 0,66) [15 estudios] 1.21) [14 estudios] 2.31) [10 estudios]
estudios] estudios]

I2,% 80.58 74.27 47.77 85.10 0 34.82

α2 + RI; bajo riesgo de 0,36 (0,19 a 0.221 1,39 (1,11 a 1,52 (1,15 a 0,36 (0,16 a 1,04 (0,88 a 1,17 (0,43 a
sesgo 0,53) [11 estudios] 1.75) [9 estudios] 2.00) [11 0,56) [9 estudios] 1.24) [9 estudios] 3.19) [6 estudios]
estudios]

I2,% 75.28 37.42 53.44 78.26 0 49.63

α2 + RI; 0,24 (0,03 a 0.283 1,17 (0,82 a 1,35 (1,08 a 0,23 (−0,01 a 1,00 (0,83 a 0,75 (0,31 a
no respondedor / TRD 0,45) [12 estudios] 1.67) [8 estudios] 1.69) [10 0,48) [9 estudios] 1.20) [8 estudios] 1.82) [6 estudios]
estudios]

I2,% 79.52 68.26 34.11 82.55 0 0

α2 + RI; primera linea 0,64 (0,12 a 0.523 1,80 (0,74 a 1,54 (0,77 a 0,84 (0,30 a 0,81 (0,38 a 0,62 (0,15 a
1.15) [5 estudios] 4.37) [3 estudios] 3.09) [3 estudios] 1.38) [2 estudios] 1.72) [3 estudios] 2.62) [2 estudios]
I2,% 84.21 72.19 58.54 44.05 0 0
combinación con 0,10 (−0,07 a 0.161 1,29 (0,95 a 1,06 (0,88 a 0,06 (−0,19 a 1,45 (0,95 a 1,79 (0,50 a
bupropión 0,27) [7 estudios] 1.74) [6 estudios] 1.29) [5 estudios] 0,31) [4 estudios] 2.23) [2 estudios] 6.35) [2 estudios]
I2,% 59.48 45.52 0 74.07 0 29.45
combinación con 0,12 (−0,07 a 0.106 1,13 (0,80 a 1,05 (0,75 a 0,09 (−0,14 a 1,45 (0,95 a 1,79 (0,50 a
bupropión; riesgo bajo 0,31) [4 estudios] 1.59) [3 estudios] 1.48) [3 estudios] 0,32) [2 estudios] 2.23) [2 estudios] 6.35) [2 estudios]
de sesgo

I2,% 30.22 13.78 0 60.35 0 29.45

combinación con 0,17 (0,02 a 0.000 2,24 (0,61 a 1,15 (0,89 a 0,51 (−0,01 a Sin datos Sin datos
bupropión; 0,31) [3 estudios] 8.26) [2 estudios] 1.48) [2 estudios] 1.02) [solo 1 estudio]
no respondedor / TRD

I2,% 0 80.93 0 DESPUÉS

combinación con 0,04 (−0,20 a 0.200 1,09 (0,83 a 0,95 (0,70 a - 0,01 (−0,26 a 1,45 (0,95 a 1,79 (0,50 a
bupropión; primera linea 0,29) [4 estudios] 1.43) [4 estudios] 1.28) [3 estudios] 0,23) [3 estudios] 2.23) [2 estudios] 6.35) [2 estudios]
I2,% 71.05 0 0 74.60 0 29.45
Abreviaturas: α2, antagonistas de los autorreceptores α2 presinápticos; EA, eventos adversos; CPara los resultados secundarios remisión, respuesta y cambio continuo
NA, no aplicable; OR, razón de probabilidades; RI, inhibidor de la recaptación de (monoamina); desde el inicio, OR> 1 designa la superioridad del tratamiento combinado; SMD> 0
DME: diferencia de medias estandarizada; TRD, depresión resistente al tratamiento. designa la superioridad del tratamiento combinado.

aCabe destacar que, según las especificaciones del diseño, es posible que no todos los estudios se incluyan en todos los DPara los desenlaces secundarios abandonos y abandonos por EA, O > 1
análisis de resultados (p. ej., sólo 17 estudios aleatorios doble ciego informaron datos sobre el designa la superioridad de la monoterapia, es decir, menos abandonos en los grupos de
número de abandonos debido a EA). monoterapia.

BPara el resultado primario, SMD> 0 a favor de la combinación.

Para los análisis de combinación de bupropión de ECA, los tamaños
del efecto variaron entre 0,06 (después de la eliminación de Gulrez et al.29)
y 0.15 (cuando Leuchter et al.33.34fue removido).
Análisis post hoc
En la metarregresión, las puntuaciones de referencia de la HDRS no se asociaron
con la SMD entre el tratamiento combinado y la monoterapia (coeficiente: 1,1; IC
del 95 %, −1,3 a 3,5;PAGS=.37; n = 26 estudios). En un análisis de sensibilidad de
18 estudios que informaron datos de resultados que se basaron en exámenes de
seguimiento, como las tasas de remisión, la metarregresión arrojó resultados
similares (coeficiente: −2,6; IC del 95 %, −8,3 a 3,1;PAGS=.37). La metarregresión
basada en las puntuaciones iniciales de la MADRS no se calculó según lo
planeado porque el número de datos proporcionados por el estudio era
demasiado pequeño.
Resultados secundarios
Los resultados primarios y secundarios, así como los análisis de
subgrupos, se presentan en la Tabla 2.
Los análisis de resultados secundarios de eficacia, basados en las tasas de
remisión y respuesta, así como en datos continuos (cambio desde el inicio en las
puntuaciones de la escala de calificación), produjeron resultados que
generalmente coincidieron con nuestros resultados de resultados primarios
(Tabla 2).
tolerabilidad
Con respecto a los pacientes que abandonaron el tratamiento por cualquier
motivo y a los abandonos debido a eventos adversos, los datos para la
combinación y la monoterapia fueron similares (odds ratio = 0,99; IC del 95 %,
0,86-1,14; y odds ratio = 1,17; IC del 95 % , 0,79-1,75, respectivamente).

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 InvestigaciónInvestigación original Combinación de antidepresivos en la depresión aguda

Figura 3. Resultado primario: análisis de subgrupos del tratamiento con un inhibidor de la recaptación de monoaminas
más un antagonista de los autorreceptores presinápticos α2

favores favores
Fuente DME (IC del 95 %) monoterapia combinación zPuntaje PAGSvalor

Blier et al.182009 1.064 (0,601 a 1.527) 4,508 <.001

Blier et al.192010 0,649 (0,117 a 1,181) 2,389 . 02
Carpintero et al.202002 0,777 (–0,029 a 1,583) 1,889 . 06
presa et al,221998 0,501 (–0,183 a 1,185) 1,435 . 15
Ferreri et al.272001 0,544 (0,200 a 0,889) 3,096 . 002
Lauritzen et al.321992 1.075 (0,409 a 1.741) 3,165 . 002
Licht y Qvitzau,352002 0,246 (–0,028 a 0,521) 1,760 . 08
Maes et al,361996 1548 (0,592 a 2504) 3,174 . 002
Maes et al,371999 1.053 (0,139 a 1,967) 2,259 . 02
Matreja et al.382012 0,666 (0,146 a 1,186) 2,510 . 01
Medhus et al,391994 0,772 (0,103 a 1,440) 2,263 . 02
Rush et al.452011 0,037 (–0,149 a 0,223) 0.386 . 70
colmillo et al,242010, y Fang et al,232011 0,028 (–0,338 a 0,393) 0.148 . 88
Kessler et al.122018 0,165 (–0,024 a 0,355) 1,714 . 09
Kato et al.102018 0,102 (0,018 a 0,186) 2,372 . 02
Kato et al.312017 0,622 (0,110 a 1,134) 2,383 . 02
Xiao et al.132020 0,058 (–0,179 a 0,295) 0.479 . 63
Navarro et al.112019 - 0,878 (–1,266 a –0,491) - 4.439 <.001
Total 0,371 (0,193 a 0,549) 4,084 <.001

- 3.00 - 1,50 0 1.50 3.00

DME (IC del 95 %)

La eficacia se midió como diferencia de medias estandarizada (SMD) y se ponderó según el análisis de efectos aleatorios.

La heterogeneidad en estos análisis fue baja (I2= 3,66% y I2= con 6 estudios recortados a la izquierda de la media resultó en un tamaño
20,87%, respectivamente). del efecto reducido que aún era estadísticamente significativo (0,19; IC del
95 %, 0,01-0,36).
Riesgo de sesgo

Quince de los 39 estudios incluidos (38%) se consideraron de mayor

rigor metodológico (riesgo de sesgo "bajo"). Las calificaciones
resumidas confirmaron nuestro análisis de resultado primario y se
muestran en la Tabla 1 (también Figura 2 y Figura 3).
Heterogeneidad
I2las estadísticas indicaron una heterogeneidad significativa entre los
estudios en la mayoría de los análisis de resultados primarios, pero
significativamente menor en la mayoría de los análisis de subgrupos,
especialmente en los análisis de respuesta y abandonos (Tabla 2). La
heterogeneidad medida por τ fue sustancialmente menor en los
análisis de sensibilidad (restringidos a estudios con bajo riesgo de
sesgo), y τ indicó que la desviación estándar de la estimación de la
SMD ponderada fue aproximadamente igual o menor que el tamaño
del efecto.
El sesgo de publicación
El gráfico en embudo de los estudios incluidos en el análisis de resultado
primario indicó efectos de estudio pequeños (eFigura 4 en elSuplemento).
Un resultado de la prueba de Egger fue positivo (PAGS=.007,d.f.=36). Un
Discusión
Este estudio arrojó 2 resultados principales. Primero, el tratamiento
combinado como principio general parece ser más efectivo que la
monoterapia sin estar asociado con un mayor número de pacientes
que abandonan. En segundo lugar, la combinación de inhibidores de
la recaptación de monoaminas (inhibidor selectivo de la recaptación
de serotonina, inhibidor de la recaptación de serotonina-
norepinefrina o antidepresivo tricíclico) y antagonistas de los
receptores adrenérgicos α2 (RI + α2) parece ser la combinación
antidepresiva más eficaz y preferible.
La terapia combinada se puede aplicar principalmente como
tratamiento de segundo paso después de una respuesta insuficiente a la
monoterapia inicial. Nuestros hallazgos sugieren que el uso de una
combinación RI + α2 es más efectivo en estos casos en comparación con la
monoterapia. Por otro lado, en un metanálisis reciente, cambiar la
monoterapia antidepresiva para pacientes considerados no
respondedores no fue más efectivo que mantener el antidepresivo inicial.
En la misma línea, después de la falta de respuesta a una dosis estándar
54

procedimiento de recorte y relleno (Duval y Tweedie) con 10 estudios
recortados a la izquierda de la media dio como resultado un tamaño del
efecto reducido que aún era estadísticamente significativo (0,13; IC del 95
%, 0,001-0,26). Serían necesarios veintidós estudios con un tamaño del
efecto de 0 para reducir el efecto general a 0,1 (N a prueba de fallas de
Orwin).
Para los ensayos RI + α2, un resultado de la prueba de Egger fue positivo (
PAGS=.02,d.f.=dieciséis). Un procedimiento de recorte y relleno (Duval y Tweedie)
de inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un aumento de la
dosis no resultó en una eficacia superior
en comparación con la continuación de la dosis inicial.55
La terapia de combinación no se asoció con más gotas
Salidas o eventos adversos que conducen a la interrupción. Por lo tanto,
puede ser una alternativa de tratamiento segura en comparación con
otras estrategias de segundo paso en la depresión resistente al
tratamiento, como aumentar la monoterapia con litio o terapia atípica.

E10 JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022(reimpreso) jamapsychiatry.com

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 Combinación de antidepresivos en la depresión aguda
antipsicóticos.56.57Nuestro análisis de la combinación RI + α2 en pacientes
que no respondieron resultó en tamaños del efecto estadísticamente
significativos pero pequeños (SMD = 0,2). Aún así, los pacientes que son
resistentes al tratamiento presentan un desafío particular, y los tamaños
del efecto resultaron de las comparaciones con el tratamiento activo
(monoterapia continua, aumento de la dosis o cambio de antidepresivos).
Es probable que tales comparaciones den como resultado estimaciones
más bajas de la eficacia que la combinación contrastante y la monoterapia
en los ensayos de tratamiento de primera línea. Aquí, la combinación RI +
α2 parece ser particularmente eficaz, con un tamaño del efecto de SMD =
0,64. La monoterapia antidepresiva en sí misma tiene un tamaño del
efecto de no más de 0,3 en comparación con el placebo.58.59Cabe destacar
que los ensayos en nuestro análisis también incluyeron poblaciones con
depresión crónica difícil de tratar.32.45
Anteriormente hemos demostrado que los resultados favorables del
tratamiento de la terapia combinada en comparación con la monoterapia
no son solo un efecto de la dosis.9Además, algunos de los ensayos
incluidos encontraron efectos superiores con dosis subterapéuticas de un
segundo antidepresivo en combinaciones RI + α2.32,36-38
Por lo tanto, parece probable que existan sinergismos farmacodinámicos y
clínicos. Por ejemplo, los antagonistas de los receptores adrenérgicos α2
sedantes pueden contrarrestar la inquietud, la agitación y la disfunción
sexual asociadas con los inhibidores de la recaptación de monoaminas. Es
probable que los inhibidores de la recaptación en monoterapia estimulen
los receptores α2 presinápticos al aumentar las concentraciones
intrasinápticas de serotonina y norepinefrina. Sin embargo, se supone que
las combinaciones con bloqueadores de los receptores α2 presinápticos
previenen el efecto de retroalimentación negativa sobre la
neurotransmisión inducida por la estimulación de los receptores α2.
La tolerabilidad relativa de la terapia combinada y las
modestas tasas de respuesta con la monoterapia antidepresiva
inicial también sugieren considerar la terapia combinada RI + α2
como tratamiento de primera línea, al menos en casos graves de
depresión.
En general, en nuestro análisis, los efectos del tratamiento de las
combinaciones de antidepresivos no se asociaron con la gravedad inicial.
Según estos resultados, el tratamiento combinado es eficaz
independientemente de la gravedad inicial de la enfermedad. Sin
embargo, este hallazgo debe verse como preliminar porque se basa en un
subconjunto de estudios y solo en los resultados determinados por HDRS.
Si bien anteriormente se ha demostrado que la adición de bupropión
alivia la disfunción sexual inducida por antidepresivos,14y su adición a la
monoterapia antidepresiva puede ser clínicamente sensible, nuestros
hallazgos indican que las combinaciones de bupropión en general no
están asociadas con una mejora sustancial de la eficacia antidepresiva en
comparación con la monoterapia. Este resultado es contradictorio porque
el bupropión, con sus propiedades dopaminérgicas, tiene un mecanismo
de acción que puede complementar las vías antidepresivas clásicas. Tenga
en cuenta que en las poblaciones que no responden, los resultados
resumidos para las combinaciones de bupropión siguen siendo no
concluyentes en lugar de negativos, principalmente debido a la pequeña
cantidad de estudios metodológicamente sólidos que existen hasta la
fecha: el IC abarca un efecto negativo y positivo considerable.
Limitaciones
Primero,I2los valores indicaron una heterogeneidad sustancial de los efectos. Sin
embargo, se sabe que la heterogeneidad aumenta con la acumulación.
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Investigación originalInvestigación
números lating. Se calcularon estadísticas τ adicionales, lo que
indica una dispersión de datos no desconocida en los estudios
médicos: la desviación estándar fue menor o tuvo el mismo
orden de magnitud que el tamaño del efecto. Sin embargo,
como en la mayoría de los metanálisis, los estudios incluidos no
fueron homogéneos en su diseño, por ejemplo, con diferencias
en el estado de cegamiento o en la definición de falta de
respuesta al tratamiento antidepresivo previo. Como
consecuencia, aplicamos modelos de efectos aleatorios y
demostramos que los resultados se mantuvieron sólidos
después de que se excluyera cada estudio. Además, la
dicotomización de los criterios de éxito del tratamiento en los
análisis de subgrupos, como en la remisión y la respuesta, apoyó
los resultados principales y explicó gran parte de la
heterogeneidad entre los estudios. En la misma vena,
En segundo lugar, la asimetría del gráfico en embudo (funnel plot) indicó un
posible sesgo de notificación. Sin embargo, en los estudios de tratamientos
combinados, el sesgo de notificación podría no ser tan importante como en los
ensayos con placebo de monoterapias antidepresivas porque no hay un
resultado negativo en sentido estricto y, por lo tanto, no hay desincentivo para
publicar. Sin embargo, incluso cuando se ajustó completamente por posible
sesgo de publicación, se mantuvo un efecto reducido pero aún positivo y
estadísticamente significativo (para la combinación RI + α2: SMD = 0,19; IC del 95
%, 0,01-0,36). Además, la asimetría del gráfico de embudo observada puede ser
causada por la distorsión del gráfico asociada con la transformación de una
variedad de resultados en SMD, como se ha enfatizado recientemente.60
De manera tranquilizadora, por lo tanto, los análisis de sensibilidad que utilizaron diferencias de
medias sin procesar dieron como resultado una asimetría de gráfico en embudo (funnel plot)
sustancialmente reducida (datos no mostrados).
También hay indicios considerables de que la asimetría del gráfico en
embudo puede representar una verdadera asimetría de los efectos observables.
Por ejemplo, muchos de los estudios sobre las combinaciones de bupropión eran
recientes y tenían muestras de gran tamaño, pero solo arrojaron efectos
pequeños. Los estudios de tamaño de efecto bajo y varianza pequeña pueden
distorsionar los gráficos de embudo en el cuadrante superior izquierdo. Además,
observamos asimetría en el gráfico en embudo solo entre los estudios de
depresión resistente al tratamiento y no entre los estudios que utilizaron una
combinación como tratamiento de primera línea.
En tercer lugar, la verdadera heterogeneidad entre estudios puede
deberse no solo a las diferentes poblaciones de estudio y los tratamientos
combinados, sino también a los diferentes grupos de control. Esto se
aplica particularmente a los estudios de depresión resistente al
tratamiento, donde los comparadores activos fueron la continuación, el
aumento de la dosis o el cambio de antidepresivo. Y, sin embargo,
independientemente del tipo de comparador, el tratamiento combinado se
asoció con una mayor eficacia (datos no mostrados).
Es concebible que los síndromes de discontinuación de
antidepresivos puedan haber interactuado con los resultados. Sin
embargo, se ha demostrado que cuando el cambio es entre
antidepresivos, los síndromes de discontinuación rara vez plantean
problemas clínicos.61
Conclusiones
Para la práctica clínica, los médicos deben saber que las combinaciones de inhibidores
de la recaptación (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina)
(Reimpreso)JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022 E11
 InvestigaciónInvestigación original
inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina o antidepresivo
tricíclico) con antagonistas de los autorreceptores α2 son una opción de
tratamiento potente, asociada con resultados superiores en relación con la
monoterapia. Los médicos pueden informar a los pacientes que, en
promedio, esta ventaja no se logra a costa de una menor tolerabilidad y
que hay razones para creer en una sinergia
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Aceptado para publicación:8 de diciembre de 2021.
Publicado en línea:16 de febrero de 2022.
doi:10.1001 / jamapsiquiatría.2021.4313
Contribuciones de autor:El Dr. Henssler tuvo pleno
acceso a todos los datos del estudio y toma
responsabilidad por la integridad de los datos y la
exactitud del análisis de datos.
Concepto y diseño:Henssler, Bschor, Baethge.
Adquisición, análisis o interpretación de datos:
Todos los autores.
Redacción del manuscrito:Henssler,
Alexander, Baethge.
Revisión crítica del manuscrito por contenido
intelectual importante:Todos los autores. Análisis
estadístico:Henssler, Schwarzer, Bschor, Baethge.
Apoyo administrativo, técnico o material:
Henssler, Alexander, Bschor. Supervisión:
Henssler, Bschor, Baethge.
Divulgaciones de conflictos de intereses:Fuera de
este trabajo, el Dr. Henssler recibió una beca de
investigación del Ministerio Federal Alemán de
Educación e Investigación (Bundesministerium für
Bildung und Forschung, BMBF) (beca No. 01KG1808).
El Dr. Schwarzer informó honorarios personales de
Roche Pharma como consultor estadístico externo fuera
del trabajo presentado. No se informaron otras
revelaciones.
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E12 JAMA PsiquiatríaPublicado en línea el 16 de febrero de 2022(reimpreso)
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efecto terapéutico. Si bien no encontramos una asociación entre el
resultado y la gravedad de la depresión, creemos que el tratamiento
combinado se sugiere particularmente en casos graves de depresión y
para pacientes resistentes al tratamiento estándar. La investigación debe
centrarse en la escasez de datos metodológicamente rigurosos sobre las
combinaciones de bupropión para las poblaciones que no responden.
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