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Asian Journal of Psychiatry 53 (2020) 102369

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Revista Asiática de
Psiquiatría

Un ensayo aleatorizado y controlado de blonanserina y olanzapina como

complemento de
los antipsicóticos en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y
psicosis por supersensibilidad a la dopamina: El estudio ROADS
Tomihisa Niitsu a,*, Tatsuki Hata a, b,Masahiko Nishimoto c, YutakaHosoda b, d,AtsushiKimura a,
Yasunori Oda a,MasatoshiSuzuki e, NaokoTakase e,RyotaSeki a, f,KiyoshiFujita g,
Mitsugu Endo h,TaisukeYoshida i, MasayukiInoue j,NoriakiHattori k,TadashiMurakami l,
Yukitsugu Imamura m, Kohei Ogawa n, o, Goro Fukami p, Takatoshi Sato q, Yohei Kawasaki r,
,AkihiroShiinaa, t
Tasuku Hashimoto a, s,MasatomoIshikawa a ,NobuhisaKanahara a, t,
a, d, t
Masaomi Iyo ,ElGrupo deEstudioROADS
a
Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina de la Universidad de Chiba, Chiba, Japón
b
Hospital Fujita, Sosa, Chiba, Japón
c
Hospital Soshu, Atsugi, Kanagawa, Japón
d
Psiquiatría infantil, Hospital Universitario de Chiba, Chiba, Japón
e
Mobara Mental Hospital, Mobara, Chiba, Japón
f
Hospital de Chiba, Funabashi, Chiba, Japón
g
Okehazama Hospital Fujita Kokoro Care Center, Toyoake, Aichi, Japón
h
Hospital Asai, Togane, Chiba, Japón
i
Hospital Kisatazu, Kisarazu, Chiba, Japón
j
Hospital Katsushikabashi, Tokio, Japón
k
Hospital Johmoh, Maebashi, Gunma, Japón
l
Hospital Sanmaibashi, Ota, Gunma, Japón
m
Departamento de Neuropsiquiatría, Hospital General de Asahi, Asahi, Chiba, Japón
n
Hospital de Yowa, Tokio, Japón
o
Departamento de Neuropsiquiatría, Nippon Medical School, Tokio, Japón
p
Centro Médico Psiquiátrico de Chiba, Chiba, Japón
q
Oficina del Jefe de Proyecto, Centro de Investigación Clínica, Hospital Universitario de Chiba, Chiba, Japón
r
Sección de Bioestadística, Centro de Investigación Clínica, Hospital Universitario de Chiba, Chiba, Japón
s
Hospital Sodegaura-Satsukidai, Sodegaura, Chiba, Japón
t
División de Tratamiento Médico y Rehabilitación, Centro de Salud Mental Forense, Universidad de Chiba, Chiba, Japón

A R T Í C U L OSE N F
OR M A C I Ó N A B S T R A C TO

Palabras La psicosis por supersensibilidad a la dopamina (PSD) es un factor clave que contribuye al desarrollo de la
clave: esquizofrenia resistente al tratamiento antipsicótico. Se examinó la eficacia y la seguridad de la blonanserina (BNS)
Antipsicótico y la olanzapina (OLZ) como complementos del tratamiento antipsicótico previo en pacientes con esquizofrenia y
Blonanserin PSD en un estudio multicéntrico (17 centros), aleatorizado y ciego con dos grupos paralelos (tratamientos
Ensayo
complementarios con BNS y OLZ) de 24 semanas de duración en pacientes con esquizofrenia y PSD: el estudio
clínico
ROADS. El resultado primario fue el cambio en la puntuación total de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo
Psicosis por supersensibilidad a la
dopamina Olanzapina (PANSS) desde el inicio hasta la semana 24. Los resultados secundarios fueron los cambios en las puntuaciones de
Esquizofrenia resistente al las subescalas de la PANSS, las impresiones clínicas globales y la escala de valoración de los síntomas
tratamiento extrapiramidales.
(ESRS), y cambios en las dosis de antipsicóticos. Los 61 pacientes evaluados fueron asignados a un grupo BNS (n =
26) y a un grupo OLZ (n = 29). Las puntuaciones totales de la PANSS se redujeron en ambos grupos (media ± DE:
-14,8 ± 24,0, p = 0,0042; -10,5 ± 12,9, p = 0,0003; respectivamente) sin que hubiera diferencias significativas
entre los grupos (media, -4,3, IC 95 % 15,1-6,4, p = 0,42). El grupo BNS mostró reducciones significativas desde la
semana 4; el grupo OLZ mostró reducciones significativas desde la semana 8. Las puntuaciones de la ESRS se
redujeron en el grupo de BNS y las demás se redujeron
en ambos grupos. Las tasas de monoterapia antipsicótica en el punto final fueron del 26,3 % (n = 6) para el BNS y
del 23,8 % (n

* Autor correspondiente en: Department of Psychiatry, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan.
 Dirección de correo electrónico: niitsu@chiba-u.jp (T. Niitsu).

https://doi.org/10.1016/j.ajp.2020.102369
Recibido el 7 de junio de 2020; Recibido en forma revisada el 13 de agosto de 2020; Aceptado el 23 de agosto de 2020
Disponible en línea el 31 de agosto de 2020
1876-2018/© 2020 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier B.V. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
T. Niitsu et al. Asian Journal of Psychiatry 53 (2020) 102369

= 5) para OLZ. Las dosis de antipsicóticos concomitantes se redujeron en ambos grupos con buena tolerabilidad.
Nuestros resultados sugieren que los aumentos con BNS y OLZ son opciones de tratamiento antipsicótico para los
pacientes con DSP, y el BNS puede ser favorable para la DSP en base a las respuestas relativamente rápidas al BNS
observadas aquí.

1. Introducción acción prolongada (Kanahara et al.,2018; Kimuraetal.,2014, 2016;

Kimura et al., 2013) como de la blonanserina (BNS), que tiene una larga
La esquizofrenia es una enfermedad mental crónica incapacitante vida media de eliminación del organismo bajo administración repetida
que produce síntomas positivos y negativos y deterioro cognitivo. Una (Tachibana et al., 2016). También investigamos la eficacia de la
revisión de 2005 reveló que la prevalencia de la esquizofrenia a lo largo clozapina para tratar la PSD (Nakata et al.,2017b).
de la vida era de aproximadamente el 0,7% (Saha et al., 2005). La Se ha sugerido que la olanzapina (OLZ) es útil para tratar el TRS
salud mental de la mayoría de los individuos con esquizofrenia mejora (Batail et al., 2014; Bitter et al., 2004; Samara et al., 2016; Zink, 2005).
con el tratamiento con uno o más fármacos antipsicóticos, por ejemplo, Sin embargo, se desconocen los mecanismos que subyacen a la eficacia
los antagonistas del receptor de dopamina D2 (DRD2) (Agid et al., de la OLZ para el TRS. La OLZ, que muestra una baja afinidad por los
2011). Sin embargo, aproximadamente el 30% de los pacientes con DRD2 y una alta afinidad por
esquizofrenia no responden al tratamiento con estos fármacos, y esta
condición se conoce como esquizofrenia resistente al tratamiento
(ERT) (Kane etal.,1988).
La clozapina se considera el antipsicótico más eficaz para los
pacientes con TRS (Siskind et al.,2016), pero la clozapina tiene una
amplia gama de efectos secundarios potencialmente mortales, como
problemas hematológicos, problemas cardiovasculares y trastornos
metabólicos (Fitzsimons et al., 2005), cualquiera de los cuales puede ser
un obstáculo para el uso de la clozapina (Farooqetal.,2019). Por lo
tanto, es importante desarrollar métodos alternativos, incluida la
farmacoterapia, para tratar a los pacientes con TRS.
Un tercio de los pacientes con TRS (es decir, el 10 % de todos los
pacientes con esquizofrenia) muestran resistencia al tratamiento desde
el primer episodio, mientras que dos tercios de los pacientes con TRS
(es decir, el 20 % de todos los pacientes con esquizofrenia) que
responden a los primeros medicamentos antipsicóticos dejan de
responder a
antipsicóticos a una media de 5-10 años después del primer episodio; es
decir,
muestran un TRS de inicio tardío (Lally et al., 2016; Sheitman y
Lieberman, 1998; Suzuki et al., 2015; Yamanaka et al., 2016). Una de
las sospechas patogénicas de este tipo de TRS es la psicosis de
supersensibilidad dopaminérgica (DSP) inducida por antipsicóticos
(Chouinard y Jones, 1980; Choui- nardetal,1978), que puede estar
asociada a un aumento compensatorio de los receptores D2 de la
dopamina (DRD2s) debido al sobrebloqueo de los antipsicóticos (Iyo et
al., 2013; Seeman y Seeman, 2014; Silves- tri et al., 2000; Tadokoro et
al., 2012). En estudios anteriores, planteamos la siguiente hipótesis
sobre los mecanismos y las estrategias de tratamiento para los
pacientes con DSP (Iyo et al., 2013; Nakata et al., 2017a). Brevemente,
la ocupación óptima del DRD2 por los antipsicóticos es mayor en los
pacientes con DSP, lo que lleva a la necesidad de dosis más altas de
antipsicóticos para lograr un resultado clínico. Sin embargo, como
resultado de las dosis más altas, estos pacientes pueden eliminar
mayores cantidades del antipsicótico de las que se eliminarían con una
dosis más baja, ya que la vida media de eliminación del fármaco puede
permanecer igual independientemente de la carga de dosis. Este mayor
nivel de eliminación hace que las concentraciones del fármaco fluctúen
a lo largo de los límites superior e inferior de la ventana terapéutica
óptima, especialmente en el caso de los antipsicóticos orales de dosis
altas con una vida media relativamente corta. Además, la dopamina
endógena puede unirse a un mayor número de DRD2, produciendo
efectos potenciados.
Por lo tanto, hemos defendido nuestra hipótesis de que para los
pacientes con DSP, los antipsicóticos que se administran en una forma
que producirá concentraciones sanguíneas estables dentro del rango
terapéutico óptimo pueden ser de mayor utilidad para mejorar los
síntomas graves e inestables que las formas habituales de comprimidos
(Chouinard et al., 2017; Iyo et al., 2013). Basándonos en esta hipótesis,
hemos investigado la eficacia tanto de la risperidona inyectable de

2
T. Niitsu et al.
5-HT2A, está estructuralmente relacionado con la clozapina y se
caracteriza por ser un agente de acción dirigida a múltiples receptores
(Mendonca Junior et al., 2015). La afinidad de la OLZ por los
receptores de dopamina D2/D3 es menor que la del haloperidol y la
risperidona (McCormick et al., 2010). Estas características pueden
contribuir a la eficacia de la OLZ para el tratamiento del TRS.
La blonaserina (Inoue et al., 2012), un fármaco antipsicótico
aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia en Japón, Corea y
China, actúa sobre los receptores D2/D3 de la dopamina y los
receptores 5-HT2A de la serotonina con gran afinidad. Tiene una alta
lipofilia y no es un sustrato de la glicoproteína P. La semivida de
eliminación del BNS del organismo se extiende desde 10 a 15 horas
después de una dosis única hasta aproximadamente 68 horas después
de dosis repetidas. El BNS entra rápidamente en el cerebro desde la
sangre y es apto para permanecer en el cerebro y unirse fuertemente a
los DRD2, produciendo una ocupación estable del DRD2 (Tateno et.,
2013), lo que sugiere que el BNS podría mejorar los síntomas de la
PSD (Tachibanaetal.,2016).
Los síntomas extrapiramidales son un factor clínico predictivo de
la posterior aparición de discinesia tardía (DT) (Chouinard et al.,
1988). La DT se describió por primera vez como una exacerbación
psicótica que se producía con discinesia emergente y una caída de los
niveles de prolactina en plasma tras la interrupción de los
antipsicóticos en pacientes tratados crónicamente durante estudios
controlados a doble ciego (Chouinardet al.,1978). Desde entonces, la
DT ha sido reconocida como uno de los factores clínicos clave en el
diagnóstico de la PSD (Chouinard et al.,1986, 2017).
Describimos aquí nuestro estudio de 24 semanas, multicéntrico,
aleatorizado, ciego y controlado activamente para evaluar la eficacia
del aumento con BNS u OLZ para pacientes con DSP: el Estudio de
Reemplazo con Antipsicóticos Óptimos para la Supersensibilidad a la
Dopamina (ROADS). Los resultados del estudio ROADS contribuirán al
desarrollo de nuevos métodos para prevenir y tratar la DSP y el TRS.
2. Pacientes y métodos
la Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos (PMDA)
de Japón.
En los casos en los que se produjo un acontecimiento adverso
debido a un antipsicótico, se aconsejó a los médicos que redujeran la
dosis del antipsicótico concomitante y lo sustituyeran por uno de los
≥ Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) de 78 al inicio, lo que indica un
fármacos del estudio. También se aconsejó a los médicos que redujeran
las dosis de los antipsicóticos concomitantes a la dosis efectiva más
baja, siempre que el rango de dosis reducido estuviera dentro de la
dosis equivalente de clorpromazina (CPZeq) de 100 mg/durante el
período de 2 semanas (Nishimoto et al., 2014). Se permitieron
≥ estables de uno o más fármacos antipsicóticos durante 4 semanas antes
medicamentos psiquiátricos concomitantes (anticolinérgicos,
tranquilizantes y estabilizadores del estado de ánimo), siempre que el
paciente hubiera estado recibiendo la medicación durante las 4
semanas anteriores al presente ensayo. Brevemente, se alentó a los
médicos a tratar a los pacientes de modo de lograr el máximo efecto
clínico con mínimos efectos adversos. Las evaluaciones se realizaron
en cinco
puntos de tiempo: la línea de base (es decir, en la inscripción del
paciente en el estudio)
y en las semanas 4, 8, 12 y 24.
2.2. Ética
El ensayo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)
del Hospital Universitario de Chiba (Chiba, Japón: G26033) y por la
IRB de los hospitales afiliados si procedía. Todos los pacientes dieron
su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
después de que se les explicara detalladamente el procedimiento. El
ensayo fue registrado (UMIN, Tokio, Japón: UMIN000017047).
2.3. Pacientes
3
≥
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2.1. Diseño del estudio
Este estudio se llevó a cabo en las secciones de pacientes
ambulatorios y hospitalizados de psiquiatría del Hospital Universitario
de Chiba y sus 16 hospitales psiquiátricos afiliados entre abril de 2015 y
septiembre de 2018. Los pacientes fueron reclutados entre los
pacientes ambulatorios y hospitalizados de los hospitales. Se asignaron
aleatoriamente los pacientes que firmaron el formulario de
consentimiento informado y que eran elegibles según los criterios de
inclusión/exclusión a uno de los dos grupos paralelos, BNS u OLZ
como control activo, en una proporción de 1:1. No se realizaron análisis
intermedios de eficacia y seguridad. En este estudio clínico de fase IV,
se utilizó un diseño de terapia complementaria para determinar si los
fármacos del ensayo podían mejorar los síntomas clínicos y disminuir
el uso de los antipsicóticos concomitantes existentes. Desde el punto de
vista clínico, los médicos parecen ser cautelosos a la hora de reducir o
eliminar los antipsicóticos existentes para los pacientes con TRS y/o
DSP.
Los pacientes entraron inicialmente en la fase de adición de 48
semanas, añadiendo BNS u OLZ a su régimen de medicación
antipsicótica existente. Sin embargo, el protocolo se modificó en agosto
de 2016 para reducir el número de visitas necesarias, y el periodo del
ensayo se redujo a 24 semanas. Los pacientes asignados al azar al
grupo de BNS recibieron una dosis fija inicial de 8 mg/día (d) de BNS
en un esquema de dosificación diaria, y si esta dosis era tolerada, se
titulaba hasta el máximo
dosis de 24 mg/día según el criterio del médico tratante. Del mismo
modo,
los pacientes asignados al azar al grupo OLZ de control activo
recibieron una dosis fija inicial de 5 mg/día de OLZ en un esquema de
dosificación de una vez al día, y si
Si se toleraba esta dosis, se titulaba hasta la dosis máxima de 20
mg/día según el criterio del médico tratante. Estas dosis se consideran
las dosis clínicas estándar de cada fármaco, según
Los criterios de inclusión fueron pacientes que (1) tenían entre 20 y
64 años de edad;
(2) estaban diagnosticados según los criterios del DSM-IV-TR y/o del
DSM-5 para la esquizofrenia; (3) tenían una puntuación de la Escala de
estado sintomático de al
al menos un nivel moderado (rango percentil > 50 %) de gravedad de la
esquizofrenia
(Garcíaetal.,2009; Kayetal.,1987); (4) habían estado recibiendo dosis
de la entrada en el estudio; (5) habían proporcionado un
consentimiento informado por escrito por ellos mismos y/o por su
familiar delegado; y (6) cumplían los criterios de DSP descritos a
continuación.
Los criterios de exclusión fueron los individuos que (1) tenían
contraindicaciones a los fármacos del estudio, BNS y OLZ (por ejemplo,
diabetes, coma, hipersensibilidad a los fármacos), diabetes, coma,
hipersensibilidad a los fármacos); (2) tuvieran antecedentes de
enfermedades físicas graves; (3) tuvieran una complicación activa de
una enfermedad física; (4) tuvieran un trastorno relacionado con
sustancias; (5) estuvieran embarazadas o en periodo de lactancia; (6)
habían sido tratados con alguno de los fármacos del estudio, clozapina o
terapia electroconvulsiva (TEC) en las 4 semanas anteriores al ingreso
al estudio; (7) mostraban un estado de excitación o estupor grave al
ingreso al estudio; (8) tenían alguna condición no elegible según la
evaluación de un médico; o (9) cumplían con los criterios de exclusión
de DSP descritos a continuación.
2.4. Definición de supersensibilidad a la dopamina
Definimos la presencia de DSP basándonos en los siguientes cuatro
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criterios propuestos por Chouinard (Chouinard,1991;
Chouinardetal.,2017) y utilizados en nuestros estudios anteriores Los criterios de exclusión para el DSP fueron: (1) psicosis de primer
(Kimuraetal.,2014; Tachibanaetal., 2016). Brevemente, el DSP se episodio, (2) psicosis severa continua que no responde a los
definió como cualquiera de los siguientes en pacientes con 3 meses de antipsicóticos, y (3) esquizofrenia deficitaria (Carpenteretal.,1988).
exposición acumulada a antipsicóticos: (1) psicosis de abstinencia:
recaída aguda o exacerbación de la psicosis que aparece después de 2.5. Evaluaciones clínicas
una reducción de la dosis o la interrupción de los antipsicóticos; (2)
desarrollo de tolerancia a los efectos de los antipsicóticos; (3) aparición La medida de resultado primaria fue el cambio en la puntuación
de nuevos síntomas después de una interrupción/reducción/cambio de total de la PANSS (30 ítems, escala de 1 a 7 para cada ítem)
antipsicóticos (con los episodios observados en el último año antes de (Kayetal.,1987) desde el inicio hasta el punto final del estudio (24
semanas). Las medidas de resultado secundarias
la entrada en el estudio); o (4) vulnerabilidad al estrés, es decir, una
fueron: (1) el cambio de puntuación en las puntuaciones de las
exacerbación de la psicosis por el estrés, los acontecimientos menores
subescalas de la PANSS (las escalas de psicopatología positiva,
de la vida y las frustraciones cotidianas, y sin relación con la
negativa y general), (2) el cambio de puntuación en la escala de
descontinuación/reducción/cambio de dosis de los antipsicóticos (con
Impresiones Clínicas Globales-Severidad de la Enfermedad (CGI-S),
el episodio
(3) el cambio en la cantidad total de dosis de antipsicóticos de CPZeq,
observado en los 5 años anteriores a la entrada en el estudio).
(4) la proporción de monoterapia antipsicótica y (5) la proporción de
Basándose en la información disponible en los informes médicos
abandonos del estudio. Estos resultados secundarios se midieron al
de los pacientes y en el personal del hospital, si al menos uno de los
inicio y en las semanas 4, 8, 12 y 24.
cuatro elementos enumerados anteriormente estaba presente, se
diagnosticaba que el paciente tenía un historial de PSD.
2.6. Evaluaciones de seguridad

Los síntomas extrapiramidales (EPS) de los pacientes se evaluaron

mediante la Escala de Calificación de Síntomas Extrapiramidales (ESRS;
0-257 puntos que se suman a partir de todos los factores, incluidas las
cuatro últimas secciones de la clínica
impresiones) (Chouinard y Margolese, 2005). Además de la puntuación
total de la ESRS, se estimaron las puntuaciones totales de parkinsonismo,
acatisia y discinesia. La puntuación total de parkinsonismo (16 ítems),
menos la acatisia, se basa en todos los ítems del examen de
parkinsonismo: temblor, marcha y postura, estabilidad postural,
rigidez, movimientos automáticos expresivos y bradicinesia. La
puntuación de la acatisia está separada de la puntuación del
parkinsonismo y se basa en la puntuación combinada de la acatisia
subjetiva y la acatisia objetiva. La puntuación total de la DT se basa en
la suma de los siete ítems del examen objetivo de la DT. Según las
instrucciones de Choui- nard y Margolese (2005), la presencia frente a
la ausencia
≥≥ también se estimó para el parkinsonismo como una
puntuación de 2 en dos ítems
≥ o una puntuación de 3 en un ítem, para
la acatisia como una puntuación total de 3 en dos ítems, y para la TD
como una puntuación de 3 en al menos un ítem o una puntuación de 2
en dos ítems. Se estimó el número de pacientes que presentaban un
síntoma definitivo de parkinsonismo, acatisia o discinesia. Todos los
médicos que participaron en este estudio se sometieron a varias rondas
de formación en materia de evaluación con el fin de proporcionar
evaluaciones fiables basadas en estas mediciones.
La adherencia de los pacientes a sus regímenes de medicación de
tratamiento fue supervisada tanto por los pacientes como por sus
médicos. Los pacientes calificaron su adherencia mediante una escala
analógica visual autocalificada y el
Los médicos calificaron la adherencia de sus pacientes en una prueba de
adherencia a la medicación
escala del 0% al 100% en base a sus observaciones objetivas (Garfield
et al., 2011). No se controlaron los niveles plasmáticos de los
antipsicóticos. Además, se utilizó el Inventario de Actitudes hacia los
Medicamentos (DAI-10) para evaluar las actitudes subjetivas de los
pacientes con respecto a sus medicamentos (Hogan et al., 1983). El
DAI-10 es una escala de autoinforme desarrollada para medir la
adherencia subjetiva a la medicación en la esquizofrenia.
Las puntuaciones del ESRS y del DAI-10 de los pacientes se
midieron cinco veces
durante la fase de adición (al inicio y en las semanas 4, 8, 12 y 24). Para
evaluar los efectos adversos (al inicio y en la semana 24) se utilizaron
análisis de sangre y electrocardiogramas estándar.

2.7. Aleatorización y cegamiento

Al final de la evaluación inicial de los pacientes, asignamos

aleatoriamente a los pacientes elegibles al grupo BNS u OLZ en una
4
≥
T. Niitsu et al.
proporción de 1:1, utilizando el método de minimización equilibrado en
función de la edad de los pacientes (20-39 vs. 40-64 años) y las
puntuaciones del resultado primario (PANSS 78-93 vs. 94).
Los gestores de datos independientes del Centro de Datos de
Investigación Clínica del Hospital Universitario de Chiba
otro contacto con los pacientes y ninguna información de las historias
clínicas o de los médicos de cabecera. Los calificadores ciegos se
sometieron a varias rondas de formación en materia de evaluación
para poder valorar de forma fiable estas mediciones.
2.8. Análisis estadísticos
El tamaño de la muestra de nuestro estudio se determinó en
función de la viabilidad del reclutamiento y, por tanto, se fijó en 30
pacientes por grupo. Una diferencia de 6,0 puntos entre los grupos en
el criterio de valoración principal, es decir, un cambio en el
Se consideró que la puntuación total de la PANSS correspondiente a la
clase de porcentaje en el 10 % (Kay et al., 1987) era de importancia
clínica. Los análisis de los datos se llevaron a cabo por intención de
tratar, incluyendo todos los casos de abandono. Las variables
±
continuas se expresan como la media de la desviación estándar (DE), y
las variables categóricas se expresan como números y porcentajes del
grupo.
El análisis de los datos de los resultados primarios se realizó
mediante una prueba t independiente. Los análisis de los datos de los
resultados secundarios se realizaron mediante un análisis de medidas
repetidas con modelo de efectos mixtos (Gueorguieva
yKrystal,2004). Grupo de tratamiento, tiempo y cada tiempo por grupo
se incluyeron como efectos fijos, y las puntuaciones de la escala de
referencia y la edad se incluyeron como covariables. El factor intra-
sujeto se consideró un efecto aleatorio. Una correlación de simetría
compuesta
se utilizó la estructura. Los resultados del modelo de efectos mixtos
Los resultados del análisis de medidas repetidas se expresan
± como el
error estándar (SE) medio, y las diferencias entre dos grupos se expresan
como la diferencia de medias con el intervalo de confianza del 95 % (IC
95 %). Las variables continuas se compararon, en su caso, mediante la
prueba de la t independiente, la prueba del rango con signo de Wilcoxon
y la prueba de la mediana. Las variables categóricas fueron
se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Se estableció un
valor p de 0,05 como el
umbral de significación. Todos los análisis se realizaron con SAS ver.
9.4 para Windows (SAS, Cary, NC, USA).
3. Resultados
Se evaluaron 61 pacientes y 59 fueron aleatorizados para recibir el
tratamiento complementario (Fig.1). De ellos, 52 de los 59 pacientes
5
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proporcionaron una asignación generada por ordenador. A
Un psiquiatra o profesional de la salud mental ciego, distinto del
médico de cabecera de los pacientes, evaluó el resultado primario (la
puntuación de la PANSS) y la puntuación de la CGI-S. Para garantizar el
cegamiento, los evaluadores cegados no tenían
(88,1 %) se incluyeron en las poblaciones de seguridad y eficacia. En
total, 44 de los 59 pacientes (74,5 %) completaron el estudio: 23 de los
28 pacientes (82,1 %) del grupo BNS y 21 de los 31 pacientes (67,7 %)
del grupo OLZ. La retirada del consentimiento y la falta de eficacia
fueron los motivos más frecuentes de interrupción. Por último, se
analizaron los datos de 52 pacientes (26 pacientes en cada grupo) del
conjunto de análisis completo (FAS). Se confirmó una buena
adherencia en ambos grupos: 99,2% en el grupo BNS y
98,3 % en el grupo OLZ.
Las características demográficas y clínicas basales de los pacientes
fueron similares en los grupos BNS y OLZ (Tabla1). Las dosis medias
de CPZeq de
antipsicóticos al inicio del estudio fueron ligeramente superiores,
aunque no significativamente, en el grupo OLZ en comparación con los
del grupo BNS. Tanto en el grupo BNS como en el OLZ, 14 de los 26
pacientes del grupo (53,8 %) recibieron fármacos anticolinérgicos
(biperiden o trihexifenidilo). La gravedad de la enfermedad y los
síntomas extrapiramidales eran similares en los dos grupos.
Las puntuaciones medias totales de la PANSS de los dos grupos, las
puntuaciones medias de la CGI-S y
Las puntuaciones medias totales de la ESRS fueron comparables. El
número de pacientes que tenían al inicio al menos un síntoma ESRS
definido de parkinsonismo, acatisia o discinesia fue de 13 de los 26
pacientes (50 %) en el BNS
y 16 de los 26 pacientes (61,5%) en el grupo OLZ.
3.1. Eficacia
Como se muestra en la Tabla 2, en relación con el criterio de
valoración principal del estudio, los efectos de BNS y OLZ sobre el
cambio en la puntuación total de PANSS de
de la línea de base a la semana 24 fueron ==ambos significativos (p
0,0042, y p 0,0003, respectivamente), sin que hubiera diferencias
significativas en
= los cambios entre los dos grupos (p 0,4206).
La puntuación total de la PANSS se redujo significativamente en la
semana 4 en el grupo de BNS (cambio medio—= de mínimos cuadrados [LS]
6,0, p 0,0089) y en la semana 8—=en el grupo de OLZ (media de LS 5,8, p
0,0443), sin diferencias significativas entre los grupos durante el
período de estudio (Fig. 2A). Del mismo modo, la puntuación de la
subescala positiva de la PANSS —=se redujo significativamente en la
semana 4 en el grupo—= BNS (cambio medio LS 1,7, p 0,0308) y en la
semana 12 en el grupo OLZ (media LS 3,0, p 0,0094) (Fig. 2B). La
puntuación de la subescala negativa de la PANSS se redujo
significativamente en la semana 12 en el grupo BNS (LS
T. Niitsu et al. Asian Journal of Psychiatry 53 (2020) 102369

Fig. 1. Diagrama de flujo CONSORT 2010 para el estudio

ROADS.

Tabla 1 mg, 400 mg [100-800] para OLZ). Las cantidades totales de

Datos demográficos de referencia del conjunto de análisis. antipsicóticos, incluyendo cada fármaco del ensayo, aumentaron
significativamente desde el inicio hasta
semanas 12 y 24 en el grupo OLZ == (p 0,0005, p 0,0266,
BlonanserinOlanzapine respectivamente) y desde el inicio hasta la semana 12 pero no hasta la
semana
== 24 en el grupo BNS (p 0,0066, p 0,0931, respectivamente)
Características dem ográficas: n=
(Fig.3B). En ambos grupos, la
26n = 26 Las dosis de antipsicóticos concomitantes fueron similares al inicio
Male/female14/1216/10
(mediana [rango] de 850 mg [200-2160 mg] para BNS; 1040 mg [200-
Edad, años49,5 (8,2)47,0
(6,4)
1040 mg] para
IMC, kg/m225,2 (5,7)25,1 (3,4) OLZ; p =0,2719) y disminuyó significativamente desde el inicio hasta las
Condición de fumador, semanas 12 y 24.
no/sí19/720/6
Curiosamente, la dosis media de antipsicóticos concomitantes en la
Consumo de alcohol,
no/sí24/220/6 semana 24 en el grupo BNS fue significativamente menor que en el
Características clínicas: grupo OLZ
Paciente interno/externo14/1212/14
Edad al inicio de la enfermedad, años25,1 (8,1)24,0
(mediana [rango] 350 mg [0-2160], 800 mg [0-3267], respectivamente; =
(7,5) p
Número de episodios4,0 (2,6)4,5 0,0306) (Fig. 3C). La sustitución con éxito de cada fármaco del ensayo
(3,5)
con monotributo se logró en el 26,3 % (n = 6) del grupo BNS y en el 23,8
Duración del último episodio, meses66,6 (98,5)71,2
(92,2) Comorbilidad psiquiátrica, % (n
no/sí24/223/3 = 5) del grupo OLZ. La adherencia al fármaco de los pacientes basada en la
Comorbilidad física, no/sí13/1313/13
Dosis de antipsicótico 900.2 (496.0) 1248.5 (798.5) El DAI-10 fue generalmente positivo en ambos grupos durante el estudio
equivalente a
clorpromazina, mg/día
850 [200, 2160] (media ±
DE en la semana 24: 3,1 ± 5,0 para BNS; 3,6 ± 4,8 para OLZ). Los datos
precisos sobre la
Número de †1040 [200, 3667] †
2.1 (1.1)
antipsicóticos se indican en la Tabla Suplementaria S3.
antipsicóticos1,8 (0,9)
Fármacos anticolinérgicos, no/sí12/1412/14 Extrapyramidal Symptom Rating.
Evaluaciones clínicas de referencia: Escala, FAS: conjunto de análisis completo, mos: meses, PANSS: Escala del
Puntuación total de la 100.2 (16.5) 96.3 (12.7) Síndrome Positivo y Negativo.
PANSS
CGI-S 4.8 (1.0) 4.9 (1.0)
Puntuación total del ESRS 23.2 (22.9) 23.9 (19.2)
Puntuación de 11.2 (11.4) 11.4 (9.3)
parkinsonismo Cuadro 2
Puntuación de acatisia 1.0 (1.4) 1.3 (1.3)
Cambios en el resultado primario (puntuación total de la PANSS) en el conjunto de
Puntuación de discinesia 2.5 (4.8) 3.1 (4.2)
análisis completo.
Los valores son la media (SD). † Los valores son la mediana [rango]. IMC: índice n Media 95%CI Valor
de masa corporal, CGI- S: Clinical Global Impression-Severity, ESRS: (SD) p†

6
T. Niitsu et al. Asian Journal of Psychiatry 53 (2020) 102369
Blonanserin:
Línea de base 26 100.2 3.3. Seguridad y tolerabilidad
(16.5)
Semana 24 [punto 26 85.4
final] (17.5) Se notificaron efectos adversos emergentes del tratamiento (EAT)
Cambio de 26 —14.8 —24.6, 0.00 que se produjeron durante el estudio en 9 pacientes (34,6%) de cada
línea de base a punto (24.0) —5.1 42
final grupo (Tabla3). Se produjeron EAE graves en el grupo de BNS:
Olanzapina:
== exacerbación de la psicosis (n 1) y aumento de la agresividad
Línea de base 26 96.3
(12.7) (n 1). Estos pacientes necesitaron
Semana 24 [punto 26 85.8 ingreso hospitalario y continuaron participando en el ensayo, porque
final] (16.7)
Cambio desde el inicio hasta el final 26 -10,5 (12,9) —15.7, 0.00 tales fluctuaciones de los síntomas se consideraron
≥ indistinguibles de
Diferencia del cambio entre los grupos (BNS ¡ OL 03 los síntomas de la propia PSD. Se notificaron EAE que se produjeron
—5.3
Z) en el 5% de todos los pacientes. Se observó estreñimiento, aumento de
—4.3 —15.1, 0.420
Po peso y trastornos metabólicos y nutricionales en el grupo de OLZ,
† r prueba t de Student. BNS: blonanserina; OLZ: olanzapina, PANSS: Escala
de Síndrome Positivo y Negativo. mientras que el insomnio se observó en
el grupo BNS. Se produjeron EPS y acatisia en ambos grupos.
La puntuación total de la ESRS tendió a disminuir desde el inicio
cambio medio—= 2,2, p 0,0230) y en la semana 24 en el grupo OLZ hasta la semana = 24 en ambos grupos (p 0,0634) (Tabla 4). La
(media—= LS 2,2, p 0,0481) (Fig. 2C). La puntuación de la subescala de puntuación total de la ESRS se redujo significativamente —= en la semana
psicopatología general de la PANSS se redujo significativamente en la 12 en el grupo de BNS (media de LS 5,4, p 0,0152), pero no se redujo
semana 4 en —= el grupo BNS (cambio medio LS 3,3, p 0,0251) y en la significativamente en ningún momento en el grupo de OLZ, y no hubo
semana —=24 en el grupo OLZ (media LS 5,8, p 0,0120). La puntuación diferencias significativas entre los grupos durante el
de la CGI-S se redujo significativamente en—= la semana 4 en el grupo período de estudio (Fig.2D). Las puntuaciones de los pacientes en la ESRS I
BNS (cambio medio LS 0,3, p 0,0362) —=y en la semana 12 en el grupo (EPS o fármaco-
OLZ (media LS 0,4, p 0,0338). En general, las puntuaciones de los El trastorno de movimiento inducido), la ESRS II (Parkinsonismo y
criterios de valoración secundarios en el grupo de BNS se redujeron acatisia), y la ESRS VI (la CGI-S de Parkinsonismo) mostraron
significativamente en los puntos temporales más tempranos (es decir, disminuciones significativas como efectos temporales fijos, sugiriendo
en las visitas de los pacientes) en comparación con los del grupo de que estos síntomas mejoraron en ambos grupos después del ensayo
OLZ, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos durante (Suppl. Tabla S4).
el periodo de estudio. En cuanto a la DT, los síntomas definitivos de DT al inicio del
ensayo mejoraron en 4 de los 13 pacientes del grupo BNS (30,8%) y en
1 de los 13 pacientes (7,7%) del grupo OLZ. Por el contrario, los
3.2. Tratamiento antipsicótico síntomas definitivos de TD volvieron a aparecer después del ensayo en
1 de los 13 pacientes del grupo BNS (7,7 %) y en 1 de los 10 pacientes
Como se ilustra en la Fig. 3A, las dosis de CPZeq de los fármacos del grupo OLZ (10,0 %).
del ensayo se incrementaron de forma similar durante el estudio (dosis
finales en la semana 24: media ± SD 452 ± 164 mg, mediana [rango] Los cambios medios en las variables metabólicas desde el inicio
hasta la semana 24 se resumen en la Tabla5. No hubo cambios
500 mg [200-600] para BNS; 487 ± 251
significativos en el peso desde la línea de base
se observó en ninguno de los dos grupos (Fig.2E). Sin embargo, los
niveles de
El colesterol total y los triglicéridos aumentaron en ambos grupos. El
nivel de glucosa, la HbA1c y el IMC disminuyeron ligeramente en el grupo
BNS, pero aumentaron en el grupo OLZ. La hiperprolactinemia, uno de
los criterios diagnósticos menores de la PSD, se detectó al inicio y en las
evaluaciones de la semana 24 en ambos grupos (Tabla 5). No hubo
cambios medios significativos desde el inicio en los demás parámetros
de laboratorio, signos vitales o parámetros del ECG, ni en el grupo BNS
ni en el OLZ.

4. Debate

Nuestros análisis revelaron que el tratamiento complementario con

BNS u OLZ con reducciones de las dosis de antipsicóticos
concomitantes redujo significativamente las puntuaciones de PANSS y
CGI-S de los pacientes con esquizofrenia desde el inicio hasta la semana
24. La eficacia de la blonanserina, reflejada en las puntuaciones de la
PANSS y la CGI-S, se produjo significativamente antes en comparación
con la de la olanzapina.
La PSD inducida por antipsicóticos se describió por primera vez
como la aparición de síntomas psicóticos con TD tras la interrupción del
fármaco (Chouinard

7
Fig. 2. Cambio medio por mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 24 para las medidas de eficacia: (A) Puntuación total de la PANSS, (B) Subescala positiva,
(C) Subescala negativa, (D) Puntuación total de la ESRS y (E) Cambio de peso. Los cambios significativos con respecto al inicio se muestran como *p < 0,05, **p < 0,01
y ***p < 0,001 mediante un análisis de medidas repetidas de modelo mixto (FAS). Barra de error = error estándar (SE). No se encontraron diferencias significativas
entre los tratamientos en ningún punto temporal en ninguna medida de eficacia.
anomalías fisiológicas. Por lo tanto, la BNS puede ser más favorable que
et al., 1978). Esto significa que una ocupación demasiado baja de los DRD2 la OLZ para el tratamiento de la DSP.
regulados al alza puede inducir psicosis y DT. Por el contrario, una En 2016, aproximadamente el 25 % de los pacientes con
ocupación demasiado alta de D2 puede inducir la regulación al alza de esquizofrenia en Japón
los DRD2 y síntomas extrapiramidales como el parkinsonismo y la
acatisia (Chouinard et al., 2017; Iyo et al., 2013). En el presente
estudio, las terapias complementarias de BNS y OLZ mejoraron los
síntomas psicóticos, pero solo la de BNS mejoró significativamente el
EPS en la semana 12. Además, la terapia de adición de BNS mejoró la
TD en 4 de 13 pacientes (30,8 %) en comparación con 1 paciente (7,7
%) para la olanzapina de adición. Los presentes resultados de la ESRS
sugieren que el aumento con BNS u OLZ es eficaz y bien tolerado para
los pacientes con esquizofrenia con DSP. Sin embargo, el BNS mostró
una eficacia emergente temprana y permitió una reducción de los
fármacos antipsicóticos concomitantes y de los EPS. Se informó de que
el BNS era muy tolerable en términos de aumento de peso, diabetes
mellitus y anomalías lipídicas (Deeks y Keating, 2010), mientras que se
sabe que la OLZ presenta un alto riesgo de estos efectos adversos
fisiológicos (McIntyre et al., 2001). Los pacientes con DSP suelen ser
tratados con polifarmacia, lo que aumenta los riesgos de estas
recibieron altas dosis de fármacos antipsicóticos; esta tasa es la más alta
entre los países asiáticos (Park et al., 2018). Además, la tasa de
polifarmacia con fármacos antipsicóticos en pacientes con
esquizofrenia es mayor en Japón (Qiu et al., 2018). La clozapina se
lanzó en 2009 en Japón, mientras que en EE. UU. se lanzó en 1990.
En 2014, el uso de clozapina
era de 0,6/100.000 personas en Japón, pero de 14-189/100.000 personas
en otros
países (Bachmann et al., 2017), aunque se ha informado de que la
clozapina con muy baja afinidad por los DRD2 es eficaz para tratar la
DSP (Nakataetal.,2017b). Estas pueden ser las razones de la alta tasa
de DSP en la esquizofrenia resistente al tratamiento en Japón, de
aproximadamente el 70 % (Suzuki et al., 2015), mientras que la tasa
es de aproximadamente el 50 % en otros países (Chouinard y
Chouinard, 2008). Nuestros hallazgos actuales pueden contribuir al
tratamiento de los pacientes con DSP que requieren una alteración de
la clozapina.
Una ocupación D2 estable de los antipsicóticos dentro de los
niveles óptimos podría contribuir a la mejora de la psicosis, la DT y el
EPS en pacientes con DSP. En el estado de DSP, el rango óptimo de la
ocupación D2 de los antipsicóticos puede aumentar con la regulación
al alza de los DRD2 (Iyoetal., 2013), lo que hace más difícil mantener
el correspondiente nivel óptimo de
 Fig. 3. Las dosis de clorpromazina
equivalente (CPZeq) para los
antipsicóticos (AP). A: Los fármacos de
prueba. B: Cantidad total de
antipsicóticos incluyendo los fármacos
del ensayo. C: Antipsicóticos
concomitantes. Cambios significativos de
las dosis de CPZeq desde el inicio en los
paneles (B) y (C)
se muestran como *p < 0,05, **p < 0,01, y
***p < 0,001 por Wilcoxon signed-rank
prueba. Las dosis de CPZeq de los
antipsicóticos concomitantes en la
semana 24 en el BNS
grupo (mediana 350 mg, rango 0-2160
mg) fueron significativamente más bajos
que los del grupo OLZ (mediana de 800
mg, rango de 0 a 3267 mg); p = 0,0306
mediante la prueba de la mediana.

Cuadro 3 Cuadro 5
Eventos adversos emergentes del tratamiento (población de seguridad, FAS). Cambios medios desde el inicio hasta la semana 24 en las variables metabólicas y
los niveles de prolactina (población de seguridad, FAS).

BlonanserinOlanzapine BlonanserinOlanzapine
n= 26n = 26 n = 26 n = 26
Incidencia de los EAE, n (%): Cambios medios en las variables metabólicas
:nn
Al menos un TEAE9 (34,6)9
(34,6)
TEAE2 grave (7,7)0 (0)
Interrupción por TEAE0 (0)1
Colesterol total, mg/dL2313 ,4 (33,3)251,6
(3,8)
(21,0)
EAE que ocurren en ≥5% de todos los pacientes, n (%):
Triglicéridos, mg/dL2332 ,2 (93,7)2552,0
Estreñimiento0 (0)2 (157,1)
(7,7) Glucosa, mg/dL21-2 ,3
(13,9)206,1 (39,6)
Aumento de peso0 (0)2
HbA1c, % 16—0 .08 (0.21) 200.37 (1.67)
(7,7)
IMC, kg/m2 22—0 .05 (1.47)210.32
Trastorno metabólico y Prolactina,
nutricional0 (0)2 ng/mL: (1.49)
(7,7)
Insomnio2 (7,7)0
(0)
Síntoma extrapiramidal1 (3,8)1 (3,8)
Línea de base2130,3 (19,7)2245 ,4
Acatisia2 (7,7)1 (3,8) (62,9)
Semana 241833,1 (23,0)2045,3
IMC: índice de masa corporal, FAS: conjunto de análisis completo, TEAE: evento (60,8)
adverso emergente del tratamiento.
Los valores son la media (SD).

Tabla 4 después de dosis repetidas y la olanzapina después de la primera dosis

Cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en la puntuación total de la tienen vidas medias de eliminación relativamente más largas, lo que
ESRS, análisis de medidas repetidas de modelo mixto (población de seguridad, puede contribuir a la ocupación estable de D2 de los antipsicóticos con
FAS).
el tiempo y dentro de la opacidad óptima. Estas características podrían
haber contribuido a la eficacia de BNS y OLZ para la psicosis por
BlonanserinaOlanzapinaEfectos fijos p-valores supersensibilidad a la dopamina y a la reducción
de EPS que observamos en este estudio.
n= 26n =
Sin embargo, el BNS tras dosis repetidas puede durar
Puntuación total 26GrupoVisitaG*V
de la ESRS: aproximadamente el doble que la OLZ, y su afinidad por los DRD2 es
mucho mayor que la de la OLZ.

0.36640.06340.2250
Semana 4-1 ,2 (1,4 )-0,1 (1,4) Semana 8-3 ,1 (1,8 )-1,5 (1,8)
 Semana 12-5 ,2 (2,1 )-1,0 (2,1) En consecuencia, los niveles plasmáticos y la ocupación del DRD2
Semana 24-5 ,7 (3,3 )-2,4 (3,1) podrían fluir menos cuando se utiliza repetidamente el BNS en
Los valores son la estimación (SE). Las puntuaciones de las subescalas de la comparación con la OLZ, lo que podría contribuir a la eficacia
ESRS se indican en el Suppl. Tabla S4. emergente temprana del BNS para la psicosis de hipersensibilidad
BNS: blonanserina, ESRS: Escala de Calificación de Síntomas Extrapiramidales, dopaminérgica.
FAS, conjunto de análisis completo, OLZ: olanzapina.

niveles plasmáticos de antipsicóticos. Esto se debe a que es necesario
un nivel de fármaco plasmático más alto para lograr una mayor
ocupación, y la cantidad de eliminación por unidad de tiempo es mayor
cuando el nivel de fármaco aumenta, ya que el fármaco se elimina en
función de su vida media de eliminación. Por lo tanto, la ocupación del
receptor puede fluctuar, con una ocupación demasiado baja que puede
ser insuficiente para mejorar la psicosis y la DT y una ocupación
demasiado alta que puede inducir EPS (Iyoetal.,2013). Blonanserina
4.1. Limitaciones del estudio
Es necesario realizar más investigaciones con un mayor número de
pacientes con esquizofrenia y estudios controlados a doble ciego para
comprobar nuestros hallazgos actuales. La eficacia del BNS y de la OLZ
debe evaluarse durante un periodo de tiempo mucho más largo que el
utilizado en este estudio (24 semanas), y deben examinarse los efectos
preventivos de estos fármacos contra el desarrollo posterior de la DSP,
aunque en este caso observamos que la eficacia del BNS continuó
desde la semana 4 hasta la 24 a pesar de la reducción de los fármacos
concomitantes. Además, no podemos descartar que el estudio

La participación provocó una mejora en la adherencia al tratamiento
de nuestros pacientes. Por último, no se midieron los niveles
plasmáticos de los fármacos y se excluyeron los pacientes con diabetes
y consumo de sustancias comórbidas.
5. Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que el aumento con BNS u OLZ es
una opción de tratamiento antipsicótico adecuada para los pacientes
con DSP, ya que nuestros pacientes mostraron una mejora de los
síntomas clínicos y del EPS y una reducción de las dosis de
antipsicóticos concomitantes. La blonanserina puede ser más favorable
para el tratamiento de la PSD, a la luz de las respuestas relativamente
rápidas que indujo en nuestros pacientes.
Papel de la fuente de financiación
Este estudio se llevó a cabo en el marco de un acuerdo de
investigación financiado por el mundo académico entre el Hospital
Universitario de Chiba y Sumitomo Dainippon Pharma Co. Ltd. (Osaka,
Japón). En virtud de dicho acuerdo, la entidad financiadora tenía derecho
a proporcionar la información sobre el BNS y a recoger la información
sobre los EAE graves debidos al fármaco del estudio, pero no tuvo
ningún papel en la concepción, el diseño, el análisis o la redacción del
estudio.
Universidad de Chiba han recibido becas de investigación de Sumitomo
Dainippon Pharma Co. y Meiji Seika Pharma Co. Los demás autores
declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Agradecemos a los pacientes y a sus cuidadores y a todo el personal
de cada centro de estudio y del Centro de Investigación Clínica del Hospital
Universitario de Chiba por su ayuda.
Apéndice A. Datos complementarios
El material suplementario relacionado con este artículo puede
encontrarse, en la versión online, en
doi:https://doi.org/10.1016/j.ajp.2020.102369.
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Kalverdijk,L.J.,Kawakami,K.,Kieler,H.,Kinoshita,T.,López,S.C.,Machado-

Colaboradores

Concepción y diseño del estudio: TN, YK, NK y MIyo. Obtención y

análisis de los datos: todos los autores. Redacción del manuscrito y de
las figuras: TN, YK y MIyo. Todos los autores contribuyeron al
manuscrito final y lo aprobaron.

Declaración de intereses competitivos

El Dr. Niitsu ha recibido una beca de investigación u honorarios

como ponente de Sumitomo Dainippon Pharma Co. y Meiji Seika
Pharma Co. El Dr. Iyo ha recibido una beca de investigación u
honorarios como ponente de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Eli
Lilly Japan, Meiji Seika Pharma Co. y Nissin Pharmaceutical Co. El Dr.
Nishimoto ha recibido honorarios como ponente de Sumitomo
Dainippon Pharma Co. y Meiji Seika Pharma Co. Ltd. El Dr. Yoshida ha
recibido honorarios como ponente de Sumitomo Dainippon Pharma Co. y
Eli Lilly Japan. El Dr. Murakami ha recibido honorarios como ponente de
Sumitomo Dainippon Pharma Co. y Eli Lilly Japan, y Meiji Seika
Pharma Co. El Dr. Hattori y el Dr. Kanahara han recibido honorarios
como ponentes de Sumitomo Dainippon Pharma Co. Los autores del
Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la

Alba,J.E.,Machado-Duque,M.E.,Mahesri,M., Nishtala, P.S., Piovani, D.,
Reutfors,J.,Saastamoinen,L.K.,Sato,I.,Schuiling-VeningaC.C.MShyu,Y.C.,
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