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Del Centro de Investigación Psicodélica,
Departamento de Ciencias del Cerebro,
Facultad de Medicina, Imperial College
London, Londres. Dirija las solicitudes de
reimpresión al Dr. Carhart-Harris en
Imperial College London, Burlington
Danes Bldg., 160 Du Cane Rd., London
W12 0NN, United Kingdom, o en r.carhart-
harris@imperial.ac.uk .
La Dra. Carhart-Harris, la Sra. Giribaldi y el Dr.
Watts contribuyeron igualmente a este artículo.
N Engl J Med 2021;384:1402-11.
DOI: 10.1056/NEJMoa2032994
Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts.
1402
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Elnew engl and journaldemedicamento
Artículo original
Ensayo de psilocibina versus escitalopram
para la depresión
Robin Carhart-Harris, Ph.D., Bruna Giribaldi, B.Sc., Rosalind Watts, D.Clin.Psy.,
Michelle Baker-Jones, BA, Ashleigh Murphy-Beiner, M.Sc., Roberta
Murphy, MD, Jonny Martell, MD, Allan Blemings, M.Sc.,
David Erritzoe, MD, y David J. Nutt, MD
ABSTRACTO
FONDO
La psilocibina puede tener propiedades antidepresivas, pero faltan comparaciones directas
entre la psilocibina y los tratamientos establecidos para la depresión.
MÉTODOS
En un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado en el que participaron
pacientes con un trastorno depresivo mayor de moderado a grave de larga duración,
comparamos la psilocibina con el escitalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación
de serotonina, durante un período de 6 semanas. Los pacientes fueron asignados en una
proporción de 1:1 para recibir dos dosis separadas de 25 mg de psilocibina con 3
semanas de diferencia más 6 semanas de placebo diario (grupo de psilocibina) o dos
dosis separadas de 1 mg de psilocibina con 3 semanas de diferencia más 6 semanas de
tratamiento oral diario. escitalopram (grupo escitalopram); todos los pacientes recibieron
apoyo psicológico. El resultado primario fue el cambio desde el inicio en la puntuación en
el Inventario rápido de sintomatología depresiva de 16 elementos: autoinforme (QIDS-
SR-16; las puntuaciones varían de 0 a 27, y las puntuaciones más altas indican una mayor
depresión) en la semana 6. Hubo 16 resultados secundarios,
RESULTADOS
Se incluyeron un total de 59 pacientes; 30 fueron asignados al grupo de psilocibina y 29 al grupo de
escitalopram. Las puntuaciones medias en el QIDS-SR-16 al inicio del estudio fueron 14,5 en el grupo
de psilocibina y 16,4 en el grupo de escitalopram. Los cambios medios (±SE) en las puntuaciones desde
el inicio hasta la semana 6 fueron −8,0±1,0 puntos en el grupo de psilocibina y −6,0±1,0 en el grupo de
escitalopram, para una diferencia entre grupos de 2,0 puntos (intervalo de confianza del 95 % [ IC],
-5,0 a 0,9) (P = 0,17). Se produjo una respuesta QIDS-SR-16 en el 70 % de los pacientes del grupo de
psilocibina y en el 48 % de los del grupo de escitalopram, con una diferencia entre grupos de 22
puntos porcentuales (IC del 95 %, -3 a 48); La remisión de QIDS-SR-16 ocurrió en el 57 % y el 28 %,
respectivamente, para una diferencia entre grupos de 28 puntos porcentuales (IC del 95 %, 2 a 54).
Otros resultados secundarios generalmente favorecieron a la psilocibina sobre el escitalopram, pero
los análisis no se corrigieron para comparaciones múltiples. La incidencia de eventos adversos fue
similar en los grupos de ensayo.
CONCLUSIONES
Sobre la base del cambio en las puntuaciones de depresión en el QIDS-SR-16 en la semana 6, este
ensayo no mostró una diferencia significativa en los efectos antidepresivos entre la psilocibina y el
escitalopram en un grupo seleccionado de pacientes. Los resultados secundarios generalmente
favorecieron a la psilocibina sobre el escitalopram, pero los análisis de estos resultados carecieron de
corrección para comparaciones múltiples. Se requieren ensayos más grandes y prolongados para
comparar la psilocibina con los antidepresivos establecidos. (Financiado por Alexander Mosley
Charitable Trust y el Centro de Investigación Psicodélica del Imperial College de Londres; número de
ClinicalTrials.gov, NCT03429075).
n engl j med 384;15 nejm.org15 de abril de 2021
El diario Nueva Inglaterra de medicina
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 Psilocibina versus escitalopram para la depresión
un trastorno depresivo mayor afecta
METRO
aproximadamente el 10% de la población general en
el Reino Unido, perjudica la vida de los pacientes y
es costoso para la sociedad.1Los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina son tratamientos de primera línea
para el trastorno depresivo mayor; sin embargo, estos
medicamentos tardan varias semanas en hacer efecto y, en
algunos pacientes, no inducen una respuesta.2El escitalopram,
un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, es
representativo de los antidepresivos utilizados actualmente en
términos de seguridad y eficacia.2,3
El compuesto psicodélico psilocibina es el éster
fosforilado de su metabolito, la psilocina (4-OH-N,N-
dimetiltriptamina). La psilocibina y la psilocina se
encuentran naturalmente en el género de hongos
psicoactivos psilocybe. Al igual que con otras sustancias
psicodélicas tradicionales,4,5Los principales efectos de la
psilocina ocurren a través del agonismo del receptor de
serotonina 5-hidroxitriptamina 2A
tipo 2A (5-HT), que es
parte de una vía implicada en la depresión.4-6La
psilocibina se mostró prometedora como complemento
de la psicoterapia para los trastornos del estado de
ánimo y la adicción a mediados del siglo XX.7,8
Un ensayo de etiqueta abierta9y cuatro ensayos clínicos
aleatorizados y controlados10-13de psilocibina para la
depresión y la ansiedad se han llevado a cabo.5,9-13
Se observaron reducciones en los síntomas depresivos
después de la administración de una o dos dosis de
psilocibina en ensayos en varias poblaciones de
pacientes,9-14incluido un pequeño ensayo abierto en el
que participaron pacientes con depresión resistente al
tratamiento,9,14cuyos resultados informaron el ensayo
actual. Realizamos un ensayo controlado aleatorizado,
doble ciego, de fase 2 en el que participaron pacientes
con trastorno depresivo mayor de moderado a grave de
larga duración para comparar la psilocibina con el
escitalopram durante un período de 6 semanas.
Métodos
Supervisión de prueba
Los investigadores obtuvieron una licencia de fármaco de la
Lista 1 del Ministerio del Interior del Reino Unido, y el
ensayo fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación
de Brent, la Agencia Reguladora de Medicamentos y
Productos Sanitarios del Reino Unido, la Autoridad de
Investigación Sanitaria, el Imperial College London Joint
Research Compliance and Oficinas de Regulación General de
Protección de Datos, y la evaluación de riesgos y la junta de
revisión de gestión de ensayos en el sitio del ensayo (el
Instituto Nacional de Investigación en Salud [NIHR] Imperial
Clinical Research Facility [CRF]). La psilocibina fue
proporcionada por COMPASS
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Pathways, y escitalopram y placebo fueron
proporcionados por la Unidad de Fabricación de
Farmacias en Guy's and St. Thomas's Hospital.
Este fue un ensayo iniciado por un
investigador y patrocinado por una universidad.
Todos los medicamentos investigados fueron
almacenados y dispensados por Invicro. Las
visitas de prueba se realizaron en el NIHR CRF
desde enero de 2019 hasta marzo de 2020. El
primer autor diseñó el ensayo y escribió el primer
borrador del manuscrito con la ayuda del
segundo autor. Los autores segundo a séptimo
realizaron el ensayo y recopilaron los datos, y el
octavo autor analizó los datos. La supervisión
clínica del ensayo estuvo a cargo del tercer,
penúltimo y último autor, y el último autor
supervisó el ensayo general. Los autores
garantizan la exactitud e integridad de los datos y
la fidelidad del ensayo al protocolo (disponible
con el texto completo de este artículo en
NEJM.org). No hubo participación de la industria
en la recopilación o el análisis de los datos,
Pacientes
Se reclutaron hombres y mujeres de entre 18 y 80 años
de edad de manera formal a través de redes de ensayos,
de manera informal a través de las redes sociales y de
otras fuentes, que dirigían a los pacientes a un sitio web
de reclutamiento. Los principales criterios de exclusión
fueron antecedentes familiares inmediatos o personales
de psicosis, condiciones de salud médicamente
significativas que hacen que una persona no sea apta
para participar en el ensayo (según la evaluación de un
médico), antecedentes de intentos de suicidio graves,
una prueba de embarazo positiva, contraindicaciones
para tomar inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina o someterse a una resonancia magnética
nuclear (RMN), uso previo de escitalopram (aunque se
permitió el uso previo de psilocibina), o presencia
sospechada o conocida de una afección psiquiátrica
preexistente (p. ej., trastorno límite de la personalidad)
que podría poner en peligro la relación entre el paciente
y sus dos cuidadores de salud mental dentro del ensayo.
En el protocolo se proporcionan detalles adicionales
sobre los criterios de exclusión del ensayo.
La información sobre el ensayo, incluidos los
criterios de inclusión y exclusión, estuvo disponible en
línea en el sitio web del Centro de Investigación
Psicodélica (www.imperial.ac.uk/psychedelic-research
- center), el sitio web ClinicalTrials.gov, la plataforma de
contratación de investigadores de salud mental MQ
(www . mqmentalhealth.org/home/) y el ISRCTN
1403
 Elnew engl and journaldemedicamento

Sitio web del registro. Los voluntarios iniciaron el contactoresonancia magnética funcional, completó una
enviando un correo electrónico al coordinador de batería de tareas de procesamiento cognitivo y
reclutamiento después de enterarse del juicio. La mayoría afectivo (datos aún no analizados) y asistió a
de los pacientes reclutados se remitieron a sí mismos. A los una sesión terapéutica preparatoria. En la
candidatos se les envió una hoja de información para el visita 2, que ocurrió 1 día después de la visita 1,
paciente y se les invitó a una selección telefónica. Las los pacientes del grupo de psilocibina
valoraciones con la Escala de Depresión de Hamilton de 17 recibieron 25 mg de psilocibina, y los del grupo
ítems (HAM-D-17) se realizaron mediante videollamada; Se de escitalopram recibieron 1 mg de psilocibina,
requirió una puntuación de al menos 17 (que indica un que se supuso que tenía una actividad
trastorno depresivo mayor de moderado a grave) en una insignificante (día de dosificación 1). Para
escala que va de 0 a 52, donde las puntuaciones más altas estandarizar las expectativas, se informó a
indican una mayor depresión para la inscripción en el todos los pacientes que recibirían psilocibina,
ensayo. La confirmación de un diagnóstico de depresión y la pero no se les reveló la dosis. Los
historia clínica se obtuvieron del médico general del medicamentos y los placebos estaban
paciente. Luego, los pacientes elegibles se sometieron a preempaquetados con etiquetas no
evaluaciones de salud física y mental en persona con un divulgativas, y todos los investigadores y el
psiquiatra del ensayo, a la que siguió su primera sesión de personal que administraba los medicamentos
apoyo psicológico (ver protocolo). Los pacientes desconocían las asignaciones de los grupos de
descontinuaron cualquier uso de un medicamento prueba. Los días de dosificación de cada
psiquiátrico antes de comenzar el ensayo, y la paciente fueron supervisados por los dos
descontinuación total ocurrió al menos 2 semanas antes de profesionales de salud mental que habían sido
comenzar un medicamento de prueba; cualquier uso de asignados al paciente.15(En la Sección S2.8 se
psicoterapia se detuvo al menos 3 semanas antes de proporcionan detalles adicionales sobre el
comenzar un medicamento de prueba. apoyo psicológico). Un psiquiatra del ensayo
Después de la selección telefónica, cada paciente fue evaluó la elegibilidad para el alta cuando el
asignado a dos profesionales de salud mental estado funcional de un paciente había
supervisores. El papel de estos profesionales de la salud regresado al nivel inicial.
mental era construir una alianza terapéutica con el Antes de que los pacientes abandonaran el CRF
paciente antes, durante y después de cada día de después de la visita 2, recibieron un frasco de cápsulas
dosificación. (Se proporcionan detalles adicionales en la con tapón de rosca y se les indicó que tomaran una
Sección S2.8 del Apéndice complementario, disponible cápsula cada mañana hasta el próximo día programado
en NEJM.org). Uno de los dos era psicólogo clínico, de dosificación de psilocibina. Las cápsulas contenían
psicoterapeuta o psiquiatra, y el otro podría ser un celulosa microcristalina (placebo), que se administró a
médico o aprendiz de grado equivalente. Los los pacientes que recibieron la dosis de 25 mg de
profesionales de la salud mental estuvieron presentes psilocibina el día 1 de dosificación, o 10 mg de
en todas las visitas del ensayo. Las evaluaciones de escitalopram, que se administró a los pacientes que
referencia se completaron de 7 a 10 días antes de la recibieron la dosis de 1- mg de dosis de psilocibina en el
visita de prueba 1. día 1 de dosificación. La visita 3 ocurrió 1 día después
del día 1 de dosificación e incluyó un informe
Diseño de prueba psicológico. Una semana más tarde se realizó un
La aleatorización (realizada con el uso de un generador de informe adicional por teléfono o videollamada.
números aleatorios) fue implementada por miembros del En la visita 4, que ocurrió 3 semanas después de la
personal que no formaban parte del equipo de dosificación del día 1, los pacientes recibieron su segunda
investigación. (Los detalles sobre el proceso de dosis de psilocibina o placebo (dosificación del día 2) y en la
aleatorización se proporcionan en la Sección S2.6). Todos los visita 5 (al día siguiente), una sesión de integración
pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y, psicológica que incluía una escucha atenta y abierta. se
después de la selección, debían asistir a seis visitas durante celebró. Después del día 2 de dosificación, se pidió a los
un período de prueba de 6 semanas. Los procedimientos pacientes que tomaran dos cápsulas cada mañana (ya sea
para la ingestión de agentes psicoterapéuticos y cápsulas de placebo en el grupo de psilocibina o una dosis aumentada
placebo del mismo tamaño y color fueron consistentes entre de 20 mg de escitalopram en el grupo de escitalopram)
los grupos del ensayo. durante las próximas 3 semanas.
En la visita 1 (basal), todos los pacientes se sometieron a Tres semanas después de la visita 5, los pacientes regresaron

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 Psilocibina versus escitalopram para la depresión
para su visita de prueba final (visita 6) para la evaluación
del resultado primario. La estructura de esta visita fue
similar a la de la visita 1 e involucró la realización de
resonancia magnética funcional (6 semanas después de
la primera), tareas de procesamiento cognitivo y
afectivo, evaluaciones finales calificadas por el médico y
un informe psicológico. Después de estas evaluaciones,
se informó al paciente y al personal del ensayo sobre la
asignación del grupo de ensayo, y un psiquiatra del
ensayo discutió las opciones de tratamiento futuras. En
el grupo de escitalopram, la suspensión del fármaco del
ensayo estuvo a cargo de los pacientes y sus médicos
generales. Después de la semana 6, los investigadores
siguieron a los pacientes durante 6 meses, pero estos
datos aún no se han recopilado por completo. El diseño
del ensayo inicial incluía un grupo de placebo que iba a
recibir 1 mg de psilocibina y placebo, pero este grupo no
se incluyó en el protocolo final porque se determinó que
un ensayo que involucrara a tres grupos sería
demasiado complejo y costoso de realizar y potenciar
adecuadamente, dados los recursos disponibles en ese
momento. No se analizaron los datos obtenidos de un
grupo de imágenes en el ensayo, en el que se utilizó
resonancia magnética funcional para predecir las
respuestas a los fármacos del ensayo.
Resultados
El resultado clínico primario fue el cambio
desde el inicio en la puntuación en el
Inventario rápido de sintomatología depresiva
de 16 elementos: autoinforme (QIDS-SR-16; las
puntuaciones varían de 0 a 27, y las
puntuaciones más altas indican una mayor
depresión) a las 6 semanas. . Los resultados
secundarios incluyeron la respuesta a las 6
semanas según QIDS-SR-16 (definida como
una disminución en la puntuación de ≥50 %
desde el inicio); remisión a las 6 semanas
según el QIDS-SR-16 (definida como una
puntuación de 0 a 5); cambio en la puntuación
en el QIDS-SR de 14 ítems (QIDS-SR-14) desde
el día anterior al día posterior a la dosificación,
día 1; y los cambios desde el inicio hasta la
semana 6 en las puntuaciones del Inventario
de Depresión de Beck 1A (BDI-1A), la Escala de
Calificación de Depresión de Hamilton de 17
ítems (HAM-D-17) y la Escala de Calificación de
Depresión de Montgomery y Asberg (MADRS) .
dieciséisla Escala de Trabajo y Ajuste Social
(WSAS), la Escala de Placer de Anhedonia de
Snaith Hamilton (SHAPS), la Escala de Warwick-
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Escala de Bienestar Mental de Edimburgo (WEMWBS), y la
Escala de Atributos de Ideación Suicida (SIDAS), así como las
puntuaciones a las 6 semanas en el Cuestionario de
Disfunción Sexual Relacionada con Psicotrópicos (PRSexDQ),
la Escala de Intensidad Emocional de Laukes (LEIS),17y el
Inventario de Avance Emocional,18que evaluó las
experiencias subjetivas agudas después de cada día de
dosificación (Fig. S4 y Tabla S5). Se utilizó una escala
calificada por el paciente construida por un investigador (la
Escala de cambios posteriores al tratamiento [PTCS]) como
medida de resultado de seguridad para evaluar los efectos
secundarios posteriores al tratamiento y otros fenómenos
que el trabajo previo ha asociado con compuestos
psicodélicos o inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina. (Sección S2.11 y Tabla S2). En el protocolo se
proporcionan detalles adicionales de estos resultados.
Eventos adversos
Los eventos adversos se registraron en cada visita y llamada
telefónica desde el día 1 de dosificación hasta la semana 6.
Los eventos adversos se evaluaron preguntando "¿cómo ha
estado desde su última visita?" o sobre la base de eventos
que se observaron en el lugar del ensayo. En el protocolo se
proporcionan detalles adicionales de los criterios utilizados
para la notificación de eventos adversos. Todos los eventos
adversos que ocurrieron o empeoraron entre la dosificación
del día 1 y la semana 6 se registraron y codificaron con el
uso delDiccionario médico de actividades regulatorias,
versión 23.0.
Análisis estadístico
El componente clínico del ensayo se basó en datos
de ensayos anteriores.10,14y en el supuesto de la
misma varianza para ambos fármacos del ensayo
con respecto al resultado primario y la capacidad de
detectar una diferencia entre los grupos a un nivel
bilateral de P<0,05 con un poder del 80 %. Esto
requeriría 20 pacientes por grupo de ensayo, y
propusimos reclutar un mínimo de 30 pacientes por
grupo (60 en total para el ensayo). Se proporcionan
detalles adicionales en las Secciones 4.2.1 y 10 del
protocolo. Todos los pacientes que habían sido
aleatorizados se incluyeron en un análisis por
intención de tratar.
El cambio desde el valor inicial en la puntuación del
QIDS-SR-16 en la semana 6 (el resultado primario) se
comparó entre los grupos del ensayo con el uso de
análisis de covarianza de medidas repetidas (ANCOVA),
con ajuste para las puntuaciones iniciales. Se usó la
regresión logística, con ajuste para las puntuaciones
iniciales, para analizar los resultados secundarios.
1405
 Elnew engl and journaldemedicamento
viene de respuesta y remisión según el QIDS-
SR-16, así como los resultados adicionales de
respuesta y remisión según el BDI-1A, el HAM-
D-17 y el MADRS. Los cambios desde el inicio
hasta la semana 6 en las puntuaciones del HAM-
D-17, el QIDS-SR-14, el MADRS, el WEMWBS, el FS,
el BEAQ, el WSAS, el SHAPS, el STAI y el LEIS
fueron analizado con el uso de ANCOVA o
ANCOVA de medidas repetidas, con ajuste para la
línea de base (si es posible). Los cambios desde el
inicio hasta la semana 6 en las puntuaciones del
BDI-1A y el SIDAS se analizaron con el uso de la
prueba de permutación estratificada según las
puntuaciones iniciales. La puntuación a las 6
semanas en el PRSexDQ se analizó con el uso de
una prueba de Wilcoxon. La puntuación a las 6
semanas en el PTCS se analizó con el uso de la
prueba de tendencia de Jonckheere-Terpstra.
Los resultados se presentan como medias, ajustadas
para los valores de referencia. No hubo imputación para
los datos faltantes excepto para la WSAS, para la cual los
datos faltantes se imputaron con la media general
calculada a partir de los datos no faltantes. Debido a la
ausencia de un plan preespecificado para el ajuste de
los intervalos de confianza para comparaciones
múltiples de resultados secundarios, los valores de P no
se informan y no se pueden extraer conclusiones
clínicas de estos datos.
Resultados
Pacientes
Aproximadamente 1000 pacientes se sometieron a
detección por teléfono (103 de los cuales también
asistieron a una visita de detección formal). Un total
de 891 pacientes no cumplieron con los criterios de
inclusión (19 de los cuales tenían una afección
psiquiátrica coexistente) y 50 se negaron a participar
(Sección S2.7). Por lo tanto, 59 pacientes se
inscribieron y fueron aleatorizados; 30 fueron
asignados al grupo de psilocibina y 29 al grupo de
escitalopram. De los 59 pacientes inscritos, 23 (39 %)
habían interrumpido por completo un medicamento
psiquiátrico antes de ingresar al ensayo y 4 (7 %)
habían interrumpido la psicoterapia. En el grupo de
escitalopram, 5 de 29 pacientes no cumplieron con
los requisitos del protocolo: 4 dejaron de tomar sus
cápsulas de escitalopram debido a eventos adversos
y 1 se saltó la dosificación del día 2 y las visitas
posteriores debido a restricciones relacionadas con
la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) .
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supuso que las cápsulas contenían escitalopram y
redujo la dosis a la mitad (de 20 mg a 10 mg) debido a
los efectos adversos percibidos; en el protocolo se
permitió una reducción de la dosis de escitalopram a 10
mg porque refleja la práctica clínica. En el grupo de
psilocibina, 3 de 30 pacientes no completaron todos los
procedimientos de dosificación: 2 se perdieron la
dosificación del día 2 y las visitas posteriores debido a
restricciones relacionadas con el covid-19, y 1 dejó de
tomar cápsulas de placebo diarias después de adivinar
su contenido.
La edad media de los pacientes inscritos en el ensayo
fue de 41 años; 20 (34%) eran mujeres y la mayoría eran
blancos. La depresión había estado presente durante
una media de 22 años entre los pacientes del grupo de
psilocibina y durante una media de 15 años entre los del
grupo de escitalopram; Las puntuaciones de QIDS-SR-16
al inicio del estudio fueron 14,5 y 16,4, respectivamente.
Hubo más consumo de alcohol entre los pacientes del
grupo de escitalopram que en el grupo de psilocibina;
otras características fueron similares en los grupos
(Tabla 1).
Resultados de eficacia
El cambio medio (±SE) desde el inicio en la puntuación
del QIDS-SR-16 en la semana 6 (el resultado primario)
fue de -8,0±1,0 en el grupo de psilocibina y de -6,0±1,0
en el grupo de escitalopram (diferencia, -2,0 ; intervalo
de confianza [IC] del 95 %, -5,0 a 0,9; P = 0,17), lo que
indica que no hubo diferencias significativas entre los
grupos del ensayo (Fig. 1 y Tabla 2). Un análisis por
protocolo produjo resultados similares (Tabla S1).
Los resultados de los análisis de resultados secundarios
se proporcionan en la Figura 1, la Tabla 2 y las Figuras S3 y
S4. Se produjo una respuesta QIDS-SR-16 a las 6 semanas en
21 pacientes (70 %) en el grupo de psilocibina y en 14
pacientes (48 %) en el grupo de escitalopram (diferencia, 22
puntos porcentuales; IC del 95 %, -3 a 48, indicando que no
hubo diferencia significativa) (Tabla 2). La remisión de QIDS-
SR-16 en la semana 6 ocurrió en 17 pacientes (57 %) en el
grupo de psilocibina y en 8 pacientes (28 %) en el grupo de
escitalopram (diferencia, 28,1 puntos porcentuales; IC del 95
%, 2,3 a 53,8) (Tabla 2). Otras medidas secundarias de
depresión (cambios desde el inicio hasta la semana 6 en las
puntuaciones de BDI-1A, HAM-D-17 y MADRS) y las
diferencias entre grupos en las puntuaciones de otras
escalas favorecieron principalmente a la psilocibina sobre el
escitalopram, aunque el intervalos de confianza para las
diferencias entre los grupos fueron
 Psilocibina versus escitalopram para la depresión

Tabla 1.Características demográficas y clínicas de los pacientes al inicio.*

psilocibina Escitalopram
Característica (N= 30) (N= 29)

Demográfico

Edad (rango) — año 43,3±11,7 (21-64) 39,1±9,7 (22–60)

Sexo femenino — no. (%) 11 (37) 9 (31)
Raza blanca — no. (%)† 28 (93) 24 (83)
Situación laboral — no. (%)
empleado 21 (70) 21 (72)
Alumno 2 (7) 3 (10)
Desempleados 7 (23) 5 (17)
Educación de nivel universitario — no. (%) 22 (73) 23 (79)
Sin uso previo de psilocibina: no. (%) 22 (73) 21 (72)
Consumo semanal de alcohol (rango) — g‡ 36,8±43,1 (0-160) 67,7±66,6 (0-240)
Medicamentos psiquiátricos descontinuados para juicio — no. (%) 11 (37) 12 (41)
Clínico
Duración de la enfermedad (rango) — año 22,1±10,7 (3–44) 15,1±11,0 (2–46)
Nº de medicamentos psiquiátricos utilizados anteriormente (rango) 2,2±1,6 (0–6) 1,8±1,5 (0–5)
Uso previo de psicoterapia — no. (%) 28 (93) 26 (90)
Puntuación QIDS-SR-16 al inicio del pretratamiento (rango)§ 14,5±3,9 (7–23) 16,4±4,1 (6–22)
Puntuación HAM-D-17 al inicio del pretratamiento (rango)¶ 19,2±2,3 (16–23) 18,4±3,4 (11-26)
Puntuación BDI-1A al inicio del pretratamiento (rango)‖ 29,1±6,8 (16-41) 28,7±7,0 (10–44)

* Los valores más-menos son medias ±SD. El valor inicial previo al tratamiento fue de 7 a 10 días antes del día 1 de
dosificación. † Los pacientes informaron la raza.
‡ Para convertir gramos a unidades del Reino Unido, divida por 8.

§ Las puntuaciones en el Inventario rápido de sintomatología depresiva de 16 elementos: autoinforme (QIDS-SR-16) varían de 0 a 27,
con puntajes más altos que indican una mayor depresión.
¶Los puntajes en la escala de calificación de depresión de Hamilton de 17 ítems (HAM-D-17) varían de 0 a 50, con puntajes más altos
Cating mayor depresión. En la selección, que normalmente se realizaba unas pocas semanas antes del inicio del tratamiento previo, todos los pacientes
tenían una puntuación de al menos 17 en el HAM-D-17. Los puntajes de depresión informados en esta tabla son de la línea de base previa al tratamiento
y no de la detección.
‖ Las puntuaciones en el Inventario de Depresión de Beck 1A (BDI-1A) varían de 0 a 63, y las puntuaciones más altas indican mayor depresión.
presion

no ajustado para comparaciones múltiples (Tabla 2). Seguridad

Las calificaciones en el Inventario de Avance No se observaron eventos adversos graves en ninguno

Emocional se proporcionan en la Figura S7. Con
respecto a los resultados primarios y secundarios,
los valores absolutos que no se ajustaron para los
valores iniciales (Tabla S12) estaban en la misma
dirección general que los de los análisis ajustados. Se
realizó una imputación múltiple para dos pacientes a
los que les faltaban valores iniciales en la WSAS, y los
resultados fueron similares a los del análisis
principal (basal ajustado) (Sección S13). Un análisis
post hoc para el uso desequilibrado de alcohol entre
los grupos de prueba mostró resultados en la misma
dirección que los del análisis principal (Sección S12).
de los grupos de ensayo. El porcentaje de pacientes que
informaron eventos adversos fue similar en los dos
grupos: 26 (87 %) en el grupo de psilocibina y 24 (83 %)
en el grupo de escitalopram (Tabla 3 y Fig. S6). El
porcentaje de pacientes que tenían mayor ansiedad y
boca seca fue mayor en el grupo de escitalopram que en
el grupo de psilocibina. Los eventos adversos en el
grupo de psilocibina generalmente ocurrieron dentro de
las 24 horas posteriores al día de la dosificación; el
evento adverso más común fue el dolor de cabeza. En la
Tabla S5 se proporciona una lista completa de los
eventos adversos que ocurrieron en los grupos de
ensayo.

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Se observaron o informaron síntomas psicóticos o comportamientos

ACambio desde el inicio en la puntuación QIDS-SR-16
relacionados con la dependencia en cualquiera de los grupos de
dosis de psilocibina, dosis de psilocibina,
día 1 dia 2 prueba a las 6 semanas.

0.0
Discusión
− 2,5
Escitalopram En este ensayo aleatorizado de 6 semanas que comparó
Cambio medio

la psilocibina con el escitalopram en pacientes con

− 5,0
depresión de leve a grave de larga duración, el cambio

− 7,5
en las puntuaciones de depresión en el QIDS-SR-16 en la
semana 6 (el resultado principal) no difirió
psilocibina
− 10,0 significativamente entre los ensayos. grupos Los
resultados secundarios generalmente favorecieron a la
0 7 14 21 28 35 42
psilocibina sobre el escitalopram; sin embargo, los
Día
intervalos de confianza para las diferencias entre grupos
BCambio desde la línea de base en la puntuación WEMWBS no se ajustaron para comparaciones múltiples y no se
dosis de psilocibina, dosis de psilocibina, pueden sacar conclusiones de estos datos. En ambos
día 1 dia 2 grupos del ensayo, las puntuaciones en las escalas de
depresión en la semana 6 fueron numéricamente más
20
bajas que las puntuaciones iniciales, pero la ausencia de
psilocibina

15
un grupo de placebo en el ensayo limita las conclusiones
sobre el efecto de cualquiera de los agentes por sí solo.
Cambio medio

10 La incidencia de eventos adversos fue similar en los

grupos del ensayo y no se produjeron eventos adversos
5 graves.19Cuatro pacientes en el grupo de escitalopram
Escitalopram
dejaron de tomar sus cápsulas diarias por completo y 1
0 paciente redujo la dosis a la mitad debido a los eventos
0 7 14 21 28 35 42 adversos percibidos. Ningún paciente del grupo de
Día psilocibina solicitó cancelar la segunda dosis de
psilocibina. Tres pacientes no pudieron asistir a las
Figura 1.Cambio en la severidad de la depresión y en el bienestar durante 6 semanas. sesiones para recibir la segunda dosis de psilocibina
El panel A muestra el cambio medio desde el inicio en la puntuación del Inventario rápido debido al confinamiento por el Covid-19 (2 pacientes en
de sintomatología depresiva de 16 elementos: autoinforme (QIDS-SR-16; en la que las el grupo de psilocibina y 1 en el grupo de escitalopram).
puntuaciones van de 0 a 27, donde las puntuaciones más altas indican una mayor El evento adverso más común en el grupo de psilocibina
depresión). El panel B muestra el cambio medio en la puntuación de la Escala de Bienestar
fue dolor de cabeza transitorio informado dentro de las
Mental de Warwick-Edinburgh (WEMWBS; en la que las puntuaciones van de 14 a 70,
donde las puntuaciones más altas indican un mayor bienestar mental). Estos fueron los
24 horas posteriores al día de la dosificación de
únicos resultados para los que hubo datos cada semana (QIDS-SR-16) o cada 2 semanas psilocibina. La incidencia de dolor de cabeza fue similar
(WEMWBS) y para los que hubo hipótesis preespecificadas (Sección S2.1 en el Apéndice a la reportada en estudios previos de psilocibina.9,10,13,20
complementario). Los valores de p no se muestran porque no hubo corrección para las
comparaciones múltiples en los análisis de la WEMWBS (un resultado secundario) o de los
resultados en cualquier punto de tiempo intermedio.Ilas barras indican errores estándar.

Los efectos subjetivos agudos de la psilocibina

Cuando se les pidió que informaran sobre fenómenos
emocionales y relacionados con efectos secundarios
específicos a través de la PTCS (se proporciona una
descripción de esta escala en la Sección S2.11), los pacientes
del grupo de psilocibina informaron mayores mejoras
percibidas en la capacidad de llorar y sentir compasión,
emoción intensa y placer e informaron sentirse menos
somnolientos que los del grupo de escitalopram (Tabla S2).
No hay casos de cambios en la percepción visual,
relacionados con la experiencia psicodélica no se incluyeron
como eventos adversos en nuestro ensayo porque estudios
previos sugirieron que pueden tener una influencia
mediadora en los resultados positivos.21La calidad alterada
de la experiencia consciente típicamente inducida por una
dosis de 25 mg de psilocibina agrega complejidad a este
modelo de tratamiento, porque requiere que se brinde
apoyo psicológico a los pacientes durante y después de las
sesiones de tratamiento.15
Este requisito informó la selección de este ensayo

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Tabla 2.Resultados primarios y secundarios.*

psilocibina Escitalopram Diferencia

Resultado (N= 30) (N= 29) (95% IC)†

Primario

Cambio en la puntuación de QIDS-SR-16 a las 6 semanas: puntos − 8,0±1,0 − 6,0±1,0 − 2,0 (−5,0 a 0,9)‡
Secundario

Resultados relacionados con la depresión

Cambio en la puntuación QIDS-SR-14 desde el día anterior − 5,7±0,9 − 2,8±0,9 − 3,0 (−5,5 a −0,4)
al día siguiente de la dosificación-día 1 — puntos

QIDS-SR-16 respuesta a las 6 semanas — no. (%)§ 21 (70) 14 (48) 22 (−3 a 48)
QIDS-SR-16 remisión a las 6 semanas — no. (%)¶ 17 (57) 8 (28) 28 (2 a 54)
Cambio en la puntuación HAM-D-17 a las 6 semanas: puntos − 10,5±1,0 − 5,1±1,0 − 5,3 (−8,2 a −2,4)
Cambio en la puntuación MADRS a las 6 semanas: puntos − 14,4±1,7 − 7,2±1,7 − 7,2 (−12,1 a −2,4)
Cambio en la puntuación BDI-1A a las 6 semanas: puntos − 18,4 (−22,6 a −13,8) − 10,8 (−14,3 a −7,3) − 7,6 (−13,3 a −1,8)
Cambio en la puntuación WEMWBS a las 6 semanas: puntos 15,4±1,9 7,3±1,9 8,1 (2,6 a 13,5)
Cambio en la puntuación de FS a las 6 semanas: puntos 14,4±1,7 9,0±1,7 5,4 (0,5 a 10,3)
Cambio en la puntuación STAI a las 6 semanas: puntos − 17,6±2,2 − 8,5±2,2 − 9,0 (−15,2 a −2,8)
Cambio en la puntuación BEAQ a las 6 semanas: puntos − 10,5±2,2 − 1,0±2,3 − 9,5 (−15,9 a −3,1)
Cambio en la puntuación WSAS a las 6 semanas: puntos − 9,7±1,7 − 3,8±1,7 − 5,8 (−10,7 a −1,0)
Cambio en la puntuación SHAPS a las 6 semanas: puntos − 4,7±0,6 − 2,5±0,6 − 2,2 (−3,8 a −0,6)
Cambio en la puntuación de SIDAS a las 6 semanas: puntos − 2,0 (−4,3 a 0,0) − 0,8 (−3,4 a 2,0) − 1,3 (−6,5 a −0,3)
Puntuación PRSexDQ a las 6 semanas 0 (0 a 0) 3 (0 a 7) − 2 (−4 a 0)
Puntuación LEIS a las 6 semanas 4,1±0,9 − 2,2±1,0 6,3 (3,6 a 9,0)

* Los cambios en las puntuaciones representan el cambio medio desde el inicio y se informan como media ± SE, excepto los cambios en las puntuaciones de la BDI-1A y
la Escala de atributos de ideación suicida (SIDAS), que se informan como media (intervalo de confianza del 95 %). La puntuación PRSexDQ a las 6 semanas se informa
como media ± SE, y la puntuación LEIS a las 6 semanas se informa como media (intervalo de confianza del 95 %). Las puntuaciones varían de 0 a 60 en la escala de
valoración de la depresión de Montgomery y Asberg (MADRS), de 20 a 80 en el Inventario de Ansiedad Rasgo de Spielberger (STAI), de 15 a 90 en el Cuestionario Breve
de Evitación Experiencial (BEAQ), de 0 a 40 en la Work and Social Adjustment Scale (WSAS), de 0 a 14 en la Snaith Hamilton Anhedonia Pleasure Scale (SHAPS), y de 0 a
50 en la SIDAS; mayores reducciones desde el inicio en todas estas escalas indican mayores reducciones en la gravedad o el deterioro de los síntomas. Las
puntuaciones en el Cuestionario de Disfunción Sexual Relacionada con Psicotrópicos (PRSexDQ) varían de 0 a 15, y las puntuaciones más altas indican una mayor
disfunción. Las puntuaciones varían de 14 a 70 en la Escala de Bienestar Mental de Warwick-Edinburgh (WEMWBS) y de 8 a 56 en el rango de la Escala Floreciente (FS);
mayores aumentos desde la línea de base en estas escalas indican mayores mejoras. Las puntuaciones en la Escala de Intensidad Emocional de Laukes (LEIS) oscilan
entre −34 y +34; las puntuaciones positivas indican una mayor intensidad de la capacidad de respuesta emocional y las puntuaciones negativas indican una menor
intensidad de la capacidad de respuesta emocional. El análisis de cada resultado de eficacia se generó a partir de modelos estadísticos, como se describe en el plan de
análisis estadístico, disponible en el protocolo. Todos los valores mostrados se ajustaron al valor de referencia. Los valores no ajustados se proporcionan en la Tabla
S12 en el Apéndice complementario.
† Los intervalos de confianza para los resultados secundarios no se han corregido para comparaciones múltiples y no se pueden sacar conclusiones clínicas.
extraído de estos datos. ‡
P = 0,17.
§ Una respuesta QIDS-SR-16 se definió como una reducción en la puntuación de más del 50 % desde el inicio. La diferencia entre los grupos se expresa
como puntos porcentuales.
La remisión de QIDS-SR-16 se definió como una puntuación de 5 o menos en la semana 6. La diferencia entre los grupos se expresa como puntos porcentuales.

criterios que excluyeron a los pacientes con condiciones
psiquiátricas preexistentes que se consideraban
incompatibles con el apoyo psicológico limitado que
podría estar disponible dentro del ensayo. Este criterio
de exclusión puede haber sesgado la muestra del
ensayo hacia pacientes que podrían recibir psilocibina
sin efectos secundarios inaceptables. Sin embargo, se
brindó apoyo psicológico a ambos grupos en este
ensayo, y es posible que el complemento
el apoyo psicológico positivo mejoró los
resultados entre los del grupo de escitalopram.
Una limitación del ensayo es la breve duración del
tratamiento con escitalopram, debido a que este fármaco
tiene una acción terapéutica retardada sobre la depresión.22
Si se hubiera extendido el ciclo de escitalopram, es posible
que se hubiera observado una mejor eficacia entre los
pacientes del grupo de escitalopram. Los pacientes que
recibieron la dosis de 25 mg de

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Tabla 3.Eventos adversos informados durante el período de prueba de 6 semanas y el día 1 de dosificación.*

Evento Período de prueba de 6 semanas Dosificación-Día 1

psilocibina Escitalopram psilocibina Escitalopram

(N= 30) (N= 29) (N= 30) (N= 29)

número de pacientes (porcentaje)

Cualquier evento adverso 26 (87) 24 (83) 15 (50) 8 (28)

Evento adverso grave 0 0 0 0
Evento adverso relacionado† 22 (73) 23 (79) 15 (50) 6 (21)
Evento adverso informado en ≥3 pacientes durante
el período de prueba completo

Dolor de cabeza 20 (67) 15 (52) 13 (43) 5 (17)

Náuseas 8 (27) 9 (31) 4 (13) 0
Fatiga 2 (7) 7 (24) 0 0
Ansiedad 0 4 (14) 0 0
Boca seca 0 4 (14) 0 0
Migraña 3 (10) 1 (3) 0 0
palpitaciones 1 (3) 3 (10) 0 0
Desorden del sueño 1 (3) 3 (10) 0 0
Diarrea 1 (3) 2 (7) 0 0
Sentirse anormal 0 3 (10) 0 0
sentirse nervioso 2 (7) 1 (3) 0 0
vómitos 2 (7) 1 (3) 0 0

* Estos fueron los eventos adversos más frecuentes que se informaron durante el ensayo.
† El médico del estudio determinó si un evento adverso estaba relacionado con la intervención terapéutica mediante
diálogo con cada paciente. Se contaron los eventos considerados “probablemente” o “definitivamente” relacionados.

la psilocibina calificó la intensidad de los efectos
subjetivos agudos más alta que los pacientes que
recibieron la dosis de 1 mg (Fig. S7). No evaluamos la
efectividad del cegamiento dentro de cada grupo de
tratamiento. Se asumió que el diseño del comparador
activo mitigaría el sesgo de expectativa, pero no
podemos estar seguros de que adivinar la asignación
del grupo de prueba o las expectativas sesgadas a favor
de la psilocibina no influyeron en los resultados. Aunque
se hicieron esfuerzos para reclutar pacientes a través de
referencias externas, la mayoría de los voluntarios
reclutados se remitieron a sí mismos y muchos
expresaron una preferencia por la psilocibina sobre el
escitalopram. Esto creó una población de prueba
seleccionada y limita la generalización de los resultados.
Los pacientes del ensayo no procedían de diversos
orígenes étnicos o socioeconómicos. Se necesitan
estrategias para mejorar el reclutamiento de poblaciones de
estudio más diversas en los estudios de psilocibina para la
depresión. Además, las puntuaciones medias de gravedad
de los síntomas al inicio estaban en el rango de depresión
moderada, lo que limita las extrapolaciones a los pacientes.
Pacientes con síntomas depresivos severos o depresión
resistente al tratamiento.
Se ha demostrado que los agentes psicodélicos
mejoran la sugestionabilidad,23y se supone que sus
efectos psicológicos dependen del contexto.24,25
En otras palabras, el contenido y la calidad subjetiva de
la experiencia psicodélica están influenciados por los
recuerdos, las percepciones y el grado de apoyo del
entorno en el momento de la administración del agente.
En un estudio en el que se administraron varios
compuestos psicodélicos a ratas, se demostró que los
compuestos aumentan la complejidad del árbol
dendrítico, promueven el crecimiento de la espina
dendrítica y estimulan la formación de sinapsis en la
corteza de la rata, mediada por el agonismo del receptor
de serotonina2A
5-HT,26todas las cuales son formas de
plasticidad neuronal que pueden estar relacionadas con
el principio de que las respuestas a los psicodélicos
dependen especialmente de las condiciones
contextuales.24,25
Este ensayo que comparó la psilocibina con el escitalopram
en un grupo seleccionado de pacientes mostró que

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el cambio en las puntuaciones de depresión a las 6 semanas no
difirió significativamente entre los grupos del ensayo. Los
resultados secundarios favorecieron en su mayoría a la
psilocibina sobre el escitalopram, pero los intervalos de
confianza para las diferencias entre los grupos no se ajustaron
para las comparaciones múltiples. Se necesitan ensayos más
grandes y de mayor duración para comparar la psilocibina con
los tratamientos establecidos para la depresión.
Las opiniones expresadas son las de los autores y no
necesariamente las del Servicio Nacional de Salud, el Instituto
Nacional de Investigación en Salud (NIHR) o el Departamento de
Salud y Atención Social.
Con el apoyo de una donación privada de Alexander Mosley
Charitable Trust y de los socios fundadores del Centro de
Investigación Psicodélica del Imperial College London. El apoyo de
infraestructura fue proporcionado por el NIHR Imperial Biomedical
Research Center y el NIHR Imperial Clinical Research Facility.
La Dra. Carhart-Harris informa haber recibido honorarios por
consultoría de COMPASS Pathways, Entheon Biomedical, Mydecine,
Synthesis Institute, Tryp Therapeutics y Usona Institute; Dra. Giribaldi,
recibir honorarios de consultoría de SmallPharma; el Dr. Watts, que
recibe honorarios de la junta asesora del Instituto Usona y es
empleado del Instituto Synthesis; Dr. Baker-Jones, recibiendo
honorarios por facilitar reuniones del Synthesis Institute; Dr. Erritzoe,
recibiendo honorarios por consultoría de Field Trip y Mydecine; y Dr.
Nutt, recibiendo honorarios de consultoría de Awakn, H. Lundbeck y
Psyched Wellness, honorarios de la junta asesora de COMPASS
Pathways y honorarios de conferencias de Takeda Medical Research
Foundation y acciones propias en Alcarelle. No se informó ningún otro
conflicto de interés potencial relevante para este artículo.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a la Sra. Renee Harvey, al Dr. Graham Campbell, al
Dr. Benjamin Waterhouse, al Dr. Frederico Magalhães, al Sr. James
Close, al Dr. Leor Roseman, a la Sra. Hilary Platt, al Sr. Gregory
Donaldson y al Dr. Chris Timmermann por su colaboración voluntaria.
roles de asistente de guía; Dr. Meg Spriggs y Sra. Laura Kärtner por su
apoyo con la recopilación de datos; a la Dra. Louise Paterson y al Dr.
Robin Tyacke por su ayuda con la aleatorización, el cegamiento y la
rendición de cuentas sobre medicamentos; Sra. Ghazel Mukhtar por
su ayuda con las tareas administrativas; y al Dr. Tim Read por su
supervisión clínica y orientación.

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