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Árboles de decisión derivados empíricamente para


el tratamiento de la depresión en edades avanzadas

Carmen Andreescu, M.D. Objetivo: En la bibliografía científica se han des- Resultados: En el primero de los modelos, la me-
crito varios factores predictivos de la respuesta al joría precoz de los síntomas (definida por un cam-
Benoit H. Mulsant, M.D. tratamiento en la depresión en edades avanzadas. bio relativo en la puntuación total de la HAM-D-
El objetivo de este análisis fue desarrollar un al- 17 entre el inicio del estudio y la semana 4), un
Patricia R. Houck, M.S. goritmo con utilidad clínica que permitiera a los nivel más bajo de ansiedad al inicio del estudio y
médicos pronosticar qué pacientes tienen mayor una edad de inicio más avanzada pronosticaban
Ellen M. Whyte, M.D. probabilidad de responder al tratamiento y, por la respuesta a las 12 semanas. En el segundo de
lo tanto, orientar la toma de decisiones clínicas. los modelos, la mejoría precoz de los síntomas re-
Sati Mazumdar, Ph.D. Método: Un total de 461 pacientes de edad avan- presentaba la principal orientación para perso-
zada con depresión se trataron en condiciones es- nalizar el tratamiento, seguida por el nivel de an-
Alexandre Y. Dombrovski, M.D. tructuradas durante un período de hasta 12 se- siedad al inicio del estudio, el trastorno del sueño
manas y se evaluaron semanalmente con la Escala al inicio del estudio y (para una minoría de pa-
Bruce G. Pollock, M.D., Ph.D. de Hamilton para la Depresión de 17 ítems (HAM- cientes) el grado de adecuación del tratamiento
D-17). Los autores desarrollaron una jerarquía de antidepresivo previo.
Charles F. Reynolds, III, M.D. factores predictivos de la respuesta al tratamiento Conclusiones: Nuestros dos modelos, desarro-
basándose en la teoría de detección de señales. llados para ayudar a los médicos en circunstan-
Los autores desarrollaron dos modelos, uno de cias clínicas diversas, ilustran la posibilidad de
ellos para reducir al mínimo los falsos pronósti- personalizar el tratamiento de la depresión en
cos de futuras respuestas y uno para reducir al mí- edades avanzadas basándose en las característi-
nimo los falsos pronósticos de futura falta de res- cas clínicas y confirman la importancia de la ob-
puesta, a fin de proporcionar a los médicos dos servación precoz de los cambios en la situación
algoritmos con utilidad clínica. clínica.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 2008; 11:554-561 Am J Psychiatry 2008; 165:855-862

L a depresión mayor en la edad avanzada se asocia con su-


frimiento emocional, discapacidad, presión sobre los cuida-
antidepresivo previo, el grado de apoyo familiar y las desigual-
dades sociales (7-17). Por lo que sabemos, no se ha publicado
dores, suicidio y mala adherencia a otros tratamientos médi- ningún informe sobre un árbol de decisiones terapéuticas ba-
cos (1). El tratamiento antidepresivo exitoso es una de las sado en una jerarquía de factores que integren varios factores
maneras más efectivas de reducir la discapacidad, evitar la predictivos de la respuesta al tratamiento agudo de la depre-
morbilidad y mejorar la calidad de vida en un paciente depri- sión mayor en edades avanzadas. Dado que la mayoría de los
mido de edad avanzada (2, 3). En muchos casos, los pacientes terapeutas tienen acceso sólo a variables clínicas, llevamos a
parecen ser resistentes al tratamiento porque se cambian pre- cabo un análisis para integrar y desarrollar una jerarquía de los
maturamente sus antidepresivos (4, 5). Si los médicos res- factores predictivos clínicos identificados con anterioridad.
ponsables del tratamiento conociesen la probabilidad de res- Nuestro objetivo es proporcionar a los médicos una estrategia
puesta terapéutica más temprano en el curso del tratamiento, para personalizar la planificación del tratamiento basándose
se encontrarían en una posición más adecuada para propor- en las características de los pacientes, desarrollando de este
cionar consejo a sus pacientes acerca de las diversas opciones modo estrategias terapéuticas más exitosas para la depresión
terapéuticas. Estas opciones podrían incluir el manteni- mayor en edades avanzadas.
miento de la medicación en curso, el refuerzo de la farmaco-
terapia en curso o el cambio a otra estrategia (6, 7).
Nuestro grupo ha demostrado previamente que la situación Método
clínica de un paciente después de 4 semanas de tratamiento
Este análisis empleó los datos agrupados sobre la fase de trata-
pronostica de modo fiable la situación en cuanto a su respuesta miento agudo de tres estudios de tratamiento de la depresión geriá-
en la semana 12 (6). Además, hemos identificado diversas ca- trica descritos con anterioridad, financiados por el National Institute
racterísticas biológicas, clínicas y psicosociales que actúan of Mental Health (18-20). Estos estudios fueron llevados a cabo por el
como factores predictivos de la respuesta al tratamiento en la mismo personal de estudio en el mismo centro de investigación uni-
depresión mayor en edades avanzadas: la variación alélica en versitario (21). Durante la fase de tratamiento agudo de los tres estu-
el promotor del transportador de la serotonina, la latencia del dios se siguieron criterios de inclusión y de exclusión similares, así
sueño REM, el metabolismo cerebral de la glucosa, la edad de como procedimientos de evaluación y de tratamiento.
inicio del primer episodio, los trastornos del sueño al inicio del
estudio, las puntuaciones en la Escala de Hamilton para la De- Participantes
presión (HAM-D), los niveles de ansiedad al inicio del estudio, Un estudio sobre las terapias de mantenimiento de la depresión ma-
la ideación suicida, la respuesta y la adherencia al tratamiento yor recurrente (terapias de mantenimiento en la depresión en edades

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ANDREESCU, MULSANT, HOUCK, ET AL.

TABLA 1. Factores predictivos unifactoriales de la respuesta al tratamiento a las 12 semanas (n = 461)


Variable Razón de probabilidades IC 95 % p
Edad 1,02 0,99-1,04 0,15
Sexo (mujer) 1,07 0,71-1,60 0,75
Afroamericano 2,17 1,07-4,39 < 0,04
Depresión recurrente 0,63 0,43-0,94 < 0,03
Falta de respuesta a un ensayo previo con un antidepresivo (es decir, puntuación ≥ 3 en 0,83 0,70-0,98 < 0,03
el formulario de antecedentes de tratamiento antidepresivo)a
Edad de inicio (años) 1,02 1,01-1,03 0,0001
Duración del episodio actual (semanas)b 0,94 0,81-1,09 0,43
Ideación suicida al inicio del estudioc 0,75 0,49-1,15 0,19
Escala de Hamilton para la Depresión
Síntomas básicos iniciales 0,84 0,76-0,94 0,002
Síntomas básicos a las 4 semanasd 0,72 0,66-0,80 0,0001
Alteración del sueño al inicio 0,83 0,74-0,94 0,002
Alteración del sueño a las 4 semanasd 0,68 0,60-0,78 0,0001
Síntomas de ansiedad al inicio 0,86 0,78-0,95 0,003
Síntomas de ansiedad a las 4 semanasd 0,72 0,64-0,81 0,0001
Cambio relativo en la puntuación total después de 4 semanas de tratamiento 118,08 38,41-363,04 0,0001
a
n = 300.
b
Transformación logarítmica natural.
c
Puntuación ≥ 2 en el ítem de ideación suicida de la Escala de Hamilton para la Depresión.
d
N = 400.

avanzadas 1) proporcionó 168 individuos mayores de 59 años con de- caramiento de nortriptilina y paroxetina en la depresión en eda-
presión mayor recurrente no psicótica (18). Un segundo estudio de des avanzadas, respectivamente.
mantenimiento (terapias de mantenimiento en la depresión en eda-
des avanzadas 2) proporcionó 183 individuos mayores de 69 años con
un episodio depresivo no psicótico único o recurrente (20). El tercer Protocolos de tratamiento agudo
estudio, que comparó dos fármacos activos en el tratamiento de la de-
presión mayor en edades avanzadas (comparación aleatorizada con Durante la fase aguda de las terapias de mantenimiento en la de-
doble enmascaramiento de nortriptilina y paroxetina en la depresión presión en edades avanzadas, los participantes se trataron de forma
en edades avanzadas) proporcionó otros 110 individuos mayores de abierta con nortriptilina titulada para proporcionar un nivel plasmá-
60 años con un episodio depresivo no psicótico único o recurrente (19). tico de 80-120 ng/ml, combinada con terapia interpersonal semanal.
Durante la fase aguda del tratamiento en las terapias de mantenimiento
en la depresión en edades avanzadas 2, los participantes se trataron de
Evaluaciones forma abierta con paroxetina en dosis ajustadas entre 10 y 40 mg/día
según la tolerabilidad y la respuesta (dosis final media [DE]: 26 [11]
Los participantes fueron evaluados al inicio del estudio y semanal-
mg/día), combinada con terapia interpersonal semanal. En la compa-
mente con la HAM-D de 17 ítems (HAM-D-17) (22). Otras evaluacio-
ración aleatorizada con doble enmascaramiento de nortriptilina y pa-
nes al inicio del estudio incluyeron el Miniexamen Cognitivo (MMSE)
roxetina en la depresión en edades avanzadas, los participantes fueron
(23) y la Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (24).
asignados aleatoriamente a tratamiento enmascarado con nortriptilina
o paroxetina. La dosis de nortriptilina se tituló hasta un nivel plasmá-
Criterios de inclusión tico de 50-120 ng/ml. Las dosis de paroxetina se ajustaron entre 10 y
40 mg/día según la tolerabilidad y la respuesta (dosis final media [DE]:
Todos los estudios exigieron que los individuos tuvieran un 23 [7] mg/día). Los tres estudios incluyeron estrategias de dosificación
episodio de depresión mayor unipolar no psicótica en curso. En para optimizar tanto la respuesta al tratamiento como la tolerabilidad.
las terapias de mantenimiento en la depresión en edades avan- Como se ha descrito anteriormente, agregamos la información pro-
zadas 1, los diagnósticos se basaron en los Research Diagnostic cedente de los tres estudios para obtener una muestra heterogénea re-
Criteria (RDC), operativizados a través de la entrevista estruc- presentativa de los ancianos deprimidos que buscan tratamiento (6).
turada Escala para Trastornos Afectivos y Esquizofrenia-Versión Los individuos que no presentaron respuesta a su tratamiento inicial se
consideraron candidatos para recibir farmacoterapia de refuerzo de las
a lo largo de la vida (25). En las terapias de mantenimiento en
terapias de mantenimiento en la depresión en edades avanzadas 1 y 2.
la depresión en edades avanzadas 2 y en la comparación alea-
En la comparación aleatorizada con doble enmascaramiento de la nor-
torizada con doble enmascaramiento de nortriptilina y paro- triptilina y la paroxetina en la depresión en edades avanzadas, los par-
xetina en la depresión en edades avanzadas, los diagnósticos se ticipantes que no respondieron a su tratamiento aleatorizado podían
basaron en los criterios del DSM-IV operativizados a través de cambiarse al fármaco alternativo. Para este análisis, los participantes
la Entrevista Clínica Estructurada para los Trastornos del Eje I- que no recibieron monoterapia con su fármaco antidepresivo inicial du-
Edición para el Paciente (26). Los criterios de inclusión también rante 12 semanas completas fueron censurados en el momento del re-
exigieron las siguientes puntuaciones iniciales: HAM-D-17 ≥ 17 fuerzo o cambio de medicación, y empleamos valores imputados para
en las terapias de mantenimiento en la depresión en edades el período restante (v. más adelante). Debido a ello, dispusimos de pun-
avanzadas 1 y ≥ 15 en las terapias de mantenimiento en la de- tuaciones de la HAM-D de 461 individuos al inicio del estudio, de 373 en
la semana 4 y de 247 en la semana 12. Se realizaron imputaciones tanto
presión en edades avanzadas 2 y en la comparación aleatori-
para las observaciones ausentes intermitentes como para las observa-
zada con doble enmascaramiento de nortriptilina y paroxetina ciones ausentes monotónicas (6). Las observaciones ausentes intermi-
en la depresión en edades avanzadas; MMSE ≥ 27, ≥ 18 y ≥ 15 tentes hacen referencia a las ocasiones en las que las observaciones au-
para las terapias de mantenimiento en la depresión en edades sentes están precedidas y seguidas por observaciones (p. ej., cuando no
avanzadas 1, terapias de mantenimiento en la depresión en eda- existe información durante una semana pero sí que existe para las se-
des avanzadas 2 y comparación aleatorizada con doble enmas- manas precedente y posterior). Las observaciones ausentes monotóni-

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ÁRBOLES DE DECISIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN

TABLA 2. Características sociodemográficas, clínicas y terapéuticas del grupo de tratamiento


Estudio de origen
Comparación aleatorizada
con doble enmascaramiento
Terapias de mantenimiento Terapias de mantenimiento de nortriptilina y paroxetina
Grupo total en la depresión de edades en la depresión de edades en la depresión en edades
Variable (n = 461) avanzadas 1 (n = 168) avanzadas 2 (n = 183) avanzadas (n = 110)
N % N % N % N %
Situación del hospitalizadoa 105 23 31 18 18 10 56 51
Mujer 322 70 126 75 117 64 79 72
Raza blanca 415 90 156 93 166 91 93 85
Episodio recurrente 291 63 168 100 73 40 50 46
Farmacoterapia
Nortriptilina 217 47 168 100 – 49 45
Paroxetina 244 53 – 183 100 61 55
Mediana Mediana Mediana Mediana
Duración del episodio en curso 26,0 17,8 40,0 26,0
(semanas)
Media DE Media DE Media DE Media DE
Edad (años) 72,5 7,4 67,8 5,8 77,1 5,6 71,8 7,6
Educación (años) 12,5 2,7 12,5 2,5 12,9 2,9 11,9 2,7
Edad de inicio de la enfermedad 57,5 18,5 48,6 16,2 63,9 18,3 60,3 16,9
Puntuación total en la Cumulative 8,9 4,0 7,4 3,3 10,0 4,1 9,3 4,0
Illness Rating Scale for Geriatrics
Puntuación en el Miniexamen 28,0 2,6 29,2 1,0 27,7 2,5 26,5 3,3
Cognitivo
Puntuación inicial en la Escala de 21,6 4,0 22,3 4,2 20,6 3,6 22,2 4,0
Hamilton para la Depresión
de 17 ítems (HAM-D-17)
Puntuación inicial en la subescala 5,2 1,9 4,4 1,9 5,5 1,6 5,9 1,9
de ansiedad de la HAM-D-17
Puntuación inicial en la subescala 3,5 1,7 3,6 1,7 3,7 1,7 3,2 1,6
de sueño de la HAM-D-17
Puntuación en el formulario de 1,5 1,4 – 1,6 1,5 1,3 1,4
antecedentes de tratamiento
antidepresivo
Dosis de nortriptilina (mg/día) – 75 33 – 48 22
Dosis de paroxetina (mg/día) – – 26 11 23 7
a
Número de pacientes tratados en régimen de hospitalización al inicio de cada estudio.

cas no son seguidas por ninguna observación, por ejemplo, debido a la La teoría de detección de señales ha resultado especialmente útil en
retirada del consentimiento y el abandono del estudio o por la censura los análisis en los que es probable que los factores predictivos presen-
del tiempo de inicio del tratamiento adyuvante o del cambio de medi- ten un grado elevado de colinealidad y existan interacciones entre las
caciones. Para este análisis se realizaron imputaciones múltiples em- variables independientes (29). En nuestro caso, la señal es un resultado
pleando la opción Cadenas de Markov de Monte Carlo del procedi- binario (respuesta/sin respuesta a las 12 semanas) y la detección es para
miento de imputación múltiple (PROC MI) del programa informático el conjunto de variables predictivas (29). La detección de señales iden-
SAS (27). En una publicación anterior puede encontrarse una descrip- tifica los factores predictivos con una regla de interrupción de p < 0,05.
ción detallada de las Cadenas de Markov de Monte Carlo (6). La variable predictiva más alta se utiliza para dividir la muestra en dos
Para todos los análisis, la respuesta se definió categóricamente como submuestras, y la siguiente variable predictiva divide la submuestra de
una reducción del 50 % o más en una puntuación de la HAM-D y como riesgo más elevado. El proceso continúa hasta que la variable con el
una puntuación de 10 o menos. Basándonos en nuestros estudios an- riesgo más reducido se detiene en p < 0,05 (29). Las variables asociadas
teriores, definimos los síntomas fundamentales de la HAM-D como los con una p > 0,05 son excluidas del árbol de decisiones. La detección de
ítems 1, 2, 3 y 7 (estado de ánimo deprimido, culpa, suicidio y tra- señales determina el umbral de corte óptimo entre todos los incre-
bajo/actividades); los síntomas de ansiedad de la HAM-D como los mentos de una variable y entre todas las variables (29).
ítems 9, 10, 11 y 15 (agitación, ansiedad psíquica, ansiedad somática e Construimos dos modelos diferentes modulando el umbral de sen-
hipocondría), y los síntomas del sueño de la HAM-D como los ítems 4, sibilidad para cada factor predictivo de la respuesta al tratamiento para
5 y 6 (insomnio precoz, intermedio o tardío) (28). Inicialmente reali- obtener jerarquías de riesgo relacionadas con las diferentes caracte-
zamos una regresión logística unifactorial con las variables demográ- rísticas de los pacientes.
ficas y clínicas para identificar factores predictivos potenciales de la En primer lugar se empleó un umbral de sensibilidad bajo para defi-
respuesta terapéutica. La repuesta a las 12 semanas fue la variable de- nir un modelo que redujera al mínimo los falsos positivos. Una frecuen-
pendiente binaria (tabla 1). Posteriormente, para obtener una jerar- cia elevada de falsos positivos (es decir, predicción falsa de que los pa-
quía de estos factores predictivos potenciales, los incorporamos en un cientes responderán al tratamiento) podría llevar a los médicos a seguir
modelo característico operador-receptor empleando la teoría de de- con un tratamiento que en un momento dado dejará de ser efectivo. Evi-
tección de señales de acuerdo con la descripción de Kiernan et al. (29). tar esto conduce a una estrategia de tratamiento enérgico que los médi-

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ANDREESCU, MULSANT, HOUCK, ET AL.

FIGURA 1. Jerarquía de los factores predictivos de la respuesta al tratamiento con una estrategia de tratamiento enérgica (es decir, un umbral de
corte de sensibilidad de 0,30)a

Pacientes con depresión en edades avanzadas


(n = 461): respuesta en la semana 12 (n = 277, 60 %)

Cambio < 45 % de la puntuación en la Escala Cambio ≥ 45 % de la puntuación en la Escala


de Hamilton para la Depresión en la semana 4 de Hamilton para la Depresión en la semana 4
(n = 252): respuesta en la semana 12 (n = 107, 43%) (n = 209): respuesta en la semana 12 (n = 170, 82 %)

Puntuación ≥ 4 en la subescala de ansiedad de la Puntuación < 4 en la subescala de ansiedad de


Escala de Hamilton para la Depresión (n = 210): la Escala de Hamilton para la Depresión (n = 42):
respuesta en la semana 12 (n = 81, 39 %) respuesta en la semana 12 (n = 26, 61 %)

Edad al inicio < 71 (n = 151): Edad al inicio ≥ 71 (n = 59): Edad al inicio < 51 (n = 61): Edad al inicio ≥ 51 (n = 148):
respuesta en la semana 12 respuesta en la semana 12 respuesta en la semana 12 respuesta en la semana 12
(n = 49, 32 %) (n = 32, 54 %) (n = 43, 70 %) (n = 127, 86 %)

a
Resultado principal = respuesta completa en la semana 12. Proporción de respuesta a las 12 semanas = 60 %. Un cambio en la puntuación de la Escala de Hamilton
para la Depresión inferior al 45 % en la semana 4 desde el inicio predice una probabilidad inferior a la mitad (43 %) de presentar respuesta en la semana 12. Para los pa-
cientes que forman parte de este grupo, un nivel inicial de ansiedad más elevado predice una probabilidad del 39 % de presentar respuesta en la semana 12. Para los
pacientes con niveles iniciales de ansiedad más elevados, una edad de inicio más joven predice una probabilidad del 32 % de presentar respuesta en la semana 12.

cos podrían considerar apropiada en varias situaciones clínicas (entre como en la dosis del tratamiento. La puntuación del formulario de ante-
ellas, pero no únicamente, los pacientes con un riesgo más elevado de cedentes de tratamiento antidepresivo es ordinal: 1 (definitivamente ina-
suicidio o aquellos cuya depresión provoca una discapacidad grave). decuado = ensayo de menos de 4 semanas de duración o de mas de 4 se-
En segundo lugar, empleamos un umbral de sensibilidad alta para manas de duración con una dosis muy baja), 2 (probablemente
definir un modelo que redujera al mínimo los falsos negativos. Una fre- inadecuado = un ensayo de más de 4 semanas de duración con dosis pro-
cuencia elevada de falsos negativos (es decir, predicción falsa de que bablemente inadecuadas), 3 (probablemente adecuado = un ensayo de
un paciente no presentará respuesta) podría llevar a los clínicos bien a más de 4 semanas de duración con una dosis adecuada de un antide-
usar una farmacoterapia de refuerzo innecesaria (exponiendo así al pa- presivo), 4 (definitivamente adecuado = un ensayo de más de 4 semanas
ciente al riesgo de efectos adversos), bien a cambiar prematuramente de duración con dosis intensivas de un antidepresivo) o 5 (antidepresivo
a otro antidepresivo (privando así a los pacientes de llegar a responder definitivamente adecuado con potenciación con litio). Las puntuacio-
al primer agente). Evitar los cambios prematuros del tratamiento con- nes del formulario de antecedentes del tratamiento antidepresivo estu-
duce a una estrategia conservadora (apropiada en varias situaciones vieron disponibles para un subconjunto de pacientes (n = 289) y repeti-
clínicas, entre ellas, pero no únicamente, pacientes con antecedentes mos el análisis en este subgrupo empleando las puntuaciones más
de múltiples ensayos sin éxito). A la luz de los resultados del estudio elevadas (correspondientes al ensayo terapéutico previo más intenso en
STAR-D, que destacan el largo tiempo requerido en ocasiones para el que el paciente no había presentado respuesta durante el episodio en
identificar un tratamiento efectivo (30, 31), es importante no «dejar es- curso) como se ha hecho en diversos análisis previos (33, 34).
capar» un tratamiento efectivo debido a un cambio prematuro.
Para el primer modelo (reducción al mínimo de los falsos positivos),
empleamos un umbral de corte de sensibilidad de 0,3. Para el segundo Resultados
modelo (reducción al mínimo de los falsos negativos), empleamos un
umbral de corte de sensibilidad de 0,7 (32). La selección de las varia- En la tabla 2 se presentan las características demográficas y
bles se basó en los resultados de la regresión unifactorial y de la mues-
clínicas iniciales de los participantes procedentes de cada uno
tra disponible. Los factores predictivos potenciales fueron la raza, la
de los tres estudios y del grupo de estudio agregado. La tabla
edad de inicio, la recurrencia, la alteración del sueño al inicio del es-
tudio, la ansiedad al inicio del estudio y la mejoría precoz de los sín- 1 muestra los resultados de la regresión logística unifactorial.
tomas. La mejoría precoz de los síntomas se definió a partir del por-
centaje de reducción en la puntuación de la HAM-D alcanzado en la Estrategia de tratamiento enérgico
semana 4. Sin embargo, dado que los médicos no utilizan umbrales de
corte como los generados por el modelo, convertimos los umbrales de En el primer modelo predictivo de los resultados del trata-
corte porcentuales a sus correspondientes cambios clínicos. Por lo miento fijamos el umbral de corte de sensibilidad en 0,3 para
tanto, consideramos que una reducción de más del 45 % en la pun- reducir al mínimo los falsos positivos. En este modelo, los fac-
tuación de la HAM-D en la semana 4 correspondía a una mejoría pre- tores predictivos de respuesta al tratamiento en la semana 12
coz acentuada, que una reducción del 30-45 % en la puntuación de la significativos fueron la mejoría precoz de los síntomas, un ni-
HAM-D correspondía a una mejoría precoz moderada, que una re- vel más elevado de ansiedad al inicio del estudio y una menor
ducción del 18-30 % en la puntuación de la HAM-D correspondía a una
edad de inicio, en este orden (figura 1). Las otras variables in-
mejoría precoz leve y que una reducción de menos del 18 % en la pun-
tuación de la HAM-D correspondía a la ausencia de mejoría clínica-
cluidas en el modelo no superaron el umbral de corte de 0,05.
mente detectable, es decir, a una mejoría precoz escasa. Como se ilustra en la figura 1, si un paciente presenta una
Empleamos el formulario de antecedentes de tratamiento antidepre- mejoría precoz moderada, sus posibilidades de alcanzar una
sivo para evaluar la adecuación de todos los ensayos antidepresivos re- respuesta completa en la semana 12 son del 43 %, mientras
cibidos durante el episodio en curso, basándonos tanto en la duración que si un paciente presenta una mejoría precoz acentuada, sus

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ÁRBOLES DE DECISIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN

FIGURA 2. Jerarquía de los factores predictivos de la respuesta al tratamiento con una estrategia de tratamiento conservadora (es decir, un um-
bral de corte de sensibilidad de 0,70)a

Pacientes con depresión en edades avanzadas


(n = 461): respuesta en la semana 12 (n = 277, 60 %)

Cambio < 39 % de la puntuación en la Escala Cambio ≥ 39 % de la puntuación en la Escala


de Hamilton para la Depresión en la semana 4 de Hamilton para la Depresión en la semana 4
(n = 191): respuesta en la semana 12 (n = 74, 39 %) (n = 270): respuesta en la semana 12 (n = 203, 75 %)

Cambio < 18 % de la puntuación Cambio ≥ 18 % de la puntuación Cambio < 45 % de la puntuación Cambio ≥ 45 % de la puntuación
en la Escala de Hamilton para en la Escala de Hamilton para en la Escala de Hamilton para en la Escala de Hamilton para
la Depresión en la semana 4 la Depresión en la semana 4 la Depresión en la semana 4 la Depresión en la semana
(n = 59): respuesta en la semana (n = 132): respuesta en la semana (n = 61): respuesta en la semana 4 (n = 209): respuesta en
12 (n = 15, 25 %) 12 (n = 59, 45 %) 12 (n = 33, 55 %) la semana 12 (n = 170, 81 %)

Puntuación ≥ 6 en la subescala Puntuación < 6 en la subescala


de sueño de la Escala de Hamilton de sueño de la Escala de Hamilton
para la Depresión (n = 26): respuesta para la Depresión (n = 106): respuesta
en la semana 12 (n = 5, 19 %) en la semana 12 (n = 54, 51 %)

a
Resultado principal = respuesta completa en la semana 12. Proporción de respuesta a las 12 semanas = 60 %. Un cambio de la puntuación en la Escala de Hamil-
ton para la Depresión menor del 45 % en la semana 4 es el principal factor predictivo de respuesta al tratamiento en este modelo. Un cambio inferior al 39 % desde
el inicio predice una probabilidad del 39 % de presentar respuesta en la semana 12, seguido por un cambio inferior al 18 % desde el inicio, que predice una proba-
bilidad del 25 % de presentar respuesta en la semana 12. Para los participantes con un cambio de 18 % o mayor de la puntuación en la Escala de Hamilton para la
Depresión en la semana 4, un nivel más elevado de trastornos del sueño predice una probabilidad del 19 % de presentar respuesta en la semana 12.

posibilidades de alcanzar una respuesta completa en la se- es un factor predictivo de respuesta al tratamiento de tercer ni-
mana 12 son del 82 %. Para los participantes con sólo una me- vel para los pacientes que presentaron al menos una mejoría pre-
joría precoz moderada, el siguiente factor predictivo que in- coz leve. Por lo tanto, para un paciente con al menos una mejo-
fluye sobre la probabilidad de respuesta es el nivel de ansiedad ría precoz leve, un nivel elevado de alteración del sueño al inicio
al inicio del estudio; un nivel de ansiedad al inicio del estudio del estudio pronostica una posibilidad del respuesta completa
elevado (subescala de ansiedad de la HAM-D ≥ 4) predice una a las 12 semanas del 19 %, mientras que un nivel reducido de al-
probabilidad de respuesta en la semana 12 del 39 %, mientras teración del sueño al inicio del estudio pronostica una probabi-
que un nivel de ansiedad al inicio del estudio reducido predice lidad de respuesta completa a las 12 semanas del 51 % (figura 2).
una probabilidad del 61 %. Para los participantes con sólo una Si introducimos la adecuación del tratamiento previo en este
mejoría precoz moderada y un nivel de ansiedad al inicio del segundo modelo, obtenemos una jerarquía de riesgos dife-
estudio elevado, la siguiente variable que tiene un peso en el rente: a pesar de que la mejoría precoz de los síntomas sigue
pronóstico de la respuesta al tratamiento es la edad de inicio. siendo el factor predictivo de mayor orden, la adecuación de
Una edad de inicio más avanzada se relaciona con una mayor los ensayos previos con antidepresivos y el nivel de ansiedad al
probabilidad de respuesta (54 %), mientras que una edad de inicio del estudio constituyen los factores predictivos de se-
inicio más joven se relaciona con una menor probabilidad de gundo nivel. Por lo tanto, los pacientes con una mejoría precoz
respuesta (33 %) (figura 1). de los síntomas mínima que han recibido un tratamiento an-
Introdujimos la adecuación del tratamiento anterior (pun- tidepresivo inadecuado antes de participar en el estudio tienen
tuación del formulario de antecedentes de tratamiento anti- una probabilidad del 45 % de presentar una respuesta com-
depresivo) en el mismo modelo, pero la puntuación del for- pleta en la semana 12, mientras que los recibieron ensayos ade-
mulario de antecedentes de tratamiento antidepresivo no cuados de farmacoterapia antidepresiva sólo tienen una pro-
constituye un factor predictivo significativo en este modelo babilidad del 13 % de presentar una respuesta completa en la
(resultados no mostrados). semana 12. Nosotros sugerimos que este último perfil repre-
senta un subgrupo de individuos resistentes al tratamiento.
Estrategia de tratamiento conservadora Comparados con los pacientes que sólo presentan una me-
joría precoz leve, los pacientes con al menos una mejoría pre-
En el segundo modelo predictivo de la respuesta al trata- coz moderada tienen una probabilidad del 73 % de alcanzar una
miento fijamos el umbral de corte de sensibilidad en 0,7 para re- respuesta plena. Además, para estos pacientes, la adecuación
ducir al mínimo los falsos negativos. En este modelo, los facto- de los ensayos previos no es un factor predictivo significativo.
res predictivos significativos de respuesta al tratamiento en la En este caso, el factor predictivo de la respuesta al tratamiento
semana 12 fueron la mejoría precoz de los síntomas y la altera- de segundo nivel es la ansiedad al inicio del estudio. Un nivel
ción del sueño. La mejoría precoz de los síntomas es la variable elevado de ansiedad al inicio del estudio (puntuación ≥ 8 en la
predictiva de respuesta al tratamiento de primero y de segundo subescala de ansiedad de la HAM-D) reduce la probabilidad de
nivel, mientras que la alteración del sueño al inicio del estudio alcanzar una respuesta completa al 40 %, mientras que un ni-

558 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:9, Octubre 2008 60


ANDREESCU, MULSANT, HOUCK, ET AL.

FIGURA 3. Jerarquía de los factores predictivos de la respuesta al tratamiento con un umbral de corte de sensibilidad de 0,7 (estrategia de tra-
tamiento conservadora) incluyendo la puntuación en el formulario de antecedentes de tratamiento antidepresivo como uno de los factores pre-
dictivos de respuesta al tratamientoa

Pacientes con depresión en edades avanzadas


(n = 289): respuesta en la semana 12 (n = 185, 64 %)

Cambio < 30 % de la puntuación en la Escala Cambio ≥ 30 % de la puntuación en la Escala


de Hamilton para la Depresión en la semana 4 de Hamilton para la Depresión en la semana 4
(n = 70): respuesta en la semana 12 (n = 25, 35 %) (n = 219): respuesta en la semana 12 (n = 160, 73 %)

Puntuación ≥ 3 en el formulario Puntuación < 3 en el formulario Puntuación ≥ 8 en la subescala Puntuación < 8 en la subescala
de antecedentes de tratamiento de antecedentes de tratamiento de ansiedad de la Escala de ansiedad de la Escala
antidepresivo (n = 22): respuesta antidepresivo (n = 48): respuesta de Hamilton para la Depresión de Hamilton para la Depresión
en la semana 12 (n = 3, 13 %) en la semana 12 (n = 22, 46 %) (n = 32): respuesta en la semana (n = 187): respuesta en la semana
12 (n = 13, 40 %) 12 (n = 147, 79 %)

a
Resultado principal = respuesta completa en la semana 12. Proporción de respuesta a las 12 semanas = 64 %. Para el formulario de antecedentes de tratamiento
antidepresivo, una puntuación ≥ 3 = antecedentes de tratamiento antidepresivo probablemente adecuado (ensayo de más de 4 semanas con una dosis adecuada).
Para el formulario de antecedentes de tratamiento antidepresivo con una puntuación < 3 = antecedentes de tratamiento antidepresivo inadecuado (ensayo de me-
nos de 4 semanas de duración o más de 4 semanas de duración pero dosis inadecuada). Ansiedad elevada = al menos síntomas de ansiedad moderada. Ansiedad
baja = síntomas de ansiedad leve o inexistentes. Un cambio en la puntuación de la Escala de Hamilton para la Depresión inferior al 30 % en la semana 4 desde el
inicio predice una probabilidad del 36 % de presentar respuesta en la semana 12. Para los participantes con un cambio en la puntuación de la HAM-D menor del
30 % en la semana 4, unos antecedentes de, al menos, un ensayo adecuado con antidepresivos predice una probabilidad del 14 % de presentar respuesta en la se-
mana 12. Para los participantes con un cambio del 30 % o mayor en la HAM-D en la semana 4, el siguiente factor predictivo de respuesta al tratamiento es la ansie-
dad inicial. Una puntuación en ansiedad inicial más elevada predice una probabilidad más reducida de presentar respuesta a las 12 semanas (41 %), mientras que
una puntuación en ansiedad inicial más reducida predice una probabilidad del 79 % de presentar respuesta en la semana 12.

vel reducido de ansiedad al inicio del estudio aumenta la pro- babilidad inferior a la mitad (43 %) de presentar una respuesta
babilidad de alcanzar una respuesta completa al 79 % (figura 3). completa si el curso del tratamiento no se modifica durante
las 12 semanas. Si la paciente presenta un nivel inicial mínimo
de ansiedad, el médico podría decidir mantener el tratamiento
Comentario habitual, ya que los reducidos niveles iniciales de ansiedad au-
mentan desde el 43 hasta el 61 % la probabilidad de que la pa-
Nuestro análisis confirma que pueden utilizarse variables ciente presente una respuesta completa. Pero si esta paciente
demográficas y clínicas para predecir la respuesta al trata- también empezó con un nivel moderado o elevado de ansie-
miento y orientar las decisiones terapéuticas en la depresión dad, sus probabilidades de presentar respuesta se reducen al
mayor en edades avanzadas. El grupo de factores predictivos 39 %. Además, una menor edad de inicio situaría a esta pa-
de la respuesta al tratamiento identificado por nuestra regre- ciente en la categoría de peor pronóstico, con un declive aun
sión logística unifactorial es congruente con la bibliografía mayor, hasta el 33 %, de sus posibilidades de presentar una
científica previa acerca de la contribución de diversos facto- respuesta completa a las 12 semanas. En este caso, en lugar de
res demográficos y clínicos al pronóstico de la respuesta al tra- esperar a que transcurran las 12 semanas completas, la mejor
tamiento en la depresión mayor en edades avanzadas (7, 9- decisión clínica consistiría en probar un curso de tratamiento
11). Mediante la teoría de detección de señales identificamos distinto (p. ej., cambio o refuerzo).
la jerarquía de factores predictivos de la respuesta al trata- En el segundo modelo (correspondiente a un tratamiento con-
miento en dos modelos de árbol de decisiones. servador en situaciones en las que concluir prematura y equi-
En el primer modelo (correspondiente a una estrategia de vocadamente que un antidepresivo concreto es inefectivo re-
tratamiento enérgico en situaciones en las que los ensayos lar- sulta especialmente indeseable) el factor predictivo de respuesta
gos de tratamiento que acaban por no tener éxito resultan es- al tratamiento a las 12 semanas más importante sigue siendo la
pecialmente indeseables) el factor predictivo de la respuesta al mejoría precoz de los síntomas, seguida por la alteración grave
tratamiento a las 12 semanas más importante es la mejoría pre- del sueño inicial. Si incorporamos a este modelo la adecuación
coz de los síntomas. Por lo tanto, la mejoría precoz de los sín- de los ensayos previos con antidepresivos, la mejoría precoz de
tomas «supera» el poder predictivo de todas las otras variables, los síntomas sigue siendo el factor predictivo de la respuesta al
y es la variable de mayor importancia al ajustar las decisiones tratamiento más importante, y la adecuación del tratamiento
terapéuticas, seguida por la presencia, al inicio, de síntomas de previo se convierte en una variable de segundo orden.
ansiedad al menos leves o moderados. Esto concuerda con los Para traducir este modelo a términos clínicos, podemos ima-
resultados publicados previamente por nuestro grupo (6, 7). ginar el caso de un paciente ambulatorio de 65 años de edad
Para traducir este modelo a términos clínicos podemos con- con depresión mayor y antecedentes de múltiples ensayos in-
siderar el caso de una paciente hospitalizada de 65 años de fructuosos con antidepresivos. Después de 4 semanas de tra-
edad con depresión mayor que, después de 4 semanas de tra- tamiento con un nuevo fármaco, experimentó una mejoría mo-
tamiento, experimentó una mejoría moderada de los sínto- derada de sus síntomas. Según nuestro modelo para esta
mas. Esto ya le indica al médico que la paciente tiene una pro- situación clínica, el paciente tiene una probabilidad inferior al

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ÁRBOLES DE DECISIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN

39 % de alcanzar una respuesta completa si el curso del trata- grupo ha estudiado los resultados de las estrategias de refuerzo
miento se mantiene inalterado durante las 12 semanas. Si el utilizando un modelo de análisis diferente (37, 38).
médico no conoce los antecedentes de tratamiento de este pa- No pudimos incluir la variable del formulario de antece-
ciente, la única otra característica clínica importante para to- dentes de tratamiento antidepresivo en el modelo principal
mar una decisión terapéutica en ese momento es el sueño ini- debido a que sólo fue recogida para un subgrupo de pacien-
cial del paciente. Si el paciente no presenta alteraciones graves tes. Por lo tanto, dispusimos de menos potencia para deter-
del sueño iniciales, sus posibilidades de alcanzar una respuesta minar hasta qué punto la adecuación del tratamiento previo
completa a las 12 semanas con el tratamiento actual son de me- era un factor predictivo de la respuesta al tratamiento. La ma-
nos de 1 en 5 (19 %). En este caso, es probable que el médico yor parte de nuestros pacientes eran de raza blanca; por lo
valorara la posibilidad de cambiar el tratamiento en la semana tanto, nuestros resultados no pueden generalizarse a otros
4. Sin embargo, si el paciente no presentara alteraciones gra- grupos étnicos o raciales.
ves del sueño al inicio, tendría una probabilidad del 51 % de al- En conclusión, nuestros dos modelos pueden mejorar la
canzar una respuesta completa a las 12 semanas. En este punto, precisión de las predicciones clínicas basadas en unas pocas
este modelo permitiría que el médico presentara a su paciente variables clínicas. Futuros estudios deberán valorar si estas
una estimación informal de sus posibilidades de recuperación predicciones pueden perfeccionarse más combinando varia-
y que decidiera, junto con él, el mejor curso de acción. bles clínicas y biológicas (39). En particular, la inclusión de bio-
Para este mismo paciente, si el médico conoce los antece- marcadores concretos podría ampliar la capacidad predictiva
dentes de tratamiento y éstos indicaran que el paciente nunca más allá de las actuales estimaciones y mejoraría el desarrollo
ha recibido un ensayo adecuado con antidepresivos durante este y el control de los tratamientos personalizados.
episodio depresivo, la probabilidad de que el paciente alcance
una respuesta completa a las 12 semanas sería del 46 %. Como Recibido el 24 de agosto de 2007, revisiones recibidas el 10 de diciembre de 2007
su probabilidad de respuesta con el tratamiento actual es infe- y 8 de febrero de 2008; aceptado el 8 de febrero de 2008 (doi: 10.1176/appi.ajp.
rior al 50 %, probablemente tendría más sentido que el médico 2008.07081340). Procedente de Advanced Center in Intervention and Services Rese-
arch for Late-Life Mood Disorders, Department of Psychiatry, y John A. Hartford Cen-
valorara la posibilidad de reforzar el tratamiento o de cambiarlo. ter for Excellence in Geriatric Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine,
En conjunto, en lugar de decisiones clínicas basadas en im- Pittsburgh; Geriatric Mental Health Program, Centre for Addiction and Mental Health,
presiones, estos modelos proporcionan a los médicos una he- Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, y Department of Biostatis-
tics, University of Pittsburgh Graduate School of Public Health, Pittsburgh.
rramienta potencialmente útil con la que navegar a través del
La Dra. Whyte ha recibido apoyo financiero de NIMH, Forest, OrthoMcNeil y Pfizer. El
laberinto de múltiples factores predictivos clínicos. Permiten Dr. Mazumdar posee acciones de Forest (por un valor inferior a 10.000 dólares). El Dr.
que los médicos adapten sus decisiones a las características Mulsant ha recibido apoyo financiero u honorarios de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb,
clínicas concretas con las que se enfrentan al tratar a pacien- Eli Lilly, Forest, GlaxoSmith-Kline, Janssen, Lundbeck, NIH, Corcept, Eisai, y Pfizer; posee
acciones (todas ellas por un valor inferior a 10.000 dólares) de Akzo-Nobel, Alkermes, As-
tes ancianos con depresión Estos modelos también destacan
traZeneca, Biogen Idec, Celsion, Elan, Eli Lilly, Forest, Orchestra Therapeutics, General
la importancia de las estrategias terapéuticas basadas en me- Electric, Immune Response, y Pfizer. Ha realizado funciones de consultor para AstraZe-
didas (p. ej., la HAM-D) para controlar la respuesta al trata- neca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Forest, Fox Learning System, GlaxoSmithKline,
miento. En un entorno de contención del gasto sanitario re- Janssen, Lundbeck y Pfizer. Ha participado en paneles de conferenciantes de Astra-Ze-
neca, Eisai, Forest, GlaxoSmithKline, Janssen y Pfizer. Ha recibido otros apoyos financie-
sulta complicado utilizar cuestionarios largos de forma
ros de Forest y Janssen. El Dr. Pollock ha recibido honorarios o apoyo financiero de Jans-
sistemática. No obstante, la aplicación de la HAM-D o de una sen Pharmaceutica, Forest, NIH, GlaxoSmithKline y Solvay y forma parte de paneles de
escala cumplimentada por el paciente, como el Cuestionario conferenciantes de Forest y Sepracor. Ha sido miembro de comités de asesoramiento de
de Depresión de Beck (35) en dos ocasiones (al inicio y en la Forest y forma parte del profesorado del Lundbeck Institute. El Dr. Reynolds ha recibido
apoyo financiero de GlaxoSmithKline, Pfizer, Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb y Forest. Los
semana 4) serviría para ahorrar tiempo y esfuerzo clínico. restantes autores refieren la ausencia de conflictos de interés.
Estos análisis presentan varios puntos fuertes, entre los que Financiado parcialmente por las subvenciones MH-52247, MH-71944, MH-30915,
se incluye un tamaño de muestra relativamente grande. A pe- MH-37869, MH-43832, MH-65416, MH-067710 y MH-69430 del NIH y por el John A.
sar de un índice de abandono del 48 %, este tamaño de mues- Hartford Foundation Center of Excellence in Geriatric Psychiatry y la dotación de la
University of Pittsburgh Medical Center Geriatric Psychiatry. La paroxetina fue pro-
tra, combinado con un modelo de imputación, nos permitió porcionada por GlaxoSmith-Kline.
identificar factores predictivos de la respuesta al tratamiento Los autores expresan su agradecimiento al personal de la Clinical Trials Manage-
de segundo y tercer orden. Además, examinamos dos mode- ment Unit of the Advanced Center for Intervention and Services Research for Late-Life
los correspondientes a diferentes estrategias de tratamiento. Mood Disorders por la atención a los pacientes y por la recogida y el procesamiento
de la información.
La limitación de este análisis reside en la agrupación de infor-
mación procedente de tres estudios diferentes, con distintos
criterios de inclusión en el estudio y distintos tratamientos. Bibliografía
Sin embargo, en un análisis adicional, no se observó que el es-
1. Charney DS, Reynolds CF III, Lewis L, Lebowitz BD, Sunderland
tudio concreto pronosticara el resultado en ninguno de los
T, Alexopoulos GS, Blazer DG, Katz IR, Meyers BS, Arean PA, Bor-
modelos (resultados no mostrados). Además, estas diferencias son S, Brown C, Bruce ML, Callahan CM, Charlson ME, Conwell Y,
aumentan la posibilidad de generalización de nuestros resul- Cuthbert BN, Devanand DP, Gibson MJ, Gottlieb GL, Krishnan
tados. Éstos se obtuvieron a partir de pacientes que recibieron KR, Laden SK, Lyketsos CG, Mulsant BH, Niederehe G, Olin JT, Os-
tratamientos estructurados, incluyendo un control clínico se- lin DW, Pearson J, Persky T, Pollock BG, Raetzman S, Reynolds
manal. Por lo tanto, el curso de la resolución de los síntomas M, Salzman C, Schultz R, Schwenk TL, Scolnick E, Unutzer J,
que observamos podría representar lo que sucede en condi- Weissman MM, Young RC, Depression and Bipolar Support Alli-
ciones óptimas en lugar de lo que sucede, de forma caracte- ance: Depression and Bipolar Support Alliance consensus state-
ment on the unmet needs in diagnosis and treatment of mood
rística, en las condiciones de «atención habitual» (36). Por su
disorders in late life. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:664–672
diseño, este análisis se centra en el resultado de la farmacote- 2. Dombrovski AY, Mulsant BH, Houck PR, Mazumdar S, Lenze EJ,
rapia de primera línea. Por consiguiente, nuestros modelos no Andreescu C, Cyranowski JM, Reynolds CF III: Residual symp-
proporcionan información sobre el papel del refuerzo o el toms and recurrence during maintenance treatment of late-
cambio de tratamiento. Sin embargo, recientemente nuestro life depression. J Affect Disord 2007; 103:77–82

560 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:9, Octubre 2008 62


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