Alejandra Cortez Bracamontes

Exp. 219205475. Grupo 2

Genética Médica. Sesión 17: Genética del desarrollo II.

Preguntas de la Sesión
¿Qué característica tiene la actividad de los genes Hox en el desarrollo embrionario?

Los genes Hox dan identidad a los segmentos. Desempeñan un papel fundamental a la hora de
dar forma al cuerpo y a sus apéndices. En los vertebrados, la conservación de la secuencia, el
orden de los genes en los grupos Hox y su patrón de expresión sugieren que, como en
Drosophila, estos genes controlan el desarrollo a lo largo del eje antero-posterior y la formación
de los apéndices

Sin embargo, en los vertebrados (ratones y seres humanos), existen cuatro grupos de genes Hox:
HOXA, HOXB, HOXC y HOXD, en lugar de solo uno como en Drosophila. Esto implica que, en
los vertebrados, hay una combinación de 2-4 genes Hox, lo que está implicado en la formación
de estructuras específicas. Como resultado, las mutaciones homeóticas de los genes Hox
individuales de los vertebrados no producen transformaciones completas como en Drosophila,
donde la mutación de un único gen Hox puede transformar un halterio en ala.

A pesar de estas diferencias, el papel de los genes HOXD en el desarrollo de los seres
humanos se confirmó por el descubrimiento de que cierto número de malformaciones
hereditarias de las extremidades están ocasionadas por mutaciones en los genes HOXD. Por
ejemplo, la mutación HOXD 13 da lugar a la simpolidactilia (SPD), una malformación que se
caracteriza por dedos extra y anormalidades en los huesos de manos y pies.

Los patrones de expresión de los genes Hox controlan la formación de estructuras a lo largo del
eje antero-posterior de animales con simetría bilateral, ejerciéndose ese control de una manera
que es específica de la especie. En las gallinas (izquierda) y en los ratones (derecha), la expresión
del mismo grupo de genes Hox está programada diferencialmente en el tiempo y en el espacio,
para dar lugar a formas corporales distintas.

¿Qué son los genes Pax?

Los genes Pax o PAX (Paired box) son una familia de factores de transcripción de tejidos que
contienen una pareja de dominios y un homeodominio parcial o completo. Las proteínas Pax son
muy importantes en el desarrollo animal temprano para la especificación de tejidos. En los
mamíferos existen cuatro grupos de genes Pax bien definidos:
 Grupo 1 (Pax 1 y 9)
 Grupo 2 (Pax 2, 5 y 8)
 Grupo 3 (Pax 3 y 7)
 Grupo 4 (Pax 4 y Pax-6): el Pax-6 ocupa la posición más alta en un grupo de genes
jerárquicamente organizado y cuya expresión en cascada es responsable del patrón de
desarrollo del ojo.

Son 9 genes reguladores, que tienen una "caja apareada" que codifica un dominio "apareado" de
130 aa. Regulan las interacciones epitelio-mesenquimáticas. El PAX3 tiene mutaciones
asociadas a los síndromes de Waardenburg; el PAX6 interviene en la morfogénesis del globo
ocular y sus mutaciones determinan aniridia.

La familia de genes Pax , que consta de 9 miembros conocidos, es un grupo importante de genes

que participan en muchos aspectos del desarrollo de los mamíferos.  Todas las proteínas Pax
contienen un dominio emparejado de 128 aminoácidos que se une al ADN. 
Los genes Pax desempeñan una variedad de funciones importantes en los órganos de los sentidos
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y el sistema nervioso en desarrollo, y fuera del sistema nervioso están involucrados en procesos
de diferenciación celular cuando ocurren las transiciones epitelio-mesenquimatosas.

Pax en organogénesis:
Los genes Pax exhiben patrones de expresión dinámicos durante la ontogénesis en una gran
variedad de tejidos derivados de todas las capas germinales . De hecho, los genes Pax se detectan
en los primeros pasos de la organogénesis y parecen definir regiones muy específicas. En las
primeras etapas de la formación del ojo, Pax2 y Pax6 comparten dominios de expresión
superpuestos en la vesícula óptica que dan lugar al ojo en desarrollo. Las proteínas Pax1 y Pax3
se detectan en el timo en desarrollo , Pax9 en la paratiroides , Pax2 y Pax8 en el riñón, Pax2 en el
ojo y el oído interno, Pax8 en la glándula tiroides., Pax4 en el páncreas, Pax6 en el ojo y el
páncreas y Pax5 en las células B y los testículos .

Pax Genes en tejido adulto y regeneración:

Los genes Pax también se expresan en tejidos adultos y pueden actuar promoviendo la
reparación y regeneración de tejidos . En consecuencia, se detectan varios genes Pax en
las células progenitoras que se activan durante los procesos de regeneración. Por lo tanto, Pax7 se
encuentra en células satélite inactivas del músculo esquelético que experimentan proliferación
tras una lesión y contribuyen a la reparación del tejido. En consecuencia, los animales deficientes
en Pax7 exhiben una reserva de células satélite muy reducida. De manera similar, Pax6 se
encuentra en sitios de neurogénesis adulta : la zona subventricular (SVZ) en el ventrículo lateral
y la zona subgranular (SGV) del hipocampo.circunvolución dentada . Además, la Pax3 que se
requiere durante la embriogénesis para la génesis de las estructuras derivadas de la cresta neural
se encuentra en las células madre de los melanocitos . Recientemente, se demostró que algunas
neuronas del colículo superior expresan Pax7 . Además, esta expresión se regula al alza durante
las inervaciones del nervio óptico.
Por último, es evidente que se necesitan estudios futuros para definir con mayor precisión el
papel de los genes Pax en los tejidos adultos, incluidas las células madre, con el fin de evaluar su
impacto y significado para futuros enfoques terapéuticos basados en células madre.

¿Qué papel juega la apoptosis en el desarrollo normal?

Durante el desarrollo normal, la muerte celular programada es un suceso controlado

genéticamente que ayuda a dar forma a los tejidos y órganos.

Un ejemplo muy bien conocido de muerte celular programada es la formación de los dedos en las
extremidades de los vertebrados. Este proceso requiere la muerte de las células interdigitales, un
proceso denominado apoptosis.

Los genes que controlan la apoptosis se identificaron por primera vez en C. elegans. El número
de células que muere durante el desarrollo del nematodo es siempre el mismo: 131 de 1.090 en
hermafroditas y 147 de 1.178 en machos. Además, el momento del desarrollo en el que una
célula dada muere y la identidad de las células que mueren es siempre el mismo. El análisis
mutacional indica que, aunque la muerte celular programada se produce en células de linajes
distintos, todas las células utilizan la misma ruta genética.

En C. elegans, hay al menos 15 genes implicados en la muerte celular. Estos controlan cuatro
procesos:
1. Decisiones acerca de la muerte celular.
2. Implementación de las decisiones.
3. Fagocitosis de las células muertas .
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4. Degradación de los restos de la célula dentro de las células que las fagocitan.

La expresión de ced-3 y ced-4 es necesaria para la ejecución del programa de muerte celular; las
mutaciones que inactivan a cualquiera de estos dos genes dan lugar a la supervivencia de las
células que normalmente morirían. La expresión de ced-3 y ced-4 está controlada por ced-9.

Las mutaciones de ganancia de función que dan lugar a expresión constitutiva o sobreexpresión
de ced-9 evitan la muerte celular. Al contrario, los mutantes de pérdida de función que inactivan
ced-9 dan lugar a letalidad embrionaria, lo que significa que ced-9 actúa inactivando ced-3 y ced-
4 en las células que sobreviven. En otras palabras, ced-9 es un gen conmutador binario para la
apoptosis. Las células que expresan ced-9 sobreviven y aquellas que no, mueren.

El gen ced-9 de C. elegans tiene un homólogo humano, el bcl-2, un protooncogén que controla la
apoptosis. Las mutaciones que sobreexpresan a bcl-2 evitan la muerte de las células que
normalmente morirían. En humanos, la sobreexpresión de bcl-2 se encuentra en el linfoma
folicular, una forma de cáncer.

La transferencia de un gen bcl-2 humano clonado a embriones de C. elegans que son mutantes
nulos para ced-9 evita la apoptosis, indicando que los nematodos y los mamíferos comparten una
ruta común para este proceso. Así, la homología entre las moléculas y los mecanismos utilizados
por especies a todo lo largo del árbol filogenético, ilustrada a lo largo de este capítulo, se
extiende también a las moléculas y mecanismos requeridos para que las células mueran.

¿Qué cambios evolutivos han presentado los genes Hox?

Los genes Hox desarrollan

Los genes Hox definen el eje anteroposterior de los animales bilaterales, se sabe que hay genes
con secuencia similar en grupos animales que tienen cuerpos radiales, como las medusas, o
asimétricos, como las esponjas. Por lo tanto, los genes Hox debieron estar presentes en la
evolución antes del surgimiento de los animales bilaterales.

Los genes Hox presentes en estos filos animales (poríferos o esponjas; cnidarios o medusas y
pólipos; y ctenóforos, u organismos similares a las “medusas”) no son exclusivamente genes Hox
sino que conforman varias subclases dentro del gran grupo de los genes homeóticos. Los
cnidarios y ctenóforos poseen genes Hox y ParaHox, y las esponjas genes NK (subclases dentro
de los genes homeóticos).

Los actuales genes Hox evolucionaron a partir de uno ancestral gracias a las duplicaciones
génicas. Estas duplicaciones acabaron formando los diferentes clústeres Hox (la duplicación
génica es un tipo de mutación donde un fragmento de
ADN, en este caso un gen Hox, se copia o duplica en otra
posición del genoma).

Según transcurría el tiempo geológico, estos clústeres

Hox se fueron duplicando o suprimiendo hasta formar los
clústeres que observamos hoy día en las especies.

Comencemos por el inicio. Si nos centramos en los genes

Hox de los animales bilaterales (todos menos esponjas,
cnidarios y ctenóforos) podemos construir, gracias a las
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secuencias de ADN, un árbol filogenético que tenga un ancestro común como punto de partida. A
este ancestro común lo llamaremos ACB (Ancestro Común de los Bilaterales). Este ACB era
vermiforme (es decir, con forma de gusano) y marino, y vivió hace unos 550 millones de años.
Este hipotético organismo ancestral ya era bilateral y mostraba las características propias de éste:
un extremo anterior con boca, uno posterior con ano, y tejidos y órganos bastante más
desarrollados que los grupos animales no bilaterales.

El ACB ya tenía tejido muscular (naranja), un SNC con un “protocerebro” (amarillo), un órgano
largo bombeador análogo al corazón (azul) y órganos sensoriales y apéndices en la boca (rojo y
negro). A partir de este surgirían todos los animales bilaterales que conocemos hoy día. Y esta
enorme diversificación y expansión se debe a la evolución diversificadora de su clúster Hox.
Hablamos de clúster en singular porque se supone, gracias a la evidencia de varios estudios, que
este ancestro común solo poseía un clúster Hox con al menos 8 genes.

Bien, de momento tenemos una “especie” (el ACB) con ocho genes Hox agrupados en un solo
clúster génico. A partir de esta “especie” surgirán con el tiempo:
- Protóstomos.
o Artrópodos donde el clúster Hox del ACB permanece intacto pero duplicado. Por
otro lado, existen insectos como Drosophila melanogaster donde el clúster
aparece fragmentado y varios genes duplicados o triplicados.
o Nematodos, aquí la evolución ha hecho que se eliminen genes y se dispersen los
clústeres. Es el caso de Caenorhabditis elegans. Sin embargo la función original
de los genes, la de dar identidad al eje antero-posterior, se mantiene.
o Platelmintos, numerosos parásitos obligados que requieren de varios huéspedes
(tenias). En este grupo la reducción de los genes Hox ha sido extraordinaria. Ej.
Schistoma mansoni, que sólo poseen cuatro genes Hox dispersos.
- Deuteróstomos (vertebrados, equinodermos) .
o El erizo de mar (ej. Strongylocentrotus purpuratus), posee casi todos los genes
Hox del ACB pero de forma dispersa o reordenada.
o Dentro de los cordados podemos observar la colinearidad de los clústeres Hox.
Pero hay una excepción, el subfilum Urochordata (los urocordados). Aquí no hay
clústeres y solo hay genes Hox para formar la región anterior y posterior del
cuerpo.
o En el filum Cephalochordata (cefalocordados, género Branchiostoma) sin
embargo, se presenta el mejor ejemplo de colinearidad de genes Hox. Si nos
fijamos en el filum Chordata (los cordados o vertebrados) observamos que los
clústeres aparecen duplicados gran cantidad de veces. ¡Los peces con esqueleto
óseo poseen siete clústeres Hox y los mamíferos cuatro!
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El número y organización de los genes Hox de un organismo están relacionados con su plan
corporal que, en cierta medida, determina su modo de vida. La evolución ha provocado
numerosos cambios en el número de genes Hox, y esto ha contribuido a la evolución
morfológica de los distintos grupos de animales. Algunos ejemplos son el complejo plan
corporal de los vertebrados reflejo de su extraordinaria regulación, los 7 clústeres Hox de los
peces (reflejo de su gran variedad morfológica), la escasez de genes Hox en nematodos y
platelmintos (correlacionada con su arquitectura corporal tan simple), y un largo etcétera.

¿Cómo se manifiestan las mutaciones de genes Hox?

En vertebrados como ratones y seres humanos, los

genes Hox se han duplicados durante la historia evolutiva
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y ahora existen como cuatro cúmulos de genes similares etiquetados de A a D.

Sin embargo, la duplicación de genes ha permitido que algunos genes Hox asuman roles más
especializados. Por ejemplo, muchos genes Hox que están cerca del final del cúmulo actúan
específicamente en el desarrollo de las extremidades de los vertebrados —brazos, piernas o alas
— como se muestra en la figura de la mujer anterior. Mutaciones en HoxD13 en seres humanos
pueden causar un trastorno genético llamado sinpolidactilia, en el que las personas nacen con
dedos adicionales en manos o pies que también pueden ser fusionados.

En humanos existen 39 genes Hox localizados en cuatro clusters que se encuentran los

cromosomas 2, 7, 12 y 17. Al igual que en Drosophila, las mutaciones en los genes homeóticos
de humanos provocan una serie de afecciones y síndromes que se describirán a continuación.

Hipervitaminosis A durante el embarazo.

- La vitamina A causa la expresión de los genes Hox 1-4 en grupos de células que
habitualmente no expresan estos genes. El ácido retinoico, un derivado de la vitamina A
presenta también un efecto teratogénico. Las altas dosis de este compuesto, que es
empleado como tratamiento contra el acné, durante las primeras fases del embarazo de la
mujer pueden alterar la regulación de los genes Hox en el embrión humano y causar
graves malformaciones. Las anomalías más frecuentes son el labio leporino y
malformaciones del cuello y de la cabeza. Otras alteraciones son malformaciones severas
congénitas como hidrocefalia, lesiones en la columna vertebral y enfermedades
cardíacas.
- Los efectos de la hipervitaminosis fueron estudiados sobre Mus musculus. Cuando a las
hembras gestantes se les trataba con dosis de ácido retinoico superiores a las normales,
aparecían malformaciones congénitas. Estas eran deformaciones en el esqueleto,
traducidos en la pérdida de vértebras e incluso de la región posterior del cuerpo, si las
dosis eran muy elevadas.
Síndrome de Waardenburg.
- El síndrome de Waardenburg está causado por un defecto en un gen homeótico. Es una
enfermedad muy rara que afecta a uno de cada 42 000 niños nacidos. Sus principales
síntomas son sordera, defectos en el esqueleto facial y una pigmentación alterada del iris.
Aniridia.
- La aniridia es una mutación humana en la cual se pierde el iris y la retina es hipoplásica
en heterocigotos. En homocigotos hay letalidad fetal y pérdida completa de los ojos o del
epitelio olfatorio. La pérdida del iris del ojo parece ser causada por un defecto en el gen
homeótico PAX 6. Es una enfermedad congénita rara. Si éste gen está alterado, el
resultado es un niño que carece de iris. Si no hay iris en el ojo es imposible controlar la
entrada de luz. La única solución es el empleo de lentes coloreadas para reducir la
entrada de luz en el ojo.
Megacolon.
- En Mus musculus se ha demostrado que la alteración de determinados genes homeóticos
provoca una malformación del colon llamada megacolon. Esta condición implica un
agrandamiento de determinadas partes del colon. En niños pequeños se ha diagnosticado
casos de megacolon con origen desconocido que pudieran deberse a alteraciones en
genes homeóticos aunque se están investigando.
Costillas extra.
- La aparición de costillas extras en la región del cuello, adheridas a la séptima vértebra
cervical es otro ejemplo de alteración debido a mutaciones en los genes homeóticos. Esta
alteración ocurre con cierta frecuencia en las poblaciones humanas y no suele ser
deletérea.
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Síndrome mano-pie-genital.
- Es una enfermedad hereditaria dominante causada por una mutación de tipo nonsense
que altera el gen HoxA13 en el segmento de unión al ADN. Los varones presentan
hipospadias y en las hembras defectos en la pared del útero, al igual que malformaciones
uretrales. Estas afecciones se solucionan mediante cirugía. Otra característica que
presenta es que los pulgares y el dedo gordo del pie están acortados.
Cardiopatías congénitas.
- Algunas anomalías cardiacas congénitas está causadas por una mutación del gen
NKX2.5, el cual se encuentra en el cromosoma 5. Éste es el gen tinman de los humanos,
previamente estudiado en Drosophila. Unos de los síntomas que presenta esta mutación
es la presencia de un orificio que comunica el corazón izquierdo con el derecho. Este tipo
defecto provoca que el corazón trabaje con más carga de la normal, que haya un flujo
anormal de la sangre y que la sangre oxigenada se mezcle con la desoxigenada. La
solución para este tipo de alteraciones es la cirugía.

¿Qué enfermedades se relacionan con los genes del desarrollo embrionario?

La detección, junto a la AD (ANOMALÍA DE DUANE), de defectos en las

extremidades,sordera, alteracionesrenales y/o del ano debe hacer sospechar una posible mutación
del gen SALL4.

La AD acompañada de sordera y retraso mental debe hacer sospechar una mutación del gen
HOXA1.

No encontré información específica, pero consulten estos links:

http://gesdoc.isciii.es/gesdoccontroller?action=download&id=02/08/2012-656e5d54a9
http://eprints.uanl.mx/1837/1/1020160577.PDF
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