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Preguntas de la Sesión
Efecto materno sobre el fenotipo, mediante los productos de genes nucleares almacenados en el
óvulo y trasmitidos después a través del ooplasma a los descendientes. Estos productos génicos
se distribuyen en las células de los embriones en desarrollo e influyen en su fenotipo.
En 1952, Mary B. Mitchell y Hershel K. Mitchell estudiaron el hongo del pan Neurospora crassa.
Descubrieron una cepa mutante de crecimiento lento que denominaron poky (perezoso). El
crecimiento lento está asociado con daño en la función mitocondrial, específicamente ocasionado
por la ausencia de varios citocromos esenciales para el transporte de electrones. En ausencia de
los citocromos, la respiración aeróbica que conduce a la síntesis de ATP está reducida. Los
resultados de los cruces genéticos entre cepas silvestres y poky sugieren que el carácter se hereda
por vía materna. Si la hembra es poky y el macho silvestre, todas las colonias hijas serán poky,
mientras que el cruce recíproco produce colonias normales de tipo silvestre.
Con raras excepciones, en los genes mitocondriales no hay intrones y las repeticiones de genes
son raras. Tampoco es frecuente la presencia del ADN espaciador intergénico. En la especie
humana, el ADNmt codifica dos ARN ribosómicos (ARNr), 22 ARN de transferencia (ARNt),
así como 13 polipéptidos esenciales para las funciones respiratorias oxidativas de los orgánulos
En un espacio tan confinado, las ROS son tóxicas para el contenido del orgánulo y se sabe que
dañan a las proteínas, los lípidos y el ADNmt. En último término, esto hace que se incremente la
frecuencia de deleciones y mutaciones puntuales en las mitocondrias. El número de copias de
ADNmt en las células humanas puede ir desde varios cientos en las células somáticas, hasta
aproximadamente 100.000 copias de ADNmt en un oocito. Afortunadamente, un cigoto recibe un
gran número de orgánulos a través del óvulo, por lo que, si solo un orgánulo o muy pocos
contienen una mutación, su impacto se ve enormemente diluido por las muchas mitocondrias que
carecen de la mutación y funcionan con normalidad.
Para poder atribuir una enfermedad humana a mitocondrias alteradas genéticamente, se deben
cumplir varios criterios:
La herencia debe exhibir un patrón materno en lugar de mendeliano.
El trastorno debe reflejar una deficiencia en la función bioenergética del orgánulo
Tiene que haber una mutación concreta en uno o más genes mitocondriales.
Una mutación que afecta algunas moléculas del mtDNA en el cigoto pasará al azar hacia la
siguiente generación de células, algunas de las cuales pueden recibir pocos o ningún genoma
mutado (homoplasmía normal), en tanto otras pueden recibir predominante o exclusivamente
genomas mutados (mutación homoplásmica), y otras más pueden recibir una población mixta
de genomas mutados y normales (mutación heteroplásmica).
En la división celular, varias copias de mtDNA en cada una de las mitocondrias de una célula se
replican y reparten aleatoriamente entre las mitocondrias recién sintetizadas. Las
mitocondrias a su vez se distribuyen al azar entre las dos células hijas. Esto se conoce como la
segregación replicativa. Es decir, replicación y distribución aleatoria de las mitocondrias recién
sintetizadas, que se distribuyen aleatoriamente en las células hijas.
El efecto de cuello de botella genético se desarrolla cuando una población o especie ha sufrido
un drástico descenso en el número de miembros como consecuencia de un cambio
desfavorable y brusco en las condiciones ambientales, llegando en algunos casos a estar al
borde la extinción.
Los cuellos de botella aceleran la deriva genética y la evolución de las especies que los
experimentan de forma considerable, pues se produce una selección intensiva de determinados
caracteres que pasan a ser mayoritarios en los individuos supervivientes, mientras que otros
menos favorables se reducen o desaparecen por completo.
Neuropatía ocular hereditaria de Leber (LHON), también presenta herencia materna, así como
lesiones en el ADNmt. Este trastorno se caracteriza por una súbita ceguera bilateral. La edad
promedio de la pérdida de visión es a los 27 años, pero su inicio es muy variable. Se han
identificado cuatro mutaciones y todas ellas alteran la fosforilación oxidativa normal, la ruta
final del proceso de respiración en las células.
Más del 50% de los casos se deben a una mutación en una posición específica en el gen
mitocondrial que codifica a una subunidad de la NADH deshidrogenasa. Esta mutación se
transmite de forma materna a través de la mitocondria a todos los descendientes. Es interesante
observar que, en muchos casos de la LHON, no hay antecedentes familiares; un número
significativo de casos son «esporádicos», resultantes de mutaciones recién producidas.
El síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF) exhibe un patrón
de herencia coherente con la transmisión materna. Únicamente los descendientes de madres
afectadas heredan el trastorno; los descendientes de padres afectados son todos normales.
Los individuos con este raro trastorno manifiestan ataxia (carencia de coordinación muscular),
sordera, demencia y ataques epilépticos. La enfermedad se llama así debido a la presencia de
fibrillas del músculo esquelético «deshilachadas y rojas» que presentan manchas rojas
resultantes de la proliferación de mitocondrias aberrantes. La función cerebral, que también
tiene una gran demanda de energía, está afectada en este síndrome, dando lugar a los síntomas
neurológicos descritos.
Alejandra Cortez Bracamontes
Exp. 219205475. Grupo 2
Genética Médica. Sesión 19: El ADN mitocondrial.
El análisis del ADNmt de pacientes con MERRF ha revelado una mutación en uno de los 22
genes mitocondriales que codifican el ARN de transferencia. Concretamente, el gen que
codifica al ARNtLys (el ARNt que suministra lisina durante la traducción) tiene una transición
A-G en su secuencia. Esta alteración interfiere aparentemente con la capacidad de traducción
dentro del orgánulo, lo que a su vez da lugar a las diversas manifestaciones del trastorno.
Las células de los individuos afectados exhiben heteroplasmia, conteniendo una mezcla de
mitocondrias normales y anormales. Pacientes distintos tienen proporciones diferentes de las dos,
e incluso células diferentes del mismo paciente presentan niveles variados de mitocondrias
anormales. Si no hubiera heteroplasmia, la mutación sería probablemente letal, testimoniando la
naturaleza esencial de la función mitocondrial y su dependencia de los genes codificados por el
ADNmt dentro del orgánulo.
Afecta a 1 de cada 5,000 personas en el mundo. Las mutaciones en el gen MT-TK son la causa
mas común de MERRF, ocurriendo en mas del 80% de los casos. Menos frecuentemente, las
mutaciones pueden ocurrir en los genes MT-TL1, MT-TH, and MT-TS1.
Los signos y síntomas de este trastorno aparecen con mayor frecuencia en la infancia después de
un período de desarrollo normal, aunque pueden comenzar a cualquier edad. Los primeros
síntomas pueden incluir debilidad y dolor muscular, dolores de cabeza recurrentes, pérdida de
apetito, vómitos y convulsiones. La mayoría de las personas afectadas experimentan episodios
similares a un accidente cerebrovascular que comienzan antes de los 40 años. Estos episodios a
menudo involucran debilidad muscular temporal en un lado del cuerpo (hemiparesia), alteración
de la conciencia, anomalías en la visión, convulsiones y dolores de cabeza intensos que se
asemejan a las migrañas. Los episodios repetidos parecidos a un accidente cerebrovascular
pueden dañar progresivamente el cerebro y provocar pérdida de la visión.
La mayoría de las personas con MELAS tienen una acumulación de ácido láctico en sus
cuerpos, una condición llamada acidosis láctica. El aumento de la acidez en la sangre puede
provocar vómitos, dolor abdominal, cansancio extremo (fatiga), debilidad muscular y
dificultad para respirar. Con menos frecuencia, las personas con MELAS pueden experimentar
espasmos musculares involuntarios (mioclonías), alteración de la coordinación muscular
(ataxia), pérdida de audición, problemas cardíacos y renales, diabetes y desequilibrios
hormonales.
De los pacientes con síndrome de MELAS, 80% tiene la mutación A3243G en el gen del tRNA
de leucina (UUR) y otros, los menos, presentan la mutación en el nucleótido 3771 del mismo
gen.
Este síndrome se relaciona por lo menos con seis mutaciones puntuales diferentes, cuatro de ellas
localizadas en el mismo gen la más común es la transición A->G en el nucleótido 3243; las otras
tres se localizan en los nucleótidos 3252, 3271 y 3291. El curso de la enfermedad de MELAS es
de un deterioro gradual y constante.
El síndrome de Kearns-Sayre es una afección que afecta a muchas partes del cuerpo,
especialmente a los ojos. Tiene tres características constantes: aparece antes de los 20 años,
presenta oftalmoplejía externa progresiva (debilidad o parálisis de los músculos oculares que
afecta el movimiento ocular y causa párpados caídos: ptosis). y retinopatía pigmentaria
(resulta de la ruptura o degeneración del tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo
[la retina] que le da un aspecto moteado y veteado). Además, las personas con síndrome de
Kearns-Sayre tienen al menos uno de los siguientes signos o síntomas: anomalías de las señales
eléctricas que controlan los latidos del corazón (defectos de conducción cardíaca), problemas de
coordinación y equilibrio que provocan inestabilidad al caminar (ataxia) o niveles anormalmente
altos de proteína en LCR.
Cuando las células musculares de las personas afectadas se tiñen y se observan al microscopio,
estas células suelen tener un aspecto anormal. Las células musculares anormales contienen un
exceso de estructuras llamadas mitocondrias y se conocen como fibras de color rojo irregular.
La deleción más común elimina 4.997 nucleótidos, que incluye doce genes mitocondriales.
Trastorno neurológico grave que suele manifestarse en el primer año de vida. Esta afección se
caracteriza por la pérdida progresiva de las habilidades mentales y de movimiento (regresión
psicomotora) y generalmente resulta en la muerte en dos o tres años, generalmente debido a
insuficiencia respiratoria. Un pequeño número de personas no desarrollan síntomas hasta la edad
adulta o tienen síntomas que empeoran más lentamente.
Los primeros signos del síndrome de Leigh que se observan en la infancia suelen ser vómitos,
diarrea y dificultad para tragar (disfagia), que interrumpen la alimentación. Estos problemas a
menudo resultan en una incapacidad para crecer y ganar peso al ritmo esperado (retraso en el
crecimiento). Los problemas musculares y de movimiento graves son comunes en el síndrome de
Alejandra Cortez Bracamontes
Exp. 219205475. Grupo 2
Genética Médica. Sesión 19: El ADN mitocondrial.
La alteración del complejo IV, también llamado citocromo c oxidasa o COX, también es una
causa común del síndrome de Leigh, subyacente a aproximadamente el 15% de los casos. Uno de
los genes mutados con mayor frecuencia en el síndrome de Leigh es SURF1. Este gen, que se
encuentra en el ADN nuclear, proporciona instrucciones para producir una proteína que ayuda a
ensamblar el complejo de proteínas COX (complejo IV).
La mutación del mtDNA más común en el síndrome de Leigh afecta al gen MT-ATP6 , que
proporciona instrucciones para hacer un fragmento del complejo V, también conocido
como complejo proteico ATP sintasa.
El patrón típico de la herencia mitocondrial materna es que, si la madre está afectada, todos los
hijos también estén afectados. Si el padre está afectado, todos los hijos son sanos.
Alejandra Cortez Bracamontes
Exp. 219205475. Grupo 2
Genética Médica. Sesión 19: El ADN mitocondrial.