Genética Médica.

Sesión 5: Enfermedades monogénicas I

Preguntas de la Sesión
¿Qué es y qué contiene Medline plus genetics?

MedlinePlus Genetics forma parte de MedlinePlus, un recurso para la información de salud de la

Biblioteca Nacional de Medicina (NLM). Proporciona información al público en general sobre
las principales características y herencia de las condiciones genéticas, así como la función normal
de los genes y cromosomas relacionados y cómo las variaciones genéticas contribuyen a las
condiciones.
También incluye un manual educativo llamado Help Me Understand Genetics que explora temas
en genética que van desde los conceptos básicos del ADN hasta la medicina de precisión.
Para que una condición específica se incluya en MedlinePlus Genetics, debe tener un
componente genético conocido o sospechoso, lo que significa que las variantes genéticas
causan la afección o aumentan el riesgo de desarrollo de la afección.
¿Qué es el Phenolizer?
Es un software destinado a la priorización genética específica de fenotipos/enfermedades y la
visualización de redes genéticas. Se puede utilizar solo para priorizar los genes en todo el
genoma, o desde regiones o genes genómicos especificados por el usuario. También se puede
utilizar para priorizar aún más los genes después de la anotación de variantes y el paso de filtrado
de otras herramientas, como ANNOVAR.
Sigue los procesos de pensamiento natural de un biólogo a través de cuatro pasos: interpretación
de términos, generación de genes de semillas, crecimiento de genes de semillas e integración de
datos. En comparación con los enfoques de la competencia, Phenolyzer tiene un rendimiento
superior en la búsqueda de genes de enfermedades conocidos, y en la priorización de genes de
enfermedades nuevas publicados recientemente.
¿Cómo es la genealogía en una enfermedad dominante?
En todas las generaciones, aunque no en todos los hijos.
Ej. Esclerosis, síndrome de Marfan, neurofibromastosis.

¿Cómo es la genealogía en una enfermedad recesiva?

- Se verá igual afección en hombres como en mujeres. (autosómico)
- Existirán personas que solo son portadoras (heterocigotas)
- Se salta generaciones. Padres no afectados pueden dar lugar a hijos afectados (La herencia
recesiva se recibe de ambos progenitores)
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- Su aparición aumenta en productos de padres consanguíneos.

- El gen anormal puede expresarse en 25% de la descendencia de padres heterocigotos (3:1)
Ej. Distrofia muscular, sordera congénita, ceguera congénita.
¿Cómo es la genealogía en una enfermedad autosómica?

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA.

 Se expresa en estado de homocigoto.
 Los afectados son hijos de padres sanos portadores; transmisión horizontal.
 Afecta a ambos sexos por igual.
 En la frecuencia familiar existe un riesgo de 25 % de recurrencia. Tomando un grupo
grande de familias la proporción de sanos/afectados es de 3:1.
 Es habitual encontrar antecedentes de consanguinidad o de endogamia.
 Se salta generaciones.
 Igual distribución entre sexos.
 Dos padres normales producen hijos afectados

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE.

 El carácter se manifiesta en los heterocigotos para el gen.
 El carácter aparece en todas las generaciones y se transmite a través de un individuo
afectado (transmisión vertical).
 Se presenta por igual en ambos sexos.
 El individuo afectado tiene un riesgo de 50% de heredar el carácter a su descendencia
cuando se aparea con una persona normal.

¿Cómo es la genealogía en una enfermedad ligada a X?

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X.

 En general, sólo se encuentran afectados los varones.
 La transmisión se realiza a través de heterocigotas, si el producto es varón tendrá 50%
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de posibilidades de estar afectado o ser sano; si es mujer, la posibilidad de ser

portadora o sana será de 50%.
 Todos los hijos de un varón afectado serán sanos y sus hijas todas portadoras.
 No hay transmisión de varón a varón.
 En algunas enfermedades el varón no se reproduce por la historia natural propia del
padecimiento (no es estéril).

HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X.

 Los varones afectados trasmiten el carácter a todas sus hijas mujeres, pero a ninguno de
sus hijos varones.
 Las mujeres heterocigotas afectadas tienen 50% de probabilidades de transmitir el gen
a todos sus descendientes, independientemente del sexo.
 Los varones afectados muestran la expresión más grave.
 No hay transmisión de varón a varón.
 En algunas enfermedades es posible que se presenten abortos espontáneos de
productos masculinos.
 Aparece cada generación.

¿Cómo es la genealogía en una enfermedad ligada a Y?

 Afectados sólo varones, por lo que solo teniendo un cromosoma Y, y siendo dominante,
todo varón habría de tenerla, por lo que también podemos descartarla al ver que no
todos los varones de nuestra genealogía son afectados por dicha enfermedad rara.
 Transmite sólo padre los varones.
 No salta generaciones.
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¿Qué es la neurofibromatosis tipo 1?

La neurofibromatosis tipo I o enfermedad de Von Reckiinghausen se caracteriza por manchas

café con leche y tumores fibromatosos (neurofibromas) en la piel. También hay otras
alteraciones:
 Esqueléticas - Escoliosis, pseudoartrosis de tibia.
 Neurológicas - Neuroma óptico y del acústico.
 Oftalmológicas - Nódulos de Lisch en el iris, que son realmente tumores; ceguera por
neuroma del nervio óptico y glaucoma secundario. En estos pacientes existe la tendencia
a la malignización de los neurofibromas (entre 3 y 15%).
Herencia: autosómica dominante.
El locus del gen NF1 está en 17q 11.2 y se trata de un gen supresor de tumores. Se propone que
la variabilidad en la expresión sea en parte condicionada por la pérdida de la heterocigosidad, es
decir, por una segunda mutación somática (no heredada), y por impronta genómica, ya que
los hijos de mujeres afectadas presentan mayor grado de afección que los hijos de varones
afectados. En muy pocos casos la mutación es de origen paterno. La tasa de mutación estimada
en los gametos paternos es de 1 en 10 000, una de las más altas para padecimientos humanos.
Autosomico dominante (en homocigotos dominantes y heterocigotos).
1 de 3000 frecuencia.
¿Qué es la distrofia muscular de Duchenne?

Es una enfermedad ligada al cromosoma X, los varones afectados heredan un gen mutado de un
cromosoma X materno; por tanto, los varones sanos heredan el cromosoma materno normal y las
hijas heredan o no el cromosoma X materno con la mutación (el segundo cromosoma X lo aporta
el padre), siendo las primeras portadoras. Una portadora — al igual que su madre— no manifiesta
el cuadro clínico, pero puede tener hijos varones afectados.

El término distrofia muscular se aplica a miopatías degenerativas, primarias y determinadas

genéticamente. Puede manifestarse en forma grave (DMD) o intermedia (DMB|BECKER). Los
estudios de genética molecular y de mapeo génico definen que ambas entidades resultan alélicas
y que las mutaciones ocurren en el gen codificador para distrofina.

La DMD afecta a 1 de 3000 a 4000 recién nacidos vivos, se manifiesta clínicamente entre los 2 y
6 años con seudohipertrofia de los músculos gemelos, debilidad de las extremidades inferiores
y músculos de la cintura pélvica, que progresa hacia la cintura escapular y extremidades
superiores; las alteraciones musculares son simétricas. Las primeras manifestaciones pueden
consistir en dificultad para subir escaleras o levantarse del suelo.

Es una enfermedad invalidante en la cual los pacientes quedan confinados a silla de ruedas a la
edad de 15 años y que fallecen alrededor de los 20 años por infecciones respiratorias o
insuficiencia cardiaca. Los afectados no se reproducen debido a la gravedad de la debilidad
muscular. Una cuarta parte de los pacientes tiene un CI de 70.
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El padecimiento debe detectarse en etapa temprana antes de sus manifestaciones clínicas, aun
cuando es incurable, con la finalidad de:
 Evitar el nacimiento de un segundo hijo afectado.
 Preparar a los familiares en el manejo de un niño inválido.
Se han descrito algunas familias con DMD que afecta a ambos sexos lo cual sugiere herencia
autosómica recesiva.

Los valores de creatinfosfocinasa (CPK) sérica se hallan muy elevados en los afectados antes de
hacerse aparentes las manifestaciones clínicas y tienden a disminuir con la evolución del
padecimiento. La electromiografía y la biopsia muscular son características de un proceso
miopático.

Es una enfermedad de las fibras del músculo esquelético con cambios fisiopatológicos que
implican a corazón, diafragma y sistema nervioso, por lo cual las investigaciones de los
mecanismos moleculares subyacentes no se dirigen solamente a estudiar la necrosis del músculo
esquelético, sino también a investigar las anormalidades del complejo distrofina-glucoproteína
del corazón y del cerebro.

La mutación que determina la DMD y DMB, se ha localizado en X p21, contiene más de 2 000
000 de nucleótidos y 79 exones. Codifica para un transcrito de mRNA de 141 kb y otros
transcritos de siete promotores diferentes con heterogeneidad que deriva de ensamblaje
alternativo.
El gen de la distrofina es el más grande que se ha identificado hasta el momento en la especie
humana: 2.3 megabases (2 300 kb).
El cDNA de la distrofína es relativamente pequeño: >13 973 nucleótidos; los primeros 11 336
codifican para distrofina y el resto permanece sin traducir.
La mayor parte de las mutaciones del gen de la DMD/DMB son deleciones intragénicas y
ocurren casi en 65% de los pacientes, incidencia muy alta y no tiene una distribución al azar, pues
se agrupan en dos sitios calientes de recombinación:
 30% en la parte proximal de 5 ’ de los exones 2 a 20.
 70% en la región distal; exones 44 a 53.
El agrupamiento de las deleciones en esta área sugiere que algunas características del DNA o de
la estructura de la cromátide pueden predisponer a rompimientos o recombinación; la porción
central es un sitio donde suceden preferentemente las deleciones y uno es el intrón 44.
La distrofina contiene 3 685 aminoácidos, con un peso molecular total monomérico de 427
kDa. Los aminoácidos se encuentran organizados en cuatro dominios; amino terminal,
semejante a la espectrina, rico en cisteína y carboxi terminal.
¿Qué es la hemofilia?

Las hemofilias se ubican entre los trastornos de la coagulación congénitos más frecuentes y
graves, cuya etiología genética es la deficiencia de los factores VII, IX y XI. Las hemofilias A y
B presentan cuadros clínicos similares de tendencia hemorrágica. El diagnóstico diferencial
depende del tipo de estudios de coagulación para distinguir una de otra. Ambas entidades se
originan por genes recesivos ligados al cromosoma X.
La hemofilia A o deficiencia de factor VIII representa 80% de los pacientes, afecta a 1 de cada
10 000 varones, y la hemofilia B a 1 de cada 30 000.
En recién nacidos con riesgo, el diagnóstico se realiza mediante la determinación de factor VIII
en sangre de cordón umbilical. Entre los exámenes de laboratorio, el tiempo de coagulación se
encuentra muy prolongado, incluso varias horas, los tiempos de hemorragia y protrombina, y
las cifras de plaquetas y fibrinógeno son normales. Los tiempos de tromboplastina parcial y de
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recalcificación se hallan prolongados. La utilización de protrombina es deficiente. En mujeres

con trastornos hemorrágicos debe realizarse diagnóstico diferencial entre enfermedad de Von
Willebrand, la cual es autosómica dominante, y hemofilia por deficiencia de factor VIII, puesto
que en esta última se puede manifestar una lyonización desafortunada.

La determinación combinada de la actividad procoagulante del factor VIII (VIII;C) y del antígeno
relacionado del factor VIII (VIIIR:Ag) es un método sensible que identifica de 72 a 94% de las
portadoras. Las portadoras de hemofilia A tienen en promedio la mitad de los valores del factor
VIII en comparación con las no portadoras, debido a la inactivación del cromosoma X. Por el
contrario, el gen autosómico que produce la proteína relacionada del factor VIII (factor von
Willebrand) es normal y esto se verifica mediante las cifras normales del factor VIII (VIIIR:Ag).

El cuadro clínico de la hemofilia A varía en su gravedad y está correlacionada de manera directa

con el nivel del factor VIII.
 Casi la mitad de los pacientes tiene la forma grave con cifras de factor VIII menores de
1% de lo normal, con episodios frecuentes de hemorragia que pueden ser varios en un
mes.
 En la forma moderada, el valor de factor VIII se encuentra de 1 a 5% de lo normal y
presentan hemorragia después de un traumatismo ligero y pueden tener varios de estos
episodios por año.
 Quienes padecen una hemofilia media tienen de 5 a 25% de factor VIII y manifiestan
hemorragia sólo que tengan una intervención quirúrgica o bien algún traumatismo
grave.
El factor VIII se expresa en hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros tejidos, pero no en médula
ósea o en linfocitos.
Esta enfermedad se consideraba fatal en individuos jóvenes, sin embargo, la administración del
factor VIII en el paciente que inicia la hemorragia ha mostrado ser una adecuada medida
terapéutica. Después de que los pacientes son expuestos a terapia de factor VIII exógeno, 6 a
12% desarrolla anticuerpos contra el factor VIII (pacientes inhibidores); en ellos no se detectan
cifras plasmáticas de factor VIII.
El gen para el factor VIII se encuentra en Xq28, contiene 186 kb que corresponden a 0.1 % del
cromosoma X. Además, tiene 26 exones y 25 intrones, el tamaño de los exones varía de 69 a
262 bp. Algunos intrones como el 22 son muy largos y tiene 32 kb; el 1, 6, 13, 14 y 25 son de 14
a 23 kb. El mRNA posee 9 kb, el transcrito codifica una proteína precursora de 2 351
aminoácidos, la proteína madura cuenta con 2 332 aminoácidos.
El gen codifica para una proteína con tres dominios:
 A1 (1-329), exones 1 a 8.
 A2 (380-711), exones 9 a 13 y parte del 14.
 A3(l 649-2 019), parte del exon I4 y hasta el 18.
 Existe un dominio B (740-1 648) cuya función se desconoce, pero podría intervenir en
regular el proceso del factor VIII, la secreción intracelular, o ambos.
El factor de Von Willebrand se codifica en el cromosoma 12p y se requiere para estabilizar al
factor VIII, por lo que las mutaciones sin sentido en este gen pueden simular un fenotipo similar
a la hemofilia A.