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Química Medicinal Actual, 2017, 24, 1874-1891

ARTÍCULO DE REVISIÓN
7B@; 7 CC; BD @

Veneno de serpiente: de toxinas mortales a terapias que salvan vidas

Humera Waheed1,2, *, Syed F. Moin3 y MI Choudhary1,4

1Centro Dr. Panjwani de Medicina Molecular e Investigación de Medicamentos, Centro Internacional de Ciencias
Químicas y Biológicas, Universidad de Karachi, Karachi-75270, Pakistán; 2Instituto de Investigación Dow de
Biotecnología y Ciencias Biomédicas, Universidad Dow de Ciencias de la Salud, Karachi-74200, Pakistán; 3Centro
Nacional de Proteómica, Universidad de Karachi, Karachi-75270, Pakistán; 4Departamento de Bioquímica, Facultad
de Ciencias, Universidad King Abdulaziz, Jeddah-21589, Arabia Saudita

ARTÍCULO HISTORIA
Recibido: 31 de marzo de 2017
Revisado: 25 de mayo de 2017
Aceptado: 30 de mayo de 2017
DOI:
10.2174 / 0929867324666170605091546
Química medicinal actual
Abstracto: Las serpientes son criaturas fascinantes y han sido residentes de este planeta mucho antes de que los
humanos antiguos habitaran la tierra. Las serpientes venenosas han sido una figura de miedo y causan una
mortalidad notable en todo el mundo. El veneno constituye familias de proteínas y péptidos con diversas
isoformas que lo convierten en un cóctel de diversas moléculas. Estas biomoléculas son responsables de la
alteración en los sistemas fisiológicos fundamentales de la víctima envenenada, lo que conduce a una morbilidad
que puede conducir a la muerte si no se trata. Los investigadores han convertido estas toxinas potencialmente
mortales en terapias que salvan vidasvía avances tecnológicos. Desde el desarrollo de captopril, el primer fármaco
derivado del péptido potenciador de bradiquinina deBothrops jararaca, a las desintegrinas que tienen una potente
actividad contra ciertos tipos de cánceres, los componentes del veneno de serpiente han mostrado un gran
potencial para el desarrollo de compuestos de plomo para nuevos fármacos. Existe un desarrollo continuo de
nuevos fármacos, desde el veneno de serpiente para la coagulopatía y la hemostasia hasta los agentes
anticancerígenos. En esta revisión, nos hemos centrado en diferentes fármacos derivados de péptidos / proteínas

de veneno de serpiente que se encuentran en uso clínico o en etapas de desarrollo hasta la fecha. Además, se
discuten algunas herramientas de diagnóstico derivadas del veneno de serpiente de uso común junto con las
actualizaciones recientes en este emocionante campo.

Palabras clave: Toxina de serpiente, agentes terapéuticos, herramientas de diagnóstico de veneno, agentes anticoagulantes, descubrimiento y desarrollo
de fármacos, fármacos peptídicos, industria farmacéutica, sellador de fibrina, tecnologías ómicas.

1. ANTECEDENTES el veneno los contiene todos. Las enzimas más comunes del
veneno de serpiente incluyen acetilcolinesterasas, L-aminoácidos
Las serpientes, tema de miedo, mitos y fascinación,
oxidasas, fosfolipasas A2, proteasas (metalo-, serina),
causan 2,5 millones de casos de envenenamiento, y al menos
hialuronidasas, fibrogenasas, colagenasas, elastasas, catalasas,
100.000 muertes por año en todo el mundo [1]. El veneno de
etc. [4]. Las proteínas y péptidos del veneno constituyen una
serpiente es una mezcla de numerosas proteínas, péptidos,
gama de moléculas biológicamente activas. Pueden dirigirse a
enzimas, toxinas, cationes inorgánicos (Na+, K+, Ca+2, Mg+2, Mn
las proteínas de la membrana y de la coagulación, y a los
+2, Ni+2, Zn+2, Fe+2, Co+2), lípidos, carbohidratos, aminoácidos
receptores de la superficie celular con afinidad y selectividad.
libres y aminas biogénicas. Las proteínas y los péptidos son
Algunos de los cuales se han utilizado clínicamente o en estudios
más abundantes en el veneno y constituyen el 90-95% de su
clínicos como agentes hipotensores, antitrombóticos,
peso seco. Estas proteínas y péptidos tienen actividad
anticoagulantes, antivirales, analgésicos, neuromoduladores,
enzimática y / o propiedades toxicológicas [2, 3]. Los venenos
fibrinolíticos, para mantener la hemostasia y curar heridas, y
de serpientes contienen al menos 25 enzimas diferentes y 30
para tratar diversas dolencias. Encontraron aplicaciones en el
≥ 100 toxinas diferentes en diferentes combinaciones y
diagnóstico de trastornos hemostáticos y sirven como
concentraciones, pero ninguna
herramientas bioquímicas para estudiar los mecanismos
celulares. También sirven como andamios a partir de los cuales
* Dirigir la correspondencia a este autor en el Centro Dr. Panjwani de
Medicina Molecular e Investigación de Medicamentos, Centro se podrían desarrollar nuevos fármacos. Los mejores ejemplos
Internacional de Ciencias Químicas y Biológicas, Universidad de Karachi, incluyen captopril, tirofiban y eptifibatide, que son miméticos de
75270-Karachi, Pakistán; Tel: (+92) 3343206688; Correos electrónicos:
péptidos derivados del veneno [5].
humerawaheed@hotmail.com , humerawaheed2004@yahoo.com

1875-533X /17 $ 58.00 + .00 © 2017 Bentham Science Publishers

Terapéutica del veneno de serpiente
La composición del veneno varía entre varios tipos de
serpientes y entre especies debido a la edad, la distribución
geográfica, el género y el medio ambiente. La variación entre
especies es el resultado de cambios evolutivos en los genes que
codifican la toxina y factores posgenómicos que afectan su
expresión [6]. Un solo veneno de serpiente puede producir
diferentes efectos tóxicos y se clasifica en gran medida en
venenos citotóxicos, neurotóxicos y hemotóxicos. Las
neurotoxinas se dirigen principalmente al sistema nervioso
periférico y causan debilidad y parálisis neuromuscular. La β-
bungarotoxina y la crotoxina también pueden
sess fosfolipasa A2 actividad e interrumpir la liberación
presináptica de acetilcolina. La α-bungarotoxina irreversible
bly se une al receptor nicotínico de acetilcolina postsináptico
y por lo tanto inhibe la transmisión neuromuscular
[7]. Las citotoxinas son toxinas no enzimáticas que generalmente
causan citólisis de eritrocitos, miocitos cardíacos y linfocitos, lo
que resulta en miotoxicidad severa, necrosis tisular y hemólisis.
Su subclase llamada cardiotoxinas provoca la despolarización de
los miocitos cardíacos al interactuar con sus proteínas de
membrana y la apertura de Ca+2 canales. Las miotoxinas se
dirigen directamente a las células musculares, lo que da lugar a
lesiones, debilidad y parálisis musculares [8]. El veneno
hemotóxico afecta el sistema cardiovascular al aumentar la
permeabilidad vascular y la hipotensión. También ejerce efectos
hemostáticos al interferir con el sistema de coagulación de la
sangre y produce hemólisis, hemorragia local y sistémica y fallo
orgánico [9]. El veneno de serpiente de elápidos como kraits,
serpientes marinas, cobras, mambas y serpientes coralinas suele
ser de naturaleza neurotóxica, mientras que los miembros de la
familia Viperidae, como la serpiente de cascabel, las cabezas de
cobre y la boca de algodón, producen venenos hemotóxicos.
Algunas serpientes producen combinaciones de diferentes
toxinas, por ejemplo: La cobra monóculo tiene principalmente
veneno neurotóxico, pero también posee propiedades
hemotóxicas. El veneno de víbora de Berg posee propiedades
citotóxicas y neurotóxicas [10, 11].
En los últimos años, los efectos protectores del veneno de
serpiente se han estudiado ampliamente en contra de sus
consecuencias letales. Veneno recogido deWalterinnesia aegyptia (
Serpiente del desierto negro) ha mostrado efectos protectores contra
el mieloma múltiple y los cánceres de mama y próstata. Se encontró
que el efecto del veneno era más prominentein vitro y en vivo cuando
se combina con la entrega dirigida de nanopartículas de sílice. Las
nanopartículas de veneno elevan principalmente los niveles de
especies reactivas de oxígeno, interfieren con las quimiocinas y sus
respectivos receptores, y alteran la familia Bcl-2 proapoptótica y otras
vías del ciclo celular y apoptóticas, lo que da como resultado la
muerte de las células cancerosas en concentraciones que no tienen
ningún efecto sobre la normalidad. células [12-15]. Además, las
nanopartículas de veneno provocaron un aumento en la función
biológica de la
Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 171875
focitos cuando se administra a ratones por vía subcutánea
[dieciséis]. El veneno deNaja naja atra (Cobra china) mostró
resultados positivos en el tratamiento de la nefropatía diabética.
Las cápsulas de veneno se administraron a los pacientes
diabéticos seleccionados por vía oral que mejoraron los
parámetros (sangre, orina β2-MG, ALb, α-MG e inmunoglobulina)
analizados en el estudio [17]. Se encontró que el mismo veneno
alivia la nefropatía crónica y la insuficiencia renal en modelos de
ratas Wister macho cuando se administra por vía oral [18]. Un
péptido deOphiophagus hannah
(King cobra) veneno, llamado OH-CATH, se encontró que tiene un
efecto protector contra los antibióticos resistentes E. coli
en el modelo de conejo de infección del tracto urinario [19].
De manera similar, muchas investigaciones han abierto el
camino hacia el desarrollo de terapias y diagnósticos
utilizando veneno de serpiente y traduciendo estos estudios
en usos clínicos.
2. FÁRMACOS DERIVADOS DEL VENENO DE SERPIENTE
EN USO CLÍNICO
El uso de veneno de serpiente está documentado desde la
antigüedad como arma biológica en las batallas. Se ha informado
de su uso como medicamento desde 7th siglo en Ayurveda para el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales y artritis, y para
la longevidad [20]. Los filósofos y médicos de la antigua Grecia
escribieron sobre las acciones farmacológicas del veneno de
serpiente. Fue ampliamente utilizado como remedio en la Edad
Media hasta el 19.th siglo. Desde 1853, el veneno crudo de cobra
se ha utilizado para tratar enfermedades cardíacas, polio,
esclerosis múltiple, asma, dolor, cáncer y reumatismo. Se
encontró que las convulsiones epilépticas cesaron en pacientes
que fueron mordidos por serpientes de cascabel. En 1934, se
informó de la potente actividad analgésica de pequeñas dosis de
veneno de cobra. La actividad fue mayor que la de la morfina sin
causar adicción [2, 21]. La era moderna de los fármacos
derivados del veneno comenzó con el desarrollo del
antihipertensivo 'captopril', un peptidomimético del péptido
potenciador de bradiquinina (BPP), aislado del veneno de
Bothrops jararaca (Víbora brasileña) [22, 23]. Las propiedades
toxicológicas del veneno de serpiente se han estudiado durante
los últimos 400 a 500 años. Sin embargo, con el avance de las
técnicas de investigación modernas, se ha logrado un progreso
significativo en la estructura, función y mecanismo de los
componentes del veneno de serpiente.
[24]. A pesar de su larga importancia histórica, solo algunos de los
componentes del veneno se utilizan actualmente como terapéuticos y
diagnósticos, y se analizan a continuación. El resumen de las terapias
derivadas del veneno de serpiente se muestra en la Tabla1.
2.1. Captopril
La bradicinina es un producto proteolítico de la proteína
cininógena endógena. Genera efecto hipotensor por
1876 Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 17 Waheed y col.

Tabla 1. Algunas terapias derivadas del veneno de serpiente.

Veneno de serpiente Ejemplo Fuente Función biológica Solicitud Referencia Objetivo

componente ción

Drogas en Clínica
Usar
Bradicinina Captopril Bothrops jara- Hipotenso El tratamiento de la hipertensión [26] Bradicinina
potenciador de fac- raca efecto aumentando la
colina actividad
de bradicinina,
e inhibición de
AS
Equistatina Tirofiban Echis carinatus Desintegrina Antitrombótico [31] Fibrinógeno
receptores
αIIbβ3/ αvβ3,
α5β1 y αvβ5

Barbourin Eptifibatida Sistrurus mil- Desintegrina Antitrombótico [33] αIIbβ3

Iiarius Barbourin antagonista

Veneno de serpiente Reptilasa / Plateltex Bothrops atrox Serina proteasa Anticoagulante [39, 47] Fibrinógeno
similar a la trombina

enzima

(Batroxobina)

Metaloproteinasa Defibrase Bothrops moo- Proteasa Anticoagulante [40, 41] Fibrinógeno

Jeni
(Moojenin)

Veneno de serpiente Vivostat Bothrops moo- Serina proteasa Anticoagulante [52, 53] Fibrinógeno
similar a la trombina Jeni
enzima

Drogas en Clínica
Estudios

Lectina tipo C como Anfibatida Agkistrodon Proteinasa Trombolítico y [57] Plaquetas GPIb
proteína (Ag- acuto actividad antitrombótica receptor
kisacutacina) corbatas

Péptidos natriuréticos Cenderitide Dendroaspis Natriurético y Efecto hipotensor [66] Natriurético

marea angusticeps hipotenso con efectos secundarios bajos receptor de péptidos

péptido tor-B

α-cobratoxina RPI-MN / RPI- Naja kaouthia Antiviral, neu- VIH resistente a los medicamentos [69] Ace- nicotínico
78M romodulador cepas, tratamiento de tilcolina
y analgésico esclerosis múltiple, receptores
ocupaciones distrofia muscular,
miastenia gravis y
lateral amiotrófico
esclerosis

Veneno de serpiente Programación Deinagkistrodon Serina proteasa Anticoagulante [75] αA cadena de

trombina como acuto fibrinógeno
enzima

Drogas en Pre-
Estudios clínicos

Desintegrina Contortrostatina Agkistrodon Desintegrina Inhibe la agregación [87] Fibrinógeno

contortrix plaquetaria receptores
αIIbβ3/ αvβ3,
α5β1 y αvβ5

Serina tipo Kunitz Textilinina Pseudonaja Inhibidor de plasmina Agente anti-hemorragia [100] Plasmina y
inhibidor de proteasa textilis tripsina

(Tabla 1) cont.… ..
Terapéutica del veneno de serpiente Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 171877

Veneno de serpiente Ejemplo Fuente Función biológica Solicitud Referencia Objetivo

componente ción

Protrombina activa Haempatch Pseudonaja Tipo de factor Xa Agente de coagulación [107] Protrombina
vator textilis proteína

Procoagulación CoJarrón Pseudonaja Tipo de factor Va No compresible [107] Protrombina

factor textilis proteína agente hemorrágico

Posibilidad de sustancias

sessing Thera-
potencial peutico

Echistatina y Vicrostatina Echis carinatus Desinfección quimérica Antitrombótico / inhibidor [119] Fibrinógeno
contortrostatina y Agkistrodon tegrín su agregación plaquetaria receptores
contortrix αIIbβ3/ αvβ3,
α5β1 y αvβ5

Desintegrina Salmosina Agkistrodon Desintegrina Dependiente de plaquetas [121] Interacción de

halys hemostasia / bloqueo GPIIb / IIIa y
integrina (αvβ3) / anti- fibrinógeno /
agente cancerígeno αvβ3
Neumático presináptico Oxynor Oxirano Actividad mitógena Mitogénico / curación de heridas [111, 115] ing
rotoxina (β- scutellatus ity
taipoxina)

α-neurotoxina Prohanin Ofiófago Antinociceptivo Manejo del dolor agudo [125]

Hannah actividad / analgésico ment
(Hannalgesin)
efecto sic

Drogas con-
dibujado / en espera

Metaloproteinasa Alfimeprasa Agkistrodon Fibrinolítico Agente trombolítico [80] Fibrinógeno

contortrix actividad
(Fibrolasa)

Serina proteasa Viprinex Calloselasma Corta fi- Desfibrinogenante [82] Fibrinógeno

rodostoma brinopéptidos A agente
(Ancrod)
de fibrinógeno

aumento de la permeabilidad capilar y vasodilatación. Su
función es inhibida por una metaloproteasa, la enzima
convertidora de angiotensina (ECA), que convierte la
angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor
[25]. Un factor potenciador de bradicinina (BPF) había sido
aislado de laBothrops jararaca (Víbora brasileña) veneno.
Produce un efecto hipotensor al aumentar la actividad de la
bradicinina y la inhibición de la ECA [26]. La adaptación de
BPF y la modificación de su dipéptido de farmacóforo Ala-Pro
mínimo ha producido un peptidomimético disponible por vía
oral, “captopril” [27]. Vendido como Capoten®, se utiliza para
el tratamiento de la hipertensión. También es beneficioso
contra la insuficiencia cardíaca congestiva, el infarto de
miocardio y la neuropatía diabética. Captopril fue el primer
fármaco de gran éxito que se originó a partir de una toxina
animal. El reemplazo del grupo sulfhidrilo de captopril por
grupos carboxilo o fosfinilo junto con otras modificaciones
estructurales, condujo al desarrollo de otros fármacos, como
enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril (Monopril®), etc. [28].
Enalapril, fosinopril y ramipril se administran como
profármacos y
se convierten en su forma activa en el cuerpo. Los detalles
sobre las modificaciones químicas que dan lugar a estos
fármacos se muestran en la Fig. (1).
2.2. Tirofiban y Eptifibatide
Las hemorragias y los trastornos trombóticos se deben a
anomalías en la agregación plaquetaria. En la trombosis arterial
(infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), la placa
aterosclerótica se rompe y desencadena la adhesión y agregación de
plaquetas, lo que conduce a la formación de coágulos en las arterias
y bloquea el suministro de sangre al cerebro y al corazón [29]. los
αIIbβ3 son receptores de glicoproteínas (integrina), que se encuentran
exclusivamente en las plaquetas sanguíneas. Se unen con adherencia
proteínas (vitronectina, fibronectina y factor de von Willebrand) y
fibrinógeno para formar enlaces cruzados entre plaquetas
adyacentes para producir agregados plaquetarios [30]. Una
proteína 'echistatina' (5,4 kDa, 49 residuos) del veneno deEchis
carinatus (Víbora de escamas de sierra), que contiene la
secuencia RGD (Arg-Gly-Asp), mostró inhibición de fibrinógeno,
trombina y agregación plaquetaria dependiente de colágeno
[31]. Se desarrolló una imitación RGD de la echistatina.
1878 Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 17 Waheed y col.

Pyr ‐ Lys ‐ Trp ‐ Ala ‐ Pro ‐ CO2H Pyr ‐ Trp ‐ Pro ‐ Arg ‐ Pro ‐ Gln ‐ Ile ‐ Pro ‐ Pro ‐ CO2H

1. Pentapéptido 2. Teprotide

3. Captop 4. Enalaprilat 5. Lisinopril

6. Fosinopril 7. Ramipril

Figura 1). Inhibidores de la ECA químicamente modificados en uso clínico:El primer inhibidor de la ECA fue un pentapéptido (1) y
resultó ser un sustrato lento. Aislamiento (Bothrops jararaca) y la síntesis dio como resultado teprótido (2) (no péptido). Relación
estructura-actividad de2 identificó Phe-Ala-Pro como un farmacóforo mínimo. La adición del grupo sulfhidrilo en Succinyl-Pro condujo
al desarrollo de Captopril (3). El efecto secundario del mal sabor metálico se superó reemplazando el grupo sulfhidrilo con el grupo
carboxilato para obtener Enalaprilat (4). La escasa disponibilidad oral de Enalaprilat fue superada por la esterificación de4 con etanol
resultó en Enalapril. Adición de lisina en forma Lisinopril (5) que es un fármaco potente por vía oral. Fosinopril (6) es un profármaco que
contiene ácido fosfínico y que tiene más biodisponibilidad. Se elimina por vía renal y hepática y es bueno para pacientes con
insuficiencia renal. Ramipril (7) es un derivado que no contiene grupos sulfhidrilo que tiene un efecto duradero como
en comparación con captopril [158].

oped y nombrado tirofiban (Aggrastat® [norte- 2.3. Batroxobina

(butilsulfonilo) -O- [4- (4-piperidinil) butil] -L-tirosina
Las enzimas similares a la trombina del veneno de
monoclorhidrato monohidrato]). Es un no peptido, rapido
serpiente (svTLE) son serina proteasas. Catalizan la escisión
α actuando y altamente selectivoIIbβ3 antagonista competitivo
de la cadena αA o βB del fibrinógeno, pero a veces ambas
[32]. Del mismo modo, el péptido / desintegrina denominado 'bar-
cadenas. No son inhibidos por inhibidores de trombina. No
bourin '(74 residuos), aislado de Sistrurus miliarius barbouri (Veneno
activan otros factores de coagulación y no degradan el factor
de serpiente de cascabel de tierra de Florida), actúa como un
de coagulación FXIII (fig.2) [37]. Por tanto, los niveles de
α específico IIbβ3 antagonista. Contiene la secuencia KGD
fibrinógeno en plasma se reducen y los coágulos que se
(Lys-Gly-Asp), en comparación con RGD común (Arg-
forman se vuelven frágiles y pueden solubilizarse fácilmente.
Secuencia Gly-Asp). No bloquea las funciones adhesivas de
Por tanto, además de poseer actividad procoagulante,
otras integrinas dependientes de RGD y, por tanto, inhibe
también muestran efecto anticoagulante y, por tanto, se
específicamente la formación de trombos dependientes de
utilizan como agentes desfibrinogenantes [38]. Batroxobina
plaquetas [33]. Esta alta especificidad de barbourin ha
(reptilasa®) es una proteasa de tipo trombina (peso molecular
llevado al desarrollo del fármaco Eptifibatide (Integrilin®
de proteína desglicosilada de 25,5 kDa, 231 residuos) del
[NORTE6- (aminoiminometil) -N2- (3-mercapto-1-oxopropil-
veneno de Bothrops atrox (Punta de lanza común) que
L-lisilglicil-La-aspartil-L-triptofil-L-prolil-Lcisteinamida,
mostró actividad anticoagulante. Causa la escisión del enlace
disulfuro de (1Ø6) cíclico]), un heptapéptido cíclico
Arg16-Gly17 de la cadena Aα del fibrinógeno, que se
sintético [34, 35]. Eptifibatida y tirofiban
convierte espontáneamente en coágulos de fibrina sueltos
ambos inhiben αIIbβ3 integrinas, y han sido aprobados para el
[39]. Del mismo modo, 'moojenin' (Defibrase®), una
tratamiento de la enfermedad coronaria aguda y para
metaloproteinasa desfibrinogenante (45 kDa), se ha aislado
terapia trombótica [36].
de Bothrops moojeni (Punta de lanza brasileña)
Terapéutica del veneno de serpiente Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 171879

Activación por lesión / contacto Camino intrínseco

XII XIIa Vía extrínseca

XI XIa
anticoagulantes

IX IXa VIIa VII

Trauma
VIII VIIIa

svTLE X svfactor X Xa
X
svfactor X
Trombina
inhibidores V Virginia

Trombina
inhibidores
Protrombina Trombina
svTLE
Vía común

Fibrinógeno Fibrina
Protrombina
activador XIIIa XIII
Fibrinigrnolítico
enzimas Coágulo de fibrina reticulado

Figura 2). Esquema generalizado de la vía de coagulación sanguínea y el sitio de acción de las proteínas del veneno de serpiente. svTLE, enzimas de
tipo trombina de veneno de serpiente; svfactor-X, factor X de veneno de serpiente. La activación por la proteína del veneno se indica mediante; inhi-
bition por .

veneno. Mostró actividad anticoagulante mediante la escisión de
las cadenas Aα o Bβ del fibrinógeno, inhibiendo así la formación
de coágulos estables [40, 41]. Ambos actúan específicamente
sobre el fibrinógeno, coagulan el plasma rico en plaquetas sin
afectar la función plaquetaria normal y son insensibles a los
inhibidores de la trombina.
2.4. Plateltex®
La trombina activa las plaquetas poco después de que se
haya formado la lesión. Las plaquetas contienen factores de
se utiliza trombina humana bovina o autóloga, productos derivados,
trombina humana bovina o autóloga. Sin embargo, la trombina
humana es cara; La fuente bovina tiene varios riesgos asociados y la
trombina autóloga tiene problemas de concentración. Finalmente,
estos problemas fueron superados por la batroxobina (proteasa
similar a la trombina), que es un gel reproducible y de acción rápida
que permite una liberación más lenta de los factores de crecimiento
de las plaquetas, ya que no son activadas por la batroxobina. Plateltex
® encontró aplicación en el tratamiento de heridas crónicas, y tiene
varios usos quirúrgicos y médicos

crecimiento que se administran en el sitio de la lesión tras la [45].

activación y ayudan en la reparación de los tejidos [42]. Las
plaquetas están incrustadas en material semisólido y se pueden
aplicar tópicamente para acelerar la cicatrización del tejido. Sin
embargo, la activación plaquetaria por la trombina da como
resultado la pérdida de la proporción de factores de crecimiento
en el medio circundante [43, 44]. A diferencia de la trombina, la
conversión de fibrinógeno en fibrina mediada por batroxobina
tiene lugar con un mecanismo diferente que no implica la
activación de las plaquetas. Cuando el plasma rico en plaquetas
(PRP) se trató con batroxobina, produjo coágulos / gel blandos
que se pudieron aplicar a la lesión. Las plaquetas retuvieron
todos sus factores de crecimiento que ayudan a la cicatrización
del tejido local [45, 46]. El proceso fue patentado por Sacchi y
Bellanda, 2001 [47],® (gel de plaquetas). En otro mar-
2.5. Vivostat®
El pegamento de fibrina humana es útil en la cicatrización de heridas y
en el proceso hemostático debido a su propiedad selladora de tejidos.
También previene las enfermedades hemorrágicas locales en pacientes
con trastornos de la coagulación [48]. Este pegamento de fibrina tiene dos
componentes; un sellador compuesto por proteínas de coagulación
humanas secadas por congelación, principalmente factor XIII, fibrinógeno,
fibronectina y un catalizador de coagulación, normalmente trombina
bovina. Estos componentes juntos promueven el último paso de la
cascada de coagulación,es decir., formación de coágulos, generación de
nueva matriz de tejido y, en última instancia, cicatrización del tejido [49,
50]. Sin embargo, la producción de estos selladores es costosa y su uso es
limitado debido al riesgo asociado
1880 Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 17
con las infecciones y la reacción inmunitaria frente a la
trombina bovina [51]. El sellador consta de serina
proteasa de tipo trombina deCrotalus durissus terrificus
El veneno (de cascabel de América del Sur) y las proteínas de
coagulación de animales grandes como el bovino habían mostrado
resultados prometedores. Es biodegradable con efectos secundarios
mínimos, tiene buenas propiedades adhesivas y puede usarse en
terapias regenerativas [52]. Vivostat® El sistema produce un sellador
de fibrina autólogo mediante el uso de batroxobina del veneno de
serpiente (Bothrops moojeni) y plasma del paciente. Este sistema
depende completamente del fibrinógeno y la trombina de la propia
sangre del paciente. La batroxobina solo se requiere para iniciar el
proceso de coagulación provocando la activación del fibrinógeno del
paciente. Es muy útil para mantener la hemostasia en diversas
cirugías, tales como cirugías hepáticas, neuro, cardíacas, plásticas, de
cabeza y cuello, injertos de piel,
etc. [53, 54].
3. FÁRMACOS EN ESTUDIOS CLÍNICOS
3.1. Agkisacutacina (Agk)
La trombogénesis se inicia por la adhesión plaquetaria, que
está mediada por la interacción del receptor de glicoproteína
plaquetaria (GPIb) con el factor von Willebrand (vWF). Le sigue la
agregación a través de los complejos de plaquetas GPIIb / IIIa
para formar un trombo (coágulo de sangre).
[55]. La inhibición del proceso de adhesión es una estrategia
eficaz en el tratamiento de enfermedades vasculares cardio-
cerebrales, como trombosis e infartos, con un efecto mínimo
sobre el sistema de coagulación [56]. Agkisacucetin (nombre
comercial Anfibatide) es una proteína similar a lectina de tipo
C de veneno de serpiente que se une a GPIb (snaclecs)
aislada del veneno deAgkistrodon acutus (Mocasín chino). Es
un heterodímero (29 kDa) de subunidad α (15 kDa) y
subunidad β (14 kDa) que mostró una alta identidad de
secuencia con las subunidades α1 y β2 de snaclec
tetramérico de unión a GPIb, 'agglucetina' [57]. La
agkisacucetina mostró actividades trombolíticas y
antitrombóticas.in vitro y en vivo [58]. Actuando como
antagonista del receptor plaquetario GPIb, inhibe la unión
del vWF al receptor, inhibiendo así los pasos iniciales de la
trombogénesis. Es un posible fármaco antiplaquetario
candidato, y los ensayos clínicos de fase IIb han mostrado
resultados prometedores [59].
3.2. Cenderitide (CD-NP)
Los péptidos natriuréticos humanos (NP) se clasifican
en tipos ANP (tipo A), BNP (tipo B) y CNP (tipos C). Debido
a su acción protectora sobre los sistemas renal y
cardiovascular, pueden utilizarse para el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca y la hipertensión [60]. BNP se une a
Waheed y col.
receptor de péptido natriurético A (NPR-A / guanilil ciclasa A), y
exhibe efectos diuréticos, natriuréticos, hipotensores y
vasodilatadores en respuesta a la carga mecánica del corazón
[61]. Su forma recombinante (nesiritida), compuesta por 32
aminoácidos, había sido aprobada por la FDA de EE.UU. para el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva aguda
descompensada, pero causa insuficiencia renal y muerte en
pacientes con insuficiencia cardíaca a dosis más altas [62, 63]. .
Estudios recientes han demostrado que la nesiritida no presenta
efectos renales adversos a dosis bajas. Se está llevando a cabo
un ensayo controlado aleatorio para evaluar más a fondo estos
efectos [64]. El péptido natriurético CNP (22 aminoácidos) se une
a los receptores NPR-B. Carece de acción renal y es menos
hipotensor en comparación con los tipos ANP y BNP [65]. Se ha
aislado un potente péptido natriurético e hipotensor (DNP) de 38
residuos de aminoácidos de
Dendroaspis angusticeps (Veneno de mamba verde [66]. Para
reducir los riesgos asociados con el BNP recombinante humano
(nesiritida), se desarrolló un nuevo péptido quimérico 'CD-
NP' (cenderitida). La forma sintética se preparó mediante la
fusión de los 15 residuos de aminoácidos C-terminales de DNP
en el extremo C-terminal del CNP humano de longitud completa.
La nueva variante mostró un equilibrio adecuado entre la
insuficiencia renal y el efecto hipotensor en un modelo animal, y
ahora se encuentra en ensayos clínicos de fase II [65, 67, 68].
3.3. RPI-MN y RPI-78M
La α-cobratoxina (Cbtx) que pertenece a la familia de
las α-neurotoxinas largas, se ha aislado de Naja kaouthia (
Cobra monóculo) veneno. Tiene alrededor de 7,8 kDa (71
residuos) y contiene 5 puentes disulfuro. Inhibe la unión
de la acetilcolina a sus receptores, en particular a los
receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR).
[69]. La modificación química de la α-cobratoxina ha dado
como resultado una afinidad alterada por el receptor y una
disminución de la toxicidad. La desintoxicación oxidativa de α-
cobratoxina produjo actividades antivirales (VIH, polio, HSV1),
neuromoduladoras y analgésicas. Es seguro para los seres
humanos con efectos secundarios mínimos [70, 71]. La
modificación química específica de la cobratoxina conduce al
desarrollo de fármacos RPI-MN y RPI-78M. En 2005, Nutra
Pharma anunció que RPI-MN (pepteron) es muy eficaz contra
cepas de VIH resistentes a los medicamentos en estudios
preclínicos. Podría actuar como un fármaco antiviral líder
para el tratamiento del VIH y otros virus que pueden causar
daños neurológicos graves [72]. RPI-78M es eficaz en el
tratamiento de la esclerosis múltiple junto con la distrofia
muscular (DM), la miastenia grave (MG) y la esclerosis lateral
amiotrófica (ELA). Es muy estable, tiene una vida útil
prolongada y se puede administrar por vía oral [73]. Ha
completado con éxito los ensayos clínicos de fase I.
Terapéutica del veneno de serpiente
3.4. Hemocoagulasa Agkistrodon (HCA)
Hemocoagulase Agkistrodon (para inyección) está clasificado
como fármaco de clase 1 nacional en China (nombre comercial
Suling). Es conocido por una buena actividad hemostática y se ha
comprobado que es seguro en la hemorragia capilar durante las
incisiones abdominales quirúrgicas con efectos secundarios raros
[74]. Es una enzima similar a la trombina de veneno de serpiente
(svTLE) de doble cadena (29 kDa, 252 residuos) derivada de
Deinagkistrodon acutus (Mocasín chino). HCA disminuye el tiempo de
coagulación de la sangre total en conejos y el tiempo de sangrado de
la cola de ratón comparable al control positivo (reptilasa)
[75]. Produce un efecto hemostático al provocar la hidrólisis de la
cadena αA del fibrinógeno y no induce la producción del factor
XIII de coagulación [76]. Los ensayos clínicos de fase III han
demostrado funciones coagulativas y hemostáticas
prometedoras [77]. También mostró una reducción en la pérdida
de sangre en los estudios de hemiartroplastia de cadera
asociada a fracturas. Se ha registrado en el ensayo clínico chino
núm. ChiCTR-TRC-14004379 [78]. Se han notificado pocos casos
de shock anafiláctico tanto en adultos como en niños.
Especialmente, la respuesta anafiláctica en los niños es más
grave y podría provocar insuficiencia cardiovascular. Por lo tanto,
la identificación previa de las respuestas alérgicas y su manejo
adecuado son importantes para obtener mejores resultados [74,
79].
4. DROGAS RETIRADAS / EN ESPERA
4.1. Alfimeprasa
Una metaloproteinasa (fibrolasa) de 23-24 kDa (200
residuos), aislada de Agkistrodon contortrix (El veneno de cabeza
de cobre del sur), mostró una potente actividad fibrinolítica y
puede usarse como un agente trombolítico potencial [80]. Su
forma recombinante (3-203 residuos de tipo salvaje),
denominada "alfimeprasa", se ha utilizado para el tratamiento de
la formación anormal de coágulos de sangre. Degrada el coágulo
de sangre seis veces más rápido que los activadores del
plasminógeno tisular. También ha demostrado causar
trombólisis eficazmente en la isquemia aguda de las
extremidades y ha superado los ensayos clínicos de fase I y II. Sin
embargo, los ensayos clínicos de fase III fracasaron porque los
pacientes no pudieron alcanzar la oclusión arterial periférica y
otros criterios de valoración biológicos [81].
4.2. Ancrod (ViprinexTM)
Ancrod es una serina proteasa (35,4 kDa, 258 residuos)
aislada de Rodostoma de calloselasma (Veneno de víbora
malaya). Tras las aplicaciones subcutáneas e intravenosas,
induce la formación de complejos desAA-fibrina que se
entrecruzan con la proenzima del factor XIII. También ayuda
en la activación y conversión del plasminógeno en plasmina.
La plasmina finalmente da como resultado la degradación
Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 171881
ción de fibrina y fibrinógeno [82]. Este agente
desfibrinogenante natural ha encontrado aplicaciones en el
tratamiento de la trombosis, trombocitopenia y accidente
cerebrovascular isquémico agudo inducidos por heparina
[83, 84]. Ancrod (ViprinexTM) ha llegado a ensayos clínicos de
fase III; sin embargo, el estudio se terminó porque no pasó el
análisis de futilidad provisional.
5. FÁRMACOS EN ESTUDIOS PRECLÍNICOS
5.1. Contortrostatina
Las integrinas son receptores de glicoproteínas de la
superficie celular que participan en las interacciones célula-
célula y célula-matriz. Son heterodímeros de diferentes tipos
de subunidades α / β que dan diferente especificidad hacia
varios tipos de proteínas de la matriz extracelular (MEC) [85].
Interacciones de integrina con proteínas ECM / desintegrina
(fibronectina, laminina, vitronectina,etc.) se han observado
tanto en células normales como cancerosas. Se ha observado
interacción de integrindisintegrina que facilita la invasión,
progresión y metástasis del cáncer. Estos receptores
reconocen principalmente la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp) en
sus proteínas de unión. Por lo tanto, los péptidos que imitan
la secuencia RGD pueden competir por unirse con las
integrinas y pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer.
[86]. La contortrostatina es una desintegrina homodimérica
de 13,5 kDa (64 residuos en cada cadena), aislada del veneno
deAgkistrodon contortrix (Copperhead) serpiente
[87]. Inhibe la agregación plaquetaria bloqueando la
receptores de brinógeno αIIbβ3. Además, inhibe la adhesión
celular dependiente de integrinas actuando especialmente sobre
integrina αvβ3. En modelos animales, se observó que la
contortrostatina inhibe el crecimiento y la metástasis del cáncer
de mama y el melanoma [88, 89]. Actualmente, se encuentra en
estudios preclínicos para el tratamiento del cáncer de mama.
5.2. Textilinina-1
El sangrado interno postoperatorio en cirugías cardíacas
puede requerir una transfusión de sangre y un reexamen
interno. Si no se trata, puede provocar afecciones graves, como
infecciones graves e insuficiencia renal, así como un soporte
ventilatorio prolongado [90-95]. Hasta el 20% de los pacientes
quirúrgicos cardíacos pueden experimentar sangrado excesivo
en el período preoperatorio, y el 2-6% de los pacientes requiere
un nuevo examen del mediastino [94-99]. Por lo tanto, el
tratamiento antitrombótico o los agentes antiplaquetarios, como
la aprotinina, un fármaco antifibrinolítico, se administran a
pacientes con enfermedades cardíacas para controlar el riesgo
de hemorragia durante la cirugía cardíaca. Se purificó un
inhibidor de plasmina de 6,6 kDa (59 residuos) a partir de
Pseudonaja textilis (Veneno de serpiente marrón oriental,
llamado textilinin [100]. Es un
1882 Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 17
Inhibidor de la serina proteasa de tipo Kunitz que inhibe
selectivamente la plasmina y la tripsina casi sin inhibir otras
proteasas [101]. La textilinina recombinante se expresó enE.
coli, y se caracterizó ampliamente, en comparación con la
aprotinina, un inhibidor de proteasa de amplio espectro ya
disponible, y fue discutido en detalle por Earl et al. [102].
Hasta el momento, no hay ningún informe sobre la
disponibilidad de textilinin-1 como producto comercial
después de que QRx Pharma lo haya tomado y se haya
informado de que está en ensayos preclínicos [103].
5.3. Haempatch
Durante la coagulación o coagulación de la sangre,
además de varias cascadas bioquímicas, uno de los pasos
importantes es la conversión de protrombina en trombina
que, a su vez, activa el factor XIIIa para iniciar la reticulación
de la fibrina y forma un coágulo [104]. Esta conversión
implica un complejo de protrombinasa que consta de factor
Xa, una serina proteasa y un cofactor no enzimático, el factor
Va en mamíferos (Fig.2). Ambos factores están presentes en
la sangre en forma de zimógeno, hasta que son activados
por una señal de daño tisular. El factor activo Xa y Va forman
un complejo en las superficies de las células activadas y, por
tanto, convierten la protrombina en trombina [105, 106]. El
procesamiento de la protrombina es de crucial importancia
para la salud y las enfermedades humanas. Por ejemplo, es
un proceso imperativo en hemofilia con trombina
insuficiente, y en trombosis con generación excesiva de
trombina, así como en procedimientos quirúrgicos. Se aisló
un activador de protrombina dePseudonaja textilis veneno
que estaba compuesto por proteínas de tipo complejo de
protrombina de mamífero con un tamaño molecular de 250
kDa, subunidad enzimática similar al factor Xa y subunidad
no enzimática similar al factor Va, denominada Pseutarina C
[107, 108]. La proteína similar al factor Xa de 55 kDa (449
residuos) se denominó Haempatch y fue patentada [109].
QRx Pharma [103] informó de un desarrollo preclínico, y una
investigación adicional condujo al desarrollo de una forma
recombinante con un sistema de bajo rendimiento [110]. A
pesar de ser un agente de coagulación superior que se
puede usar para lograr la hemostasia mucho más rápido que
cualquier otro producto, no hay informes de su desarrollo
posterior para su disponibilidad comercial.
5.4. CoJarrón
CoVase es un factor de pro-coagulación con una masa
molecular de 180 kDa y más de 1400 residuos que imitan el
factor Va de mamíferos. Se aisló de Pseudonaja textilis
veneno, con el mismo procedimiento que se utilizó para
Haempatch [107]. De manera análoga al factor Va de
mamíferos, puede formar un complejo híbrido con el factor
Xa y convierte la protrombina en trombina, acelerando así
Waheed y col.
formación de coágulos. Sin embargo, a diferencia del factor Va
de mamíferos, se encuentra constitutivamente en la forma activa
(el factor V de mamíferos está en forma de zimógeno y necesita
ser activado, ver Fig.2). También carece del sitio de escisión de la
proteína C activada (APC) y, por lo tanto, no es inactivada por
APC, por lo que resiste transitoriamente la descomposición del
coágulo y conduce a la formación prolongada de coágulos.
Debido a estas propiedades, CoVase se puede administrar
sistémicamente donde no es posible la aplicación de otros
agentes hemostáticos. Por ejemplo, se puede usar para tratar
hemorragias no comprimibles que se caracterizan por múltiples
sitios de lesiones de vasos pequeños y hemorragia.
[102]. CoVase estaba en un programa preclínico, sin embargo, hasta
la fecha no se ha informado de ningún desarrollo adicional.
6. SUSTANCIAS QUE POSEEN POTENCIAL
TERAPÉUTICO
6.1. Oxynor
Una poderosa neurotoxina presináptica de Oxyuranus
scutellatus (El veneno de serpiente taipán australiano,
llamado taipoxina, fue caracterizado y estudiado en detalle.
La toxina consta de tres polipéptidos, denominados
subunidades alfa, beta y gamma, y cada uno tiene sus
propias propiedades características [111-113]. La subunidad
beta, denominada β-taipoxina con un peso molecular de 13,4
kDa (118 residuos), no es tóxica y no tiene actividad
enzimática, aunque comparte homología con la pancreática.
y elapid fosfolipasa A2 enzima [114]. Se observó
que la cadena nativa de β-taipoxina y su pep-
Las mareas poseen actividad mitógena [113, 115].
Investigaciones posteriores llevaron a la identificación de una
secuencia de péptidos corta (que también podría
sintetizarse), generada por digestión tríptica de la subunidad
beta, y se denominó Oxynor. Esto tiene propiedades
mitógenas y cicatrizantes, comparables a las de la β-
taipoxina natural, en una variedad de células eucariotas, así
como en ratones [116, 117]. Oxynor fue sometido a
desarrollo clínico por Ophidia Products, Inc., pero no se han
reportado más avances en la literatura.
6.2. Vicrostatina (VCN)
Las células cancerosas pueden escapar del entorno restrictivo del
tejido local y crecer de manera independiente del anclaje. Las
integrinas juegan un papel importante en la consecución de un
fenotipo independiente del anclaje y, por tanto, representan
objetivos moleculares fascinantes para el tratamiento del cáncer.
Debido a sus propiedades antimetastásicas y antiangiogénicas, las
desintegrinas tienen un potencial significativo como agentes
anticancerígenos [118]. Echistatin a viperid desintegrina y
contortrostatin (crotálida desintegrina) son dos de las desintegrinas
bien estudiadas del veneno de serpiente. los
Terapéutica del veneno de serpiente
La actividad anticancerígena de ambas desintegrinas se debe a
su alta afinidad por las integrinas, como αvβ3, α5β1 y αvβ5 [86].
La vicrostatina (VCN) es una desintegrina quimérica, producida
por la fusión de echistatina y contortrostatina. La especificidad
de unión de VCN con el respectivo receptor de integrina es como
ambas moléculas parentales. Sin embargo, su afinidad de unión
se ve alterada [119]. VCN inhibe la motilidad de las células
endoteliales y cancerosas al provocar la desorganización del
citoesqueleto de actina. VCN, envasado en liposomas (LVCN), se
administró por vía intravenosaen vivo a los modelos de cáncer de
mama, lo que provocó un retraso en el crecimiento del tumor y
prolongó la supervivencia de los animales [120]. El fármaco se
encontraba en estudios preclínicos de Applied Integrin Sciences
Inc., pero no se ha informado de más avances en la literatura.
6.3. Salmosina
La salmosina es una desintegrina de 7,8 kDa (73 residuos),
aislada de Agkistrodon halys brevicaudus (Mamushi coreano)
veneno. In vitro Los estudios demostraron su capacidad para
inhibir la proliferación de células endoteliales capilares bovinas,
inducida por bFGF (factor básico de crecimiento de fibroblastos).
También inhibió la interacción de GPIIb / IIIa y fibrinógeno que
son importantes en la cascada de hemostasia dependiente de
plaquetas [121]. Compite con la ECM por la unión con αvβ3,
separa células, inactiva las vías de señalización dependientes de
FAK y, en última instancia, conduce a la apoptosis [122]. Al
bloquear la función de la integrina (αvβ3), inhibe la angiogénesis
tumoral, la metástasis y el crecimiento tumoral sólido. A dosis de
supresión tumoral, no muestra citotoxicidad u otros efectos
negativos sobre la angiogénesis normal y los vasos sanguíneos
preexistentes. Por tanto, la salmosina puede ser un candidato
potencial como agente anticanceroso [123, 124].
6.4. Prohanin
Se aisló una α-neurotoxina de aproximadamente 7,9 kDa
(72 residuos) de Ophiophagus hannah (Veneno de cobra
real), llamado hannalgesin. Mostró actividad antinociceptiva
sin producir ningún déficit muscular o neurológico. Su efecto
analgésico es bloqueado por inhibidor de opioides
(naloxona) e inhibidor de la biosíntesis de óxido nítrico (éster
metílico de L-NG-nitro-arginina) sugiriendo su efecto
analgésico a través del óxido nítrico o sistemas opioides. Su
efecto analgésico es superior al de la morfina. Sin embargo,
mostró toxicidad en modelo de roedor.
[125]. Prohanin se basa en 5-50 residuos de aminoácidos de
hannalgesin. Es apto para administración transbucal ya que
actúa mediante la activación de la óxido nítrico sintasa.
[126]. El THA903 es un péptido más abreviado compuesto de solo
11 residuos de aminoácidos para el tratamiento del dolor agudo.
Mostró resultados prometedores en términos de
Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 171883
eficacia y tolerabilidad en modelos animales cuando se
administra por vía sublingual [127].
7. CONSTITUYENTES DE VENENO DE SERPIENTE COMO
DIAGNÓSTICO
El veneno de serpiente es una rica fuente de biomoléculas
que se puede utilizar en el diagnóstico de enfermedades,
especialmente en el diagnóstico de trastornos hemostáticos y de
la coagulación. La principal ventaja de los componentes del
veneno de serpiente es que no se ven afectados por inhibidores
de la coagulación terapéuticos o fisiológicos [128]. Por lo tanto,
se utilizan ampliamente para el análisis de parámetros
hemostáticos, como fibrinógeno (disfibrinogenemia, sus
productos de degradación), antitrombina III, protrombina
(disprotrombinemias), factor de von Willebrand (vWF), factores
de coagulación sanguínea (V, VII, X), proteínas C (PC), proteína C
activada (APC) y anticoagulantes lúpicos (LA) [129]. Los
diagnósticos y las pruebas de diagnóstico basadas en el veneno
de serpiente incluyen Protac® y ensayo Proc Global, reptilasa® y
tiempo de reptilasa, ensayo de anticuerpos anti-nAChR, tiempo
de textarina, botrocetina®, RVV-V, RVV-X y dRVVT (diluir el tiempo
del veneno de víbora de Russell), etc. [130]. Sin embargo, aquí
solo se analizan las pruebas más comunes.
7.1. Protac® (Ensayo ProC Global)
La vía de la proteína C de anticoagulación (PC) regula la
expresión de la proteína C activada (APC) y los niveles de
factores de coagulación (Va, VIIIa). La anomalía en la vía de la
PC podría deberse a una mutación en el factor V (mutación
de Leiden) o debido a una deficiencia de proteína C o
proteína S. Es una causa de trombofilia hereditaria
(hipercoagulación). La detección de estas anomalías también
es útil en la identificación de pacientes con alto riesgo de
tromboembolismo venoso inicial y actual. Para el diagnóstico
de estas anomalías, se desarrollan ensayos para detectar los
niveles de PC, PS o APC [131]. Protac®, una glicoproteína
monocatenaria (37 kDa) de Agkistrodon contortrix (El veneno
de la cabeza de cobre del sur) convierte la PC inactiva en APC
(serina proteasa). La APC manifiesta un efecto anticoagulante
al provocar la degradación de los factores de coagulación de
la sangre Va y VIIIa. Para medir los niveles y la actividad de la
proteína C, podría realizarse un ensayo cromogénico o APTT
(ensayo global ProC) basado en coágulos [132]. En el ensayo
APTT, el tiempo que tarda la formación de coágulos después
de agregar Protac® es medido. La disminución de los niveles
de proteína C dará como resultado niveles más bajos de APC
y, por lo tanto, un tiempo de coagulación más corto. En el
ensayo cromogénico, se agrega un sustrato para APC
después de la activación de PC en APC por Protac® y se mide
la absorbancia. Los niveles de proteína C se determinan
frente a una curva estándar [133-135].
1884 Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 17
7.2. Ensayo de tiempo de reptilasa (RT)
Reptilasa (batroxobina-Bothrops atrox) enzima es
más estable que la trombina y no es inhibida por inhibidores de
trombina (hirudina, heparina). El tiempo de reptilasa es un
ensayo de coagulación del plasma, utilizado para la detección de
deficiencia o anomalías de fibrinógeno, especialmente en
presencia de heparina contaminante. Mide el tiempo necesario
para la formación del coágulo después de la adición de la enzima
reptilasa al plasma pobre en plaquetas [136]. Se realiza en
paralelo a la prueba del tiempo de trombina (prueba de
coagulación TT) para determinar si la prolongación del tiempo de
trombina se debe a la contaminación por heparina, a una
disminución (hipofibrogenemia) oa una función anormal del
fibrinógeno (disfibrinogenemia). En presencia de heparina, el TT
se prolonga y el RT no se ve afectado. En la hipofibrogenemia, la
TT y la RT se prolongan y en la disfibrinogenemia la RT se
prolonga y la TT se ve menos afectada [137].
7.3. Botrocetina®
El vWF (factor de von Willebrand) promueve la adhesión
plaquetaria y su interacción con otras plaquetas durante la
trombogénesis. También actúa como portador de complejos
macromoleculares de FVIII (factor VIII) circulantes en plasma y
regula la producción, estabilidad y función del FVIII. Los
complejos macromoleculares de FVIII varían en tamaño desde
formas de bajo a alto peso molecular. Estos complejos juegan un
papel importante en la coagulación y aglutinación plaquetaria. La
deficiencia o los defectos estructurales en el vWF y el FVIII
provocan trastornos hemorrágicos, hemofilia A (HA) y
enfermedad de von Willebrand (EvW) [138]. La botrocetina (factor
de Bothrops-25,5 kDa) es un veneno (Bothrops jararaca)
coaglutinina derivada. Se une al vWF para formar un complejo y
facilita su unión al receptor de glucoproteína Ibα (GPIbα) en las
plaquetas para causar agregación plaquetaria [139]. La
botrocetina se usa para analizar los niveles plasmáticos
funcionales de vWF induciendo y luego midiendo la actividad de
aglutinación plasmática del paciente. La deficiencia o defecto en
los niveles de vWF prolonga el tiempo de aglutinación y ayuda en
el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand. A diferencia
de la ristocetina (activador de vWF) de uso común que reacciona
con multímeros más grandes, la botrocetina puede reaccionar
con complejos de FVIII de bajo a alto peso molecular [140, 141].
7.4. RVV-V y RVV-X (Russell Viper Venom-Factor
V y Factor X Activator)
Ambos son proteasas, que se encuentran en Vipera russelli
(Víbora de Russell) y pueden actuar como agentes
procoagulantes. RVV-V (activador del factor V del veneno de la
víbora de Russell), una serina proteasas (26,1 kDa), provoca la
activación del factor V (FV) que es responsable de la protrombina
Waheed y col.
activación [142]. El RVV-V escinde específicamente el enlace
Arg1545-Ser1546 de FV y no afecta los factores XIII, VIII,
protrombina y fibrinógeno. Por tanto, actúa como un
activador específico de FV y puede utilizarse para determinar
sus niveles [143]. RVV-X (activador del factor X de veneno de
víbora de Russell) es una metaloproteasa de 79 kDa. Está
compuesto por cadenas pesadas (427 residuos) y ligeras (123
residuos) y activa el factor X mediante la escisión del enlace
Arg52-Ile53 [144]. Se utiliza en el diagnóstico de conversión
del zimógeno del factor X en factor Xa activo (Fig.2). Esta
conversión puede cuantificarse mediante ensayo de
coagulación o ensayo fotométrico utilizando un sustrato
sintético [145, 146].
El dRVVT (tiempo diluido del veneno de la víbora de
Russell) se usa en paralelo al APTT en el ensayo de
anticoagulante lúpico (LA) [147]. En dRVVT, el plasma del
paciente se mezcla primero con veneno de víbora de Russell
(RVV-V, RVV-X) con calcio y fosfolípidos. Si la coagulación no
ocurre normalmente, entonces el plasma del paciente se
mezcla con plasma normal. Si se produce una coagulación
normal, indica la deficiencia de factores de coagulación solos
(ahora proporcionados por el plasma normal). Si la
coagulación todavía no tiene lugar normalmente, indica la
presencia de AL, ya que interfieren con la coagulación, lo que
facilita el papel de los fosfolípidos [148]. Este ensayo es
sensible, rápido y económico para el análisis de LA [149].
8. EL VENENO DE SERPIENTE COMO HERRAMIENTA BIOQUÍMICA
El veneno de serpiente es una fuente sin explotar de diversos
péptidos bioactivos que pueden apuntar a receptores de
membrana y canales iónicos con alta potencia, selectividad y
eficacia. Estos péptidos pueden servir como sondas moleculares
para desentrañar las estructuras, funciones y mecanismos
moleculares del receptor / canal iónico [150]. Las α- neurotoxinas
(erabutoxina, α-cobratoxina y α-
bungarotoxina) tienen una alta afinidad por los receptores
nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y se utilizan para aislar y
caracterizar estos receptores. Primero purificado del veneno de
Bungarus multicinctus (Krait con bandas), ahora están aislados
de varios venenos de elápidos, hidrófidos y colúbridos [151]. La
estructura cristalina de 1,9 Å de la α-bungarotoxina, unida al
dominio extracelular de la subunidad α1 del receptor de ratón,
mostró características importantes de interacción y mecanismo
de funcionamiento del receptor.
[152]. Se han aislado varios tipos de neurotoxinas
muscarínicas (MT), también llamadas toxina mamba
Dendroaspis angusticeps (mamba verde) y especies
relacionadas. Se componen de 64-66 aminoácidos,
homólogos a las α-neurotoxinas y son muy selectivos para
los subtipos de receptores muscarínicos (mAChR) [153, 154].
Estas toxinas ayudaron a dilucidar el papel de los mAChR
Terapéutica del veneno de serpiente
en la enfermedad de Alzheimer y podría ser útil en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer y Parkinson bloqueando
selectivamente sus subtipos de receptores [155]. Dendrotoxinas
y proteínas relacionadas, aisladas deDendroaspis especies
(serpientes mamba), bloquean los subtipos de la subfamilia Kv1
de canales de potasio dependientes del voltaje. Son homólogos a
los inhibidores de serina proteasa de tipo Kunitz, compuestos
por una cadena polipeptídica de 57-60 aminoácidos que se
estabiliza por la presencia de tres puentes disulfuro. Por ejemplo,
la toxina K obtenida deDendroaspis polylepis bloquea el canal
Kv1.1 a una concentración picomolar. Por lo tanto, estas toxinas
específicas ayudan a comprender las propiedades de
reconocimiento molecular de estos canales a niveles fisiológicos.
[156]. El veneno de serpiente también es una rica fuente de Ca de tipo L+2
bloqueadores de canales (canales de calcio activados por
alto voltaje). El ejemplo incluye; calciseptina y FS2 (ambos
de 60 aminoácidos) deDendroaspis polylepsis polylepis
(Mamba negro). Calciseptine bloquea selectivamente el Ca de
tipo L cardiaco y cerebral2+ canales, mientras que FS2, con una
diferencia en 3 aminoácidos, bloquea estos canales en los
músculos lisos. Calcicludina obtenida deDendroaspis angusticeps
(mamba verde) es también un péptido que contiene un enlace de
tres disulfuro de 60 residuos, similar en estructura a las
dendrotoxinas. Bloquea los canales de calcio de tipo L de los
gránulos cerebelosos [157]. Por lo tanto, estas toxinas podrían
servir como herramientas bioquímicas para estudiar varios
subtipos de canales de calcio de tipo L.
CONCLUSIÓN
Los venenos de serpientes son bibliotecas complejas de
fascinantes moléculas bioactivas. A pesar de los extensos estudios
sobre el veneno de serpiente en las últimas décadas, solo algunos de
ellos se han desarrollado para aplicaciones clínicas. En esta revisión,
hemos destacado cuidadosamente componentes seleccionados
basados en veneno que se encuentran en uso clínico, en ensayos
clínicos y preclínicos o en uso como diagnóstico. Algunos de ellos se
utilizan como herramientas de forma rutinaria para comprender el
mecanismo molecular de la hemostasia, la coagulación, la trombosis,
la angiogénesis y la metástasis. Algunos componentes del veneno,
como péptidos natriuréticos, β-taipoxina, batroxobina, α-cobratoxina,
péptido potenciador de bradiquinina,etc. han demostrado ser
fármacos prometedores, especialmente para enfermedades
cerebrovasculares y cardiovasculares, arteriosclerosis, trastornos de
la coagulación sanguínea, cicatrización de heridas, hipertensión,
cánceres e infecciones virales. Algunos exhiben un papel protector en
la diabetes (veneno de cobra china). Varios de los péptidos del
veneno tienen el potencial de cruzar la barrera hematoencefálica y,
por lo tanto, pueden acceder a muchas dianas moleculares [13].
Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 171885
La investigación del veneno de serpiente se dirige actualmente a
la ingeniería de péptidos para mejorar su estabilidad y vida útil para
una mayor eficacia, biodisponibilidad y administración oral. Están
siendo diseñados para transportar biomacromoléculas, como
anticuerpos, a las células. Estos anticuerpos podrían marcarse,
rastrearse y usarse para estudiar proteínas diana y modular sus
funciones. Los componentes del veneno, conjugados con
nanopartículas, se pueden utilizar para administrar profármacos para
objetivos específicos y para la liberación retardada de un efecto
prolongado y una toxicidad reducida. También podrían usarse para
detectar y tratar cánceres mediante el etiquetado de fluorescencia de
las toxinas específicas y, por lo tanto, ayudar en la terapia dirigida
contra el cáncer. También son muy prometedores en el tratamiento
de trastornos metabólicos. Por ejemplo, Byetta, para el tratamiento
de la diabetes tipo 2, es una forma sintética de la hormona de la
saliva del lagarto (Gila Monster). Los productos sintéticos derivados
del veneno de serpiente también están ganando importancia en la
industria cosmética para reducir las arrugas y la protección contra los
rayos solares, así como los agentes anti-envejecimiento.
La investigación futura del veneno debe incluir las especies inexploradas para la identificación de nuevos
constituyentes para el desarrollo de nuevos medicamentos y herramientas de diagnóstico. Los componentes
presentes en cantidades extremadamente pequeñas deben estudiarse utilizando técnicas analíticas ultrasensibles
desarrolladas recientemente. Los avances recientes en la tecnología del ADN recombinante, la proteómica, la
transcriptómica y los enfoques genómicos, seguidos de la determinación de la estructura por cristalografía de rayos
X y espectroscopía de RMN, abren nuevas vías en la investigación del veneno de serpiente. La evaluación
biomolecular detallada de estos nuevos compuestos puede conducir a la identificación de nuevos agentes
terapéuticos. Además, a medida que se identifiquen más dianas moleculares de diversas enfermedades, los
venenos de serpientes podrían explorarse más para identificar y caracterizar nuevos andamios para el tratamiento.
Las cuestiones clave, como la seguridad, la toxicidad, Es necesario seguir investigando la farmacocinética y los
sistemas de administración inteligente de fármacos derivados del veneno. Como los péptidos del veneno pueden
atravesar la barrera hematoencefálica, pueden actuar como lanzaderas BBB y como profármacos que actúan sobre
el sistema nervioso central. Esto abre nuevas posibilidades para el tratamiento de enfermedades asociadas al
sistema nervioso central. En conclusión, el desarrollo de agentes farmacéuticos, de diagnóstico y cosméticos a partir
de moléculas derivadas del veneno de serpiente está creciendo a un ritmo acelerado. La investigación sobre el
veneno de serpiente seguirá contribuyendo a las ciencias aplicadas y al descubrimiento de fármacos candidatos
prometedores, y probablemente atraerá una parte importante del mercado farmacéutico. y profármacos que
actúan sobre el sistema nervioso central. Esto abre nuevas posibilidades para el tratamiento de enfermedades
asociadas al sistema nervioso central. En conclusión, el desarrollo de agentes farmacéuticos, de diagnóstico y
cosméticos a partir de moléculas derivadas del veneno de serpiente está creciendo a un ritmo acelerado. La
investigación sobre el veneno de serpiente seguirá contribuyendo a las ciencias aplicadas y al descubrimiento de
fármacos candidatos prometedores, y probablemente atraerá una parte importante del mercado farmacéutico. y
profármacos que actúan sobre el sistema nervioso central. Esto abre nuevas posibilidades para el tratamiento de
enfermedades asociadas al sistema nervioso central. En conclusión, el desarrollo de agentes farmacéuticos, de
diagnóstico y cosméticos a partir de moléculas derivadas del veneno de serpiente está creciendo a un ritmo
acelerado. La investigación sobre el veneno de serpiente seguirá contribuyendo a las ciencias aplicadas y al
descubrimiento de fármacos candidatos prometedores, y probablemente atraerá una parte importante del
mercado farmacéutico.
1886 Química Medicinal Actual, 2017, Vol. 24, No. 17 Waheed y col.

LISTA DE ABREVIACIONES Los intentos siempre serán apreciados. Los autores desean
felicitar al profesor Voelter y desearle una vida larga y
BPP = Péptido potenciador de bradicinina =
saludable en sus 80 años.th cumpleaños.
BPF Factor potenciador de bradicinina =

AS Enzima convertidora de angiotensina

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Los autores confirman que el contenido de este artículo no tiene ningún
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serpiente (Walterinnesia aegyptia) en el tratamiento de modelos de
Esta revisión es parte del volumen de cumpleaños del ratones experimentales portadores de cáncer de mama y cáncer de
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