Funciones Efectoras del LT CD8+ expresión antigénica es debil.
En el caso de las celulas
Estas células una vez que son activadas ejercen su función
a través de la eliminación de células infectadas, también
eliminan células tumorales. La actividad la ejercen con el
efecto de 2 maneras:
1. A través de la liberación del contenido de
gránulos que se encuentran en el citoplasma, lo
depositan sobre la membrana de las células
blanco. Estos gránulos contienen moléculas que
son perforinas, y granzimas. Y una vez que las
granzimas ingresan al citosol, la granzima B, esta
activa una vía de muerte celular y se inicia
directamente con la activación de la caspasa G
motora 3
2. A través de las interacciones de las moléculas
ligando, a esta via se le conoce via extrínseca de la
apoptosis. El linfocito CD8+ activado expresa el
ligando de fas. La celula que debe ser eliminada
expresa la molecula fas. Cuando se produce la
interaccion, las moléculas fas se agrupan en
grupos de 3 y al unirse, generan señales. En la
parte intracitoplasmática de las moléculas fas se
encuentran los dominios de muerte. Cuando se
inicia la señalización, se reclutan las proteinas
adaptadores que terminan formando un complejo
molecular que genera señales para activar las
rutas de muerte celular. A este complejo se le
conoce complejo inductor de señales de muerte o
complejo Dis. El complejo Dis activa la caspasa
iniciadora de la via que es la captasa 8, esta
continúa con las señales hasta activar la caspasa
3. Esta caspasa se encarga de activar enzimas que
se encargan de degradar las proteinas vitales
para dar lugar los cuerpos apoptóticos.
Hay otra ruta de inicio de la via de muerte de apoptosis
que depende de la permeabilización de la membrana
mitocondrial y que es iniciada por moléculas especiales
“moléculas proapoptóticas solo BH3 que pertenecen a la
familia DCL2”. La caspasa iniciadora es la caspasa 9, al
igual que la caspasa 8, señaliza para activar la caspasa 3.
En cuanto a la activación de los linfocitos T CD8+ es la
celula dendrítica la que se encarga de activar los linfocitos
CD8. La activación de los LT CD8 requiere la colaboración
del linfocito T CD4. El linfocito T CD4 puede colaborar
porque sucede que en caso de infecciones, en casos de
células tumorales, la presentación antigénica suele ser
inadecuada, o sea no es lo suficientemente fuerte como
para inducir la activación del linfocito TCD8 porque la
tumorales, muchos tumores tienen una expresion
antigénica que es igual o parecida a las de las celulas
normales. En estas ocasiones, la señalización no va a ser
adecuada. En esos casos, el CD4 colabora amplificando la
capacidad de activación de las celulas dendríticas a traves
de la colaboración CD40-CD40 ligando o colabora
interactuando con las celulas dendríticas y liberando
citoquinas, citoquinas que van a potenciar las señales y
facilitar la activacion de los linfocitos TCD8+. Ese tipo de
colaboración no va a ser necesario, en caso de las células
dendríticas mismas hayan sido infectadas, en este caso la
presentación antigénica es fuerte y la produccion de
citoquinas es adecuada para activar la poblacion CD8 y
transformarla en celulas citotoxicas y celulas de memoria.
Diferenciación a LT CD8 citotóxicos
➔ Presentacion del antigeno por celulas dendríticas
clasicas (cDC1)
➔ Al diferenciarse los LTCD8+ adquieren la capacidad de
eliminar celulas infectadas y tumorales
● En el citoplasma aparecen lisosomas modificados
(granulos), que contienen productos para la
eliminacion celular
● Secretan interleuquinas (IFNγ)
● La diferenciacion depende de la presencia de los
factores de transcripción T-bet y eomesodermina
● La activacion depende de la activación cruzada y
puede requerir la colaboración CD4+
➔ Naturaleza de los antigenos
● Los antigenos son presentados por CDs: virales,
tumorales
● La via de presentación es la HLA clase I
● Las CDs plasmacitoides tambien pueden
presentar antígenos de virus a los CD8+ vírgenes
Cuando el linfocito T CD8 se activa y se diferencia a célula
citotóxica y tambien las celulas de memoria, van a ser
celulas que tienen mas citoplasma en donde estan los
gránulos (lisozomas modificados que contienen otras
moléculas porfirinas y granzimas). Las perforinas cuando
se activan van a polimerizarse y formar poros con la
finalidad de facilitar el paso de la granzima B al citosol, y la
granzima B activa directamente la caspasa efectora 3. Los
linfocitos T CD8 + TH1 son las principales fuentes de
interferón gamma en la inmunidad adaptativa, que como
siempre hay factores de transcripción que son necesarios
para que se tenga la formación de células citolíticas,
tenemos la T-bet y eomesodermina.
Los antígenos que se encuentran en los fagolisosomas son
llevados al citosol y en el citosol son procesados para ser
Grace Lora Pauta
incluidos en moléculas HLA clase I. Hay 2 vias: via Presentación cruzada
citosólica y via fagosomal.

Dentro de las vias citosólicas, hay 2 modalidades:

1. Vía con carga en el retículo endoplásmico
2. Vía con carga fagosomal

De los antígenos, si son gérmenes intracelulares, ahí

tenemos los antígenos de los virus, células tumorales. En
el caso de los tumores, tiene presentación antigénica
idéntica a los tejidos sanos.

Inducción de LTCD8+ efectores

Estas son las vías de presentación antigénica. Tenemos 2

vias: vias citosólicas y vía vacuolar

La vía citosólica tiene 2 modalidades: con carga en el RE o

fagosomal. El antigeno ingresa, es incluido en una vacuola
fagosomica, y dentro es transportado al citosol, esta
proteína es captada por el proteosoma y la degrada
liberando peptidos o aminoácidos cortos, estos peptidos
que son los epitopes por determinante antigénico para el
caso de la via con carga en el reticulo endoplásmico, los
péptidos son tomados por las portadores de antigenos
que se encuentran en el retículo endoplásmico y las
introduce al espacio, al lumen de esta estructura,
posteriormente son incluidos en las moleculas HLA clase I
para ser llevados y ser presentado sobre la membrana
celular.

La otra forma es con carga fagosomal, en la zona de

Tenemos a la celula dendrítica que ha capturado
transicion del reticulo endoplasmico, aparato de golgi, se
antígenos en los tejidos periféricos y los estan
pueden formar unos cuerpos o vacuolas/vesiculas que
transportando a los ganglios linfáticos regionales, se ubica
tienen el nombre de cuerpos intermedios, estos cuerpos
en la zona corteza que es la zona de los linfocitos T y ahí
contienen o expresan moleculas que forman parte del
cumple una función de la célula presentadora antigénica y
reticulo endoplasmico (moleculas que participan en la
activa a los linfocitos TCD8 virgenes para transformarlos
presentacion HLA clase I→ proteina transportadora de
en células efectoras y células de memoria. El efector tiene
antigenos). Este 4to intermedio termina de formarse y la
mas citoplasma y contenido granular (lisosomas
vesicula pasa al citosol (cuerpo intermedio expresa
modificados). Las celulas de memoria y celulas efectoras
moléculas que promueven la función de la membrana
cambian su expresión molecular de membrana externa de
celular, en este caso expresa SEC22B). La SEC22B
manera que quedan capacitadas para poder adherirse a
promueve membrana y tiene afinidad con la Syntaxin 4
los vasos o endotelios de los capilares para
que es expresada por la membrana del fagosoma. El
posteriormente extravasarse al parénquima de los tejidos,
cuerpo intermedio se dirige al lugar donde está el
ahi identifican a las celulas infectadas e inducir muerte
fagosoma y las interacciones del entre SEC22B y Syntaxin
por apoptosis.
4 terminan promoviendo la funcion de la membrana del
cuerpo intermedio con la del fagosoma, teniendo en
Grace Lora Pauta
cuenta que la expresion molecular del cuerpo intermedio
termina formando parte la expresion molecular del
fagosoma, ahi tenemos moleculas asociadas con la
expresion de la HLA clase I. Esta forma el fagosoma queda
habilitado para habilitado para capturar peptidos que se
estan produciendo a consecuencia de la degradación que
realiza el proteosoma y transportandolos al interior del
fagosoma. En el fagosoma, estos péptidos son incluidos en
las hendiduras de la molécula Clase I y después vana ser
llevados sobre la membrana celular para ser presentados.
La otra vía es la via vacuolar, una vez que se forma el
fagosoma, las condiciones microambientales del
fagosoma cambian como por ejemplo, el ph baja, el asunto
es que termina degradando las proteínas contenidas en
esa vesicula y esas moleculas pueden ser incluidas en
moleculas clase I para ser presentadas a linfocitos TCD8.
Linfocitos CD4+, citoquinas
➔ Puede ser necesaria la participación de LTCD4+
● Depende de la forma como se presenta el
antígeno, si la CD se infecta la colaboración
puede no ser necesaria
● Se requiere para infecciones virales latentes,
tejidos transplantados y tumores que se
caracterizan por inducir respuestas débiles
● Los LTCD4+ pueden colaborar con las CDs por
interacciones CD40-CD40L
➔ Interleuquina 2, promueve la proliferacion y
diferenciacion a efectores y celulas de memoria
➔ Interleuquina 12 e IFNs Tipo I, promueven la
diferenciación a efectores
➔ Interleuquina 15, supervivencia de los CD8+ de
memoria
➔ Interleuquina 21, induce la generación de CD8+
efectores y de memoria
IL-2 es conocida como factor de crecimiento del linfocito
T. La IL-15 es una interleuquina que genera señales al
interactuar células CD8 con las de memoria.
Colaboración CD4+
Si la presentación antigénica no es lo suficientemente
fuerte, entonces el CD4+ va a colaborar mediante la
produccion de citoquinas que van a permitir amplificar las
señales generadas por las interacciones entre células
presentadoras de CD8 y capacitando la celula dendrítica
mediante la colaboración CD40-CD40L, de esta forma la
celula dendritica amplifica su capacidad de presentación
antigénica, de coestimulación, y produce las citoquinas
que se requieren para activar las CD8 y transformarlos en
efectores y celulas de memoria.
Agotamiento del linfocito T
➔ Se puede presentar en infecciones virales crónicas, el
término agotamiento se utiliza para señalar que la
respuesta efectora inicia, pero es bloqueada
● Se presenta como consecuencia de la exposición
antigénica constante
● La celula agotada se caracteriza por
→Falta de proliferación
→Reducida capacidad de producción de IFNy
→Actividad citotóxica pobre
→ Expresion de receptores inhibidores: PD-1,
CTLA4, Tim-3, Lag-3 entre otros
➔ El agotamiento celular puede contribuir con la
cronicidad de algunas infecciones virales
El linfocito TCD8 queda inhabilitado para poder eliminar
celulas que se constituyen en reservorios para gérmenes
intracelulares. Durante la respuesta que se genera, lo que
ocurre es que la celula reconoce el antigeno. El linfocito T
citotoxico inicia las señales para la eliminacion de la celula
blanco, pero en ese proceso los receptores inhibidores se
unen a su ligando expresado por la celulas infectada, y las
señales del inhibidor bloquean e impiden que continúe el
proceso de activación celular, cuando sucede esto, cuando
a un linfocito se le bloquea cuando ha iniciado un proceso
de activación, la celula entra en un estado de anergia y se
Grace Lora Pauta
puede morir por apoptosis ya que es una celula que no se
puede volver a activar.
Hepatitis C cronica, se observa que linfocitos TCD8
tienen ese perfil de agotamiento.
Agotamiento LTCD8+
Linfocito TCD8 citotóxico que ya se diferenció, al
momento de reconocer la celula blanco, se activa, libera
moleculas que inducen muerte por apoptosis de la celula
infectada. En los casos de infecciones virales cronicas
como hepatitis C, los linfocitos tienen perfil de
agotamiento que se caracterizan por expresión de
receptores inhibidores, la celula toma contacto con la
celula infectada, sí se inicia la activacion pero la activacion
es bloqueada por las interacciones entre la molecula
inhibidora y el ligando (ligando expresado por la celula
infectada). Esto bloquea al linfocito TCD8 y lo lleva a un
estado de anergia. El linfocito es incapaz de responder a
los virus o antigenos virales que son expresados por la
célula infectada.
Mecanismo citotóxicos del CTL
➔ Involucra mecanismos de reconocimiento antigénico y
la liberación de proteínas que provocan la muerte de la
célula blanco, la región de contacto se denomina
SINAPSIS INMUNOLÓGICA
➔ El CTL interactua con las moleculas involucradas en el
reconocimiento y activacion celular
● Además del TCR los CTLs expresan receptores
que se encuentran en la celula NK
→ KIR (killer imunoglobulin receptor), que
reconoce moleculas HLA-I
→ Receptor NKG2D que reconoce moleculas
similares al HLA-I, que se expresan en celulas
infectadas o estresadas
➔ Las proteinas citotóxicas que se liberan se almacenan
en granulos (lisosomas secretores), y desencadenan la
muerte por apoptosis de la célula blanco
● Los granulos son transportados por microtubulos
y se concentran en la zona de la sinapsis
● Las proteínas citotoxicas principales son las
perforinas y las granzimas (A, B y C), la granzima
B activa la caspasa 3 y a la molecula Bid de la
familia Bcl2
● otra molecula que se encuentra es la granulosina
que altera la permeabilidad de la celula blanco,
membranas bacterianas y contribuye con la
eliminación de celulas tumorales
➔ Interacciones FasL-Fas, que da como resultado la
activación de caspasas
Las vías de muerte por apoptosis: vía extrínseca, via
mitocondrial.
El linfocito T para ejercer su funcion necesita tomar
contacto con la celula blanco (interacciones
membrana-membrana), esto le toma un tiempo porque
una vez que la celula se activa, reorienta sus organelas y
als dirige a las celulas que van a ser eliminadas, agrupan
sus vesiculas que contienen moleculas apoptosicas hacia
la celula blanco. Para que el contacto no se pierda, la
union se asegura a través de las interacciones entre
moleculas de adhesión.
El contacto se va a dar de 2 formas:
1. Mediante las interacciones entre las moleculas
de reconocimiento y presentacion antigenica, es
decir, receptores del linfocito T y moleculas HLA
que presentan los antigenos
2. Interacciones entre moleculas de adhesion que
aseguran la union
Grace Lora Pauta
El sitio donde se produce la interacción Sinapsis inmunológica
membrana-membrana, donde hay interacciones
moleculares, se llama “sinapsis inmunológica.”

KIR es un receptor inhibidor. Las señales se producen

cuando el receptor interactúa con moleculas HLA-I, es
necesario que por lo menos 3 receptores KIR señalicen.
Las señales que se generan impiden que la KILLER
interactúe con la celula que ha tomado contacto. Hay
celulas tumorales que pierden expresión HLA-I. Ante falta
de señales de inmunicion, la killer elimina la célula blanco
mediante el mecanismo de perforinas y granzimas.

En cuanto a la induccion de muerte por liberación de

granzimas y perforinas, estas se liberan en la zona de
sinapsis inmunológica y la principal es la granzima B.

CTL: Lisis de células blanco

A. Este es un cultivo celular, tenemos 3 linfocitos T

citotoxicos que están interactuando para eliminar
la célula blanco
B. Tenemos el lugar donde se produce el contacto,
de la sinapsis inmunológica, y aquí se libera un
gránulo secretor que contiene las moleculas de
perforina y granzima.
C. Tenemos a la celula blanco, al citotoxico, lo azul
son las captesinas que son moleculas efectoras. El
color verde correponde al antigeno de funcion
leucocitaria 1 (LFA-1) que es una integrina que
esta interactuando con su ligando, formando un
anillo que mantiene la unión de las células que
estan interactuando.

Aqui esta el citotóxico que interactúa con la célula blanco,

tenemos el complejo de reconocimiento y presentación
antigenica, el receptor de linfocito T reconoce la molecula
HLA-I, y a través del reconocimiento la célula reorienta
todas las organelas y granulos a la celula con la que
interactua. Esto toma tiempo, así que es necesario
asegurar la interacción mediante moleculas de adhesion,
una vez que se libera el contenido de los gránulos, las
interacciones cesan y el linfocito TCD8 se libera para
seguir con su proceso de búsqueda de células infectadas.

Grace Lora Pauta

Mecanismos
Tenemos al citotoxico que ha reconocido al antigeno que
esta presentando a la celula infectada, ha liberado el
contenido de los granulos y los granulos son centrados
sobre la membrana de la estructura que va a ser
eliminada. El complejo molecular que se va a sembrar
consta de 3 moleculas: perforinas, granzimas y molecula
SERGLISIMA, esta última promueve la formacion de
vesiculas endosomicas. Una vez que se forma la vesicula
endosomica, se activa la perforina y esta perfora la
membrana de la vesícula facilitando la salida de la
granzima B que activan a la caspasa efectora 3 y a la
molecula proapoptosica BH3 para iniciar la muerte celular
también por la via mitocondrial.
El otro mecanismo es el Fas/Fas L, esta forma de
eliminación de celulas tambien se conoce como via
extrínseca.
Apoptosis
Las 2 vías principales de induccion de muerte por
apoptosis.
Tenemos la vía extrínseca con el Fas/FasL, una vez que se
produce la interacción entre Fas/FasL, las moleculas Fas
se agrupan en 3, forman homotrimeros, esta molecula
pertenece a la familia de factor de necrosis tumoral que
esta interactuando con su receptor, el cual tambien puede
inducir muerte por apoptosis. Se recluta proteinas
adaptadoras que se asocian a traves de sus lineas de
muerte con las moleculas Fas, se inicia la señalizacion, ese
complejo molecula se conoce como complejo inductor de
señales de muerte que activa la caspasa iniciadora de esta
ruta que es la caspasa 8, esta caspasa es su momento
activa a la caspasas ejecutoras (caspasa 3, esta activa
enzimas que tienen que ver con la degradación de
moléculas vitales para la supervivencia de la célula). La
degradación no e al azar, se da en puntos precisos de cada
una de estas proteinas de tal manera que termina
formandose cuerpos apoptosicos. Se activa endonucleasa
que degrada el ADN nuclear para despues formar el
cuerpo apoptosico o en su defecto que la celula muera y
se retraya en su lugar, despues el cuerpo apoptosico o
celula que ha sido eliminada es tomada por los
macrofagos para ser removida.
La otra via depende de la activacion de moleculas
proapoptosicas del grupo solo BH3. EN la familia BCL-2
hay 2 grupos de moléculas: las antiapoptosicas y
proapoptosicas, las que inician la muerte por apoptosis
Grace Lora Pauta
son las moléculas proapoptosicas de la familia BH3 solo.
Las moleculas solo BH3 promueven la actividad de las
moleculas proapoptosicas (Bax y Bak) y tratan de
bloquear la actividad de moléculas antiapoptosicas BCL-2
y BCL-XL. Si la actividad es lo suficientemente potente o
grande entonces se consigue bloquear la actividad
antiapoptosica y se logra que la actividad proapoptosica
adquiera un nivel lo suficiente adecuada para
permeabilizar la membrana mitocondrial, lo cual hace que
se libere una molecula citocromo C que gana acceso al
citosol y se asocia con la proteína adaptadora de esta ruta
(APAF-1) y al combinarse termina formando un cuerpo
molecular llamado apoptosoma, este apoptosoma activa
la caspasa iniciadora (caspasa 9), y esta caspasa 9 hace lo
mismo que la caspasa 8, señaliza de manera que termina
activando las caspasas ejecutoras que forman al final las
celulas apoptósicas o cuerpos apoptosicos.

Rol de CD8+ CTL en la defensa

➔ En la defensa contra gérmenes intracelulares

● Cuando las celulas no pueden eliminar los
microbios que las infectan
→ Virus en celulas no fagociticas
→ Microbios que escapan de los fagolisosomas
● La expansión masiva del LTCD8+ proporciona una
reserva celular grande para combatir esas
infecciones
➔ En algunas situaciones la actividad de los CTLs puede
causar daño tisular
● Infecciones por hepatitis viral
● Enfermedades autoinmunes
● Rechazo de tejidos

CD8+ puede causar daño cuando hay respuesta de

hipersensibilidad, como en casos de hepatitis B (no
citopáticos, es decir, que no causa daño en las células
donde estan hospedadas, quien destruye y ausas todas
manifestaciones clínicas de hepatitis viral B es la
respuesta inmune, EL VIRUS B NO)

En las enfermedades autoinmunes, hay un modelo

experimental que es el modelo de la coriomeningitis del
ratón, donde se puede apreciar que la respuesta mediada
por CD8+ es importante como mecanismo de daño de
tejido nervioso. Y el rechazo de tejidos para el caso de
órganos que son trasplantados de sujetos diferentes.

Grace Lora Pauta