MOLECULAS DE ADHESION

Moléculas de adhesión celular Kubby

Los tejidos del organismo son mantenidos juntos por interacciones moleculares entre las
células.

El sistema inmunitario es único en el sentido de que las células pueden recorrer el cuerpo de
un lado a otro. Las mismas moléculas que mantienen juntos los tejidos, llamadas moléculas de
adhesión celular (CAM, del inglés cell adhesion molecules), pueden ser usadas por los
leucocitos para interactuar con las células de los tejidos.

El endotelio vascular sirve como un “portero” de gran importancia que regula el paso de
moléculas y leucocitos transportados por la sangre a los tejidos.

A fin de que los leucocitos circulantes ingresen en el tejido inflamado o en los órganos
linfoides periféricos, estas células deben adherirse a las células endoteliales que revisten las
paredes de los vasos sanguíneos y pasar entre ellas, un proceso que se denomina
extravasación. Las células endoteliales pueden expresar CAM específicas de leucocitos.

Algunas de estas proteínas de membrana:

 se expresan de manera constitutiva (que forma parte esencial o fundamental de algo)

 otras sólo lo hacen en respuesta a las concentraciones locales de citocinas
producidas durante una reacción inflamatoria.

Linfocitos, monocitos y granulocitos recirculantes poseen receptores que se fijan a las CAM
sobre el endotelio vascular, y que les permiten extravasarse hacia los tejidos.

Además de su función en la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales vasculares,

las CAM de los leucocitos sirven también para incrementar la potencia de las interacciones
funcionales entre las células del sistema inmunitario.

Está demostrado que diversas moléculas de adhesión contribuyen:

 a las interacciones entre las células TH (linfocitos t cooperadores) y las APC,

 las células TH y las células B,
 y los CTL(linfocitos t citotóxicos) y las células blanco.

Se han clonado y caracterizado diversas CAM endoteliales y leucocíticas que ofrecen nuevos
detalles del proceso de extravasación.

La mayor parte de estas CAM pertenece a cuatro familias de proteínas:

 familia de la selectina,
 familia tipo mucina,
 familia de la integrina
 y superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) (fi g. 13-1).
 Selectinas

La familia de glucoproteínas de membrana denominadas en conjunto selectina tiene:

 un dominio distal del tipo de la lectina que permite a estas moléculas fijarse a
grupos carbohidrato específicos.

Las selectinas interactúan sobre todo con una mitad carbohidrato sialilada que recibe el
nombre de sialilo de Lewis, la cual a menudo se encuentra enlazada con moléculas similares a
la mucina.

La familia de la selectina está constituida por tres moléculas que se designan con las letras:

1. L,
2. E
3. P, también llamadas CD62L, CD62E y CD62P.

 La mayor parte de los leucocitos circulantes expresa selectina L, en tanto que

 las selectinas E y P se expresan en células endoteliales vasculares durante una
reacción inflamatoria.
 La selectina P se almacena dentro de cuerpos de Weibel-Palade, un tipo de gránulo
contenido dentro de la célula endotelial. Al activarse ésta, el gránulo se fusiona con la
membrana plasmática, de lo que resulta la expresión de selectina P en la superficie
celular.

Para la expresión de la selectina E: se requiere la síntesis de nuevas proteínas; ocurre

después de que el endotelio ha sido estimulado con citocinas proinflamatorias.
 Las moléculas de selectina se encargan de la adhesión inicial de los leucocitos al
endotelio vascular.

Mucinas

Las mucinas constituyen un grupo de proteínas ricas en serina y treonina densamente

glucosiladas.

Su estructura extendida les permite presentar sialilo de Lewis y otros fragmentos de

carbohidrato sulfatado como sitios de unión para las selectinas.

Por ejemplo,

 la selectina L (CD26L) situada sobre los leucocitos se une a CD34 y GlyCAM 1 en

las células endoteliales.
 Otra molécula tipo mucina (PSGL-1) que se halla en los neutrófilos interactúa
con las selectinas E y P que se expresan en el endotelio inflamado.

Integrinas

Las integrinas son proteínas heterodiméricas constituidas por una cadena alfa y una beta que
se unen de manera no covalente en la superficie celular.

La mayoría de las integrinas se une a moléculas de la matriz extracelular y hace posible la

interacción de ésta en todo el cuerpo.

Algunas subfamilias (según el uso común de subunidades) se unen a moléculas de adhesión

en la superficie celular y participan en interacciones célula-célula.

Los leucocitos expresan una subfamilia específica de integrinas conocidas como:

 integrinas B2 (o integrinas CD18), así como varias otras que también se expresan en
otros tipos celulares.

Las integrinas que contienen la subunidad B2 (CD18) se unen a miembros de la familia de las
Ig así como a proteínas relacionadas con la reacción inflamatoria (cuadro 13-1).
  La combinación de integrinas expresadas en un tipo celular dado permite a estas
células unirse a diferentes CAM expresadas en la superficie del endotelio vascular.
 Algunas integrinas deben ser activadas antes de que puedan fijarse con alta afinidad a
sus ligandos.
 La acumulación de integrinas en la superficie celular también incrementa la
probabilidad de unión eficaz e interviene en la migración leucocíticas.

La importancia de las moléculas de integrina en la extravasación de los leucocitos se

demuestra en la deficiencia de adhesión leucocítica tipo 1, una enfermedad autosómica
recesiva. Se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes y cicatrización deficiente de
las heridas.

Se observa una deficiencia similar en personas con expresión anormal de selectinas, a la que
se denomina LAD tipo 2

CAM de la superfamilia de las Ig (ICAM)

Varias moléculas de adhesión contienen un número variable de dominios similares a los de la

inmunoglobulina y por ello se clasifican como miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas.

En este grupo se incluyen:

 ICAM-1 (CD54),
 ICAM-2 (CD102),
 ICAM-3 (CD50)
 y VCAM (CD106), que se expresan sobre las células del endotelio vascular y se fijan a
diversas moléculas de integrina.

Una molécula de adhesión celular (MAdCAM-1)

 tiene tanto dominios tipo Ig como dominios tipo mucina.

 Esta molécula se expresa en el endotelio de las mucosas y dirige la entrada de los
linfocitos en éstas.
 Se fija a la integrina alfa4beta7 (LPAM) mediante su dominio tipo inmunoglobulina y
a la selectina L (CD62L) por medio de su dominio tipo mucina.

La molécula 1 de adhesión a plaquetas y células endoteliales (PECAM-1, CD31)

 se encuentra en la superficie de algunos leucocitos (neutrófilos, monocitos y un

subconjunto de linfocitos T) y dentro de un complejo de unión de células
endoteliales.
 Exhibe unión homotípica —la fijación de una molécula de PECAM-1 de una célula a
una molécula de PECAM-1 de otra célula—.

La molécula 1 de adhesión a células de unión (JAM-1, CD321)

 también se localiza dentro del complejo de unión endotelial.

 Puede interactuar consigo mismo y con CD11a/CD18 para participar en la migración
transendotelial.
 La adhesión homotípica de miembros de la superfamilia de las Ig también se observa entre
otros tipos celulares, como L1 y NCAM en células neurales.

Extravasación de leucocitos: el paradigma de los pasos múltiples

1. A medida que se desarrolla una reacción inflamatoria,

2. diversas citocinas y otros mediadores inflamatorios actúan en los vasos sanguíneos
locales, induciendo una mayor expresión de CAM endoteliales.
3. Se dice entonces que el endotelio vascular está activado, o inflamado.
4. Después se extravasan leucocitos al tejido y migran al sitio de infección.

¿Cómo logran la extravasación los leucocitos?

 Estos leucocitos deben reconocer el endotelio inflamado y adherirse a él con la firmeza

suficiente para evitar que la corriente sanguínea los arrastre.
 A continuación, los leucocitos fijados deben penetrar por la capa endotelial y migrar
hacia el tejido subyacente.

El proceso de extravasación de los leucocitos puede dividirse en cuatro etapas:

1) rodamiento, mediado por selectinas;

2) activación por el estímulo quimioatrayente;
3) paro y adhesión,
4) migración transendotelial.
1. Rodamiento:
 En esta primera etapa los leucocitos se adhieren de forma laxa al endotelio por
interacciones entre selectina (E Y P) y carbohidrato (moléculas de adhesión celular
similares a la mucina sobre la membrana del leucocito o al lactosaminoglucano
sialilado conocido como sialilo de Lewisx.)
 Durante la reacción inflamatoria como ya sabemos se van a secretar citocinas,
estás van a estimular a las MAC de selectinas para fijarse al leucocito, pero por
muy poco tiempo, pero la fuerza cortante de la sangre circulante acaba por
desprender la célula.
  El proceso se repite para frenar al leucocito es decir da tumbos a lo largo del
endotelio fijándolo varias veces hasta que se detenga lo suficiente para activarse.
2. Activación:
 El proceso de rodamiento frena la célula el tiempo suficiente para permitir que
ocurran interacciones entre quimiocinas presentes en la superficie del endotelio y
receptores en el leucocito.
 Las diversas quimiocinas expresadas en el endotelio y los receptores de quimiocina
en el leucocito dan una especificidad para reclutar glóbulos blancos en el sitio de
infección.
 Los procesos de transducción de señales inducidos por la unión de una quimiocina
a su receptor en la superficie del leucocito producen un cambio conformacional
para agrupar integrinas sobre el leucocito.
3. Paro y Adhesión:
 Gracias al cambio durante la activación, el leucocito evita ser arrastrado por la
corriente sanguínea y se adhiere con fuerza al endotelio.
4. Migración Transendotelial:
 Aquí los leucocitos se comprimen y retuercen para pasar entre dos células
endoteliales sin alterar la barrera endotelial, gracias a la unión homotípica de la
molécula 1 de adhesión a plaquetas y células endoteliales o PECAM-1 leucocítico a
PECAM-1 endotelial, de esta forma se mantiene la integridad de unión.
 CD11/CD18 leucocítico también se une a JAM-1, otra molécula endotelial, esto
ocurre para mediar la salida del torrente sanguíneo de los leucocitos.

Otras integrinas que se unen a proteínas de matriz dentro de la membrana basal y la matriz
extracelular permitiendo a los leucocitos seguir un gradiente de quimioatrayentes hasta el sitio
de infección.

Extravasación de neutrófilos

 Los neutrófilos suelen ser el primer tipo celular en unirse al endotelio inflamado y
extravasarse a los tejidos.
 Sin embargo, no se van a fijar al endotelio en reposo no inflamado, ni salen del
torrente sanguíneo en ausencia de infección, debido a la falta de selectinas E y P
expresadas en la superficie del endotelio en reposo es decir los neutrófilos requieren
tejido inflamado para que se expresen selectina E y P.
 Cuando las células endoteliales se inflaman, se libera selectina P de los cuerpos de
Weibel-Palade (que son Gránulos de las células endoteliales) y queda disponible en la
superficie celular para la unión a neutrófilos
 Los neutrófilos van a expresar selectina L y PSGL-1 mucina para mediar el rodamiento.
  Conforme el neutrófilo rueda, es
activado por diversos quimioatrayentes
(son partes permanentes de la superficie
de la célula endotelial o bien son
secretados a nivel local por células que
participan en la reacción inflamatoria).
 Los quimioatrayentes (quimiocinas)
son IL-8 y MIP-1B (proteína inflamatoria
de macrófago), la fijación de ambos a los
receptos situado sobre la membrana del
neutrófilo, generan una señal mediada
por Proteína G que induce el cambio de
configuración en las moléculas de
integrina de la membrana del neutrófilo.
 lo cual aumenta la afinidad de las
integrinas por las moléculas de adhesión
de la superfamilia de las Ig (ICAM) en el
endotelio.
 Luego, el neutrófilo entra en la pared
vascular y va a los tejidos, regulado por
quimioatrayentes.
 El producto de escisión complemento
C5a, otros péptidos bacterianos que contienen péptidos N-formilados y leucotrienos
se unen a receptores específicos del neutrófilo y lo ayudan a migrar y activarse y
dirigirse a las células blanco.

Los neutrófilos expresan CD11a/CD18 y CD11b/ CD18 (LFA-1 y MAC-1), que adquieren su
conformación activa, más adhesiva, cuando el neutrófilo es estimulado por quimiocinas.

El endotelio en reposo expresa bajas concentraciones de ICAM-1 (CD54), lo cual sostiene la

adhesión con CD11a/CD18 y CD11b/CD18 activados sin necesidad de la lenta síntesis de
nuevos miembros de la familia de las Ig.

Extravasación de monocitos

 Los monocitos de la sangre periférica llegan a un sitio de infección mucho más tarde
que los neutrófilos.
 Esto se debe a que los monocitos requieren la expresión de VCAM-1 (CD106) e ICAM-1
(CD54) en el endotelio, y estas moléculas tardan en expresarse.
 Una vez que la expresión de ICAM-1 y VCAM-1 se eleva en la superficie celular, los
monocitos de sangre periférica se adhieren de manera más eficaz y migran al interior
de los tejidos inflamados
 La selectina L (CD62L), regula el rodamiento, y las integrinas son activadas por
quimioatrayentes como proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1).
 La migración transendotelial se da por interacciones PECAM-1 y PECAM-1 y
posiblemente por interacciones adicionales en las que intervienen JAM.
 Los monocitos se dirigen a la zona de infección por otros quimioatrayentes tales como
fragmentos peptídicos bacterianos y fragmentos del complemento.
  Algunos monocitos van a viajar al tejido no inflamado para reponer la población de
macrófagos y células dendríticas por medio de una interacción dependiente de CD11/
CD18-ICAM. Se piensa que la quimiocina CXCL14 facilita esta migración constitutiva.

Entre los receptores expresados por monocitos para fragmentos del complemento se
incluyen:

 CR3, consistente en las integrinas CD11b/CD18 (aMB2, MAC-1),

 y CR4 (CD11c/CD18; aXB2, p150.95).

De este modo, los componentes del complemento contribuyen a dirigir los monocitos al sitio
de la infección. Dentro del tejido blanco, los monocitos pueden diferenciarse en macrófagos.

Recirculación de Linfocitos:

 A diferencia de otros leucocitos, los linfocitos recirculan continuamente por la sangre y

la linfa hacia los diversos órganos linfoides.
 Después de 30 min en la sangre, el 45% de todos ellos pasa de la sangre directamente
al bazo donde residen durante unas 5 h.
 Un número casi igual de 42% de los linfocitos pasan de la sangre a ganglios linfáticos
periféricos, en los que residen durante unas 12 h.
 Un 10%de linfocitos migra a tejido extra linfoide terciarios.
 La inflamación induce la llegada de linfocitos a tejido extralinfoide. En condiciones
normales estos tejidos contienen a lo mucho unas cuantas células linfoides, hasta que
una reacción inflamatoria induce su importación.
 El tejido extralinfoide con mayor actividad linfocítica (actividad inmunitaria) es la piel y
las mucosas (respiratorio, digestivo, urinario).
 Un linfocito individual puede efectuar un circuito completo desde la sangre hacia los
tejidos y la linfa y de nuevo a la sangre una o dos veces al día.
 Dado que sólo alrededor de uno de 105 linfocitos reconoce un antígeno particular, es
necesario que sean muchas las células T o B que hagan contactos con antígeno en una
célula presentadora de antígeno para generar una reacción inmunitaria específica.
 El % de contacto se eleva gracias a la recirculación, así como factores que regulan,
organizan y dirigen la circulación de los linfocitos y células presentadoras de antígeno

Extravasación de linfocitos

El proceso global es semejante al de la extravasación de los neutrófilos, así comprende las

misas 4 etapas (contacto y rodamiento, activación, paro y adhesión, y por último migración
transendotelial). Esta extravasación permite regular la cantidad de Células B y T reclutadas a
diferentes tejidos durante la inflamación.

Las vénulas con endotelios altos HEV

 Aquí vamos a tener que ciertas regiones del endotelio vascular de las vénulas
poscapilares de varios órganos linfoides están compuestas por células especializadas
que tienen una forma cuboide llena, estas regiones se denominan vénulas
endoteliales altas o endotelio venular alto (HEV)
 El HEV, endotelio venular alto, se localiza en órganos linfoides secundarios, excepto el
bazo.
  Es importante saber que las citocinas influyen en el desarrollo y conservación de HEV
en órganos linfoides.
 Además, este endotelio vascular alto expresa CAM selectina, mucina y superfamilia de
inmunoglobulina.
 Algunas MAC se distribuyen de forma específica y se les llama adresinas vasculares
(VA), y dirigen la extravasación hacia órganos linfoides.

 Primera imagen: Corte transversal esquemático de una vénula poscapilar de

ganglio linfático con endotelio alto. Se ilustran los linfocitos en diversas etapas
de adhesión al HEV y su migración a través de la pared hacia la corteza del
ganglio.
 Segunda imagen: Micrografía electrónica de barrido que muestra numerosos
linfocitos fijos a la superficie de un endotelio venular alto
 Tercera imagen: Micrografía de corte por congelación de un tejido linfoide.
Cuando se realiza cortes por congelación de ganglios linfáticos, placas de
peyer o amígdalas se incuban con linfocitos, después se lavan para poder
eliminar aquellas células que no se encuentran fijas, aproximadamente el 85%
de las células que se fijaron están adheridas a HEV, aunque estas constituyen
del 1-2% del área total del corte por congelación.

Los pasos de la extravasación en HEV son:

1. Interacción selectina-carbohidrato de células T vírgenes con endotelio. El rodamiento

es menor debido a que la velocidad de la sangre en capilares, donde está el HEV, es
muy baja.
2. Activación de integrina mediado por citocinas del endotelio. El HEV presenta factores
quimioatrayentes. Los receptores acoplados a proteína G activan las integrinas de la
membrana.
3. Paro y Adhesión: Cuando se activan las integrinas, interactúan con MAC de la
superfamilia de Ig para una firme adhesión al endotelio.
4. Migración Transendotelial. Moléculas de Adhesión a Células PECAM-1 y JAM-1
participan en este proceso, igual que en la extravasación de leucocitos.

Direccionamiento o Tráfico:

 Es la migración de los linfocitos de manera diferencial a tejidos diversos.

  Está mediado por MAC y quimiocinas.
 Los receptores que dirigen esta circulación a tejido linfoide e inflamatorio se llaman
receptores de direccionamiento. Ésta es la diferencia entre la extravasación de
leucocitos y linfocitos.

Activación del Linfocito:

 El linfocito cuando es virgen, sabemos que no puede dar respuesta inmune.

 Tiene que ir a partes del tejido linfoide como ganglios, bazo y placas de peyer para
interactuar con células dendríticas presentadoras de antígeno, activando al linfocito.
 Su fijación a HEV se regula por selectina L del linfocito fijado a MAC GlyCAM-1 y CD34
de HEV.
 El direccionamiento permite mantener a las células inmaduras circulando por el tejido
linfoide donde se localizan antígenos de la sangre y tejidos para su activación.
 Cuando se activan, maduran y se vuelven linfoblastos.
 Entran en una fase de apagado esperando en la región paracortical de tejido linfoide
secundario, produciendo células efectoras y de memoria que dejarán el tejido linfoide
y entrarán de nuevo en la recirculación.
 Las células efectoras y de memoria expresan poca Selectina L, así ya no entran a
ganglios linfáticos periféricos a través de HEV de forma regular, sin embargo, pueden
acceder a esos ganglios por medio de vasos linfáticos aferentes.

➢ Células Efectoras: Se van a lugares infectados al reconocer endotelio vascular inflamado y

quimioatrayentes de la reacción inflamatoria.

➢ Células de Memoria: Se dirigen selectivamente hacia el tipo de tejido donde encontraron

por primera vez un antígeno. (Lugar donde hay más probabilidad de reencontrarse con ese
antígeno).