Anticoagulantes Orales

24/11/21 18:56 Direct oral anticoagulants (DOACs) and parenteral direct-acting anticoagulants: Dosing and adverse effects - UpToDate
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Anticoagulantes orales directos (ACOD) y

anticoagulantes parenterales de acción directa:
posología y efectos adversos
Autor: Lawrence LK Leung, MD
Editor de sección: Pier Mannuccio Mannucci, MD
Editor adjunto: Jennifer S Tirnauer, MD
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .
Revisión de la literatura vigente hasta: octubre de 2021. | Última actualización de este tema: 22 de
noviembre de 2021.
INTRODUCCIÓN
Las opciones de anticoagulación se han expandido de manera constante durante las últimas
décadas, proporcionando un mayor número de agentes para la prevención y el tratamiento
de la enfermedad tromboembólica. Además de las heparinas y los antagonistas de la
vitamina K, se han desarrollado anticoagulantes que se dirigen directamente a la actividad
enzimática de la trombina y el factor Xa. El uso apropiado de estos agentes requiere el
conocimiento de sus características, riesgos y beneficios individuales.
Esta revisión de tema analiza los aspectos prácticos del uso de inhibidores directos de la
trombina (oral y parenteral) e inhibidores del factor Xa directo oral, junto con una breve
mención de otros anticoagulantes en desarrollo. Las indicaciones y la eficacia de estos
agentes en contextos clínicos específicos se presentan en revisiones temáticas separadas
sobre las condiciones relevantes. (Consulte 'Indicaciones' a continuación).
El tratamiento de la hemorragia y el tratamiento perioperatorio de los pacientes que reciben

inhibidores directos de la trombina o inhibidores directos del factor Xa también se discuten
en detalle por separado. (Ver "Manejo del sangrado en pacientes que reciben
anticoagulantes orales directos" y "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben
anticoagulantes" ).
Las siguientes revisiones de temas tratan sobre otros anticoagulantes en uso clínico:
https://www.uptodate.com/contents/direct-oral-anticoagulants-doacs-and-parenteral-direct-acting-anticoagulants-dosing-and-adverse-effects/print?search=direc… 1/74
● Heparinas - (Ver "Heparina y heparina BPM: Posología y efectos adversos" ).

● Antagonistas de la vitamina K (consulte "Warfarina y otros AVK: dosificación y efectos
adversos" y "Biología de la warfarina y moduladores del control de INR" ).
● Fondaparinux - (Ver "Fondaparinux: Posología y efectos adversos" ).
MECANISMOS DE ACCIÓN Y TERMINOLOGÍA
Sitios de acción : la hemostasia implica varios procesos. Estos incluyen la activación
plaquetaria, la generación de fibrina por factores de coagulación activados, la inhibición de
factores procoagulantes para prevenir la propagación excesiva del coágulo y la fibrinólisis
para disolver el coágulo de fibrina a medida que se repara la superficie endotelial (
Figura 1 y Figura 2).
Aunque estos procesos a menudo se describen por separado, existen múltiples puntos de
superposición y diafonía entre las plaquetas, los factores procoagulantes, los factores
anticoagulantes y fibrinolíticos endógenos y el endotelio, para promover un nivel apropiado
de hemostasia y limitar la formación de coágulos en los sitios de lesión de los vasos.
(Consulte "Descripción general de la hemostasia" ).
Los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores directos del factor Xa bloquean las
principales actividades procoagulantes implicadas en la generación de un coágulo de fibrina
( figura 3).
● Trombina : la trombina (factor IIa) es la enzima final de la cascada de coagulación que

produce fibrina; está formado por la escisión proteolítica de la protrombina por el
factor Xa. La trombina tiene un papel central en la coagulación: escinde el fibrinógeno
en fibrina; activa otros factores procoagulantes, incluidos los factores V, VIII, XI y XIII; y
activa las plaquetas [ 1 ]. El sitio activo de la enzima trombina está enterrado
profundamente en un surco en un lado de la molécula ( Figura 4); este surco
profundo y los aminoácidos circundantes mejoran la especificidad de la enzima [ 2 , 3 ].
(Consulte "Descripción general de la hemostasia", sección sobre "Generación de
trombina" ).
Los inhibidores directos de la trombina (DTI) pueden unirse al sitio activo de la enzima
trombina (DTI univalentes) oa dos sitios: el sitio activo y el "exosito I", una región
cargada positivamente de la molécula de trombina que está físicamente separada del
sitio activo. (DTI divalentes) [ 1,4 ]. Exosite I también es el sitio de interacción
("acoplamiento") con muchos sustratos fisiológicos de trombina, incluidos fibrinógeno,
factor V, proteína C, trombomodulina (un receptor de trombina en las células
endoteliales) y receptores de trombina (PAR1 y PAR4) en las plaquetas [ 2 -6 ].
La trombina es activa tanto en forma circulante como unida a coágulos. Los inhibidores
directos de la trombina pueden bloquear la acción de ambas formas de trombina
porque su sitio de unión a la trombina no está enmascarado por la fibrina (o la unión
no está obstruida). Por el contrario, las heparinas solo pueden inactivar la trombina en
la fase líquida, a través de la antitrombina (anteriormente denominada antitrombina III)
[ 7-10 ].
● Factor Xa : el factor Xa actúa inmediatamente aguas arriba de la trombina en la

cascada de coagulación, en el punto de convergencia de las vías de coagulación
intrínseca y extrínseca ( Figura 1); está formado por la escisión proteolítica del factor
X por uno de los dos complejos X-ase (ten-ase), que se componen de otros factores
procoagulantes. La inhibición del factor Xa puede prevenir la generación de trombina
amplificada porque una molécula de factor Xa puede escindir más de 1000 moléculas
de protrombina en trombina [ 11 ]. Los inhibidores directos del factor Xa se unen al sitio
activo del factor Xa e inhiben la actividad del factor Xa sin necesidad de cofactores [
12,13 ]. (Consulte "Descripción general de la hemostasia", sección sobre "Complejos
multicomponente" ).
De manera similar a la trombina, el factor Xa es activo en formas circulantes y unidas a

coágulos. Los inhibidores directos del factor Xa pueden bloquear la acción de ambas
formas de factor Xa, mientras que los inhibidores indirectos del factor Xa como la
heparina y el fondaparinux (el pentasacárido que se une a la antitrombina) solo pueden
inactivar el factor Xa en la fase líquida, a través de la antitrombina.
Terminología : la terminología de los anticoagulantes sigue evolucionando a medida que

aparecen nuevos agentes. La siguiente terminología describe agentes en uso clínico:
● Agente antitrombótico: los agentes antitrombóticos incluyen tanto agentes

antiplaquetarios (p. Ej., Aspirina , clopidogrel ) como anticoagulantes.
● Anticoagulante : los anticoagulantes incluyen una variedad de agentes que inhiben

uno o más pasos en la cascada de la coagulación. Sus mecanismos varían, incluida la
inhibición enzimática directa, la inhibición indirecta al unirse a la antitrombina y el
antagonismo de los factores dependientes de la vitamina K al evitar su síntesis en el
hígado y / o la modificación de sus propiedades de unión al calcio. Los agentes
disponibles incluyen heparina no fraccionada , heparinas de bajo peso molecular,
fondaparinux , antagonistas de la vitamina K, inhibidores directos de la trombina,
inhibidores directos del factor Xa y otros agentes en diversas etapas de desarrollo.
(Consulte 'Anticoagulantes en desarrollo' a continuación).
● Inhibidor directo de la trombina: los inhibidores directos de la trombina (DTI) evitan

que la trombina escinda el fibrinógeno en fibrina. Se unen a la trombina directamente,
en lugar de mejorar la actividad de la antitrombina, como lo hace la heparina.
• Los DTI parenterales incluyen bivalirudina (Angiomax) y argatroban (Argatra,

Novastan, Arganova, Exembol).
• El único DTI oral disponible para uso clínico es dabigatrán etexilato (Pradaxa).
● Inhibidor directo del factor Xa: los inhibidores directos del factor Xa evitan que el
factor Xa escinda la protrombina en trombina. Se unen directamente al factor Xa, en
lugar de potenciar la actividad de la antitrombina, como lo hace la heparina.
• No existen inhibidores parenterales directos del factor Xa en uso clínico.
• Varios agentes orales están disponibles, incluyendo rivaroxaban (Xarelto), apixaban

(Eliquis), y edoxabán (Lixiana, Savaysa). Todos los nombres genéricos de estos
agentes terminan en "Xa-ban" (por ejemplo, rivaro xaban , api xaban , edo xaban ).
Los acrónimos que se han creado para referirse a los inhibidores directos de la trombina que
actúan por vía oral y los inhibidores directos del factor Xa juntos incluyen anticoagulantes
orales directos (ACOD), anticoagulantes orales específicos de la diana (TSOAC), inhibidores
directos orales (ODI) y NOAC, que significa "nuevos anticoagulantes orales", "nuevos (más)
anticoagulantes orales" y "anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K" [ 14-17 ].
COMPARACIÓN CON HEPARIN Y WARFARIN
Los anticoagulantes difieren en eficacia según el entorno clínico; también existen diferencias
en la dosificación, el control, el costo y los riesgos. Por lo tanto, las ventajas y desventajas de
cada agente deben individualizarse para el paciente y el entorno clínico ( tabla 1). Las
recomendaciones para cada agente se basan en gran medida en la eficacia y seguridad en la
población específica de pacientes y las indicaciones clínicas.
Sin embargo, hay situaciones en las que la eficacia y la seguridad de la administración oral a
largo plazo son similares para los antagonistas de la vitamina K y los ACOD. En tales casos,
puede valer la pena considerar algunas ventajas y desventajas adicionales de cada clase de
fármacos en la toma de decisiones [ 18 ].
Familiaridad del médico con la dosificación : el dabigatrán fue el primero de los ACOD en
estar clínicamente disponible (aprobado en 2010 en los Estados Unidos). Los inhibidores
directos del factor Xa estuvieron disponibles en los años siguientes. Sin embargo, muchos
médicos siguen sin estar familiarizados con la dosificación adecuada de estos fármacos.
La falta de familiaridad de los médicos con las dosis recomendadas se ilustró en un informe
de 2017 en el que participaron más de 1500 pacientes con tromboembolismo venoso (TEV)
que fueron tratados con un ACOD [ 19 ]. Para la terapia inicial, era común el uso de una dosis
o una frecuencia de dosificación que difería de la etiqueta del producto ( rivaroxabán : 287 de
1591 pacientes [18 por ciento]; apixabán : 22 de 44 pacientes [50 por ciento]). Hubo grados
similares de desviación de las dosis recomendadas en pacientes que recibieron tratamiento
con ACOD a largo plazo (rivaroxabán: 14 por ciento; apixabán: 36 por ciento; dabigatrán: 46
por ciento). Las desviaciones de la dosis recomendada generalmente implicaron una dosis o
una frecuencia de dosificación menor que la recomendada (p. Ej., Dosis una vez al día en
lugar de dos veces al día), y estas desviaciones de la dosis recomendada se correlacionaron
con tasas más altas de recurrencia de TEV (índice de riesgo ajustado [HR ] 10,5). Las tasas de
hemorragia y muerte no fueron diferentes de las de los pacientes que recibieron la dosis
correcta. En otro estudio en pacientes con fibrilación auricular, la infradosificación de ACOD
se asoció con resultados inferiores [ 20 ].
A menudo se dice que los médicos deben familiarizarse con uno de los DOAC y usar ese
fármaco cuando esté indicado un DOAC. Sin embargo, las diferencias entre estos
medicamentos, como se describe a continuación, así como las preferencias institucionales o
de farmacia, pueden hacer que un medicamento diferente sea una mejor opción para un
paciente determinado. Por lo tanto, es importante familiarizarse con los aspectos clave de la
prescripción de diferentes agentes.
Enfermedad renal crónica : todos los ACOD se excretan por el riñón hasta cierto punto, lo
que ha generado cierta preocupación sobre el uso y los ajustes de dosis en personas con
enfermedad renal crónica. Los grados aproximados de excreción por el riñón son los
siguientes:
● Dabigatrán : 80 a 85 por ciento

● Edoxabán - 35 por ciento
● Rivaroxaban - 35 por ciento
● Apixaban - 25 por ciento
A pesar de estas preocupaciones, el uso de ACOD en personas con enfermedad renal crónica
(ERC) parece ser seguro y eficaz, especialmente en personas con ERC leve a moderada. Un
metanálisis de 2019 que incluyó 45 ensayos (34,000 pacientes, la mayoría con fibrilación
auricular) informó un beneficio estadísticamente significativo sobre la warfarina en la
reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en aquellos con fibrilación auricular que
tenían una función renal leve a moderada (razón de riesgo [ RR], 0,79; IC del 95%: 0,66-0,93),
sin un aumento evidente del sangrado (RR para hemorragia mayor, 0,80; IC del 95%: 0,61-
1,04; RR para hemorragia intracraneal [HIC], 0,49; IC del 95%: 0,30-0,80 ) y una tendencia
hacia una mejor supervivencia (RR, 0,88; IC del 95%: 0,78 a 0,99) [ 21]. Los individuos con
enfermedad renal en etapa terminal (tasa de filtración glomerular estimada [TFG] <15 ml /
minuto / 1,73 m 2 o aclaramiento de creatinina [CrCl] <20 ml / minuto) fueron
mayoritariamente excluidos. Una revisión sistemática de 2020 que incluyó nueve estudios
(dos de los cuales eran ensayos aleatorizados) de personas con fibrilación auricular o TEV
que tenían ERC o estaban recibiendo diálisis encontró una eficacia similar con ACOD frente a
warfarina y riesgos de hemorragia similares con apixaban frente a warfarina [ 22 ].
Un enfoque general es el siguiente:
● En pacientes hospitalizados con ERC, generalmente se usa heparina.
● Para los pacientes ambulatorios con ERC leve a moderada (CrCl 30 a 50 ml / minuto o
más), la evidencia discutida anteriormente sugiere que los ACOD son igualmente
efectivos que la warfarina y al menos tan seguros, probablemente más seguros. Los
ajustes de dosis pueden ser apropiados, como se describe a continuación bajo los
agentes específicos. (Consulte 'Dosificación (dabigatrán)' a continuación y 'Dosificación,
seguimiento, riesgos (rivaroxabán)' a continuación y 'Dosificación, seguimiento, riesgos
(apixabán)' a continuación y 'Edoxabán' a continuación).
● Para los pacientes ambulatorios con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml / minuto),
hay pruebas limitadas para predecir cómo se pueden comparar los ACOD con la
warfarina , aunque se siguen acumulando pruebas de una eficacia y seguridad
superiores a la de la warfarina. Warfarina o heparina de bajo peso molecular (BPM) con
dosis ajustada ( Tabla 2) generalmente se prefiere a un ACOD en aquellos con un CrCl
<30 ml / minuto que requieren anticoagulación a largo plazo.
Adherencia a los medicamentos : la adherencia a los medicamentos parece ser

relativamente similar en poblaciones grandes, aunque pueden diferir en algunos individuos
o entornos clínicos. Se ha publicado un conjunto de estrategias para maximizar la adherencia
al fármaco y minimizar el sangrado [ 23 ]. Estos enfatizan formas útiles de preguntar sobre el
cumplimiento, recordatorios sobre el almacenamiento de medicamentos, asesoramiento
sobre dosis omitidas, planificación de procedimientos quirúrgicos, evitación de
medicamentos recetados y de venta libre que interfieren con la función plaquetaria (a menos
que estén médicamente indicados), monitoreo de la función renal, manejo agresivo de la
hipertensión. y enfoques para minimizar el riesgo de caídas.
La adherencia similar a los ACOD frente a la warfarina se demostró en un metanálisis de

ensayos aleatorizados (18 ensayos, 101801 pacientes) que evaluaron las tasas de
interrupción del fármaco en pacientes con TEV o fibrilación auricular (FA), que fueron
tratados durante más de 12 semanas con un DOAC o un comparador farmacológicamente
activo [ 24 ]. Las personas que recibieron un ACOD tuvieron tasas similares de interrupción
del fármaco que las que recibieron un antagonista de la vitamina K, tanto para la TEV (13
frente al 14 por ciento; riesgo relativo [RR] 0,91; IC del 95%: 0,74 a 1,13) como para la FA (22
por ciento para ambos tipos del agente; RR 1,01; IC del 95%: 0,87-1,17).
Una revisión de 4.863 pacientes a los que se prescribió dabigatrán para la fibrilación
auricular encontró una tasa de adherencia media del 74 por ciento (rango intercuartílico, 66
a 80 por ciento) [ 25 ]. La adherencia fue mayor en las instituciones que preseleccionaron a
los pacientes por la capacidad de adherirse a la medicación dos veces al día y en las que
proporcionaron educación al paciente basada en el farmacéutico y una mayor comunicación
con respecto al uso de la medicación. Las tasas de adherencia más bajas podrían mejorarse
instituyendo estas medidas.
Es importante destacar que los pacientes a los que se les recetó un ACOD que no toman o no
pueden tomar el medicamento según lo prescrito pueden tener una mayor cantidad de
tiempo durante el cual no reciben anticoagulación terapéutica en comparación con los
pacientes que omiten dosis ocasionales de warfarina . La capacidad de controlar el grado de
incumplimiento se pierde cuando se sustituye la warfarina por un ACOD. Como se indica a
continuación, una sola dosis omitida de un ACOD tiene un mayor potencial de provocar una
anticoagulación inadecuada que una sola dosis omitida de warfarina. (Consulte 'Entornos en
los que puede ser preferible un antagonista de la heparina o de la vitamina K' a
continuación).
Ventajas sobre la heparina y la warfarina : los ACOD difieren significativamente de los
antagonistas de la vitamina K en su inicio de acción, vida media, interacciones fármaco-
fármaco, necesidad de monitorización, capacidad de monitorización en caso de que esto se
cuestione, así como la disponibilidad de antídotos en el caso de sangrado excesivo tabla 1
). En algunos casos, estas diferencias pueden traducirse en una eficacia similar con mayor
facilidad de administración y menor riesgo de hemorragia. Sin embargo, como se señaló
anteriormente, la eficacia y el riesgo de hemorragia dependen de las variables del paciente,
como el cumplimiento y la interacción de los medicamentos, y todas las decisiones deben
individualizarse para tener en cuenta estos factores.
● Menor riesgo de hemorragia : en general, la mortalidad por todas las causas de los
ACOD parece ser menor que la de la warfarina , impulsada principalmente por una
disminución de los riesgos de hemorragia intracraneal letales [ 26 ]. Sin embargo, la
comparación directa del riesgo de hemorragia con diferentes agentes es un desafío
porque los riesgos parecen variar en diferentes poblaciones de pacientes y contextos
clínicos, y el metanálisis a menudo combina diferentes dosis del mismo anticoagulante
[ 27 ]. Este tema se analiza en detalle por separado. (Consulte "Riesgos y prevención de
hemorragias con anticoagulantes orales", sección "Factores de riesgo relacionados con
el anticoagulante" ).
● Posible menor riesgo de fracturas : el riesgo de fracturas no se ha evaluado en un

ensayo aleatorizado, pero una serie de estudios observacionales sugiere que los ACOD
se asocian con un menor riesgo de fracturas que la warfarina . Una serie retrospectiva
de casi 170.000 personas con fibrilación auricular que comenzaron con un nuevo
anticoagulante encontró un menor riesgo de fractura de los siguientes 13 meses con
ACOD que con warfarina (índice de riesgo [HR], 0,78; IC del 95%: 0,79-0,96) [ 28 ] . El
hallazgo fue más impresionante para las personas con osteoporosis preexistente y con
apixabanversus warfarina. Una segunda serie retrospectiva de casi 20.000 personas
seguidas durante 2,4 años informó de hallazgos notablemente similares que apoyaban
un menor riesgo con los ACOD (HR 0,84; IC del 95%: 0,77 a 0,93) con la mayor
disminución observada con apixaban [ 29 ]. Un estudio anterior observó un menor
riesgo de fracturas con dabigatrán en comparación con warfarina [ 30-32 ].
Se desconoce la razón de esta diferencia en el riesgo de fractura, si es real. Tampoco

está claro si representa un aumento sobre el riesgo inicial con warfarina o una
disminución del riesgo inicial con ACOD. Los mecanismos sugeridos van desde una
diferencia en el riesgo de caídas hasta alteraciones en la biología ósea. (Ver "Patogenia
de la osteoporosis" ).
● Menos control de laboratorio : la heparina y la warfarina tienen una ventana

terapéutica relativamente estrecha y una relación dosis-respuesta más variable que
depende de una variedad de factores; estas características conducen a la necesidad de
una monitorización frecuente de los tiempos de coagulación para optimizar el intervalo
de dosis terapéuticas y prevenir hemorragias [ 33,34 ]. La dosis puede verse afectada
por diferentes biodisponibilidad, dieta y enfermedades médicas agudas. Por el
contrario, los DOAC se utilizan generalmente sin un requisito para controlar los niveles
de fármaco o los tiempos de coagulación (coagulación). Esto puede ser una ventaja
para los pacientes para quienes la monitorización frecuente es una carga mayor. Queda
por determinar si el seguimiento de laboratorio de cualquiera de los ACOD puede
mejorar aún más su eficacia o seguridad. (Ver'Pruebas de laboratorio y seguimiento
(dabigatrán)' a continuación).
● Farmacocinética preferible : warfarinala farmacocinética se ve afectada por el nivel de

ingesta y producción de vitamina K en el tracto gastrointestinal, así como por la
inducción de citocromos hepáticos. Por tanto, el efecto de la warfarina puede verse
alterado por cambios en la dieta, administración de otros medicamentos, trastornos
gastrointestinales y reducción de la ingesta oral. Los pacientes con dificultad para
controlar el tiempo de protrombina / cociente internacional normalizado (PT / INR)
pueden beneficiarse de un ACOD porque estos agentes tienen menos variabilidad en el
efecto del fármaco para una dosis determinada que los antagonistas de la vitamina K.
Los pacientes afectados pueden incluir aquellos con interacciones medicamentosas
inevitables (como la necesidad frecuente de antibióticos o una gran cantidad de
medicamentos concomitantes y variables) o un control deficiente de la warfarina
inexplicable. Sin embargo, es importante determinar que la inestabilidad del INR con
un antagonista de la vitamina K no se debe a un mal cumplimiento,
● Favorable biología - La biología de los inhibidores directos de la trombina parenterales

(por ejemplo, bivalirudina , argatroban ) les puede dar ventajas sobre las heparinas en
ciertas situaciones clínicas, tales como intervenciones cardiacas percutáneas, donde la
inhibición de la trombina unida al coágulo podría ser importante; y trombocitopenia
inducida por heparina (TIH), donde debe evitarse la inducción de un estado
hipercoagulable agresivo (debido a anticuerpos anti-heparina-PF4) (ver "Indicaciones"
más abajo).
Entornos en los que puede ser preferible un antagonista de la heparina o de la vitamina

K : hay varios entornos en los que la warfarina puede ser preferible a uno de los ACOD o en
los que un ACOD está contraindicado (p. Ej., Válvula cardíaca protésica mecánica, embarazo) (
tabla 1). Además, los pacientes que reciben warfarina con un excelente control estable del
INR y efectos secundarios hemorrágicos mínimos pueden tener poco que ganar al cambiar a
un agente diferente. En muchos entornos hospitalarios, las heparinas son preferibles debido
a su eficacia similar a los inhibidores de trombina directos parenterales, la disponibilidad de
un antídoto y costos sustancialmente más bajos.
● Válvulas cardíacas protésicas mecánicas : los inhibidores directos de la trombina y los

inhibidores directos del factor Xa no se utilizan en pacientes con válvulas cardíacas
protésicas mecánicas, debido al mayor riesgo de trombosis valvular, que puede ser
fatal. (Consulte "Terapia antitrombótica para válvulas cardíacas mecánicas", sección
sobre "Anticoagulación a largo plazo" ).
● Embarazo : los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores directos del factor
Xa no se utilizan durante el embarazo debido a la falta de experiencia clínica en este
contexto; La heparina BPM se prefiere en la mayoría de las mujeres embarazadas que
requieren un anticoagulante. Si una paciente que toma uno de estos agentes queda
embarazada, debe cambiarse a heparina de bajo peso molecular de inmediato. Este
tema se analiza en detalle por separado. (Consulte "Uso de anticoagulantes durante el
embarazo y el posparto" ).
● Enfermedad renal crónica : los ACOD se metabolizan principalmente en el riñón, y el

apixaban depende menos del aclaramiento renal (aproximadamente el 25 por ciento).
El aclaramiento de creatinina (CrCl) se puede estimar a partir del sexo, la edad, el peso y
la creatinina sérica del paciente ( calculadora 1 y calculadora 2 ). Han existido
preocupaciones con el uso de ACOD en individuos con CrCl menor de 30 ml / minuto.
Sin embargo, los datos continúan acumulándose, especialmente en individuos con
fibrilación auricular, lo que sugiere que los ACOD, especialmente el apixaban, tienen
una eficacia y seguridad mejores o iguales, similares a los efectos en individuos con
CrCl normal. (Ver 'Enfermedad renal crónica' arriba y "Fibrilación auricular en adultos:
selección de candidatos a anticoagulación" .)
● Enfermedad hepática grave : los ACOD se metabolizan por vía hepática en diversos
grados y la mayoría de los médicos no utilizan ACOD en personas con insuficiencia
hepática grave, como se muestra en la tabla ( Tabla 3).
● Síndrome antifosfolípido : en pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF) que

requieren anticoagulación, la heparina seguida de warfarina es la terapia preferida,
especialmente para aquellos con antecedentes de trombosis arterial u otras
características de alto riesgo. (Ver "Manejo del síndrome antifosfolípido", sección sobre
"Anticoagulación a largo plazo" ).
● Cumplimiento : el uso de DOAC puede ser un desafío en pacientes que no pueden

tomar su medicación según lo prescrito. La falta de control de rutina y las vidas medias
cortas de estos agentes hacen que sea más difícil determinar si un paciente los está
tomando de manera adecuada. Además, omitir una o dos dosis puede dejar al paciente
con una anticoagulación inadecuada; por el contrario, es poco probable que omitir un
par de dosis de warfarina aumente sustancialmente el tiempo fuera del rango
terapéutico.
● Enfermedad gastrointestinal : los pacientes con enfermedades gastrointestinales,

especialmente aquellos con antecedentes de hemorragia, pueden preferir evitar los
inhibidores directos del factor Xa debido a un mayor riesgo de hemorragia. Es posible
que las personas con dispepsia grave no toleren el dabigatrán . (Consulte 'Riesgos
(dabigatrán)' a continuación).
● Anatomía gastrointestinal alterada : las personas que se han sometido a una

gastrectomía o cirugías de reducción de peso, como el bypass gástrico, pueden haber
alterado la absorción de los ACOD. Algunos expertos consideran que esta es una razón
para evitar el ACOD y utilizarían un anticoagulante diferente como la heparina o la
warfarina , para lo cual se dispone de monitorización farmacológica terapéutica. Otra
alternativa si se usa un DOAC es medir los niveles de fármaco para confirmar la
absorción.
● Conveniencia de la dosificación : el dabigatrán y el apixabán requieren una

dosificación dos veces al día, lo que puede aumentar la carga para los pacientes que
valoran más la administración de una sola dosis diaria de un anticoagulante. El
etiquetado europeo de dabigatrán incluye la dosificación una vez al día. Rivaroxaban y
Edoxabán tiene un horario de dosis diario una vez, al igual que la warfarina .
● Costo : los antagonistas de la vitamina K suelen ser mucho menos costosos que los
DOAC.
https://www.uptodate.com/contents/direct-oral-anticoagulants-doacs-and-parenteral-direct-acting-anticoagulants-dosing-and-adverse-effects/print?search=dire… 10/74
● Incapacidad para ajustar la dosis : los individuos con un estado hipercoagulable

agresivo pueden tener trombosis recurrente a pesar de la anticoagulación adecuada.
Para las personas con warfarina , un enfoque es apuntar a un INR más alto. Este tipo de
titulación de la dosis no está validado para los ACOD.
INDICACIONES
Las indicaciones clínicas de los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores directos
del factor Xa en diversos entornos se analizan en revisiones de temas independientes:
● Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) (no ortopédica) (consulte "Prevención

de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos no ortopédicos
adultos" ).
● Profilaxis de TEV (ortopédica) : (consulte "Prevención de la tromboembolia venosa en

pacientes adultos con cirugía ortopédica" ).
● Tratamiento de TEV (individuos sin cáncer, anticoagulación inicial) - (Ver

"Tromboembolismo venoso: inicio de la anticoagulación (primeros 10 días)", sección
sobre "Inhibidores directos del factor Xa y de la trombina" ).
● Tratamiento de TEV (individuos sin cáncer, anticoagulación a largo plazo) - (Ver

"Tromboembolismo venoso: Anticoagulación después del tratamiento inicial", sección
"Inhibidores directos de trombina y factor Xa" ).
● Tratamiento de TEV (personas con cáncer) : (consulte "Terapia de anticoagulación

para la tromboembolia venosa (trombosis venosa de las extremidades inferiores y
embolia pulmonar) en pacientes adultos con neoplasia maligna" ).
● Fibrilación auricular (FA) : (consulte "Fibrilación auricular en adultos: selección de

candidatos para anticoagulación" y "Fibrilación auricular en adultos: uso de
anticoagulantes orales" ).
● Síndromes coronarios agudos (SCA) - (Consulte "Terapia anticoagulante en los

síndromes coronarios agudos sin elevación del ST" y "Terapia anticoagulante en el
infarto agudo de miocardio con elevación del ST" y "Terapia antitrombótica para la
intervención coronaria percutánea electiva: estudios clínicos", sección sobre '
Bivalirudin ' y "Síndrome coronario agudo: Anticoagulación oral en pacientes tratados
médicamente" .)
● Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) - (Ver "Manejo de la trombocitopenia

inducida por heparina", sección sobre "Anticoagulantes orales directos" ).
Estos agentes no se usan en personas con válvulas cardíacas protésicas mecánicas,

enfermedad renal grave, embarazo o síndrome antifosfolípido (SAF). (Consulte "Terapia
antitrombótica para válvulas cardíacas mecánicas" y "Manejo del síndrome antifosfolípido" ).
Las posibles contraindicaciones para la anticoagulación se enumeran en la tabla ( tabla 4);

sin embargo, esta lista no pretende sustituir el juicio del médico tratante que es capaz de
sopesar los riesgos y beneficios para el paciente individual.
SANGRADO
Riesgos de hemorragia y estrategias de prevención : el riesgo de hemorragia con los

ACOD se analiza por separado. (Ver "Riesgos y prevención de hemorragias con
Manejo del sangrado : las revisiones de temas separados discuten el manejo del sangrado
y el manejo perioperatorio en personas que reciben ACOD:
● Antídotos
• Dabigatrán - (Ver "Manejo de hemorragias en pacientes que reciben anticoagulantes

orales directos", sección sobre "Reversión de dabigatrán" ).
• Inhibidores del factor Xa : (consulte "Manejo del sangrado en pacientes que

reciben anticoagulantes orales directos", sección sobre "Inhibidores del factor Xa" ).
● Otros aspectos del tratamiento de la hemorragia (consulte "Tratamiento de la

hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes orales directos", sección sobre
"Hemorragia grave" ).
● Manejo de procedimientos / cirugías invasivas - (Ver "Manejo perioperatorio de

pacientes que reciben anticoagulantes" ).
INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA
Los inhibidores directos de la trombina inactivan la trombina circulante y unida al coágulo

(factor IIa) ( figura 3). Esto puede ser especialmente importante en personas con
trombosis coronaria. (Ver "Terapia anticoagulante en síndromes coronarios agudos sin
elevación del ST", sección sobre "Heparina no fraccionada en comparación con bivalirudina"
).
A diferencia de la heparina, los inhibidores directos de la trombina no se unen al factor

plaquetario 4 (PF4) y, por lo tanto, no pueden inducir ni reaccionar con los anticuerpos anti-
heparina / PF4 que causan la trombocitopenia inducida por heparina (HIT). Por tanto, los
inhibidores de trombina directos parenterales son opciones para la anticoagulación en
pacientes con TIH. (Ver "Manejo de la trombocitopenia inducida por heparina", sección sobre
"Anticoagulación" ).
Los inhibidores directos de la trombina parenterales - parenteral directo de la trombina

incluyen los inhibidores de la bivalirudina y argatroban . Estos agentes bloquean
directamente las acciones de la trombina ( figura 3). (Consulte 'Bivalirudin' a continuación y
'Argatroban' a continuación).
La lepirudina es una hirudina recombinante que no ha estado disponible desde mayo de

2012, cuando el fabricante suspendió la comercialización (no relacionado con problemas de
seguridad) [ 35-37 ]. Desirudin (Iprivask, Revasc) se suspendió unos años más tarde.
Bivalirudina - La bivalirudina (Angiomax, anteriormente llamada Hirulog) es un péptido

sintético de 20 aminoácidos que se une al sitio catalítico de la trombina y al exosito I,
inhibiendo reversiblemente la actividad enzimática de la trombina [ 38 ]. La secuencia de
péptidos es un análogo de la hirudina, una proteína extraída de la glándula salival de la
sanguijuela medicinal. (Consulte 'Sitios de acción' más arriba).
Las indicaciones y el uso de bivalirudina en pacientes sometidos a intervenciones coronarias

percutáneas (ICP) y trombocitopenia inducida por heparina (TIH) se discuten por separado:
● PCI - (Ver "Terapia antitrombótica para intervención coronaria percutánea electiva:

estudios clínicos", sección sobre 'Bivalirudina' y "Terapia anticoagulante en síndromes
coronarios agudos sin elevación del ST" y "Terapia anticoagulante en infarto agudo de
miocardio con elevación del ST" .)
● HIT - (Ver "Manejo de la trombocitopenia inducida por heparina" ).
La bivalirudina se administra a una dosis de 0,75 mg / kg por vía intravenosa como un bolo
seguido de 1,75 mg / kg por hora durante un procedimiento. Los pacientes con insuficiencia
renal no requieren un cambio en la dosis del bolo; aquellos con aclaramiento de creatinina
(CrCl) <30 ml / minuto pueden usar una velocidad de infusión más baja (p. ej., 1 mg / kg por
hora) [ 38 ]. La administración intravenosa produce un efecto anticoagulante inmediato. La
vida media de la bivalirudina es de aproximadamente 25 minutos; los tiempos de
coagulación prolongados vuelven a la normalidad aproximadamente una hora después de la
interrupción [ 39 ]. El fármaco se metaboliza en los riñones, el hígado y otros sitios [ 1 ]. La
bivalirudina puede hemodializarse.
La bivalirudina se puede controlar mediante el tiempo de coagulación activado (ACT); la

acción es rápida y el efecto se puede probar a los pocos minutos de la administración. La
monitorización también se puede realizar utilizando el tiempo de tromboplastina parcial
activada (aPTT), con un objetivo de 1,5 a 2,5 veces el rango normal. Los pacientes con
insuficiencia renal deben controlarse con un tiempo de coagulación activado; el rango
terapéutico varía con el dispositivo utilizado.
Argatroban - Argatroban (Arganova, Argaron, Argatra, Da Bei, Exembol, Gartban,

Novastan, Slonon) es un inhibidor directo de la trombina basado en péptidos sintéticos que
interactúa con el sitio activo de la trombina [ 40 ]. Tiene una semivida plasmática in vivo corta
(semivida de eliminación terminal de aproximadamente 40 a 50 minutos) [ 41 ]. (Consulte
'Sitios de acción' más arriba).
La dosificación y el seguimiento de argatroban difieren según la indicación:
● Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) : para los pacientes con TIH que tienen
una función hepática normal, el argatrobán se administra a una dosis inicial de 2 mcg /
kg por minuto por vía intravenosa como una infusión continua [ 41 ]. El seguimiento lo
realiza el aPTT; Debe obtenerse un aPTT basal antes de la administración, y el aPTT
debe repetirse dos horas después de iniciar el tratamiento y después de cualquier
cambio de dosis. La dosis se ajusta para alcanzar un TTPa objetivo de 1,5 a 3 veces el
valor de referencia inicial, sin superar los 100 segundos [ 41 ]. Se presentan por
separado más detalles sobre el uso de argatroban en HIT. (Ver "Manejo de la
trombocitopenia inducida por heparina", sección sobre 'Argatroban' ).
● Intervención coronaria percutánea (ICP) : para la ICP en pacientes con TIH o con alto
riesgo de TIH, el argatrobán se administra como un bolo de 350 mcg / kg durante tres a
cinco minutos, con una infusión de 25 mcg / kg por minuto. El seguimiento se realiza
mediante el tiempo de coagulación activado. Los parámetros se analizan en detalle por
separado. (Ver "Terapia antitrombótica para intervención coronaria percutánea electiva:
uso general", sección sobre 'Trombocitopenia inducida por heparina' ).
El argatrobán se metaboliza por vía hepática y se recomienda un ajuste de la dosis en

pacientes con insuficiencia hepática [ 1 ]. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia renal [ 41,42 ].
Argatroban prolonga el tiempo de protrombina / cociente internacional normalizado (PT /

INR). Por lo tanto, cuando los pacientes que reciben argatroban pasan a la warfarina , es
necesario utilizar un objetivo de INR ajustado durante la superposición y repetir el INR al
suspender el argatroban. Se deben seguir las pautas institucionales con respecto al objetivo
de INR apropiado.
Inhibidor directo de trombina oral : el dabigatrán es el único inhibidor directo de

trombina oral disponible para uso clínico. Se están desarrollando agentes adicionales (por
ejemplo, AZD-0837) [ 43 ].
Dabigatrán
Descripción general (dabigatrán) : el etexilato de dabigatrán (Pradaxa) es un

profármaco administrado por vía oral que se convierte en el hígado en dabigatrán, un
inhibidor directo activo de la trombina que inhibe la trombina circulante y unida al coágulo [
44 ]. La vida media es de aproximadamente 12 a 17 horas en personas con función renal
normal. La absorción no se ve afectada por los alimentos.
Es importante destacar que las cápsulas de dabigatrán solo deben dispensarse y

almacenarse en el frasco original (con desecante) o en el blíster en el que vinieron, debido a
la posibilidad de que el producto se descomponga por la humedad y la pérdida de potencia
resultante. Los pacientes no deben almacenar ni colocar este agente en ningún otro
recipiente, como pastilleros u organizadores de pastillas. Una vez que se abre el frasco, las
píldoras que contiene deben usarse dentro de los cuatro meses [ 45 ]. Las cápsulas no deben
triturarse ni abrirse antes de la administración, ya que la extracción de la cubierta de la
cápsula da como resultado un aumento espectacular de la biodisponibilidad oral [ 46 ].
El dabigatrán se utiliza en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de TEV, en la

prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular (FA) y en la
cardiopatía isquémica. Estas indicaciones se discuten en detalle por separado:
● Profilaxis de TEV: (consulte "Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en

pacientes adultos con cirugía no ortopédica" ).
● Descripción general del tratamiento de TEV (consulte "Descripción general del
tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) de las extremidades inferiores" ).
● Tratamiento inicial de TEV - (Ver "Tromboembolia venosa: inicio de la anticoagulación
(primeros 10 días)" ).
● Tratamiento prolongado de TEV (consulte "Tromboembolismo venoso: anticoagulación
después del tratamiento inicial" ).
● FA - (Ver "Fibrilación auricular en adultos: uso de anticoagulantes orales" ).
● Enfermedad isquémica del corazón: (consulte "Infarto de miocardio perioperatorio o
lesión después de una cirugía no cardíaca" y "Pacientes con enfermedad de las arterias
coronarias que requieren terapia combinada de anticoagulantes y antiagregantes
plaquetarios" ).
Dabigatrán no debe utilizarse en pacientes con válvulas cardíacas protésicas mecánicas o

durante el embarazo. (Consulte "Terapia antitrombótica para válvulas cardíacas mecánicas" y
"Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto" ).
Posología (dabigatrán) : el dabigatrán generalmente se administra a una dosis fija

sin control ( tabla 5). Es importante utilizar la dosis adecuada (es decir, no subdosificar).
Los efectos anticoagulantes máximos se alcanzan en un plazo de dos a tres horas después
de la ingestión [ 47 ]. La excreción renal del fármaco inalterado es la vía de eliminación

predominante, y aproximadamente el 80% de la dosis intravenosa se excreta inalterada en la
orina [ 48,49 ]. La dosificación varía según la indicación clínica y la función renal del paciente [
46 ]:
● Profilaxis primaria del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes quirúrgicos: 110

mg una a cuatro horas después de la cirugía, seguidos de 220 mg una vez al día
durante 28 a 35 días (reemplazo de cadera) o 10 días (reemplazo de rodilla).
● Tratamiento y prevención secundaria de TEV: 150 mg por vía oral dos veces al día
después de 5 a 10 días de anticoagulación parenteral (CrCl> 30 ml / minuto).
● Prevención de accidentes cerebrovasculares en la fibrilación auricular (FA): 110 mg por

vía oral dos veces al día o 150 mg por vía oral dos veces al día (CrCl> 30 ml / minuto). El
etiquetado europeo sugiere una reducción de la dosis en pacientes mayores de 75 años
(p. Ej., 150 mg por vía oral una vez al día o 110 mg por vía oral dos veces al día) [ 27,50 ].
Esto se analiza con más detalle por separado. (Ver "Fibrilación auricular en adultos: uso
de anticoagulantes orales", sección sobre "Posología" ).
Los entornos clínicos en los que puede estar indicada la modificación de la dosis o la
evitación del fármaco son los siguientes:
● Enfermedad renal crónica : el dabigatrán se excreta por el riñón y la vida media se

prolonga en pacientes con insuficiencia renal. Como ejemplo, un estudio en voluntarios
con insuficiencia renal crónica leve, moderada y grave e insuficiencia renal que
recibieron diálisis encontró semividas de aproximadamente 14, 17, 19, 28 y 34 horas,
respectivamente [ 48 ]. Se ha recomendado la reducción de la dosis para aquellos con
un CrCl en el rango de 15 a 30 ml / minuto, ya que estos pacientes, de lo contrario, han
tenido aumentos marcados en los episodios hemorrágicos al tomar dosis completas [
51]. Reducimos la dosis en pacientes con CrCl de 15 a 30 ml / minuto (p. Ej., 75 mg por
vía oral dos veces al día en lugar de las dosis mencionadas anteriormente). El
etiquetado del producto en los Estados Unidos recomienda evitar el dabigatrán en
individuos con CrCl <15 ml / minuto o en aquellos que son dependientes de
hemodiálisis; el etiquetado de la Agencia de Medicamentos de Canadá, Reino Unido y
Europa recomienda evitarlo en pacientes con un CrCl <30 ml / minuto [ 52-54 ] (
tabla 6). El CrCl se puede estimar a partir del sexo, la edad, el peso y la creatinina
sérica del paciente ( calculadora 1 y calculadora 2 ).
● Inhibidores o inductores de la glucoproteína P : el dabigatrán es un sustrato de la

glucoproteína P. El uso concomitante de dabigatrán con inductores de la glicoproteína P
(p. Ej., Rifampicina ) reduce el efecto anticoagulante del dabigatrán y, en general, debe
evitarse. El uso concomitante de dabigatrán con inhibidores de la glicoproteína P (p. Ej.,
Ketoconazol , verapamilo ) en pacientes con insuficiencia renal puede aumentar el

efecto anticoagulante de dabigatrán ( tabla 6 y tabla 7) [ 46 ]. Se debe consultar la
información de prescripción oficial y / o un recurso de interacciones medicamentosas
para cualquier pregunta.
Por el contrario, el dabigatrán no es metabolizado por el sistema del citocromo p450

(CYP); Por lo general, no se requieren cambios de dosis con la administración
concomitante de inductores o inhibidores de CYP.
● IMC : los datos sobre la eficacia y toxicidad del dabigatrán son limitados en personas
con un índice de masa corporal (IMC) alto. Sobre la base de una revisión de la literatura
disponible en 2016, la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis (ISTH)
recomienda evitar el dabigatrán en personas con un IMC> 40 kg / m 2 o un peso ≥ 120
kg [ 55 ]. Recomiendan el uso de dabigatrán (y otros anticoagulantes orales directos) a
la dosis estándar para pacientes con un IMC ≤ 40 kg / m 2 o un peso <120 kg. Esto
refleja nuestra práctica general, aunque no debería reemplazar el juicio clínico con
respecto a la evitación en personas con un IMC más bajo o su uso en aquellos con un
IMC más alto.
El apoyo al enfoque de adaptar la dosis de acuerdo con las variables del paciente, como la
edad o la función renal, proviene de un estudio de 100 pacientes con fibrilación auricular,
que encontró que una dosis más baja de dabigatrán (110 mg dos veces al día) en pacientes
mayores, de menor peso corporal, o tenían CrCl más bajo, dieron como resultado niveles
mínimos que eran comparables a la dosis más alta (150 mg dos veces al día) en pacientes
que carecían de estas características [ 56 ]. No modificamos la dosis para personas con
diferentes orígenes étnicos.
Pruebas de laboratorio y monitorización (dabigatrán) : las pruebas de laboratorio

antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán deben incluir recuento de plaquetas, tiempo
de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), para evaluar y
documentar el estado de coagulación antes de la anticoagulación; y medición de la
creatinina sérica, como base y para el posible ajuste de la dosis en caso de enfermedad renal
crónica.
Los pacientes que toman dabigatrán no necesitan un control de laboratorio de rutina de los
tiempos de coagulación , porque los niveles del fármaco son relativamente predecibles para
una dosis determinada y no se ha establecido un rango terapéutico. Sin embargo, se han
sugerido posibles mejoras en la eficacia y / o seguridad con la monitorización de las
concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y las recomendaciones de monitorización
pueden cambiar [ 57-62 ].
Si existe la preocupación de que los niveles del fármaco dabigatrán sean anormalmente
bajos o anormalmente altos, puede ser apropiado realizar una prueba de la presencia del
fármaco. Un documento de consenso del Consejo Internacional para la Estandarización en
Hematología (ICSH) ha proporcionado ejemplos de los niveles de fármaco de dabigatrán
para la 150 mg de dosis dos veces al día, con un pico de media esperada de
aproximadamente 157 ng / mL (25 º a 75 º percentil de 117 a 275 ng / ml) y una cubeta
esperado de aproximadamente 60 a 91 ng / mL (25 º a 75 º percentil, 39 a 143 ng / ml) [ 63 ].
Estos valores están destinados a ser utilizados como guías para proporcionar evidencia de la
absorción del fármaco, no como dianas terapéuticas.
Los entornos en los que las pruebas de coagulación para determinar el efecto del dabigatrán
pueden resultar útiles son los siguientes:
● Sangrado en un paciente que recibe dabigatrán , o con sospecha de sobredosis de

dabigatrán - (Ver "Manejo del sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes
orales directos", sección sobre "Evaluación del estado de anticoagulación" ).
● Necesidad de una cirugía de emergencia o urgente en un paciente que recibe

dabigatrán (consulte "Tratamiento perioperatorio de pacientes que reciben
anticoagulantes", sección sobre "Dabigatrán" ).
● Preocupaciones sobre la absorción (p. Ej., Alteración de la anatomía gastrointestinal) o

adherencia al fármaco.
En tales casos, el tiempo de coagulación de la ecarina es el mejor método para evaluar el

riesgo de hemorragia, pero esta prueba no está ampliamente disponible. Otras pruebas de
coagulación que se prolongan en presencia de dosis terapéuticas de dabigatrán incluyen el
tiempo de trombina diluida (TT diluido), el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y
el tiempo de coagulación activado (ACT). Por el contrario, el tiempo de protrombina (TP) no
se puede utilizar como una medida fiable de la actividad de dabigatrán. Un estudio que
comparó PT, aPTT y TT en plasma al que se había agregado dabigatrán encontró que el TT
era la prueba más sensible para detectar niveles bajos de dabigatrán [ 64]. Hubo variabilidad
del kit de prueba para todos estos ensayos, lo que enfatiza la necesidad de tener cuidado al
comparar pruebas de diferentes estudios y / o fabricantes. Algunos médicos consideran que
el TT es demasiado sensible y prefieren utilizar el aPTT para evaluar la presencia de
dabigatrán. No deben utilizarse dispositivos en el lugar de atención para medir el tiempo de
protrombina / cociente internacional normalizado (TP / INR) [ 65 ]. (Consulte "Uso clínico de
las pruebas de coagulación" ).
Riesgos (dabigatrán) : al igual que con todos los anticoagulantes, el dabigatrán
aumenta el riesgo de hemorragia. Sin embargo, se ha desarrollado un antídoto (ver "Manejo
de hemorragias en pacientes que reciben anticoagulantes orales directos", sección sobre
"Reversión de dabigatrán" ). El etiquetado del producto de dabigatrán tiene un recuadro de

advertencia sobre el riesgo de hematoma espinal / epidural en pacientes sometidos a
anestesia neuroaxial o punción espinal [ 66 ].
Los riesgos hemorrágicos del dabigatrán en comparación con otros anticoagulantes orales
se han evaluado en varios metanálisis y grandes series de observación. En general, estos han
demostrado que las tasas generales de hemorragia son similares con dabigatrán en
comparación con warfarina . El dabigatrán puede estar asociado con una tasa ligeramente
menor de hemorragia intracraneal y muerte, y un riesgo ligeramente mayor de hemorragia
gastrointestinal con la dosis de 150 mg dos veces al día (pero no 110 mg dos veces al día) [
27,67-70 ]. Se presenta por separado una discusión sobre los riesgos de hemorragia y la
comparación con otros anticoagulantes orales, como los antagonistas de la vitamina K, en
diversos contextos clínicos. (Ver "Riesgos y prevención de hemorragias con anticoagulantes
orales" ).
El tratamiento de la hemorragia y el tratamiento perioperatorio en pacientes que reciben

dabigatrán también se discuten en detalle por separado. (Ver "Manejo del sangrado en
pacientes que reciben anticoagulantes orales directos" y "Manejo perioperatorio de
pacientes que reciben anticoagulantes" ).
Como ocurre con todos los anticoagulantes, el dabigatrán se administra en el contexto de un

mayor riesgo tromboembólico. El dabigatrán tiene un recuadro de advertencia sobre el
riesgo de episodios trombóticos tras la interrupción prematura [ 66 ].
La dispepsia es un efecto secundario común del dabigatrán , con una incidencia del 12 al 33
por ciento en algunos estudios [ 71-73 ]. En el ensayo RE-LY, que aleatorizó a 18.113 personas
con FA a recibir dabigatrán o warfarina , los episodios gastrointestinales no hemorrágicos (p.
Ej., Dispepsia, dismotilidad, reflujo gastrointestinal) fueron dos veces más frecuentes en los
que recibieron dabigatrán (16,9 frente a 9,4 por ciento; riesgo relativo [RR] 1,81; IC del 95%:
1,66-1,97 por ciento) [ 74 ]. Esto puede limitar el uso de dabigatrán en algunos pacientes.
(Ver "Aproximación al adulto con dispepsia" ).
No parece haber un mayor riesgo de lesión hepática grave con dabigatrán , a pesar de las
preocupaciones sobre un inhibidor directo de la trombina anterior que no fue aprobado
(ximelagatrán). En un estudio de cohorte en el que participaron 51.887 pacientes que
recibieron un ACOD (3778 de los cuales [7 por ciento] tenían enfermedad hepática previa), el
cociente de riesgo (HR) ajustado para lesión hepática grave fue de 0,99 (IC del 95%: 0,68 a
1,45), y hubo una tendencia hacia un menor riesgo de lesión hepática grave en los individuos
con lesión hepática previa que no alcanzó significación estadística (HR ajustado 0,68; IC del
95%: 0,33-1,37) [ 75 ].
INHIBIDORES DEL FACTOR DIRECTO Xa
Cuestiones generales de inhibidores del factor Xa directo - inhibidores del factor Xa
directo inactivan en circulación y el factor Xa unida al coágulo ( figura 3). Varios inhibidores
directos del factor Xa de acción oral están disponibles clínicamente. (Consulte 'Rivaroxaban' a
continuación y 'Apixaban' a continuación y 'Edoxaban' a continuación).
No hay inhibidores del factor Xa directo parenteral disponibles para uso clínico. El
otamixabán se desarrolló como un inhibidor del factor Xa intravenoso, pero el desarrollo se
interrumpió debido a un mayor riesgo de hemorragia en comparación con la heparina no
fraccionada en pacientes con síndromes coronarios agudos [ 76,77 ].
Inhibidores del Factor Xa de dosificación consideraciones - inhibidores del factor Xa

directo se administran a una dosis fija sin monitorizar. Es importante utilizar la dosis
adecuada (es decir, no subdosificar). La actividad anti-factor Xa se puede medir en
circunstancias inusuales (p. Ej., Individuo con anatomía gastrointestinal alterada para quien
existe preocupación por la absorción del fármaco, individuo que debe tomar un fármaco que
interactúa junto con un inhibidor directo del factor Xa, individuo con una masa corporal
extremadamente alta índice [IMC]).
Sin embargo, si se utilizan niveles de fármaco o actividad anti-factor Xa, el propósito debe ser
confirmar que el fármaco se está absorbiendo y que los niveles no son excesivos, en lugar de
apuntar a un rango terapéutico, porque no existe un rango terapéutico establecido para
estos Drogas. Para niveles razonables, el médico debe confiar en la orientación de su
laboratorio institucional, la información del fabricante y / o los datos de los ensayos clínicos [
63,78 ]. Si se prueba la actividad anti-factor Xa, idealmente debería basarse en un ensayo
calibrado para el anticoagulante específico. Si no se dispone de un ensayo calibrado para el
fármaco específico, puede ser posible utilizar un ensayo calibrado para heparina, aunque
este enfoque no ha sido validado clínicamente [ 79]. En las secciones individuales a
continuación se enumeran ejemplos de niveles típicos de medicamentos esperados.
Consideraciones de toxicidad Factor Xa inhibidores de - inhibidores del factor Xa directo

están parcialmente excretados por el riñón (aproximadamente 25 a 35 por ciento) y se
metabolizan en el hígado, e insuficiencia hepática grave podrían resultar en la acumulación
de estos agentes. Sin embargo, los inhibidores directos del factor Xa no parecen causar
hepatotoxicidad. En un estudio de cohorte en el que participaron 51.887 pacientes que
recibieron un ACOD (3778 de los cuales [7 por ciento] tenían enfermedad hepática previa), no
hubo un mayor riesgo de lesión hepática grave (índice de riesgo ajustado [HR] 0,99; IC del
95%: 0,68-1,45) [ 75 ]. En los individuos con enfermedad hepática previa, hubo una tendencia
hacia un menor riesgo de lesión hepática grave con los ACOD que no alcanzaron
significación estadística (HR ajustado 0,68; IC 95% 0,33-1,37).
Los datos sobre la eficacia y toxicidad de los inhibidores directos del factor Xa son limitados
en personas con un índice de masa corporal elevado. Según una revisión de la literatura
disponible en 2016, la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis (ISTH) recomienda
evitar estos agentes en personas con un índice de masa corporal (IMC)> 40 kg / m 2 o un
peso ≥ 120 kg [ 55 ]. Recomiendan el uso de estos agentes en dosis estándar para pacientes
con un IMC ≤ 40 kg / m 2 . Esto refleja nuestra práctica general, aunque no debería
reemplazar el juicio clínico con respecto a la evitación en personas con un IMC más bajo o su
uso en aquellos con un IMC más alto. Una revisión de 2017 específica de rivaroxabán
concluyó que podría administrarse a personas con un IMC> 40 kg / m 2(o peso> 120 kg) sin
ajuste de dosis, aunque los datos fueron limitados [ 80 ]. (Consulte 'Dosificación,
seguimiento, riesgos (rivaroxabán)' a continuación).
Nosotros no utilizamos una dosis más baja de estos agentes en los individuos con origen
asiático. La infradosificación basada en la ascendencia del este de Asia se evaluó en una
población coreana y se encontró que no estaba justificada y daba como resultado una
eficacia inferior en comparación con la dosificación estándar [ 81 ].
Se aprobó un agente de reversión de los inhibidores directos del factor Xa, andexanet alfa ,
para el tratamiento de hemorragias potencialmente mortales asociadas con la
anticoagulación directa con inhibidores del factor Xa, aunque la experiencia es limitada. El
uso de este y otros agentes en el tratamiento de la hemorragia y el tratamiento
perioperatorio en pacientes que reciben inhibidores directos del factor Xa se discuten en
detalle por separado. (Ver "Manejo del sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes
orales directos" y "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes" ).
Diferencias entre los inhibidores del factor Xa : las siguientes diferencias pueden
justificar su consideración en la toma de decisiones:
● Dosificación - rivaroxaban y Edoxabán se dan una vez al día; apixaban se administra

dos veces al día ( tabla 5). El rivaroxabán se administra con alimentos. Para la
tromboembolia venosa (TEV), el edoxabán está precedido por un agente parenteral;
rivaroxaban y apixaban van precedidos de un período de dosis inicial más alta.
● Efectos adversos : el rivaroxabán parece tener un riesgo ligeramente mayor de

hemorragia gastrointestinal. En un estudio de registro retrospectivo en el que
participaron más de 5000 personas consecutivas que tomaban apixabán o rivaroxabán
(incluidas todas las personas que recibieron una receta para un ACOD en el país de
Islandia), hubo 241 episodios de hemorragia gastrointestinal, aproximadamente la
mitad en el tracto gastrointestinal inferior (en general tasa de hemorragia
gastrointestinal, aproximadamente el 4 por ciento) [ 82 ]. La tasa de hemorragia fue
mayor con rivaroxaban que con apixaban (3,2 versus 2,5 por 100 personas-año;
cociente de riesgo [HR], 1,42; IC del 95%: 1,04 a 1,93). Se informaron hallazgos similares
en estudios de registros poblacionales previos [ 83]. El mayor riesgo de hemorragia con

rivaroxabán puede estar relacionado con los niveles máximos más altos del fármaco
asociados con la dosificación una vez al día.
Rivaroxabán
Descripción general (rivaroxaban) : el rivaroxaban (Xarelto) es un inhibidor directo del

factor Xa disponible por vía oral con una vida media de 5 a 9 horas (puede ser más
prolongada en personas mayores [por ejemplo, 11 a 13 horas]).
El rivaroxabán se utiliza en la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica

venosa (TEV), en la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación
auricular (FA) y en la cardiopatía isquémica. Estas indicaciones se discuten en detalle por
separado:

● Cardiopatía isquémica: (consulte "Descripción general de la prevención de eventos de
enfermedad cardiovascular en personas con enfermedad establecida (prevención
secundaria) o con riesgo muy alto" y "Síndrome coronario agudo: anticoagulación oral
en pacientes tratados con medicamentos" ).
El rivaroxabán no debe utilizarse en personas con válvulas cardíacas protésicas mecánicas o

Posología, seguimiento, riesgos (rivaroxabán) : el rivaroxabán se administra

generalmente a una dosis fija sin seguimiento ( tabla 5). Los comprimidos de 15 y 20 mg
deben tomarse con alimentos [ 84,85 ]. La dosificación varía según la indicación clínica y la
función renal del paciente.
● Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes quirúrgicos: 10 mg al día; la

duración (12 días versus extendida a 35 días) depende del tipo de cirugía, como se
discutió por separado. (Consulte "Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes
adultos con cirugía ortopédica" y "Prevención de la enfermedad tromboembólica
venosa en pacientes adultos con cirugía no ortopédica " ).
● Tratamiento y prevención secundaria de TEV: 15 mg dos veces al día (con alimentos)

durante 21 días, seguidos de 20 mg una vez al día (con alimentos). Si la terapia se
continúa después de seis meses, la dosis se puede reducir a 10 mg una vez al día para
individuos seleccionados. Sin embargo, para aquellos con un mayor riesgo de TEV
después de seis meses de anticoagulación (p. Ej., Dos o más episodios de TEV), se debe
utilizar la dosis de 20 mg una vez al día [ 86 ]. (Ver "Selección de pacientes adultos con
trombosis venosa profunda de extremidades inferiores y embolia pulmonar para
anticoagulación indefinida" ).
● Prevención del ictus en la fibrilación auricular (FA): 20 mg una vez al día con la cena
(aclaramiento de creatinina [CrCl]> 50 ml / minuto); o 15 mg una vez al día con la cena
(CrCl ≤50 ml / minuto). (Ver "Fibrilación auricular en adultos: uso de anticoagulantes
orales" ).
● Prevención secundaria en individuos con enfermedad cardiovascular estable: 2,5 mg

dos veces al día en combinación con aspirina . (Ver "Resumen de la prevención de
eventos de enfermedades cardiovasculares en personas con enfermedad establecida
(prevención secundaria) o en riesgo muy alto", sección sobre 'Terapia anticoagulante' ).
No se recomienda rivaroxabán para la profilaxis, el tratamiento o la prevención secundaria

de TEV en personas con un CrCl <30 ml / minuto. El fármaco no debe utilizarse en personas
con un CrCl <15 ml / minuto, así como en personas con insuficiencia hepática significativa
(Child-Pugh Clase B y C con coagulopatía) [ 87 ]. El CrCl se puede estimar a partir del sexo, la
edad, el peso y la creatinina sérica del paciente ( calculadora 1 y calculadora 2 ). El
rivaroxabán no se ha probado en niños menores de 18 años [ 88 ]. Las recomendaciones
para las personas obesas se enumeran arriba. (Consulte 'Problemas generales para los
inhibidores directos del factor Xa' más arriba).
El rivaroxabán interactúa con fármacos que son potentes inhibidores duales de CYP-3A4 y P-
glicoproteína (p. Ej., Ketoconazol sistémico , itraconazol , voriconazol , posaconazol o
ritonavir ), y la información del producto canadiense ( tabla 6 y mesa 8 y tabla 7) [ 52
]. Los fármacos que inhiben el CYP-3A4 o la glicoproteína P, a diferencia de ambos, no
parecen alterar significativamente el rivaroxabán [ 89 ]. Los inductores potentes de CYP-3A4
(p. Ej., Rifamicinas, carbamazepina , hierba de San Juan) pueden reducir los efectos del
rivaroxabán ( mesa 8) [ 89-91 ].
Las pruebas de laboratorio antes de iniciar rivaroxaban deben incluir recuento de plaquetas,
tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), para evaluar
y documentar el estado de coagulación antes de la anticoagulación; y medición de la
creatinina sérica y pruebas de función hepática, como referencia y para el posible ajuste de
la dosis en caso de insuficiencia renal o hepática.
No se requiere un control de rutina de los tiempos de coagulación para los pacientes que
toman rivaroxabán , porque los niveles del fármaco son relativamente predecibles para una
dosis determinada y no existe un rango terapéutico establecido. Sin embargo, se han
sugerido posibles mejoras en la eficacia y / o seguridad con la monitorización [ 61,62 ].
Si existe la preocupación de que los niveles del fármaco sean anormalmente bajos o
anormalmente altos, puede ser apropiado realizar una prueba de la presencia del fármaco.
Un documento de consenso del Consejo Internacional para la Estandarización en
Hematología (ICSH) ha proporcionado ejemplos de rivaroxaban niveles de fármaco para la 20
mg una vez al día la dosis, con un pico de media esperada de aproximadamente 250 a 270
ng / ml (5 º a 95 º percentil de los 184 a 419 ng / ml) y una cubeta esperado de
aproximadamente 26 a 44 ng / ml (5 º a 95 º percentil, de 6 a 137 ng / ml) [ 63 ]. Estos valores
están destinados a ser utilizados como guías para proporcionar evidencia de la absorción del
fármaco, no como dianas terapéuticas.
Entre los ejemplos de entornos en los que las pruebas de coagulación para el efecto del
rivaroxabán pueden resultar útiles se incluyen los siguientes:
● Sangrado en un paciente que recibe rivaroxabán o con sospecha de sobredosis de

rivaroxabán (consulte "Manejo de hemorragias en pacientes que reciben
anticoagulantes orales directos", sección sobre "Evaluación del estado de
anticoagulación" ).

rivaroxaban - (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes",
sección sobre 'Rivaroxaban' ).

En tales casos, la prueba se realiza mejor midiendo la actividad anti-factor Xa utilizando un

ensayo específicamente calibrado para rivaroxaban .
Si no se dispone de un ensayo anti-factor Xa calibrado para rivaroxaban , puede ser posible

(aunque no ideal) utilizar un ensayo anti-factor Xa calibrado con otro anticoagulante como la
heparina de bajo peso molecular (BPM). Otros ensayos, como el PT y el aPTT, no son muy
fiables [ 92 ].
Se han notificado casos de lesión hepática después de la administración de rivaroxabán ,

aunque esto no se observó en ensayos más grandes [ 93,94 ]. Se desconoce la incidencia de
esta complicación.
Al igual que con todos los anticoagulantes, rivaroxabán aumenta el riesgo de hemorragia y
se administra en el contexto de un mayor riesgo trombótico. El etiquetado del producto para
rivaroxabán tiene un recuadro de advertencia sobre el riesgo de hematoma espinal /
epidural en pacientes sometidos a anestesia neuroaxial o punción espinal y el riesgo de
episodios trombóticos después de la interrupción prematura [ 95 ]. (Ver "Técnicas de
anestesia / analgesia neuroaxial en el paciente que recibe medicación anticoagulante o
antiplaquetaria" ).
Apixabán
Descripción general (apixaban) - apixaban (Eliquis; formulaciones genéricas fueron

aprobados a finales de 2019 [ 96 ]) es un factor inhibidor oralmente activo Xa con una vida
media de aproximadamente 12 horas.
Apixaban se utiliza en la prevención y el tratamiento de la TEV y en la prevención del ictus en

pacientes con FA. Estas indicaciones se discuten en detalle por separado:

Apixaban no debe usarse en pacientes con válvulas cardíacas protésicas mecánicas o

La dosificación, el seguimiento, los riesgos (apixaban) - apixaban se da generalmente a

una dosis fija sin supervisión ( tabla 5).
La dosificación de apixaban difiere según la indicación clínica y la edad, el peso y la función

renal del paciente [ 97 ].
● Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes quirúrgicos: 2,5 mg dos

veces al día; la duración (12 días versus extendida a 35 días) depende del tipo de
cirugía, como se discutió por separado. (Consulte "Prevención de la tromboembolia
venosa en pacientes adultos con cirugía ortopédica" y "Prevención de la enfermedad
tromboembólica venosa en pacientes adultos con cirugía no ortopédica " ).
● Tratamiento y prevención secundaria de TEV: 10 mg dos veces al día durante siete días,
seguidos de 5 mg dos veces al día. Si el tratamiento continúa más allá de los seis
meses, la dosis se reduce a 2,5 mg dos veces al día [ 98 ].
● Prevención de ictus en fibrilación auricular (FA): 5 mg dos veces al día (CrCl> 50 ml /

minuto); o 2.5 mg dos veces al día para aquellos con dos de los siguientes: edad ≥80
años, peso corporal ≤60 kg o creatinina sérica ≥1.5 mg / dL.
Se recomienda la reducción de la dosis de apixabán en pacientes que también reciben

inhibidores duales potentes de CYP-3A4 y glicoproteína P ( tabla 6 y mesa 8 y tabla 7)
[ 97 ]. Las recomendaciones para las personas obesas se enumeran arriba. (Consulte
'Problemas generales para los inhibidores directos del factor Xa' más arriba).
Aparte del betrixabán , el apixabán es el que menos depende del aclaramiento renal. La
información del producto canadiense indica que no se recomienda apixaban en personas
con CrCl <15 ml / minuto; La información sobre productos de Estados Unidos recomienda
ajustes de dosis según el CrCl, el peso corporal y la edad [ 99,100 ]. El CrCl se puede estimar a
partir del sexo, la edad, el peso y la creatinina sérica del paciente ( calculadora 1 y
calculadora 2 ).
Las pruebas de laboratorio antes de iniciar el tratamiento con apixaban deben incluir
recuento de plaquetas, TP y aPTT, para evaluar y documentar el estado de coagulación antes
de la anticoagulación; y medición de la creatinina sérica y pruebas de función hepática, como
referencia y para el posible ajuste de la dosis en caso de disminución de la función renal o
hepática.
toman apixabán , porque los niveles del fármaco son relativamente predecibles para una
dosis determinada y no existe un rango terapéutico establecido. Sin embargo, se han
sugerido posibles mejoras en la eficacia y / o seguridad con la monitorización [ 61,62 ].
Si existe la preocupación de que los niveles del fármaco apixaban sean anormalmente bajos
o anormalmente altos, puede ser apropiado realizar una prueba de la presencia del fármaco.
Un documento de consenso del Consejo Internacional para la Estandarización en
Hematología (ICSH) ha proporcionado ejemplos de los niveles de fármaco de apixaban para
la dosis de 5 mg dos veces al día, con una mediana del pico esperado de aproximadamente
171 a 132 ng / ml (5 º a 95 º percentil del 59 a 321 ng / ml) y una cubeta esperado de
aproximadamente 63 a 103 ng / ml (5 º a 95 º percentil, de 22 a 230 ng / ml) [ 63 ]. Estos
valores están destinados a ser utilizados como guías para proporcionar evidencia de la
absorción del fármaco, no como dianas terapéuticas.
Los entornos en los que las pruebas de coagulación para el efecto de apixaban pueden ser
útiles incluyen los siguientes:
● Sangrado en un paciente que recibe apixabán , o con sospecha de sobredosis de

apixabán - (Ver "Manejo del sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes orales
directos", sección sobre "Evaluación del estado de anticoagulación" ).
● Necesidad de cirugía de emergencia o urgente en un paciente que recibe apixaban -

(Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes", sección sobre
'Apixaban' ).

En tales casos, las pruebas se pueden realizar mediante la medición de la actividad anti-
factor Xa [ 101 ].
Al igual que con todos los anticoagulantes, apixaban aumenta el riesgo de hemorragia y se
administra en el contexto de un mayor riesgo tromboembólico. El etiquetado del producto
para apixaban tiene un recuadro de advertencias sobre el riesgo de hematoma espinal /
epidural en pacientes sometidos a anestesia neuroaxial o punción espinal y el riesgo de
episodios trombóticos tras la interrupción prematura [ 97 ].
Edoxabán
Descripción general (edoxabán) : el edoxabán (Lixiana, Savaysa) es un inhibidor del factor
Xa activo por vía oral con una vida media en el rango de 10 a 14 horas.
El edoxabán se utiliza en la prevención y el tratamiento de la TEV y en la prevención del

accidente cerebrovascular en pacientes con FA. Estas indicaciones se discuten en detalle por
separado:

Edoxabán no debe usarse en pacientes con válvulas cardíacas protésicas mecánicas o

Posología, control, riesgos (edoxabán) : el edoxabán se administra generalmente a una

dosis fija sin control ( tabla 5). La absorción no se ve afectada por los alimentos. Para los
pacientes que reciben tratamiento por TEV, edoxabán se administra después de 5 a 10 días
de anticoagulación parenteral. La dosis típica es de 30 o 60 mg por vía oral una vez al día [
102-105 ]. Se ha propuesto una dosis reducida de 15 mg una vez al día para los japoneses
con fibrilación auricular que tienen ≥80 años y no se consideran candidatos para la terapia
de dosis estándar [ 106 ]. Las recomendaciones para las personas obesas se enumeran
arriba. (Consulte 'Problemas generales para los inhibidores directos del factor Xa' más
arriba).
El edoxabán se excreta por el riñón y es un sustrato de la glicoproteína P. El etiquetado del

producto para edoxabán tiene un recuadro de advertencia con respecto a la eficacia reducida
en la fibrilación auricular no valvular en pacientes con un CrCl alto (> 95 ml / minuto) [ 107 ].
La información del producto recomienda una reducción de la dosis para personas con CrCl
de 15 a 50 ml / minuto, y no se debe usar edoxabán en aquellas personas con CrCl> 95 ml /
minuto o <15 ml / minuto ( tabla 6) [ 108 ]. El CrCl se puede estimar a partir del sexo, la
edad, el peso y la creatinina sérica del paciente ( calculadora 1 y calculadora 2 ).
Las pruebas de laboratorio antes de iniciar edoxabán deben incluir recuento de plaquetas,
PT y aPTT, para evaluar y documentar el estado de coagulación antes de la anticoagulación; y
medición de la creatinina sérica y pruebas de función hepática, como referencia y para el
posible ajuste de la dosis en caso de disminución de la función renal o hepática.
toman edoxabán , porque los niveles del fármaco son relativamente predecibles para una
dosis determinada y no existe un rango terapéutico establecido. Se han sugerido posibles
mejoras en la eficacia y / o seguridad con la monitorización [ 61 ].
Si existe la preocupación de que los niveles del fármaco edoxabán sean anormalmente bajos
o anormalmente altos, puede ser apropiado realizar una prueba de la presencia del fármaco.
Un documento de consenso del Consejo Internacional de Estandarización en Hematología
(ICSH) ha proporcionado ejemplos de niveles de fármaco de edoxabán para la dosis de 60
mg una vez al día, con un pico medio esperado de aproximadamente 170 a 234 ng / ml
(rango intercuartílico [IQR], 125 a 317 ng / mL) y un mínimo esperado de aproximadamente
19 a 36 ng / mL (IQR, 10 a 62 ng / mL) [ 63 ]. Estos valores están destinados a ser utilizados
como guías para proporcionar evidencia de la absorción del fármaco, no como dianas
terapéuticas.
Los entornos en los que las pruebas de coagulación para el efecto de edoxabán pueden ser
útiles incluyen los siguientes:
● Sangrado en un paciente que recibe edoxabán , o con sospecha de sobredosis de

edoxabán (consulte "Manejo del sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes
orales directos", sección sobre "Evaluación del estado de anticoagulación" ).

edoxabán (consulte "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes",
sección sobre "Edoxabán" ).

Al igual que con todos los anticoagulantes, edoxabán aumenta el riesgo de hemorragia y se
administra en el contexto de un mayor riesgo trombótico. El etiquetado del producto para
edoxabán tiene un recuadro de advertencia sobre el riesgo de hematoma espinal / epidural
en pacientes sometidos a anestesia neuroaxial o punción espinal, el riesgo de episodios
trombóticos después de la interrupción prematura [ 107 ].
Betrixabán : el betrixabán (Bevyxxa) fue un inhibidor directo del factor Xa activo por vía
oral con una vida media en el intervalo de 19 a 27 horas [ 109 ]. Se suspendió en los Estados
Unidos en 2020 (por razones comerciales) y no se comercializó en otros países.
TRANSICIÓN ENTRE ANTICOAGULANTES
El objetivo al realizar la transición entre anticoagulantes es mantener una anticoagulación

estable. Por lo tanto, al pasar de un ACOD a un antagonista de la vitamina K (AVK), es
importante tener en cuenta que el efecto completo del AVK no se produce durante los
primeros días, a pesar de la prolongación del tiempo de protrombina / relación internacional
normalizada ( PT / INR) [ 110,111 ] (consulte "Warfarina y otros AVK: dosificación y efectos
adversos", sección sobre 'Dosificación inicial' ). Del mismo modo, al pasar de warfarina a un
ACOD, la resolución del efecto de la warfarina puede tardar varios días.
Los siguientes enfoques para cambiar entre anticoagulantes orales, que se resumen en la
tabla ( tabla 9), se derivan de los prospectos del medicamento y de una guía de práctica
clínica de 2018 de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) [ 112 ]. Estos son
enfoques razonables cuando se cambia entre anticoagulantes, pero no sustituyen el juicio
clínico con respecto a los factores individuales del paciente.
● Dabigatrán a warfarina : los dos agentes se superponen [ 113 ]. El número de días de

superposición depende de la función renal del paciente:
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 ml / minuto: comience con AVK tres días antes
de suspender el dabigatrán .
• CrCl 30 a 50 ml / minuto: comience con AVK dos días antes de suspender el

dabigatrán .
• CrCl 15 a 30 ml / minuto: comience con AVK un día antes de suspender el dabigatrán
.
● Rivaroxabán a warfarina : la información de prescripción sugiere suspender el

rivaroxabán y administrar un agente parenteral durante el inicio de la warfarina porque
el INR no puede controlarse adecuadamente durante la administración de un inhibidor
directo del factor Xa [ 84 ]. La warfarina se puede iniciar al mismo tiempo que el agente
parenteral o posteriormente, lo que sea más apropiado para el programa final de
warfarina del paciente.
● De apixabán a warfarina : la información de prescripción sugiere suspender el apixabán

y administrar un agente parenteral durante el inicio de la warfarina porque el INR no
puede controlarse adecuadamente durante la administración de un inhibidor directo
del factor Xa [ 114 ].
● Edoxabán a warfarina : para pacientes que toman 60 mg de edoxabán, reduzca la dosis

a 30 mg y comience a administrar AVK de forma concomitante [ 115 ]. Para los
pacientes que reciben 30 mg de edoxabán, reduzca la dosis a 15 mg y comience el AVK
de forma concomitante. El INR debe medirse al menos una vez por semana y justo
antes de la dosis diaria de edoxabán para minimizar el efecto de edoxabán en las
mediciones del INR. Suspenda el edoxabán una vez que se alcance un INR aumentado
estable (es decir, INR ≥2.0 durante al menos dos días).
Los enfoques alternativos para la transición de un inhibidor directo del factor Xa a warfarina
basados en la farmacodinámica de la warfarina y el anticoagulante podrían ser razonables.
La directriz ASH sugiere la superposición de los dos anticoagulantes hasta que el INR sea
terapéutico con warfarina [ 112 ]; dos o tres días de superposición con un INR terapéutico
pueden ser apropiados porque el PT / INR entrará en el rango terapéutico antes de que
ocurra la anticoagulación completa.
Los inhibidores directos del factor Xa (p. Ej., Rivaroxaban , apixaban , edoxaban ) también
prolongan el TP / INR, lo que puede hacer que la monitorización durante la transición sea
más complicada. Por tanto, cuando sea posible, la directriz ASH especifica que las pruebas se
realicen justo antes de la siguiente dosis del inhibidor del factor Xa para minimizar esta
interferencia [ 112 ].
Al cambiar de un VKA a un DOAC, los prospectos específicos del producto difieren

ligeramente, pero en general, creemos que es razonable descontinuar el VKA e iniciar el
DOAC cuando el INR es ≤2.0:
● De warfarina a argatroban : comience con argatroban cuando el INR sea <2,0. (Ver
"Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes", sección sobre
"Anticoagulación puente" ).
● De warfarina a dabigatrán : suspenda el AVK, controle el PT / INR y comience con

dabigatrán cuando el PT / INR sea <2,0 [ 113 ].
● Warfarina frente a rivaroxabán : suspenda el AVK, controle el TP / INR y comience a

administrar rivaroxabán cuando el TP / INR sea <3,0 [ 116 ].
● Warfarina para apixaban : suspenda el AVK, controle el PT / INR y comience a apixaban

cuando el PT / INR sea <2,0 [ 117 ].
● Warfarina a edoxabán : suspenda el AVK, controle el TP / INR y comience a administrar

edoxabán cuando el TP / INR sea ≤2,5 [ 115 ].
Al cambiar de un DOAC a otro DOAC, no se necesita superposición. El segundo DOAC se inicia

cuando la siguiente dosis del primer DOAC habría sido debida.
El cambio de un inhibidor de trombina directo parenteral a un anticoagulante oral se analiza

por separado:
● Argatroban a warfarina - (Ver "Manejo de la trombocitopenia inducida por heparina",

sección sobre "Transición a warfarina u otro anticoagulante ambulatorio" ).
● Bivalirudina a warfarina (consulte "Terapia anticoagulante en el infarto agudo de
miocardio con elevación del ST" y "Terapia anticoagulante en los síndromes coronarios
agudos sin elevación del ST", sección sobre "Heparina no fraccionada en comparación
con bivalirudina" ).
Los aspectos de la transición de anticoagulantes específicos para personas con válvulas

cardíacas protésicas y en el entorno perioperatorio se analizan en detalle por separado:
● Válvula cardíaca protésica - (Ver "Terapia antitrombótica para válvulas cardíacas

protésicas: Manejo de hemorragias y procedimientos invasivos", sección sobre "Manejo
de terapia antitrombótica para procedimientos invasivos" ).
● Manejo perioperatorio : (consulte "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben

anticoagulantes" ).
ANTICOAGULANTES EN DESARROLLO
Se están desarrollando una variedad de estrategias anticoagulantes dirigidas a otros pasos

de la coagulación para la profilaxis o el tratamiento de la tromboembolia venosa (TEV):
Inhibidores del factor XI o del factor XIa : el factor XIa es parte de la vía intrínseca de la
cascada de coagulación y participa en la amplificación terciaria de la generación de trombina
( Figura 2). Las personas con deficiencia hereditaria del factor XI tienen un riesgo bajo de
TEV, pero rara vez presentan hemorragia espontánea. Se ha planteado la hipótesis de que la
inhibición del factor XI / XIa, al bloquear la amplificación terciaria de la generación de
trombina, podría desacoplar la prevención de la trombosis de la hemostasia normal,
permitiendo una anticoagulación máxima sin incurrir en un mayor riesgo de hemorragia.
(Consulte "Deficiencia del factor XI (once)" ).
La inhibición del factor XI o XIa puede ser especialmente útil en el entorno quirúrgico, donde
la coagulación basada en el factor tisular es un factor importante que contribuye a la TEV
posoperatoria, en particular la cirugía ortopédica, donde las tasas de TEV son altas. Para los
agentes de acción prolongada, como los anticuerpos monoclonales y las terapias
antisentido, a menudo solo se necesita una dosis única. Se están investigando varios
enfoques:
● Milvexian - Milvexian es un DOAC específico para el factor XIa. En un ensayo que

asignó al azar a 1242 individuos ≥50 años que se sometían a artroplastia de rodilla para
recibir una de varias dosis / programas de heparina milvexian versus heparina de bajo
peso molecular ( enoxaparina 40 mg una vez al día) durante 10 a 14 días después de la
operación, los participantes asignados a milvexian tuvieron tasas más bajas de TEV, con
un patrón dependiente de la dosis [ 118 ]. Todos los participantes se sometieron a una
venografía unilateral obligatoria en la pierna operada de 10 a 14 días después de la
cirugía.
• Eficacia : las tasas de TEV posoperatoria fueron las siguientes:
- Milvexian, 25 mg dos veces al día - 21 por ciento

- Milvexian, 25 mg una vez al día - 25 por ciento
- Milvexian, 200 mg una vez al día - 7 por ciento
- Enoxaparina , 40 mg una vez al día - 21 por ciento
• Seguridad : las tasas de sangrado fueron similares (4 por ciento con milvexian y 4
por ciento con enoxaparina ). Se produjo una hemorragia importante en un
individuo del brazo de enoxaparina y ninguno en el brazo de milvexianos.
● Abelacimab - Abelacimab (MAA868) es un anticuerpo monoclonal que se une al factor

XI (el precursor inactivo) y lo bloquea en el estado inactivo, evitando que sea activado
por el factor XIIa o la trombina. Un ensayo en el que participaron 412 personas
sometidas a artroplastia de rodilla evaluó tres dosis de abelacimab (30, 75 o 150 mg)
administradas en el posoperatorio versus enoxaparina , 40 mg una vez al día
comenzando la noche antes o después de la cirugía, encontró una tasa más baja de TEV
con todas las dosis de abelacimab [ 119 ]. Todos los participantes se sometieron a una
venografía posoperatoria para la evaluación de la TEV.
• Eficacia : las tasas de TEV posoperatoria fueron las siguientes:
- Abelacimab, 30 mg - 13 por ciento

- Enoxaparina , 40 mg - 22 por ciento
• Seguridad : el riesgo de hemorragia fue bajo (2, 2 y 0 por ciento de los pacientes en
las cohortes de 30, 75 y 150 mg de abelacimab).
● Osocimab - Osocimab (BAY 1213790) es un anticuerpo monoclonal que se une junto al

sitio activo del factor XIa y evita que active el factor IX (inhibición alostérica) [ 120 ]. Un
ensayo evaluó la búsqueda de dosis, el momento de administración y la comparación
con otros anticoagulantes ( enoxaparina y apixabán ) en 813 adultos sometidos a
artroplastia electiva de rodilla [ 121 ]. Los individuos fueron asignados al azar para
recibir una de varias dosis de osocimab basadas en el peso, algunas antes de la
operación y otras después de la operación, o para recibir enoxaparina (40 mg por vía
subcutánea dos veces al día comenzando la noche antes de la cirugía o seis a ocho
horas después de la operación) o apixaban (2.5 mg por vía oral). dos veces al día
comenzando de 12 a 24 horas después de la operación).
• Eficacia : el riesgo de TEV (sintomático o identificado mediante una venografía de

detección obligatoria) fue más bajo en las personas que recibieron la dosis más alta
de osocimab (1,8 mg / kg) antes de la operación. Las tasas de TEV fueron más bajas
con osocimab 1,8 mg / kg antes de la operación (11,3 por ciento), seguido de
apixabán (14,5 por ciento). Las tasas de TEV fueron del 26,3 por ciento con
enoxaparina y del 15,7 al 17,9 con osocimab posoperatorio en varias dosis. En todos
los brazos, la mayoría de los episodios de TEV fueron asintomáticos; La TEV
sintomática ocurrió en 0 a 2 por ciento de los pacientes.
• Seguridad : el riesgo de hemorragia grave fue del 1 al 5 por ciento con osocimab
(según la dosis y el momento), el 6 por ciento con enoxaparina y el 2 por ciento con
apixaban . Todos los eventos hemorrágicos fueron hemorragia en el sitio quirúrgico;
no hubo casos de hemorragia intracraneal u otros sitios críticos. Se observó
trombocitopenia en el 6 por ciento de los pacientes tratados con osocimab y
enoxaparina y en el 2 por ciento de los pacientes tratados con apixaban.
La vida media del osocimab es de 30 a 44 días, lo que permite la administración de una

sola dosis para la profilaxis quirúrgica. Se administra como perfusión intravenosa
durante una hora.
● ABO23 - ABO23 es un anticuerpo monoclonal que bloquea la activación del factor XI

por el factor XIIa, actuando así como un inhibidor de fase de contacto puro [ 122 ]. Al
dejar intacta la activación del factor XI por la trombina, este agente puede permitir una
mejor separación de la trombosis de la hemostasia.
● Antisentido : se ha desarrollado un oligonucleótido antisentido del factor XI (FXI-ASO)

que reduce el factor XI a niveles indetectables [ 123 ]. En un ensayo abierto, se asignó
aleatoriamente a 300 pacientes sometidos a artroplastia electiva de rodilla para recibir
FXI-ASO en una de dos dosis (200 o 300 mg) o enoxaparina (40 mg) una vez al día [ 124
]. La tasa de TEV, evaluada por venografía en todos los pacientes, se redujo
drásticamente en los que recibieron la dosis más alta de FXI-ASO (3 de 71 pacientes; 3
por ciento), en comparación con la dosis más baja de FXI-ASO o enoxaparina (27 y 30
por ciento, respectivamente). El sangrado no aumentó con la dosis más alta de FXI-ASO
(3 por ciento, versus 3 y 8 por ciento para FXI-ASO 200 mg y enoxaparina,
respectivamente) ( Figura 2). Sin embargo, quedan muchas advertencias para esta
estrategia, incluida una duración prolongada de la anticoagulación debido a la vida
media prolongada de la terapia antisentido (hasta tres meses), las reacciones en el
lugar de la inyección y el costo potencial [ 125 ].
● Molécula pequeña similar a la heparina sintética: el quiroinositol sulfatado (SCI) es una

molécula sintética similar a la heparina que se une y altera la conformación del factor
XIa, reduciendo su actividad enzimática (inhibición alostérica) [ 126 ]. Las pruebas
preclínicas sugieren que esta molécula podría ser eficaz como anticoagulante y podría
revertirse con el sulfato de protamina .
Inhibidores de otras proteínas de la coagulación.
● Inhibidores de la vía del factor tisular : se está probando la forma recombinante del
inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), el inhibidor fisiológico del complejo TF / FVIIa;
También se están desarrollando inhibidores específicos de TF / FVIIa y factor VIIa (p. ej.,
proteína anticoagulante de nematodos) [ 127-130 ].
● Inhibidor del factor VIII : TB-402 es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que
inhibe parcialmente el factor VIII. Como resultado de su larga vida media
(aproximadamente tres semanas), este agente puede proporcionar un efecto
antitrombótico prolongado después de una sola dosis. Esto se demostró en un ensayo
aleatorizado de fase II en pacientes después de una artroplastia total de rodilla, en el
que se descubrió que una sola inyección intravenosa posoperatoria de TB-402 era tan
eficaz y segura como 10 días de heparina de bajo peso molecular, enoxaparina (40 mg /
día para al menos 402). 10 días como mínimo) para prevenir el TEV posoperatorio [ 131
].
● Trombomodulina : cuando la trombina se une a la trombomodulina en la superficie de

las células endoteliales, se convierte de una enzima procoagulante en una enzima
anticoagulante por su capacidad para activar la proteína C [ 132 ]. La forma
recombinante del dominio extracelular de la trombomodulina se desarrolló como un
nuevo anticoagulante (ART-123) y se aprobó en Japón para el tratamiento de la CID.
Tiene una semivida plasmática prolongada de dos a tres días después de una inyección
subcutánea, de modo que puede administrarse una vez cada cinco a seis días
manteniendo la actividad anticoagulante [ 133 ]. En un ensayo de fase II, se demostró
que ART-123 es eficaz para la profilaxis de la TEV después de una artroplastia total de
cadera [ 134 ].
● Inhibidor del factor IXa : REG1 consta de pegnivacogina (RB006), un aptámero de ARN
inyectable que se une e inhibe específicamente el factor IXa, y anivamerseno (RB007), el
oligonucleótido complementario que neutraliza su actividad anti-IXa si es necesario (es
decir, como antídoto). ). Las pruebas iniciales de este agente combinado con terapia
antiplaquetaria en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias parecían
prometedoras [ 135,136 ]. Sin embargo, un ensayo aleatorizado que comparó REG1 con
bivalirudina en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (PCI) se
interrumpió antes de tiempo, después de la inscripción de 3232 pacientes, debido a
reacciones alérgicas graves con REG1 en 10 de 1616 pacientes (1 por ciento), en
comparación con 1 de 1616 pacientes (0,1 por ciento) que recibieron bivalirudina [ 137].
REG1 se asoció con una reducción de la trombosis del stent y un aumento del sangrado
en relación con la bivalirudina, pero un criterio de valoración principal compuesto de
muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y revascularización no
planificada fue similar entre los dos grupos.
● Inhibidor del factor XIIa: el inhibidor selectivo del factor XIIa rHA-Infestin-4 (albúmina
humana recombinante fusionada con el inhibidor del factor XIIa Infestin-4) es muy
activo en el plasma humano y protege profundamente a ratones y ratas de la formación
patológica de trombos sin afectar a la hemostasia [ 138 ]. Este agente está siendo
considerado para la prevención y el tratamiento de eventos cardiovasculares y
cerebrovasculares isquémicos agudos en humanos.
● Inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa : la proteína disulfuro isomerasa (PDI)

es una enzima oxidorreductasa que cataliza el plegamiento de proteínas redox en
proteínas recién sintetizadas en el retículo endoplásmico, incluidos el factor de
coagulación XI y el factor tisular. La PDI también se encuentra en la superficie de varios
tipos de células, incluidas las plaquetas, donde promueve la agregación plaquetaria

mediante la activación de la integrina [ 139 ]. La inhibición de la PDI se perfila como un
posible objetivo de la terapia antitrombótica que bloquea las contribuciones tanto de la
generación de fibrina como de la activación plaquetaria. Varias moléculas inhiben la
PDI, incluidas las quercetinas, que se encuentran en ciertos alimentos de origen
vegetal. Los estudios preclínicos que utilizan un péptido inhibidor de la PDI han
demostrado actividad antiplaquetaria in vitro [ 140]. Se planean ensayos clínicos con
inhibidores de PDI.
● Inhibidores de polifosfato : el polifosfato (liberado de las plaquetas tras su activación

o de una fuente microbiana) puede iniciar y / o acelerar la coagulación a través de
factores de coagulación de la vía intrínseca. Se están investigando diversos compuestos
que inhiben el polifosfato y reducen la trombosis en modelos preclínicos [ 141 ].
Los detalles adicionales de los procesos hemostáticos a los que se dirigen estas estrategias
anticoagulantes se discuten por separado. (Consulte "Descripción general de la hemostasia"
).
ENLACES DE LAS DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD
Los enlaces a las pautas patrocinadas por la sociedad y el gobierno de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces de pautas
de la sociedad: Anticoagulación" ).
INFORMACION PARA PACIENTES
UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "Conceptos básicos" y
"Más allá de los conceptos básicos". Las piezas de la educación del paciente Basics están
escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 ° a 6 ° grado nivel de lectura, y que responden a las
cuatro o cinco preguntas clave que un paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos
artículos son los mejores para los pacientes que desean una descripción general y que
prefieren materiales breves y fáciles de leer. Las piezas educativas para el paciente de
Beyond the Basics son más largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están
escritos en el 10 º a 12 º grado de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren
información en profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.
Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede encontrar artículos educativos para pacientes sobre una variedad de temas
si busca "información del paciente" y la (s) palabra (s) clave (s) de interés).
● Tema básico (consulte "Educación del paciente: elección de un medicamento para los
coágulos de sangre (conceptos básicos)" y "Educación del paciente: toma de
medicamentos para los coágulos de sangre (conceptos básicos)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
● Biología : los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores directos del factor Xa
actúan en puntos de la cascada de la coagulación que parecen limitar la velocidad de
formación de coágulos ( figura 3). Inactivan los factores de coagulación activados
tanto circulantes como unidos al coágulo y no inducen anticuerpos antiplaquetarios.
Una ventaja importante es la falta de requisitos de seguimiento, debido a la menor
variabilidad en el efecto del fármaco para una dosis determinada. Puede haber un
menor riesgo de osteoporosis con los anticoagulantes orales directos (ACOD). Sin
embargo, los ACOD son costosos, su vida media es corta, no son apropiados para todas
las indicaciones y la adherencia es más difícil de monitorear que los antagonistas de la
vitamina K. (Ver 'Mecanismos de acción y terminología' arriba y 'Comparación con
heparina y warfarina' arriba).
● Indicaciones : las indicaciones de estos agentes se analizan en detalle por separado. Su

uso no es apropiado en pacientes con función renal gravemente reducida, enfermedad
hepática grave ( Tabla 3), embarazo, síndrome antifosfolípido (SAF) o válvulas
cardíacas protésicas mecánicas. (Consulte 'Indicaciones' más arriba).
● Agentes parenterales: los inhibidores de trombina directos parenterales (DTI) incluyen

bivalirudina (Angiomax) y argatroban (Argatra, Novastan, Arganova, Exembol). Estos
tienen vidas medias muy cortas e indicaciones clínicas específicas como la intervención
coronaria percutánea (ICP) y la trombocitopenia inducida por heparina (TIH). No existen
inhibidores directos del factor Xa por vía parenteral. (Consulte 'Inhibidores de trombina
directos parenterales' más arriba).
● Agentes orales : generalmente se administran a dosis fijas sin control de laboratorio (

tabla 5). Los ajustes de dosis para la enfermedad hepática se presentan en la tabla (
Tabla 3).
Las pruebas de laboratorio antes de la administración deben incluir el tiempo de

protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), para evaluar y
documentar el estado de coagulación antes de la anticoagulación; y medición de la
creatinina sérica, como base y para el posible ajuste de la dosis en caso de disminución
de la función renal. Los pacientes con insuficiencia renal deben tener una reducción de
dosis adecuada o evitar el fármaco dependiendo del aclaramiento de creatinina. Por lo
general, estos agentes deben evitarse en personas con un índice de masa corporal
(IMC)> 40 kg / m 2 o un peso> 120 kg. (Consulte 'Dabigatrán' más arriba e 'Inhibidores

directos del factor Xa' más arriba).
• Dabigatrán (Pradaxa) es el único DTI activo por vía oral. Debe conservarse en el
blíster original con desecante y no triturado. La dosificación difiere en los Estados
Unidos frente a Europa. Las reducciones de dosis se utilizan en la función renal
alterada y con inductores o inhibidores de la glucoproteína P concomitantes (
tabla 6 y tabla 7). Los riesgos incluyen hemorragia, trombosis al suspender el
tratamiento y dispepsia. (Ver 'Dabigatrán' arriba).
• Por vía oral inhibidores activos del factor Xa directo incluyen rivaroxaban (Xarelto),
apixaban (Eliquis), y edoxabán (Lixiana, Savaysa). El rivaroxabán se administra una
vez al día y el apixabán dos veces al día; interactúan con fármacos que son potentes
inhibidores tanto del CYP-3A4 como de la glicoproteína P ( tabla 6 y mesa 8 y
tabla 7). El edoxabán se administra una vez al día; se excreta por el riñón y es un
sustrato de la glicoproteína P. Los riesgos de estos agentes incluyen hemorragia y
trombosis al suspenderlos. (Consulte 'Inhibidores directos del factor Xa' más arriba).
● Transición entre anticoagulantes : el objetivo es mantener una anticoagulación

estable. Al realizar la transición entre un ACOD y un antagonista de la vitamina K (AVK;
p. Ej., Warfarina ), es importante tener en cuenta que el efecto completo de los AVK no
se produce durante los primeros días. Al realizar la transición de un AVK a un DOAC, es
importante tener en cuenta que la resolución del efecto del AVK puede tardar varios
días. Las recomendaciones y opciones específicas se resumen en la tabla ( tabla 9) y
discutido anteriormente. (Consulte 'Transición entre anticoagulantes' más arriba).
● Enfoques de investigación : se están desarrollando anticoagulantes que inhiben otros

factores de coagulación. El factor XI (forma inactiva o activa) parece ser un objetivo
prometedor. (Ver 'Anticoagulantes en desarrollo' más arriba).
● Riesgo de hemorragia : todos los anticoagulantes aumentan el riesgo de hemorragia.

Los detalles se presentan por separado. (Ver "Riesgos y prevención de hemorragias con
● Manejo del sangrado: el tratamiento del sangrado y el manejo perioperatorio se

presentan por separado. (Ver "Manejo del sangrado en pacientes que reciben
anticoagulantes orales directos" y "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben
anticoagulantes" ).
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Tema 1370 Versión 148.0
GRÁFICOS
Cascada de coagulación vista detallada / tradicional
Representación esquemática de la cascada de la coagulación,

incluida nuestra mejor comprensión del papel de la vía del factor
tisular (TF) en el inicio de la coagulación, las interacciones entre las
vías y el papel de la trombina en el mantenimiento de la cascada
mediante la activación por retroalimentación de los factores de la
coagulación.
PK: precalicreína; HK: cininógeno de alto peso molecular; PL:

fosfolípido.
Adaptado de: Ferguson JD, Banning AP. Hematoma aórtico intramural espontáneo:
incidencia, pronóstico y complicaciones. Eur Heart J 1998; Supl. 19: 8.
Gráfico 69920 Versión 10.0
Descripción general de la cascada de coagulación
Este esquema muestra una versión revisada de la cascada de la

coagulación que enfatiza la importancia de las vías para la
hemostasia in vivo. El factor tisular expuesto en una herida
interactúa con el factor VIIa e inicia la coagulación por dos vías: (1)
activación del factor X en Xa (es decir, el complejo extrínseco de
tenasa) y (2) conversión del factor IX en IXa, que activa el factor X a
Xa (es decir, el complejo intrínseco de diez-ase). Las vías 1 y 2 son
igualmente importantes.
En una tercera vía (3), la trombina también activa el factor XI a XIa, lo

que puede conducir a una mayor generación de factor IXa; sirve
como una vía de amplificación necesaria durante los desafíos
hemostáticos graves.
Los factores de coagulación se muestran como números romanos.

Sólo las formas activadas (con el sufijo "a") se muestran en este
diagrama para simplificar. La trombina es el factor IIa.
Cascada de coagulación: efectos anticoagulantes
Las heparinas de BPM incluyen enoxaparina, dalteparina y

tinzaparina. La heparina no fraccionada y la heparina de BPM
inhiben tanto el factor Xa como la trombina; el efecto de las
heparinas de bajo peso molecular sobre la trombina es menor que
el de la heparina no fraccionada. El fondaparinux es un
pentasacárido sintético basado en la región mínima de unión a
antitrombina de la heparina que inhibe el factor Xa. Las heparinas
BPM, la heparina no fraccionada y el fondaparinux inhiben los
factores de coagulación al unirse a la antitrombina.
Los inhibidores orales directos del factor Xa incluyen apixaban,

rivaroxaban y edoxaban. Los inhibidores de trombina directos
parenterales incluyen argatroban y lepirudina. Los inhibidores de
trombina directos orales incluyen dabigatrán.
Los factores de coagulación se muestran como números romanos.

Para simplificar, solo se muestran las formas activadas (con el sufijo
"a"). La trombina también se conoce como factor IIa.
LMW: bajo peso molecular.
Estructura cristalina de trombina que muestra el sitio activo
Estructura tridimensional de la trombina basada en cristalografía de rayos X. La trombina

es una serina proteasa. Un surco profundo rodea la serina del sitio activo, que se muestra
en rojo. La entrada al sitio activo está parcialmente ocluida por un bucle de inserción
hidrófobo en la parte superior y un bucle de autólisis (autoescisión) en la parte inferior.
Por tanto, los sustratos fisiológicos deben alinearse con el exosito I de unión a aniones
(ABE-I) de la derecha, y en ocasiones también con ABE-II, para poder entrar en el surco e
interactuar con el sitio activo. Otras características incluyen las siguientes:
La figura de palo rosa dentro del surco es un inhibidor directo de la trombina (péptido)
que se usa durante la cristalización para prevenir la autólisis de la trombina.
La flecha apunta al ácido glutámico en la posición 229, que, cuando se sustituye con
lisina (E229K), convierte la trombina de una enzima procoagulante en una enzima
anticoagulante. Cuando esta mutación está presente, la cavidad del sitio activo se
colapsa. [1] Por lo tanto, la trombina E229K ya no escinde el fibrinógeno en monómero
de fibrina ni activa las plaquetas, pero puede unirse a la trombomodulina en la
superficie de las células endoteliales y activar la proteína C. [2,3]
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E217K proporciona información sobre el alosterio de trombina. J Biol Chem 2004; 279: 26387.
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proteínas. Nature 1995; 378: 413.
3. Tsiang M, Paborsky LR, Li WX y col. Trombina de ingeniería de proteínas para una especificidad y
potencia óptimas de la actividad anticoagulante in vivo. Biochemistry 1996; 35: 16449.
Cortesía de Lawrence LK Leung, MD.
Ventajas y desventajas de los anticoagulantes orales (warfarina versus

anticoagulantes orales directos *)
Anticoagulantes orales directos

Warfarina
*
Dosificación La dosificación una vez al día puede ser Puede requerir una dosificación más
más conveniente frecuente
Restricciones Necesidad de asegurar un nivel Ninguno. El rivaroxabán debe tomarse

dietarias relativamente constante de ingesta de con alimentos cuando se utilice para la
vitamina K tromboprofilaxis de la fibrilación
auricular. Betrixabán debe tomarse con
alimentos cuando se usa para la
profilaxis de TEV.
Monitoreo de la Se requiere monitoreo de PT / INR, lo No requerido; sin embargo, el

terapia que implica visitas regulares a un incumplimiento no será tan evidente.
centro para la mayoría de los pacientes Puede ser razonable obtener niveles de
(los dispositivos en el punto de fármaco en algunos entornos (p. Ej.,
atención pueden ser una opción para Anatomía gastrointestinal alterada)
algunos) para asegurar que el fármaco se esté
absorbiendo.
Interacciones Muchos El rivaroxabán interactúa con los

con la drogas inhibidores de la glucoproteína P y CYP-
3A4; otros inhibidores del factor Xa
interactúan con la glicoproteína P; El
dabigatrán puede verse afectado por
inductores o inhibidores de la
glucoproteína P
Tiempo en rango Aproximadamente el 65% según los Se espera que sea superior a la
terapéutico ensayos clínicos warfarina, aunque no se han
establecido rangos terapéuticos.
Agente (s) de Varios disponibles (p. Ej., Vitamina K, Para dabigatrán: idarucizumab; para
reversión FFP, PCC) los inhibidores directos del factor Xa:
andexanet alfa. Se puede usar carbón
activado para eliminar el fármaco no
absorbido si la última ingestión fue
reciente. Se puede usar hemodiálisis
para eliminar el dabigatrán de la
circulación.
Monitoreo de la Se puede utilizar PT / INR TT se puede utilizar para dabigatrán; La

actividad del actividad anti-factor Xa se puede
utilizar para apixaban
fármaco después
de la reversión
Efecto de las Puede aumentar el riesgo de fracturas, La función renal afecta la

condiciones especialmente en personas con farmacocinética; dosis poco clara en
comórbidas osteoporosis subyacente. personas con obesidad
Los factores enumerados pueden tenerse en cuenta al tomar decisiones sobre la elección del
anticoagulante oral, pero deben tenerse en cuenta junto con la información clínica sobre la eficacia y
la toxicidad en condiciones médicas específicas. Consulte las revisiones de temas de UpToDate sobre
afecciones médicas específicas para obtener datos clínicos y opiniones de expertos sobre la elección
de anticoagulantes orales. Consulte los temas de UpToDate sobre warfarina e inhibidores directos de
trombina y factor Xa para obtener más detalles sobre la administración de estos agentes y el
tratamiento del sangrado asociado con su uso. Consulte las tablas de UpToDate sobre interacciones
farmacológicas para todos los agentes descritos en este documento.
TEV: tromboembolismo venoso; PT: tiempo de protrombina; INR: razón internacional normalizada;
PFC: plasma fresco congelado; PCC: concentrados de complejo de protrombina; rFVIIa: factor VII
activado recombinante; TT: tiempo de trombina.
* Los anticoagulantes orales directos incluyen inhibidores directos de la trombina (p. Ej., Dabigatrán) e
inhibidores directos del factor Xa (p. Ej., Apixabán, betrixabán, edoxabán, rivaroxabán).
Ajustes de dosis sugeridos de heparinas de bajo peso molecular (BPM) en

adultos con insuficiencia renal
Tratamiento de TEV Profilaxis de TEV *

Enoxaparina CrCl ≥30 mL / min: Sin ajuste CrCl ≥30 mL / min: Sin ajuste
CrCl <30 ml / min: Reducir a 1 mg / kg CrCl <30 ml / min: Reducir a 30 mg una

una vez al día vez al día (pacientes médicos o
quirúrgicos)
Dalteparina CrCl ≥30 mL / min: Sin ajuste CrCl ≥30 mL / min: Sin ajuste
CrCl <30 ml / min: use un

anticoagulante con menor dependencia
del aclaramiento renal ¶
Nadroparina CrCl ≥50 mL / min: Sin ajuste CrCl ≥50 mL / min: Sin ajuste
(no disponible en CrCl 30 a 50 ml / min: Reducir la dosis CrCl 30 a 50 ml / min: Reducir la dosis
los EE. UU.) entre un 25% y un 33% si está entre un 25% y un 33% si está
clínicamente justificado clínicamente justificado
CrCl <30 ml / min: contraindicado CrCl <30 ml / min: reducir la dosis

entre un 25 y un 33%
Tinzaparina CrCl ≥30 mL / min: Sin ajuste CrCl ≥30 mL / min: Sin ajuste
(no disponible en CrCl <30 ml / min: usar con CrCl <30 ml / min: usar con
los EE. UU.) precaución, aunque la evidencia precaución, aunque la evidencia
sugiere que no hay acumulación con sugiere que no hay acumulación con
CrCl tan bajo como 20 ml / min CrCl tan bajo como 20 ml / min
Ajuste de dosis sugerido de heparinas BPM para la función renal reducida (dosis subcutánea). Se debe
tener precaución en todos los pacientes con insuficiencia renal y se debe vigilar a todos los pacientes
para detectar signos de hemorragia. Puede producirse acumulación con dosis repetidas. Es posible
que se prefiera un anticoagulante alternativo, como la heparina no fraccionada, especialmente para
personas con CrCL <30 ml / min, insuficiencia renal o que reciben diálisis. Entre los ejemplos de
alternativas se incluyen: [1]
Heparina no fraccionada
Una heparina de bajo peso molecular con menor aclaramiento renal
Un ACOD con aclaramiento renal bajo (apixaban, aclaramiento renal aproximadamente 25%)

El uso de heparina de bajo peso molecular en pacientes con insuficiencia renal se ha asociado con
hiperpotasemia. Consulte los temas de UpToDate sobre el uso de heparina y heparina BPM en
condiciones clínicas específicas, para bebés y niños, y para síndromes coronarios agudos e infarto de
miocardio (para los cuales hay tablas separadas).
Heparina de bajo peso molecular: heparina de bajo peso molecular; TEV: tromboembolismo venoso;
CrCl: aclaramiento de creatinina determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault (hay una calculadora
disponible en UpToDate); EE.UU .: Estados Unidos; DOAC: anticoagulante oral directo.
* Se aplica a la profilaxis de TEV a corto plazo (hasta 10 días). Para uso a largo plazo, las pruebas
periódicas de actividad anti-factor Xa pueden ser útiles para descartar la acumulación de fármaco.
¶ Puede considerar verificar la actividad anti-factor Xa, de acuerdo con algunas autoridades; [2-4] sin
embargo, los rangos no se han establecido a partir de ensayos clínicos y no se han validado
clínicamente nomogramas de ajuste de dosis. Otros expertos y una guía de 2018 de la Sociedad
Estadounidense de Hematología recomiendan no verificar la actividad del anti-factor Xa y sugieren
ajustes de dosis según la información en la etiqueta del producto o cambiar a un anticoagulante
alternativo como los enumerados anteriormente. Si se controlan, los niveles deben medirse de 4 a 6
horas después de la administración, después de al menos la tercera o cuarta dosis. Δ
Δ Los siguientes representan valores máximos (4 horas después de la dosis) esperados durante el
tratamiento para la dosificación terapéutica (para TEV) para la actividad anti-factor Xa, aunque estos
no se han validado clínicamente: [1,2]
Enoxaparina dos veces al día: 0,6 a 1,0 unidades de antifactor Xa / ml (rango, 0,5 a 1,5 [5] )
Enoxaparina una vez al día:> 1,0 unidades de anti-factor Xa / ml
Dalteparina una vez al día: 1,05 unidades de anti-factor Xa / ml (rango, 0,5 a 1,5 [6] )
Nadroparina una vez al día: 1,3 unidades de antifactor Xa / ml [7]
Tinzaparina una vez al día: 0,85 unidades de antifactor Xa / ml [8]
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7. Inyección de nadroparina cálcica. Monografía de productos de Canadá (revisada en enero de 2019). Disponible en:
https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00049107.PDF .
8. Inyección de tinzaparina sódica. Monografía de productos de Canadá (26 de mayo de 2017). Disponible en:
https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00040736.PDF .
Recomendaciones de la FDA y la EMA para la dosificación de anticoagulantes

para FA o TEV en personas con enfermedad hepática
Agente Clase Administración de Drogas

Agencia Europea de
anticoagulante Child- y Alimentos de los
Medicamentos (EMA)
oral Pugh Estados Unidos (FDA)
Warfarina A INR terapéutico INR terapéutico
B INR terapéutico INR terapéutico
C INR terapéutico INR terapéutico
Apixabán A Sin ajuste de dosis Úselo con precaución; sin ajuste

de dosis
B Úselo con precaución; sin ajuste Úselo con precaución; sin ajuste
de dosis de dosis
C No recomendado No recomendado
Dabigatrán A Sin ajuste de dosis No recomendado si AST / ALT>

2 × LSN o se espera que una
enfermedad hepática afecte la
supervivencia
B Úselo con precaución; sin ajuste No recomendado si AST / ALT>

de dosis 2 × LSN o se espera que una
supervivencia
C No recomendado No recomendado si AST / ALT>

2 × LSN o se espera que una
supervivencia
Edoxabán A Sin ajuste de dosis Usar con precaución,

especialmente si AST / ALT> 2 ×
LSN o bilirrubina total> 1,5 ×
LSN; sin ajuste de dosis
B No recomendado Usar con precaución,

especialmente si AST / ALT> 2 ×
LSN o bilirrubina total> 1,5 ×
LSN; sin ajuste de dosis
Rivaroxabán A Sin ajuste de dosis Sin ajuste de dosis
B No recomendado No recomendado
Se muestran las recomendaciones de la FDA y la EMA para cada clase de Child-Pugh. Por lo general, se
aplican a pacientes con un estado clínico relativamente estable. Consulte UpToDate para conocer
escenarios clínicos específicos y factores adicionales en la elección y dosificación de anticoagulantes
en personas con enfermedad hepática.
FDA: Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos; EMA: Agencia Europea de
Medicamentos; FA: fibrilación auricular; TEV: tromboembolismo venoso; INR: razón internacional
normalizada; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; ULN: límite superior de
lo normal.
Cuadro original modificado para esta publicación. Desde: Qamar A, Vaduganathan M, Greenberger NJ, Giugliano RP.
Anticoagulación oral en pacientes con enfermedad hepática. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 2162. Tabla utilizada con el permiso
de Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Posibles contraindicaciones para la anticoagulación.
Posible
Factores a considerar
contraindicación
Sangrado activo Lugar y grado de hemorragia (p. Ej., Hemorragias nasales y menstruaciones
clínicamente generalmente no son una contraindicación; la hemorragia intracerebral
significativo activa es casi siempre una contraindicación absoluta), intervalo desde que se
detuvo la hemorragia
Diátesis hemorrágica Naturaleza, gravedad y reversibilidad de la diátesis hemorrágica

grave
Trombocitopenia grave Recuento absoluto de plaquetas, tendencia del recuento de plaquetas y

(recuento de plaquetas función plaquetaria (p. Ej., Algunas personas con PTI y un recuento de
<50.000 / microL) plaquetas en el rango de 30.000 a 50.000 pueden tolerar la anticoagulación
si es necesario)
Trauma mayor Sitio y extensión del trauma, intervalo de tiempo desde el evento (p. Ej., Para
un paciente con una válvula cardíaca mecánica, puede ser apropiado
anticoagular antes después del trauma que para un paciente con una
indicación menor)
Procedimiento invasivo Tipo de procedimiento y riesgo hemorrágico asociado, intervalo entre el

o parto obstétrico procedimiento y la anticoagulación
(reciente, de
emergencia o
planificado)
Hemorragia Intervalo de tiempo desde la hemorragia y la causa subyacente (p. Ej.,

intracraneal previa Traumatismo o hipertensión no controlada)
Tumor intracraneal o Sitio y tipo de tumor, otras comorbilidades

espinal
Anestesia neuroaxial Intervalo desde la punción espinal / epidural o la extracción del catéter, otras
alternativas de anestesia; los procedimientos traumáticos son más
preocupantes
Hipertensión severa e Tendencia absoluta de la presión arterial y la presión arterial

incontrolada.
Esta lista no reemplaza el juicio clínico para decidir si se debe administrar o no un anticoagulante. En
cualquier paciente, el riesgo de hemorragia por un anticoagulante debe sopesarse con el riesgo de
trombosis y sus consecuencias. Cuanto mayor es el riesgo tromboembólico, mayor es la tolerancia a
la posibilidad de hemorragia y al acortamiento del intervalo de tiempo entre un episodio de
hemorragia y el inicio del anticoagulante. Consulte el contenido de UpToDate sobre la indicación
específica del anticoagulante y la posible contraindicación específica para analizar estos riesgos.
PTI: trombocitopenia inmunitaria.

Dosificación estándar de anticoagulantes orales directos
FA no valvular:
profilaxis del Tratamiento de Profilaxis primaria
Anticoagulante
accidente TEV ¶ de TEV Δ
cerebrovascular *
Dabigatrán (Pradaxa) 150 mg dos veces al día Anticoagulación 110 mg el primer día,
parenteral durante 5 a luego 220 mg una vez
10 días; luego al día
dabigatrán 150 mg dos
veces al día
Apixaban (Eliquis) 5 mg dos veces al día 10 mg dos veces al día 2,5 mg dos veces al día
durante una semana,
luego 5 mg dos veces al
día
Edoxabán (Savaysa, 60 mg una vez al día Anticoagulación

Lixiana) parenteral durante 5 a
10 días; luego
edoxabán 60 mg una
vez al día
Rivaroxabán (Xarelto) 20 mg una vez al día 15 mg dos veces al día 10 mg una vez al día,
con la cena con alimentos durante con o sin alimentos
tres semanas; luego 20
mg una vez al día con
alimentos
Ésta es una tabla simplificada que enumera las dosis más comunes en personas con función renal
normal, peso normal y falta de medicamentos que interactúan concomitantemente (p. Ej., Inhibidores
o inductores de la glicoproteína P). Consulte los temas de UpToDate sobre FA, tratamiento de TEV,
profilaxis de TEV y dosis de ACOD para conocer los posibles cambios basados en la función renal
alterada o extremos de peso. Otros factores pueden influir en la dosificación en pacientes
individuales.
FA: fibrilación auricular; TEV: tromboembolismo venoso, incluye trombosis venosa profunda y embolia
pulmonar; DOAC: anticoagulante oral directo.
* La dosis puede reducirse para ciertos medicamentos en ciertos entornos (p. Ej., Uso de dabigatrán
110 mg dos veces al día para personas que tienen un mayor riesgo de hemorragia; consulte el tema
de UpToDate sobre anticoagulación para la fibrilación auricular para ver otros ejemplos).
¶ El tratamiento para la TEV aguda generalmente se refiere a los primeros tres a seis meses de
administración; se puede continuar el tratamiento más allá de los seis meses con una dosis más baja
de algunos anticoagulantes (por ejemplo, apixaban, rivaroxaban); la dosis no se reduce cuando se
continúa el tratamiento con dabigatrán o edoxabán. Consulte la información de prescripción más

reciente para cada anticoagulante individual.
Δ La profilaxis se refiere a la profilaxis primaria en situaciones como después de una cirugía de rodilla
o cadera.
Farmacocinética e interacciones farmacológicas de los anticoagulantes

orales directos.
Potencial de
interacciones
Metabolismo y farmacocinética
Anticoagulante Biodisponibilidad ¶ Media vida
depuración * con
medicamentos *
¶
Dabigatrán
3 a 7% Más del 80% 12 a 17 Los inhibidores
(Pradaxa) biodisponible aclarado por horas de la P-gp
No se ve afectado vía renal Prolongado pueden aumenta
por la comida Sustrato de en el efecto de
La cápsula debe gp-P * insuficiencia dabigatrán
tomarse intacta y renal y Los inductores d
requiere acidez adultos gp-p pueden
gástrica para su mayores disminuir el
absorción. efecto del
dabigatrán
Puede ser
necesario evitar
algunas
combinaciones o
ajustar la dosis.
Apixaban
50% 27% aclarado 12 horas Los inhibidores
(Eliquis) biodisponible renalmente Prolongado duales potentes
No se ve afectado Metabolizado, en adultos de CYP3A4 y P-gp
por la comida principalmente mayores pueden aumenta
por CYP3A4 ¶ el efecto de
Sustrato de apixaban
gp-P * Los inhibidores
individuales
potentes de
CYP3A4 (es decir
sin inhibición de
la P-gp) también
pueden aumenta
el efecto de
apixaban
Los inductores
potentes de
CYP3A4 y / o los
inductores de la
gp-P pueden
disminuir el
efecto de
apixaban
Puede ser
necesario evitar
algunas
combinaciones o
ajustar la dosis.
Betrixabán
34% Aclaramiento 19 a 27 Los inhibidores
(Bevyxxa) biodisponible renal mínimo horas (vida de la P-gp
Tomado con (5 a 7%) media pueden aumenta
alimentos a la Sufre un efectiva); La el efecto de
misma hora todos metabolismo relación betrixabán
los días. La mínimo de CYP pico a valle Los inductores d
absorción Sustrato de es baja y la gp-P pueden
aumenta si se gp-P * semivida disminuir el
toma sin sérica efecto de
85% eliminado
alimentos. terminal es betrixabán
por vía
de 37 horas, Puede ser
hepatobiliar
y el necesario evitar
betrixabán algunas
puede combinaciones o
persistir en ajustar la dosis.
la
circulación
durante
más tiempo
de lo
previsto por
la semivida
efectiva.
Edoxabán
62% 50% aclarado 10 a 14 Los inhibidores
(Savaysa, Lixiana) biodisponible por vía renal horas de la P-gp
No se ve afectado Eficacia Prolongado pueden aumenta
por la comida reducida en en el efecto de
pacientes con insuficiencia edoxabán
FANV y ClCr> renal Los inductores d
95 ml / minuto gp-p pueden
Δ disminuir el
Sufre un efecto de
metabolismo edoxabán
CYP mínimo ¶ Puede ser
Sustrato de necesario evitar
gp-P * algunas
combinaciones o
ajustar la dosis.
Rivaroxabán
Dosis de 10 mg: 36% aclarado 5 a 9 horas Los inhibidores
(Xarelto) renalmente duales potentes
80 a 100% Metabolizado, Prolongado de CYP3A4 y P-gp

biodisponible principalmente de 11 a 13 pueden aumenta
No se ve por CYP3A4 ¶ horas en el efecto de
afectado por Sustrato de adultos rivaroxaban ◊
la comida gp-P * mayores Los inductores

potentes de
Dosis de 20 mg: CYP3A4 y / o los
inductores de la
66%
gp-P pueden
biodisponible
disminuir el
si se toma en
efecto del
ayunas;
rivaroxaban
aumentado si
se toma con Puede ser
alimentos necesario evitar
algunas
combinaciones o
ajustar la dosis.
Consulte UpToDate para conocer la dosificación en entornos clínicos específicos, incluida la FA no

valvular, el tratamiento de TEV y la profilaxis de TEV. Los datos sobre el aclaramiento pueden ayudar a
evaluar el potencial de acumulación en pacientes con insuficiencia renal. Los datos sobre el
metabolismo pueden ayudar a evaluar las interacciones farmacológicas potenciales a través de la
alteración del metabolismo del CYP3A4 y / o la salida del fármaco mediada por P-gp. Consulte Lexi-
Interact , la herramienta de interacciones farmacológicas incluida con UpToDate, para conocer las
interacciones farmacológicas específicas. Las tablas de inhibidores e inductores de P-gp e inhibidores
e inductores de CYP3A4 están disponibles por separado en UpToDate.
P-gp: bomba de salida de fármaco de glicoproteína P; CYP3A4: isoforma del citocromo p450 3A4; CrCl:
aclaramiento de creatinina estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault; FA: fibrilación auricular; TEV:
tromboembolismo venoso, incluye trombosis venosa profunda y embolia pulmonar; DOAC:
anticoagulante oral directo.
* Ejemplos de inhibidores de la P-gp que reducen el metabolismo de los ACOD, lo que conduce a un
aumento de los niveles de ACOD, incluyen claritromicina, combinaciones que contienen ombitasvir o
ritonavir y verapamilo. Ejemplos de inductores de P-gp que aumentan el metabolismo de DOAC, lo
que lleva a niveles más bajos de DOAC, incluyen fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.
¶ Entre los ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A4 que reducen el metabolismo de algunos
ACOD, lo que provoca un aumento de los niveles de ACOD, se incluyen claritromicina y combinaciones
que contienen ombitasvir o ritonavir. Entre los ejemplos de inductores potentes de CYP3A4 que
aumentan el metabolismo de algunos ACOD, lo que conduce a niveles más bajos de ACOD, se incluyen
la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.
Δ Los niveles sanguíneos de edoxabán se redujeron y se observó una mayor tasa de accidente
cerebrovascular isquémico en pacientes con FA y CrCl> 95 ml / minuto que fueron tratados con
edoxabán en comparación con los que recibieron warfarina. Consulte el tema de UpToDate sobre
anticoagulación en la FA para obtener información adicional.
◊ Los medicamentos que ya sea CYP3A4 inhibición o P-gp, en oposición a ambos, no parecen
rivaroxaban significativamente alter.
Elaborado con datos de Lexicomp Online. Copyright © 1978-2021 Lexicomp, Inc. Todos los derechos reservados con
información adicional de prescripción de EE. UU. Disponible en
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm .
Inhibidores e inductores de la bomba de eflujo del fármaco glicoproteína P

(P-gp) (transportador de resistencia a múltiples fármacos P-gp)
Inhibidores de P-gp Inductores de P-gp

Amiodarona Ledipasvir Apalutamida
Azitromicina Neratinib Carbamazepina

(sistémica)
Fosfenitoína
Capmatinib Ombitasvir-
Lorlatinib
paritaprevir-ritonavir
(Technivie) * Fenitoína
Carvedilol Osimertinib Rifampicina (rifampicina)
Claritromicina Propafenona Hierba de San Juan
Coformulaciones Quinidina
que contienen
cobicistat y
cobicistat
Ciclosporina Quinina
(sistémica)
Daclatasvir Ranolazina
Diosmina (un Coformulaciones que

flavonoide vegetal contienen ritonavir y
que se vende como ritonavir *
suplemento
dietético)
Dronedarona Rolapitant
Elagolix Simeprevir
Elagolix-estradiol- Tacrolimus (sistémico)

¶
noretindrona
Eliglustat Tamoxifeno ¶
Elexacaftor- Tepotinib
tezacaftor-ivacaftor
Eritromicina Tezacaftor-ivacaftor
(sistémica)
Flibanserin Ticagrelor ¶
Fostamatinib Tucatinib
Glecaprevir- Velpatasvir
pibrentasvir
Itraconazol Vemurafenib
Ivacaftor Verapamilo
Ketoconazol Voclosporina
(sistémico)
Lapatinib
Los inhibidores de la bomba de salida del fármaco P-gp (también conocido como transportador de
resistencia a múltiples fármacos P-gp) enumerados anteriormente pueden aumentar las
concentraciones séricas de fármacos que son sustratos de la P-gp, mientras que los inductores de
la salida del fármaco P-gp pueden disminuir las concentraciones séricas de los sustratos de P-gp.
Ejemplos de fármacos que son sustratos de la bomba de eflujo de P-gp incluyen: apixabán,
colchicina, ciclosporina, dabigatrán, digoxina, edoxabán, rivaroxabán y tacrolimus.
El grado de efecto sobre la concentración sérica del sustrato de P-gp puede alterarse por la dosis y
el momento del inhibidor o inductor de P-gp administrado por vía oral.
Estas clasificaciones se basan en la guía de la FDA de EE. UU. [1, 2] Otras fuentes pueden usar un
sistema de clasificación diferente, lo que da como resultado que algunos agentes se clasifiquen de
manera diferente.
Los efectos específicos de la interacción de medicamentos se pueden determinar mediante el
programa de interacciones de medicamentos incluido con UpToDate. Consulte los temas clínicos
de UpToDate sobre agentes y condiciones específicos para obtener más detalles.
P-gp: P-glicoproteína; FDA de EE. UU .: Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
* La combinación de ombitasvir-paritaprevir-ritonavir más dasabuvir (Viekira Pak) no es un inhibidor

significativo de la bomba de salida de P-gp. [3]
¶ Los efectos clínicos menores o los datos de apoyo se limitan a los efectos in vitro (es decir, se
desconoce el efecto clínico).
Datos de: Lexicomp Online (Lexi-Interact). Copyright © 1978-2021 Lexicomp, Inc. Todos los derechos reservados.
Referencias:
1. Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Estudios clínicos de interacciones farmacológicas: guía para la
industria sobre interacciones farmacológicas mediadas por enzimas y transportadores del citocromo P450, enero de
2020. Disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-drug -
interaction-studies-cytochrome-p450-enzima-and-transporter-mediated-drug-Strategies (Consultado el 5 de junio de
2020).
2. Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Desarrollo farmacológico e interacciones farmacológicas: tabla de
sustratos, inhibidores e inductores. Disponible en: sitio web FDA.gov .
3. Menon RM, Badri PS, Wang T, et al. Perfil de interacción fármaco-fármaco del régimen anti-virus de la hepatitis C
totalmente oral de paritaprevir / ritonavir, ombitasvir y dasabuvir. J Hepatol 2015; 63:20.
Inhibidores e inductores del citocromo P450 3A (incluido 3A4)
Inhibidores Inhibidores Inductores fuertes Inductores

fuertes moderados Apalutamida moderados
Atazanavir Amiodarona * Carbamazepina Bexaroteno
Ceritinib Aprepitant Enzalutamida Bosentán
Claritromicina Berotralstat Fosfenitoína Cenobamato
Coformulaciones Cimetidina * Lumacaftor Dabrafenib

que contienen ¶
Conivaptán Lumacaftor- Dexametasona
cobicistat y
Crizotinib ivacaftor Dipirona
cobicistat
Ciclosporina * Mitotano Efavirenz
Darunavir
Diltiazem Fenobarbital Paquete de terapia
Idelalisib
Fenitoína con elagolix,
Indinavir Duvelisib
estradiol y
Dronedarona Primidona Δ
Itraconazol noretindrona
Eritromicina Rifampicina
Ketoconazol Eslicarbazepina
(rifampicina)
Lonafarnib Fedratinib Etravirina
Lopinavir Fluconazol Lorlatinib
Mifepristona Fosamprenavir Modafinilo
Nefazodona Fosaprepitant * Nafcilina
Nelfinavir Fosnetupitant- Pexidartinib

palonosetron
Ombitasvir- Rifabutina
paritaprevir- Jugo de uva
Rifapentina
ritonavir Imatinib
Sotorasib
Ombitasvir- Isavuconazol
paritaprevir- Hierba de San Juan
(sulfato de
ritonavir más isavuconazonio)
dasabuvir
Lefamulina
Posaconazol
Letermovir
Coformulaciones
Netupitant
que contienen
ritonavir y ritonavir Nilotinib
Saquinavir Ribociclib
Telitromicina Schisandra
Tucatinib Verapamilo
Voriconazol
Para fines de interacción farmacológica, los inhibidores e inductores del metabolismo del CYP3A
enumerados anteriormente pueden alterar las concentraciones séricas de los fármacos que
dependen de la subfamilia de enzimas hepáticas CYP3A, incluido el CYP3A4, para su eliminación o
activación.
Estas clasificaciones se basan en las pautas de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.
UU. (FDA). [1, 2] Otras fuentes pueden usar un sistema de clasificación diferente, lo que da como
resultado que algunos agentes se clasifiquen de manera diferente.
Los datos son para formas de fármacos sistémicos. El grado de inhibición o inducción se puede
alterar por la dosis, el método y el momento de la administración.
Los inhibidores e inductores débiles no se enumeran en esta tabla con la excepción de algunos
ejemplos. En ocasiones, pueden producirse interacciones clínicamente significativas debido a
inhibidores e inductores débiles (p. Ej., El fármaco diana depende en gran medida del metabolismo
del CYP3A4 y tiene un índice terapéutico estrecho). En consecuencia, las interacciones específicas
deben verificarse mediante un programa de interacción de medicamentos como el programa de
interacciones de medicamentos Lexicomp incluido en UpToDate.
Consulte los temas de UpToDate sobre agentes e indicaciones específicos para obtener más
detalles.
* Clasificado como inhibidor débil de CYP3A4 según el sistema de la FDA. [1]
¶ Clasificado como un inductor débil de CYP3A4 según el sistema de la FDA. [1]
Δ El paquete de terapia de combinación de dosis fija que se toma en el régimen aprobado tiene
efectos de inducción moderados de CYP3A4. Cuando elagolix se usa como agente único, es un
inductor débil de CYP3A4. La noretindrona y el estradiol no son inductores de CYP3A4.
Datos de: Lexicomp Online (Lexi-Interact). Copyright © 1978-2021 Lexicomp, Inc. Todos los derechos reservados.
Referencias:
1. Estudios clínicos de interacciones farmacológicas: guía para la industria sobre interacciones farmacológicas mediadas
por enzimas y transportadores del citocromo P450 (enero de 2020) disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-
information/search-fda-guidance-documents/clinical-drug -Estudios-de-interacción-interacciones-medicamentosas-
mediadas-por-enzimas-y-transportadores-citocromo-p450 .
2. Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Desarrollo farmacológico e interacciones farmacológicas: tabla de
sustratos, inhibidores e inductores. Disponible en: sitio web FDA.gov .
Cambio entre anticoagulantes orales
Cambio de un DOAC a warfarina
Dabigatrán Superponga warfarina con dabigatrán durante 3 días (función renal

normal); 2 días (CrCl 30 a 50 ml / min); o 1 día (CrCl de 15 a 30 ml / min);
tenga en cuenta que el dabigatrán puede contribuir a la elevación del
INR.
-o-
Superponga warfarina con dabigatrán hasta que el INR sea terapéutico

con warfarina (ASH). *
Apixabán Si se necesita anticoagulación continua, suspenda el apixabán y

comience un anticoagulante parenteral con warfarina; continúe con el
agente parenteral hasta que el INR sea terapéutico con warfarina (IP).
Tenga en cuenta que el apixaban puede contribuir a la elevación del
INR.
-o-
Superponga warfarina con apixabán hasta que el INR sea terapéutico

con warfarina, realizando la prueba justo antes de la siguiente dosis de
apixabán para minimizar el efecto del apixabán sobre la elevación del
INR (ASH). *
Edoxabán Reducir la dosis a la mitad (p. Ej., De 60 a 30 mg al día o de 30 a 15 mg

al día) y comenzar con warfarina al mismo tiempo (IP). Suspenda el
edoxabán cuando el INR sea ≥2; tenga en cuenta que el edoxabán
puede contribuir a la elevación del INR.
-o-
Suspenda edoxabán y comience un anticoagulante parenteral con

warfarina; continúe con el agente parenteral hasta que el INR sea
terapéutico con warfarina (IP).
-o-
Superponga warfarina con edoxabán hasta que el INR sea terapéutico

con warfarina, realizando la prueba justo antes de la siguiente dosis de
edoxabán para minimizar el efecto de edoxabán sobre la elevación del
INR (ASH). *
Rivaroxabán Suspenda el rivaroxaban y comience un anticoagulante parenteral con

warfarina; continúe con el agente parenteral hasta que el INR sea
terapéutico con warfarina (IP). Tenga en cuenta que el rivaroxabán
puede contribuir a la elevación del INR.
-o-
Superponga warfarina con rivaroxabán hasta que el INR sea

terapéutico con warfarina, realizando la prueba justo antes de la
siguiente dosis de rivaroxabán para minimizar el efecto de rivaroxabán

en la elevación del INR (ASH). *
Cambio de warfarina a DOAC
Dabigatrán Detenga la warfarina, controle el PT / INR y comience con dabigatrán

cuando el INR sea <2 (PI).
Apixabán Detenga la warfarina, controle el PT / INR y comience a aplicar

apixaban cuando el INR sea <2 (PI).
Edoxabán Detenga la warfarina, controle el PT / INR y comience con edoxabán

cuando el INR sea ≤2.5 (PI).
Rivaroxabán Detenga la warfarina, controle el PT / INR y comience a administrar

rivaroxabán cuando el INR sea <3 (PI).
Cambiar de un DOAC a otro DOAC
Cualquier DOAC Inicie el segundo DOAC cuando deba aplicarse la siguiente dosis del
primer DOAC; no se superpongan.
Esta tabla presenta un enfoque razonable para cambiar entre anticoagulantes orales. No sustituye el
juicio clínico con respecto a los riesgos individuales de trombosis y hemorragia de los pacientes. Los
individuos que cambian de un ACOD a warfarina tienen más probabilidades de requerir
anticoagulación continua si han tenido un evento tromboembólico reciente o si tienen un riesgo
especialmente alto de tromboembolismo. Consulte los temas de UpToDate sobre indicaciones
específicas, manejo perioperatorio y el uso de DOAC y warfarina para obtener más detalles.
DOAC: anticoagulante oral directo; CrCl: aclaramiento de creatinina; INR: razón internacional
normalizada; ASH: guía de práctica clínica de la Sociedad Americana de Hematología; PI: prospecto;
PT: tiempo de protrombina.
* Es posible que se necesiten dos o tres días de superposición después de que el INR se vuelva
terapéutico en individuos con mayor riesgo de trombosis, porque el PT / INR entrará en el rango
terapéutico antes de que ocurra la anticoagulación completa. En individuos que se superponen
warfarina y un DOAC, el DOAC puede contribuir a la elevación del INR.
Elaborado con información de:

1. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP y col. Pautas de la American Society of Hematology 2018 para el manejo del
tromboembolismo venoso: manejo óptimo de la terapia de anticoagulación. Blood Adv 2018; 2: 3257.
2. Cápsulas de PRADAXA (mesilato de etexilato de dabigatrán). Aprobación de la FDA de EE. UU. 2010. Disponible en:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/022512s035lbl.pdf (Consultado el 25 de abril de 2019).
3. Comprimidos de ELIQUIS (apixaban). Aprobación de la FDA de EE. UU. 2012.
4. Tabletas de SAVAYSA (edoxabán). Aprobación de la FDA de EE. UU. 2015.
5. Tabletas de XARELTO (rivaroxaban). Aprobación de la FDA de EE. UU. 2011.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/022406s030s032lbledt.pdf (Consultado el 25 de abril de
2019).
Divulgaciones del colaborador

Lawrence LK Leung, MD No existen relaciones financieras relevantes con empresas no elegibles para
revelar. Pier Mannuccio Mannucci, MD Consultor / Consejos asesores: Consejo asesor de Bayer
[Hemofilia]. Mesa de conferencias: Bayer [Hemofilia, trastornos de la coagulación]; Kedrion Biopharma
[Hemofilia, trastornos de la coagulación]; Plasma Octapharma [Hemofilia, trastornos de la
coagulación]; Roche Holding AG [Hemofilia, trastornos de la coagulación]. Todas las relaciones
financieras relevantes enumeradas se han mitigado. Jennifer S Tirnauer, MD No existen relaciones
financieras relevantes con empresas no elegibles para revelar.
El grupo editorial revisa las divulgaciones de los colaboradores para detectar conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante la investigación a través de un proceso de revisión
de varios niveles y mediante los requisitos para que se proporcionen referencias para respaldar el
contenido. Se requiere que todos los autores cuenten con contenido debidamente referenciado, que
debe cumplir con los estándares de evidencia de UpToDate.
Política de conflicto de intereses

Anticoagulantes Orales

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24/11/21 18:56 Direct oral anticoagulants (DOACs) and parenteral direct-acting anticoagulants: Dosing and adverse effects - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Anticoagulantes orales directos (ACOD) y

El tratamiento de la hemorragia y el tratamiento perioperatorio de los pacientes que reciben

● Heparinas - (Ver "Heparina y heparina BPM: Posología y efectos adversos" ).

MECANISMOS DE ACCIÓN Y TERMINOLOGÍA

● Trombina : la trombina (factor IIa) es la enzima final de la cascada de coagulación que

● Factor Xa : el factor Xa actúa inmediatamente aguas arriba de la trombina en la

De manera similar a la trombina, el factor Xa es activo en formas circulantes y unidas a

Terminología : la terminología de los anticoagulantes sigue evolucionando a medida que

● Agente antitrombótico: los agentes antitrombóticos incluyen tanto agentes

● Anticoagulante : los anticoagulantes incluyen una variedad de agentes que inhiben

● Inhibidor directo de la trombina: los inhibidores directos de la trombina (DTI) evitan

en lugar de mejorar la actividad de la antitrombina, como lo hace la heparina.

• Los DTI parenterales incluyen bivalirudina (Angiomax) y argatroban (Argatra,

• No existen inhibidores parenterales directos del factor Xa en uso clínico.

• Varios agentes orales están disponibles, incluyendo rivaroxaban (Xarelto), apixaban

COMPARACIÓN CON HEPARIN Y WARFARIN

● Dabigatrán : 80 a 85 por ciento

Un enfoque general es el siguiente:

● En pacientes hospitalizados con ERC, generalmente se usa heparina.

Adherencia a los medicamentos : la adherencia a los medicamentos parece ser

La adherencia similar a los ACOD frente a la warfarina se demostró en un metanálisis de

● Posible menor riesgo de fracturas : el riesgo de fracturas no se ha evaluado en un

Se desconoce la razón de esta diferencia en el riesgo de fractura, si es real. Tampoco

● Menos control de laboratorio : la heparina y la warfarina tienen una ventana

● Farmacocinética preferible : warfarinala farmacocinética se ve afectada por el nivel de

● Favorable biología - La biología de los inhibidores directos de la trombina parenterales

Entornos en los que puede ser preferible un antagonista de la heparina o de la vitamina

● Válvulas cardíacas protésicas mecánicas : los inhibidores directos de la trombina y los

● Enfermedad renal crónica : los ACOD se metabolizan principalmente en el riñón, y el

● Síndrome antifosfolípido : en pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF) que

● Cumplimiento : el uso de DOAC puede ser un desafío en pacientes que no pueden

● Enfermedad gastrointestinal : los pacientes con enfermedades gastrointestinales,

● Anatomía gastrointestinal alterada : las personas que se han sometido a una

● Conveniencia de la dosificación : el dabigatrán y el apixabán requieren una

● Incapacidad para ajustar la dosis : los individuos con un estado hipercoagulable

● Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) (no ortopédica) (consulte "Prevención

● Profilaxis de TEV (ortopédica) : (consulte "Prevención de la tromboembolia venosa en

● Tratamiento de TEV (individuos sin cáncer, anticoagulación inicial) - (Ver

● Tratamiento de TEV (individuos sin cáncer, anticoagulación a largo plazo) - (Ver

● Tratamiento de TEV (personas con cáncer) : (consulte "Terapia de anticoagulación

● Fibrilación auricular (FA) : (consulte "Fibrilación auricular en adultos: selección de

● Síndromes coronarios agudos (SCA) - (Consulte "Terapia anticoagulante en los

● Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) - (Ver "Manejo de la trombocitopenia

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