UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

Biofarmacia
Teoría

Formulación de Dexametasona​ ​en una forma farmacéutica

oral de liberación controlada

Semestre: 2021-1

Integrantes:

Gómez Manríquez Eduardo

Juárez Sarabia José Alberto
Ortiz Nuñez Abigail
Rodríguez de Coss Iván Andrés
Vázquez Soria Stephany Michelle
 Objetivo.
Proponer la formulación de una forma farmacéutica oral de dexametasona que mantenga
una liberación prolongada, manteniendo una concentración eficaz durante 24 horas.

Justificación
La dexametasona es un fármaco altamente irritante del tracto gástrico, lo cual puede afectar
considerablemente al sistema digestivo. Éste fármaco puede disminuir el número y la
actividad de las células inflamatorias, potenciar el efecto de las drogas beta agonistas
aumentando la producción de AMPc e inhibir los mecanismos broncoconstrictores, la
suspensión repentina del medicamento puede causar efectos adversos secundarios graves
por lo tanto si se administran dosis altas se deberá suspender el tratamiento gradualmente
para permitir que el organismo se regule, Considerando lo anterior se propone una forma de
liberación una liberación prolongada dará el efecto de liberar dexametasona de forma lenta,
manteniendo la concentración eficaz durante el tiempo necesario.

Marco teórico

Dexametasona

Propiedades farmacológicas
La dexametasona es un glucocorticoide sintético de acción prolongada con marcada
actividad antiinflamatoria y que a diferencia de la cortisona, carece de propiedades
mineralocorticoides importantes. Inhibe el proceso inflamatorio de cualquier origen, ya sea
químico, mecánico o inmunológico, así como las reacciones de hipersensibilidad mediadas
por células. Su potencia antiinflamatoria es unas 25 veces mayor que la del cortisol y seis
veces mayor que la de la prednisolona. Su acción antiinflamatoria se atribuye a que induce la
síntesis de macrocortina, la cual inhibe a la fosfolipasa A2 y en consecuencia a todo el
proceso de síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos; además, suprime la
emigración leucocitaria, estabiliza la membrana liposómica, reduce la actividad de
fibroblastos, revierte los efectos capilares de la histamina e inhibe la formación de
anticuerpos. Su actividad glucocorticoide incluye, además efectos sobre el metabolismo de
los hidratos de carbono, grasas y proteínas. La acción sobre los primeros consiste en
incremento de la gluconeogénesis y en disminución del uso periférico de la glucosa, lo que
da lugar a elevación de la glucemia; además, acumulación de carbohidratos que promueven
su almacenamiento en forma de glucógeno, principalmente en el hígado. La acción sobre los
lípidos incluye lipólisis y redistribución de los ácidos grasos del tejido adiposo. Por último, la
acción sobre el metabolismo de las proteínas da lugar a un aumento del catabolismo
proteínico originando un balance negativo de nitrógeno. Igual que la hidrocortisona, sus
efectos se atribuyen a la acción sobre receptores citoplasmáticos específicos que promueven
la síntesis de diversas enzimas. Se absorbe bien tanto desde el tubo digestivo como de los
sitios de aplicación local. Su vida media biológica es de 36 a 72 h. Se excretan metabolitos
conjugados hidrosolubles de dexametasona en la orina.

Contraindicaciones y precauciones
En infecciones por herpes simple ocular, psi​cosis agudas, tuberculosis activa, cuadros
infecciosos crónicos, úlcera gastroduodenal activa o latente, insuficiencias re​nal e
hiper​tensión. Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto, incluyendo sulfitos.

Reacciones adversas

● Alteraciones en líquidos y electrolitos: Retención de sodio, retención de líquido,

paro cardíaco congestivo en pacientes susceptibles, pérdida de potasio, alcalosis,
hipocaliémica, hipertensión.
● Musculosqueléticas: Debilidad muscular, miopatía esteroidea, pérdida de masa
muscular, osteoporosis, compresión y fracturas vertebrales, ne​crosis aséptica de la
cabeza femoral y humeral, fractura patológica de huesos largos, ruptura de tendones.
● Gastrointestinales: Úlcera péptica con posible perforación y hemorragia
subsecuente, perforación del intestino delgado y grueso, en especial en pacientes con
enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, distensión abdominal, esofagitis
ulcerativa.
● Dermatológicas: ​Deterioro en la cicatrización de heridas, piel delgada y frágil,
petequias y equimosis, erite​mas, gran sudación, posible supresión de reacciones a
pruebas de piel, ardor y comezón en especial en el área perineal (después de
inyección I.V.), (fosfato sódico de DEXAMETASONA), otras reacciones cutáneas
como dermatitis alérgica, urticaria, edema angioneurótico.
 ● Neurológicas: ​Convulsiones, presión intracraneal creciente con papiledema
(pseudotumor cerebral), en general, después del tratamiento, vértigo, dolor de cabeza,
alteraciones psíquicas.
● Sistema endocrino: Irregularidades menstruales, desarrollo de estado endocri​no
alterado, supresión del crecimiento en niños, falta de respuesta adrenocor​tical
secundaria y pituitaria (en particular en presencia de estrés, trauma, cirugía o
enfermedad), reducción en la tolerancia a car​bohidratos, manifestaciones de diabetes
mellitus latente, creciente necesidad de agentes insu​lí​nicos o hipoglucemiantes orales
en diabetes, hirsutismo.
● Oftálmicas: Cataratas subcapsulares posteriores, aumento en la presión intraocular,
glaucoma, exoftalmos.
● Metabólicas: Balance de nitrógeno negativo ocasionado por el cata​bo​lismo de
proteínas.
● Cardiovasculares:​ Ruptura miocárdica posterior a un infarto al mio​cardio reciente.
● Otras: Reacciones anafilácticas o hipersensibles, trom​boembolismo, aumento de
peso, aumento de apetito, náusea, malestar, hipo.

Advertencias para el paciente

En niños, ancianos, pacientes con insuficiencia renal o hepática es necesario ajustar la
posología. Existe riesgo de insuficiencia adrenocortical en tratamiento prolongado e
infecciones bacterianas, víricas, fúngicas, parasitarias e infecciones oportunistas. En caso de
infecciones bacterianas agudas y crónicas, utilizar tratamiento con antibiótico específico. En
antecedentes de tuberculosis administrar sólo bajo la protección de fármacos
antituberculosos. linfadenitis post-vacunación con BCG; antígeno HbsAg +, hepatitis crónica;
infecciones víricas agudas (ej. VHB, herpes zoster, herpes simple, poliomielitis, queratitis
herpética, sarampión); Especial precaución en pacientes con inmunosupresión o en
pacientes que no hayan padecido sarampión o varicela y que estén en contacto con
personas con sarampión o varicela; parasitosis y micosis sistémica (p. ej. nematodos,
infección amebiana), fuerte infestación estrongiloide conocida o sospechada; precaución
entre 8 sem antes y 2 sem después de la vacunación profiláctica con vacunas vivas, úlcera
péptica, osteoporosis, insuf. cardiaca grave, hipertensión de difícil control, diabetes mellitus
de difícil control (monitorizar y ajustar dosis), enf. psiquiátrica incluyendo riesgo de suicidio
(también incluido en el historial psiquiátrico del paciente), glaucomas de ángulo cerrado,
glaucomas de ángulo abierto, úlceras o lesiones cornéales; colitis ulcerosa grave con riesgo
de perforación sin irritación peritoneal, diverticulitis, enteroanastomosis (inmediatamente
después de cirugía); riesgo de alteraciones en los tendones, tendinitis y roturas tendinosas
en tto. concomitante con fluoroquinolonas; en situaciones de estrés físico (p. ej. trastornos
febriles, accidentes, operaciones, partos), puede ser necesario aumentar la dosis; posible
aparición de reacciones anafilácticas graves y bradicardia; miastenia gravis; con dosis altas
dosis altas administrar suplementos de potasio, restringir sodio en la dieta y monitorizar
niveles plasmáticos de potasio; notificados casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) en
pacientes con proceso hematológico maligno tras el uso de dexametasona sola o en
combinación con otros agentes quimioterapéuticos (controlar pacientes con riesgo elevado
de STL, como pacientes con alta tasa de proliferación, alta carga tumoral y alta sensibilidad a
los agentes citotóxicos); seguimiento oftalmológico cada 3 meses en tto. prolongado;
precaución si aparece visión borrosa u otras alteraciones visuales (cataratas, glaucoma o
enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central) Feocromocitoma.

Presentaciones
Ampollas de 1 mL conteniendo 4 mg (4 mg/mL)
Ampollas de 1,5 mL conteniendo 4 mg (2,66 mg/mL)
Ampollas de 2,5 mL conteniendo 4 mg (1,6 mg/mL)
Ampollas de 5 mL conteniendo 40 mg (8 mg/mL)
Comprimidos de 1 mg
Dexametasona, Tabletas 6 mg
Dexametasona, Solución inyectable 8 mg

Dexametasona, Tabletas 4 mg

Propiedades fisicas y quimicas

Aspecto Sólido blanco

Color Blanco

Peso molecular 392.4611 g/mol

Punto de fusión 262-264 ºC

Punto de ebullición 568.2+- ºC

pH Las inyecciones de dexametasona tienen un pH de 7.0-8.5

pka 12.42

logP 1.83

Tiempo de vida Tabletas 20 mg; 4 horas

 media Dosis oral 1.5 mg; 6.6 horas
Dosis intramuscular 3 mg; 9.9 horas

Densidad 1.3 g/cm³

Solubilidad Prácticamente insoluble en agua, soluble en etanol

Clasificación Clase II
biofarmacéutica

Estabilidad y reactividad.

Reactividad

Estabilidad química

Descomposición térmica / Debe almacenarse a una temperatura inferior a

condiciones que deben evitarse 40°C, preferiblemente entre 15 y 30°C. (cuando se
calienta hasta su descomposición, emite vapores
tóxicos de fluoruro de hidrógeno).

Posibilidad de reacciones peligrosas No se ha reportado

Condiciones que deben evitarse Exposición prolongada a la luz.

Materiales incompatibles Oxidantes fuertes, Ácidos fuertes, Cloruros de

ácido y Anhídridos de ácido.

Productos de descomposición Monóxido de carbono, dióxido de carbono, fluoruro

peligrosos de hidrógeno.
Matriz hidrofílica
Las matrices hidrofílicas obtenidas por la compresión de una mezcla que contiene un
principio activo relativamente soluble y un polímero no digerible que actúa como un agente
gelificante. Este polímero se hidrata e hincha cuando entra en contacto con los líquidos
digestivos. De esta manera hay formación de una capa gelificada, cuyo espesor aumenta con
el tiempo. El fármaco se tiene que difundir progresivamente a través de esta capa gelificada.
La liberación del principio activo puede describirse en cuatro pasos no consecutivos:

1. La penetración del líquido del medio de disolución o del tracto gastrointestinal en el

comprimido junto con la disolución simultánea de una cantidad pequeña de fármaco
que se encuentra en la superficie externa de la forma farmacéutica.
2. Hinchamiento del polímero hidrófilo por adsorción de agua y formación de una barrera
gelificada.
3. Penetración de los líquidos circundantes en la profundidad de los comprimidos por
difusión a través de la capa de gel y disolución del fármaco.
4. Difusión del fármaco disuelto a través de la barrera gelificada.

Las matrices hidrofílicas son uno de los sistemas de liberación controlados más empleados a
escala mundial. El reconocido éxito mundial de este tipo de sistemas está ligado a su
manufactura por medio de tecnología convencional para la obtención de comprimidos,
además de su bajo costo.
La mayoría de los sistemas actuales de entrega de un principio activo de liberación extendida
están basados en matrices de diferentes características, entre las cuales están las matrices
hinchables, que son sistemas monolíticos elaborados a partir de la compresión de una
mezcla de polvos conformada por un polímero hidrofílico, el principio activo y los demás
componentes del excipiente. Las matrices hidrofílicas liberan el contenido de fármaco de
manera lenta y el efecto terapéutico es prolongado. Durante el tránsito de la matriz por el
tracto gastrointestinal es necesario que la matriz permanezca intacta y la liberación del
fármaco sea a una velocidad controlada.
En este tránsito las matrices hidrofílicas están sujetas a diversos factores, como los
movimientos peristálticos y diversos rangos de pH y ambientes químicos.

Tipos de matrices hidrófilas

● Geles verdaderos: en presencia de agua la matriz forma una estructura polimérica
entrelazada dejando agua atrapada en los intersticios de la red, confiriendo estructura
de gel. Un ejemplo de este tipo de matriz es la de gelatina
● Matrices viscosas: no se forma un gel, sino que se genera un entrecruzamiento de las
cadenas poliméricas sin que se formen enlaces entre ellas. Este tipo de matriz está
formada por ejemplo por HPMC y alginato sódico en agua
Ventajas​:
● Se fabrican por compresión directa, con equipos fácilmente accesibles
● Se emplean excipientes baratos y seguros
 ● Pueden incorporar grandes cargas de fármaco
● Son erosionables por lo que se disminuye el efecto ghost o placebo
● Su elaboración industrial es sencilla.
Desventajas:
● No son adecuadas para vehiculizar fármacos con baja solubilidad
● Este trabajo tiene una finalidad docente.
● La liberación del principio activo depende de dos procesos de difusión, el de entrada
de agua hacia el núcleo de la matriz y el de salida del fármaco disuelto
● La cinética es difícilmente reproducible ya que el proceso de erosión de la matriz hace
que el perfil de liberación sea más complejo
● Se requiere una repetitividad entre los lotes de fabricación
● Según el principio activo es necesaria la asociación de distintos polímeros para
controlar bien la velocidad de liberación

Para la producción de matrices hidrofílicas pueden utilizarse diversos polímeros, por lo

general derivados de celulosa. Uno de los polímeros más utilizados es el
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), es un derivado no iónico hidrofílico de celulosa, es inerte
y libre de olores y es obtenido de la purificación de la celulosa.
El Hidroxipropilmetilcelulosa presenta diversas ventajas en comparación a otros polímeros
para la formulación de matrices hidrofílicas:

● La habilidad de proporcionar diversos perfiles de liberación

● Desempeño independiente del pH
● Fabricación a partir de métodos convencionales
● Costo efectivo

Otra propiedad importante que hace al HPMC un gran candidato para el desarrollo de
matrices hidrofílicas incluyen su habilidad para hidratarse rápidamente en su exposición en
fluidos acuosos y su simplicidad para la formulación de tabletas.

Propuesta de formulación

Se propone una tableta de acción prolongada en la cual el principio activo se libera

inicialmente en proporción suficiente para producir su efecto, y después se libera de forma
lenta a una velocidad no necesariamente constante, manteniendo la concentración eficaz
durante más tiempo que con las formas de liberación inmediata.
Se sugiere esta forma debido a que la dexametasona es un fármaco altamente irritante
gástrico lo cual puede afectar considerablemente el sistema digestivo. Éste fármaco puede
disminuir el número y la actividad de las células inflamatorias, potenciar el efecto de las
drogas beta agonistas aumentando la producción de AMPc e inhibir los mecanismos
broncoconstrictores, por lo que la suspensión repentina del medicamento puede causar
efectos adversos secundarios graves por lo tanto si se administran dosis altas se deberá
suspender el tratamiento gradualmente para permitir que el organismo se regule, debido a
esto se consideró que una liberación prolongada dará el efecto de liberar dexametasona de
forma lenta, manteniendo la concentración eficaz durante el tiempo necesario.

Formulación. Tableta de liberación prolongada

EXCIPIENTE Nombre Función Justificación

Principio Dexametasona Propiedad A esta sustancia se ​debe

activo fosfato sódico farmacológica el efecto farmacológico
del medicamento.

Diluente Celulosa Aumentan el Ajustar el peso de las

microcristalina volumen, dan un tabletas para una
tamaño práctico. comprensión más fácil.

Agente Hidroxipropilmetilcelul Forma la matriz El HPMC K100M CR es

formador de osa (HPMC) hidrofílica utilizado ya que es una de
la matriz (Methocel® K100M las versiones que posee
Aglutinante CR) mayor densidad, logrando
así una matriz estable,
que permite una lenta
disolución del principio
activo.

Lubricante Estearato de Mejoran la fluidez Reducen la fricción entre

entre partículas. las partículas durante la
magnesio ​0.25–5% compresión.

Deslizante Reducen la fricción Mejorar el proceso de

Celulosa polvo 1–2%
entre partículas. tableteado.

Antiadherente Estearato magnésico Impiden que el Reducen la fricción entre

material de las las partículas durante la
tabletas se adhiera a compresión.
la superficie de
matrices y punzones

Agentes Cloruro de sodio Actúan como agentes Es un excipiente de bajo

modificadores formadores de poros costo, hidrofílico que
de la matriz favoreciendo la permite la hidratación del
hidratación de la a matriz y a su vez el
matriz y acelerando hinchamiento de la forma
el proceso de farmacéutica y su
liberación posterior liberación
Mejoradores Laurilsulfato sódico Aumentan la La dexametasona al
de la solubilidad de pertenecer a la clase II de
solubilidad principios activos la clasificación
poco solubles. biofarmacéutica, presenta
Algunos agentes una baja solubilidad, por
solubilizantes son los lo que se necesita agregar
tensoactivos, excipientes que ayuden a
azúcares o polioles. mejorar esta
característica.

Fabricación

Granulación vía húmeda

Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un líquido (solución aglutinante) para

formar el gránulo. Este proceso disminuye el riesgo de segregación y producción de finos
relacionada con la compresión de tabletas. La granulación ocurre por la formación de enlaces
tipo puentes de hidrógeno entre las partículas primarias.

El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades del polvo, en general puede
ir desde 15 minutos a una hora. En la práctica, el punto final se logra cuando al tomar una
porción de la muestra con la mano y presionar la suavemente al abrir nuevamente la mano
esta se resquebraje. Si se agrega demasiada solución aglutinante, se formará una masa que
se apelmazará y taponará los tamices y que durante el secado formará agregados duros que
habrá que moler.
Etapas generales de una granulación:

Proceso de fabricación

1. Pesar la cantidad necesaria del principio activo y de los excipientes, colocarlos en

bolsas de plástico debidamente etiquetadas para continuar con el proceso.
2. El principio activo, así como los excipientes, pasan por una malla de # 60, para
asegurar la uniformidad del tamaño de partícula.
3. Se mezcla el principio activo junto con los excipientes, a excepción del estearato de
magnesio, en un mezclador de corazas gemelas por un tiempo de 15 minutos. La
mezcla de polvos es transferida a un recipiente de polietileno de alta densidad,
debidamente etiquetado, para continuar con el proceso.
4. La mezcla de polvos se granula por una granulación no acuosa, utilizando alcohol
isopropílico como disolvente, posteriormente los gránulos se secan a 60 ​°C.
5. Los gránulos son mezclados con el estearato de magnesio y finalmente son
comprimidos en una tableteadora.
Referencias:

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Isoniazid: Design and In Vitro Studies. AAPS PharmSciTech. 2008;9(4):1171-1178.
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cienc. quim. farm. [online]. 2008, vol.37, n.2, pp.105-121.
4. Nardi-Ricart A, Nofrerias-Roig I, Suñé-Pou M, Pérez-Lozano P, Miñarro-Carmona M,
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5. Ford J. Design and Evaluation of Hydroxypropyl Methylcellulose Matrix Tablets for Oral
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https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dexamethasone#section=GHS-Classificat
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http://www.latamjpharm.org/trabajos/23/2/LAJOP_23_2_6_1_0PM30H5NDZ.pdf
Revisado el 20 de noviembre a las 10:00hrs